روایتی اینٹی بائیوٹکس کے متبادل علاج کے طریقے: فوائد، حدود اور طب میں ممکنہ اطلاق

مطلوبہ الفاظ:antimicrobial مزاحمت(AMR)؛ ملٹی ڈرگ ریزسٹنٹ (MDR) بیکٹیریا؛ مجموعہ تھراپی؛ علاج کی حکمت عملی؛انفیکشن والی بیماری

متبادل اینٹی بائیوٹک چینی جڑی بوٹیاں-Cistanche اب میڈیسن مارکیٹ میں بہت مقبول ہیں۔

1. تعارف

عالمی ادارہ صحت (ڈبلیو ایچ او) نے متعدد منشیات کے خلاف مزاحمت (MDR) کو عالمی صحت، خوراک کی حفاظت اور ترقی کے لیے سب سے سنگین خطرات میں سے ایک کے طور پر شناخت کیا ہے [1]۔ یہ کسی کو، کسی بھی عمر اور کسی بھی ملک میں متاثر کر سکتا ہے۔ یہ اب صحت عامہ کا ایک بڑا عالمی چیلنج ہے جو متعدد وجوہات کی بناء پر پیدا ہوتا ہے، بشمول زیادہ آبادی، بڑھتی ہوئی عالمی نقل مکانی، اور اینٹی بائیوٹکس کے بڑھتے ہوئے استعمال سے منتخب دباؤ۔ ڈبلیو ایچ او نے اینٹی بائیوٹک مزاحمت کو اکیسویں صدی میں صحت عامہ کے تین اہم ترین خطرات میں سے ایک کے طور پر درج کیا ہے (شکل 1) [2]۔ اس کا اندازہ ہے کہ ملٹی ڈرگ ریزسٹنٹ (MDR) بیکٹیریا (بیکٹیریا جو بیک وقت کلینک میں استعمال ہونے والی تین یا اس سے زیادہ قسم کی اینٹی بائیوٹکس کے خلاف مزاحم ہوتے ہیں) کی وجہ سے ہونے والے انفیکشن ہر سال دنیا بھر میں تقریباً 700،000 لوگوں کی جان لے لیتے ہیں اور یہ تعداد بڑھ سکتی ہے۔ 2050 تک 10 ملین اموات، کینسر سے متعلق اموات کی موجودہ سالانہ تعداد سے زیادہ، اگر کوئی کارروائی نہ کی گئی [3-5]۔

شکل 1.ورلڈ ہیلتھ آرگنائزیشن کے مطابق نئی اینٹی بائیوٹکس کی ترقی کے لیے ترجیحی فہرست۔ (Zyman A; et al., 2022) سے اخذ کردہ [6].

اس میں سائنسی برادری سے اہم ترجیحی اینٹی بائیوٹک مزاحم انفیکشن (5) کے علاج کے لیے نئی اینٹی بائیوٹکس یا جدید علاج کے طریقے وضع کرنے کا مطالبہ کیا گیا ہے۔ عام بیکٹیریل پیتھوجینز، جیسے Klebsiella pneumonia، Acinetobacter baumannii، Pseudomonasaeruginosa، Escherichia coli، وغیرہ تیار ہو چکے ہیں اور متعدد اینٹی بائیوٹکس کے خلاف مزاحم بن چکے ہیں اور ان کا علاج اب مسئلہ بنتا جا رہا ہے (شکل 1)۔ انفیکشنز کی بڑھتی ہوئی تعداد، جیسے نمونیا، تپ دق، سوزاک، یا سالمونیلوسس کا علاج کرنا مشکل تر ہوتا جا رہا ہے کیونکہ ان انفیکشنز کے علاج کے لیے استعمال ہونے والی اینٹی بائیوٹکس اپنی تاثیر کھو دیتی ہیں، بدقسمتی سے اینٹی بائیوٹکس کی ناکافی اور بے قاعدہ انتظامیہ بھی اینٹی بائیوٹک کی نشوونما میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ مزاحمت، جو طویل عرصے تک ہسپتال میں داخل ہونے اور طبی اخراجات میں اضافے کا باعث بنتی ہے (7)۔ مزید برآں، متعدد مطالعات میں بتایا گیا ہے کہ ہسپتال میں داخل ہونے والے COVID-19 مریضوں کے لیے اینٹی بائیوٹکس کے وسیع پیمانے پر استعمال میں بغیر کسی ثانوی انفیکشن کے واضح طور پر اضافہ ہوا ہے، جس کے نتیجے میں MDR جانداروں کے انتخاب (8-11) کے انتخاب کے ذریعے جراثیم کش مزاحمت میں اضافہ ہوا ہے۔ بیماریوں کے کنٹرول اور روک تھام کے مراکز (سی ڈی سی) نے سال 2022 کی اپنی خصوصی رپورٹ میں "COVID-19امریکی جراثیم کش مزاحمت پر اثر" کے عنوان سے یہ نتیجہ بھی اخذ کیا کہ جراثیم کش مزاحم انفیکشن کا خطرہ نہ صرف اب بھی موجود ہے بلکہ بدتر ہو گیا ہے (12)۔ لہٰذا، MDR بیکٹیریا کے ظہور کے خلاف لڑنے اور علاج کے تعطل سے بچنے کے لیے antimicrobials کی نئی کلاسوں اور دیگر جدید طریقوں کی فوری ضرورت ہے۔ روایتی طریقوں کے علاوہ، کئی نئے طریقے (شکل 2)، جیسا کہ بیکٹیریوفیجز اینٹی مائکروبیل پیپٹائڈس، ضروری تیل، اور میزبان پر مبنی علاج بڑی صلاحیت ظاہر کرتے ہیں۔

لٹریچر کے اس جائزے کا مقصد پچھلی دہائی کے دوران کیے گئے ان مختلف علاج کے طریقوں کا جائزہ لینا اور اینٹی بائیوٹکس کے خلاف بیکٹیریل مزاحمت کے ابھرنے کے خلاف جنگ میں ان کے استعمال پر تبادلہ خیال کرنا ہے۔ ہم ان متذکرہ antimicrobial حکمت عملیوں کے بنیادی میکانزم، فوائد اور حدود کو بھی اجاگر کرتے ہیں۔" آخر میں، ہم ایک نقطہ نظر مرتب کرتے ہیں اور ایک مختصر نتیجہ پر مبنی ممکنہ عملی سمتوں اور نئی antimicrobial حکمت عملیوں کے بارے میں اپنی سفارشات دیتے ہیں۔

2. نئی اینٹی بائیوٹک تھراپی اکیسویں صدی کے علاج کے ایکٹ اور جنریٹنگ اینٹی بائیوٹک مراعات نو (GAIN) ایکٹ کا نفاذ، جس کے نتیجے میں کوالیفائیڈ انفیکٹیئس ڈیزیز پروڈکٹ (OIDP) اشارہ ملا، نے اینٹی بائیوٹک مزاحمت کو منظم کرنے کے لیے جدت کو دوبارہ زندہ کیا ہے۔ Plazomicin، CefiderocolEravacycline اور نیا 3-Lactam- -Lactamase inhibitor امتزاج مؤثر OIDP antimicrobials [13,14] کی مثالیں ہیں۔

2.1 پلازومیسن

Plazomicin ایک ناول نیم مصنوعی امینوگلیکوسائیڈ ہے۔جراثیم کشsisomicin سے ماخوذ جس میں N1 2(S)-hydroxy aminobutyric اور hydroxyethyl گروپ کو 6' پوزیشن (15) میں شامل کیا جاتا ہے۔ اسے MDR Enterobacteriaceae کو نشانہ بنانے کے لیے تیار کیا گیا ہے جس میں ایسے حیاتیات شامل ہیں جو امینوگلیکوسائیڈ کو تبدیل کرنے والے انزائمز (AMEs)، توسیعی اسپیکٹرم بیٹا-لیکٹامیسس (ESBLs)، اور کارباپینیمیس (16) پیدا کرنے کے قابل ہیں۔ یہ مزاحم پیتھوجینز سنگین بیکٹیریل انفیکشن کے ذمہ دار ہو سکتے ہیں، بشمول نوسوکومیل نمونیا یا بیکٹیریمیا جو پوری دنیا میں پریشانی کا باعث بن چکے ہیں اور جن کے خلاف پرانے امینوگلائکوسائیڈز، بشمول امیکاسین، جینٹامیسن، اور ٹوبرامائسن، کے خلاف محدود سرگرمی ہوتی ہے انیروبک حالات میں اس کی اینٹی بیکٹیریل افادیت کم ہوتی ہے، جیسے کہ پھوڑا یا تیزابیت والا پیشاب [17]۔ پلازومیسینٹ اوسسومیسن اور جینٹامیسن کا موازنہ کرتے ہوئے، متبادل کو مسدود کرنے سے اینٹی بیکٹیریل افادیت میں تھوڑا سا نقصان ہوتا ہے جبکہ AMEs کی موجودگی بیکٹیریل پروڈیوسنگ AME کے خلاف اس کی سرگرمی کو بڑھاتی ہے۔ درحقیقت، پروٹیئس میرابیلیس اور مورگنیلا مورگنیپلازومیسن کو چھوڑ کر ESBL پیدا کرنے والی Escherichia coli، ESBL پیدا کرنے والی کلیبسیلا نمونیا، کارباپینیم مزاحم اور Enterobacteria (Enterobacteria) کے خلاف دیگر تحقیقات شدہ امینوگلیکوسائیڈز کے مقابلے زیادہ موثر پایا گیا۔ کولسٹن مزاحم Enterobacteriaceae۔ اس نے میروپینیم-وابربیکٹم اور ایوبیکٹم-سیفٹازیڈیم کے امتزاج کی طرح کارکردگی کا مظاہرہ کیا (16,2021 اور گرام مثبت الگ تھلگوں کے خلاف دیگر امینوگلیکوسائڈز کی طرح سرگرمی تھی؛ جس نے اپنی فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (FDA) کو پیشاب کی نالی کے پیچیدہ انفیکشن (cUTIs) اور حساس مائکروجنزموں کی وجہ سے پائیلونفرائٹس والے بالغوں کے علاج کے لیے منظوری دی ہے اور زیادہ تر امینوگلیکوسائڈ مزاحم اینٹروبیکٹیریاسین کے خلاف جراثیم کش سرگرمی کو برقرار رکھتا ہے [22,23]۔

دوسرے امینوگلیکوسائڈ اینٹی مائکروبیلز کی طرح، پلازومیسن خراب جذب نہیں ہوتا ہے اور اسے والدین کے طور پر دیا جانا چاہیے [15]۔ اس دوا کو استعمال کرتے وقت گردوں کے فنکشن کی نگرانی ایک ترجیح ہے۔ پلازومیسن کو بھی غیر سوجن پھیپھڑوں میں امیکاسین کی طرح کی ڈگری تک گھسنے کے لئے پایا گیا تھا [13]۔ واضح رہے کہ ایف ڈی اے نے پلازومیسن کو بلیک باکس وارننگ کے ساتھ امینوگلیکوسائڈ کلاس اثرات (نیفروٹوکسٹی، اوٹوٹوکسیسیٹی، نیورومسکلر ناکہ بندی، اور حمل کے خطرے) کے لیے منظور کیا جیسا کہ اس میں دیگر امینوگلیکوسائیڈز [24] کے لیے ہیں۔ FDA پیکیج داخل کرنے کی سفارش کرتا ہے کہ 30 سے ​​کم یا اس کے برابر CLCr والے مریضوں میں روزانہ ایک بار 10 mg/kg کی متبادل خوراک کا طریقہ<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].

Aminoglycosides کو کئی دہائیوں سے سنگین انفیکشنز کے لیے beta-lactams کے ساتھ اضافی علاج کے طور پر استعمال کیا جاتا رہا ہے کیونکہ ان کے عمل کے ہم آہنگی کے طریقہ کار [25]۔ تاہم، امینوگلیکوسائیڈز کے خلاف مزاحمت کے تعین کرنے والوں کے حالیہ پھیلاؤ نے اس antimicrobial طبقے کو خطرہ میں ڈال دیا ہے۔ یہ خاص طور پر CRE الگ تھلگوں میں سچ ہے، جو کہ متعدد AMEs فینوٹائپس کو بند کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے [25]۔ یہ پلازومیسن کے لیے معمول کے طبی استعمال میں داخل ہونے کا ایک اور ذریعہ ہو سکتا ہے۔ یہ دہراتا ہے کہ پلازومیسن کو شدید CRE انفیکشن کے علاج کے لیے FDA کا اشارہ نہیں ملا۔ تاہم، متعدد ڈیٹا، وٹرو اور ویوو دونوں میں، فی الحال اس اشارے کے لیے مجموعہ طرز عمل میں اس کے استعمال کی حمایت کرتے ہیں [29,30]؛ جیسا کہ پلازومیسن اور میروپینیم یا ٹائی سائکلائن کا استعمال کولسٹن استعمال کرنے والوں کے مقابلے میں زیادہ موثر اور محفوظ معلوم ہوتا ہے [25]۔

2.2 ایروا سائکلائن

Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32µg/mL، 2/8 µg/mL، اور 0.5/2 µg/mL بالترتیب ٹیٹراسائکلائن، ٹائی سائکلائن، اور ایرا سائکلائن کے لیے) [33]۔ MRSA کے لیے eravacycline MIC90 of 0.13 µg/mL کے مقابلے میں، tigecycline کا MIC90 of 0.25 µg/mL تھا، جو کہ ایک اعلیٰ ڈگری کی نشاندہی کرتا ہے۔ ٹائی سائکلائن بریک پوائنٹ کے مقابلے میں حساسیت کا 0.5 µg/mL 14۔ Staphylococcus spp کے خلاف۔ MIC50 اور MIC90 دونوں سطحیں FDA حساسیت بریک پوائنٹ [33,34] سے کم تھیں۔ مزید برآں، eravacycline نے کچھ طبی لحاظ سے اہم اینیروبک بیکٹیریا کے خلاف کم MIC50 سطحوں کا مظاہرہ کیا ہے، بشمول Bacteroides fragilis، Clostridium diffificile، اور Clostridium perfringens [33,35,36]۔ Neisseria gonorrhoeae کے لیے MIC eravacycline 0.12 µg/mL تھی اور MIC90 0.25 µg/mL تھی، 0.25 اور 0.5 µg/mL کے مقابلے بالترتیب، tigecycline کے لیے؛ کسی بھی ایجنٹ کے لیے کوئی بریک پوائنٹ بیان نہیں کیا گیا ہے [37]۔ Ceftriaxone یا cefixime کے لیے کم حساسیت کے ساتھ الگ تھلگ افراد میں، 95 فیصد کے پاس MIC تھا جو eravacycline کے لیے 0.25 µg/mL سے کم یا اس کے برابر اور ٹائیجی سائکلائن کے لیے 0.5 µg/mL سے کم یا اس کے برابر رہا۔ azithromycin کے لیے کم حساسیت کے ساتھ، MIC 87 فیصد کے لیے 0.25 µg/mL سے کم یا اس کے برابر رہا اور 0.5 µg/mL سے کم یا اس کے برابر 100 فیصد کے لیے ٹائی سائکلائن کے خلاف ٹیسٹ کیا گیا، اور تمام الگ تھلگوں میں MIC سے کم تھا۔ یا 0.5 µg/mL کے برابر ایرا سائکلائن اور ٹائیگ سائکلائن [38]۔ اس طرح، Enterobacteriaceae، مزاحم گرام پازیٹو جانداروں، اور anaerobes کے خلاف سرگرمی کے وسیع میدان کے ساتھ، تھراپی میں اس کا بنیادی استعمال زیادہ تر ممکنہ طور پر ایسے مریضوں میں مزاحم پیتھوجینز کی وجہ سے ہونے والے انفیکشن کے علاج کے لیے ہوگا جو متبادل ایجنٹ حاصل نہیں کر سکتے۔ ای ایس بی ایل پیدا کرنے والے بیکٹیریا اور سی آر ای [39] کی اعلی شرح والے علاقوں میں اس استعمال کا معاملہ مضبوط ہوتا ہے۔

جراثیم کے خلاف وٹرو افادیت کی وجہ سے کلوسٹریڈیم ڈفیسائل انفیکشن کے خطرے سے دوچار لوگوں کے لیے ایروا سائکلائن ایک مطلوبہ انتخاب بھی ہو سکتا ہے، اور مختلف قسم کے مزاحم گرام منفی اور مخلوط انفیکشن کے علاج میں جہاں ٹائی سائکلین مفید نہیں ہوگی نسبتاً بہتر ہونے کی وجہ سے۔ آج تک کے مطالعے میں رواداری اور منفی اثرات کی پروفائل۔ مزید برآں، مخصوص آبادیوں کے لیے متبادل علاج کے طور پر ایرا سائکلائن کی مقبولیت میں اس حقیقت سے اضافہ ہوا ہے کہ یہ ایک لییکٹم اینٹی بائیوٹک نہیں ہے [34,39,40]۔ کارباپینیم مزاحمت کے پھیلاؤ کو روکنے کی کوشش میں، یہ کارباپینیم اسپیئرنگ ریگیمین کے طور پر ایک اور آپشن بھی ہے [41]۔ تاہم، ایک ناول ٹیٹراسائکلائن کی حد یہ ہے کہ یہ صرف ایک انٹراوینس انفیوژن کے طور پر دستیاب ہے، کیونکہ اس کی زبانی تشکیل اس کی مایوس کن ناکامی اور طبی مطالعات میں خراب نتائج کے بعد بند کر دی گئی تھی [42,43]۔ جہاں مزاحم گرام پازیٹو انفیکشنز کے لیے کئی زبانی اختیارات دستیاب ہیں، وہیں مزاحم گرام منفی انفیکشنز کے لیے محدود زبانی اختیارات موجود ہیں۔ زبانی ایروا سائکلائن کی تشکیل ان آف لیبل انفیکشنز کے علاج کو بہت متاثر کر سکتی تھی، مرکزی نس کی لکیروں کو ہٹانے میں سہولت فراہم کر سکتی تھی، اور ممکنہ طور پر ہسپتال کے قیام کی لمبائی کو کم کر سکتی تھی۔ ایرا سائکلائن کے ساتھ منسلک انتباہات اور احتیاطیں ٹیٹراسائکلین کلاس میں عام ہیں، بشمول دانتوں کی رنگت اور ہڈیوں کی نشوونما کو الٹنے والا روکنا جو حمل کے پہلے سہ ماہی کے بعد اور 8 سال سے کم عمر کے بچوں میں اس کے استعمال کو روکتے ہیں [40]۔

2.3۔ سیفائیڈروکول

سیفائیڈروکول ایک ناول پیرنٹرل سائڈروفور سیفالوسپورن ہے جو گرام منفی بیکٹیریا کو نشانہ بناتا ہے، بشمول کارباپینیم مزاحمت والے تناؤ۔ سیفائیڈروکول کی ساختی خصوصیات؛ ceftazidime اور cefepime دونوں کے ملتے جلتے کیمیائی ڈھانچے کے علاوہ، جو کہ -lactamases کے ذریعے ہائیڈولیسس کا مقابلہ کرنے کے قابل ہیں؛ ایک انوکھا کیمیائی جزو دکھائیں جو C-3 سائڈ چین پر ایک کیٹیکول موئیٹی ہے جو آئرن کو چیلیٹ کرتا ہے اور قدرتی طور پر پائے جانے والے سائڈروفور مالیکیولز کی نقل کرتا ہے۔ سیفائیڈروکول نے سیرین- اور میٹالو- -لیکٹامیسس (ایم بی ایل) دونوں کے ذریعہ ہائیڈولیسس کے خلاف ساختی استحکام کا مظاہرہ کیا ہے، بشمول طبی لحاظ سے متعلقہ کارباپینیمیس جیسے کہ کلیبسیلا نیومونیا کارباپینیمیس، اور آکساسیلن کارباپینیمیس [44,45]۔ اس کے انوکھے سائڈروفور میکانزم اور متعدد گرام منفی بیکٹیریا کے خلاف طاقتور سرگرمی کو دیکھتے ہوئے جو کئی بڑے ملٹی نیشنل ان وٹرو اور ویوو اسٹڈیز کے ذریعہ ثابت ہوئے ہیں، جو پہلے مونوبیکٹم کنجوگیٹس کے ساتھ ظاہر نہیں کیا گیا تھا۔ اسے یو ایس ایف ڈی اے نے cUTIs کے انتظام کے لیے منظور کیا تھا، اور اسے کئی MDR انفیکشنز کے لیے ایک قابل عمل آپشن سمجھا جاتا ہے جہاں محدود موثر اور اچھی طرح سے برداشت کی جانے والی اینٹی بائیوٹکس موجود ہیں [45-47]۔ تاہم، زیادہ تر گرام پازیٹیو اور اینیروبک بیکٹیریا کے خلاف وٹرو سرگرمی میں طبی لحاظ سے کوئی تعلق ظاہر نہیں کیا گیا ہے [44]۔ دیگر لییکٹم اینٹی بائیوٹکس کی طرح، سیفائیڈروکول عام طور پر اچھی طرح سے برداشت کیا جاتا ہے [48]۔ سیفائیڈروکول کی معیاری خوراک 2 جی ہر 8 گھنٹے بعد 3 گھنٹے کے انفیوژن کے طور پر دی جاتی ہے جس میں کریٹینائن کلیئرنس 60 ملی لیٹر/منٹ سے کم یا اس کے برابر مریضوں کے لیے تجویز کردہ خوراک کی ایڈجسٹمنٹ کے ساتھ ہوتی ہے اور بڑھے ہوئے مریضوں کے لیے ہر 6 گھنٹے تعدد میں اضافہ ہوتا ہے۔ رینل کلیئرنس (CLCR 120 mL/min سے زیادہ یا اس کے برابر) [48]۔

کلینیکل ٹرائلز میں رپورٹ ہونے والے سب سے عام منفی واقعات سیرم الانائن امینوٹرانسفریز (ALT) اور اسپارٹیٹ امینوٹرانسفریز (AST) میں اضافہ تھے جس کے لیے سیفائیڈروکول تھراپی حاصل کرنے والے مریضوں میں جگر کے خامروں کی متواتر نگرانی کی ضرورت ہوتی ہے [49]۔ انسانوں میں آئرن ہومیوسٹاسس سے متعلق منفی واقعات کے بارے میں خدشات کو بیکٹیریل خلیوں میں نقل و حمل کے منفرد طریقہ کار پر غور کیا گیا ہے۔ آج تک تین شائع شدہ کلینیکل ٹرائلز میں، خون کی کمی سے متعلق منفی واقعات اور آئرن ہومیوسٹاسس سے متعلق متغیرات سیفائیڈروکول اور موازنہ بازو [50-52] کے درمیان ایک جیسے تھے۔ سیفائیڈروکول کے خلاف مزاحمت پیچیدہ ہے اور اس کی خصوصیات اچھی طرح سے نہیں ہیں اور سیفائیڈروکول کے خلاف حاصل شدہ مزاحمت کی تعدد کا تخمینہ فی الحال نامعلوم ہے۔

2.4 نئی امتزاج اینٹی بائیوٹک تھراپی متعدد اختراعی -لیکٹم- -لیکٹیمیس انحیبیٹر کے مجموعے (BLBLIs) منشیات کے خلاف مزاحمت کرنے والے گرام منفی بیکٹیریا کے خلاف محدود ہتھیاروں کے نتیجے میں بنائے گئے ہیں [53]۔ MDR بیکٹیریا کے علاج کے لیے ان دوائیوں کے استعمال سے متعلق طبی ڈیٹا محدود ہے اور زیادہ تر غیر بے ترتیب مطالعات پر انحصار کرتا ہے۔ یہ دوائیں CRE کی ان وٹرو کوریج کی مختلف سطحیں فراہم کرتی ہیں۔

2.4.1 Ceftazidime – Avibactam

Ceftazidime–avibactam (CAZ–AVI)، اینٹی سیوڈومونل تھرڈ جنریشن سیفالوسپورن سیفٹازڈیم کا ایک مجموعہ جو کلاس A ESBLs اور carbapenemases، کلاس B carbapenemases، اور کلاس C cephalosporinases کے ذریعے ہائیڈولائز کیا جاتا ہے لیکن زیادہ تر کلاس D carbapenemes کے ذریعے نہیں ہوتا۔ اور ناول -lactamase inhibitor avibactam جو کلاس A، کلاس C کو روکتا ہے اور کچھ کلاس D -lactamases فراہم کرتا ہے، جیسا کہ شائع شدہ ڈیٹا نے دکھایا ہے، گرام منفی بیکٹیریا کی وسیع کوریج بشمول انتہائی مزاحم تناؤ، جیسے ESBL-، AmpC- ، اور سیرین سی پی ای اور سیوڈموناس ایروگینوسا، نیز کچھ بیکٹیریا جو کلاس ڈی کارباپینیمیس پیدا کرتے ہیں، جیسے OXA-24، OXA-40، OXA{{10}} (Acinetobacter میں baumannii) اور OXA-48 (Klebsiella pneumoniae میں) لیکن MBL پروڈیوسرز کے خلاف نہیں [53,54]۔ تجویز کردہ ایڈمنسٹریشن اور خوراک کا طریقہ 2 جی سیفٹازیڈیم اور 0.5 جی ایوبیکٹم ہے جو مسلسل انفیوژن میں 2 گھنٹے سے زیادہ دن میں تین بار کی خوراک کے ساتھ دیا جاتا ہے [55]۔ CAZ-AVI لکیری دواسازی کی نمائش کرتا ہے [56]۔ یہ جگر کی میٹابولزم سے نہیں گزرتا اور صرف کمزوری سے پروٹین سے منسلک ہوتا ہے۔ چونکہ یہ واقعی خارج ہوتا ہے، گردوں کی ناکامی کے معاملات میں خوراک کو تبدیل کرنا ضروری ہے [57]۔ ایک مشاہداتی، ممکنہ، ملٹی سینٹر مطالعہ جس میں 137 مریض شامل تھے اور بنیادی طور پر بیکٹریمیا (46 فیصد) اور سانس کے الگ تھلگ (22 فیصد)، جن میں سے 28 فیصد کا علاج CAZ-AVI اور 72 فیصد کا کولیسٹن کے ساتھ کیا گیا، دونوں کا موازنہ کرنے کے لیے کیا گیا۔ Klebsiella pneumoniae کے علاج میں منشیات کی تاثیر۔ کولیسٹن کے ساتھ علاج کیے جانے والے مریضوں کے مقابلے میں، جن لوگوں نے CAZ-AVI حاصل کیا ان میں سازگار نتائج کا امکان 64 فیصد زیادہ تھا [56]۔ کارباپینیمیز پیدا کرنے والے کلیبسیلا نمونیا کی وجہ سے بیکٹیریمیا کے مریضوں نے سیکوینشل آرگن فیلور اسسمنٹ (SOFA) کے اسکور میں بہتری لائی تھی جب CAZ-AVI کو سالویج تھراپی کے طور پر دیا گیا تھا [58]۔ مزید، CAZ-AVI اور aztreonam مل کر کام کرتے ہیں تاکہ MBLs کی انٹروبیکٹیریا کی ترکیب سے پیدا ہونے والی مزاحمت پر قابو پایا جا سکے [59]۔

2.4.2 Ceftolozane-Tazobactam

Ceftolozane–Tazobactam (C/T) ایک نیا اینٹی بائیوٹک ہے جو ایک ناول سیفالوسپورن کے امتزاج سے پیدا ہوتا ہے، ساختی طور پر سیفٹازیڈیم سے ملتا جلتا ہے، tazobactam کے ساتھ، ایک معروف -lactamase inhibitor۔ یہ جوڑا ایک -lactam اور -lactamase inhibitor کے امتزاج کی فزیبلٹی کو واضح کرتا ہے جو فارماکوکینیٹک طور پر بالکل مماثل نہیں ہیں۔ درحقیقت، وہ ایک جیسی پروٹین بائنڈنگ اقدار کا اشتراک کرتے ہیں لیکن نصف زندگی اور میٹابولک مزاج میں مختلف ہوتے ہیں [60]۔ وہ اچھی طرح سے برداشت کر رہے ہیں، سب سے زیادہ کثرت سے منفی واقعات کسی دوسرے سیفالوسپورن کے ساتھ منسلک ہوتے ہیں، جیسے متلی، الٹی، اور اسہال۔ ایسوسی ایشن نے MDR Pseudomonas aeruginosa اور ESBL پیدا کرنے والے Enterobacteriaceae کے خلاف سرگرمی دکھائی ہے اور اسے حال ہی میں HABP/VABP، اور cUTIs بشمول پائلونفرائٹس کے ساتھ، US FDA اور EMA کے ذریعے منظور کیا گیا ہے۔ اسے ابھی تک بچوں کے مریضوں میں استعمال کے لیے منظور نہیں کیا گیا ہے [53]۔ تاہم، یہ دوا طبی ماہرین کے لیے کسی بھی قسم کی متعدی لوکلائزیشن میں تجویز کرنے کے لیے خصوصی اہمیت رکھتی ہے اور MDR Pseudomonas aeruginosa کی وجہ سے مشتبہ یا دستاویزی شدید انفیکشن میں قیمتی پائی جاتی ہے۔ مزید برآں، یہ ایک امید افزا کارباپینیم اسپیئرنگ ایجنٹ ہے جسے ESBL پروڈیوسرز کی وجہ سے ہونے والے انفیکشنز کے علاج کے لیے سوچ سمجھ کر استعمال کیا جانا چاہیے، اس طرح کارباپینیم کو بچانے والی حکمت عملی کی اجازت دی جاتی ہے [60]۔ دیگر 95 عام نس کے ادویات کے ساتھ C/T کی جسمانی مطابقت کو متعدد مطالعات میں جانچا گیا ہے [61-63]۔ C/T 90.5 فیصد ٹیسٹ شدہ ادویات کے ساتھ مطابقت رکھتا تھا، بشمول میٹرو نیڈازول۔ یہ البومین، ایمفوٹیریکن بی (دونوں ڈیوکسیکولیٹ اور لپڈ فارمولیشنز)، کاسپوفنگن، سائکلوسپورن، نیکرڈیپائن، فینیٹوئن اور پروپوفول [53] کے ساتھ مطابقت نہیں رکھتا تھا۔ جبکہ C/T کی anaerobes کے خلاف محدود تاثیر ہے، یہ گرام منفی بیکٹیریا کی ایک وسیع رینج کا احاطہ کرتا ہے، بشمول MDR اور وسیع پیمانے پر منشیات کے خلاف مزاحم (XDR) Pseudomonas aeruginosa اور ESBL پیدا کرنے والے Enterobacteriaceae۔ یہ قابل ذکر ہے کہ C/T میں Staphylococcus spp کے خلاف صرف چھٹپٹ یا کوئی سرگرمی نہیں ہے۔ Enterococcus spp. Acinetobacter spp.، Clostridium diificile، اور دیگر مزاحم پیتھوجینز (جیسے کارباپینیمیس بنانے والے) [64-67]۔

3. فیج علاج

فیز تھراپی کا تعلق 20 ویں صدی کے آغاز سے ہے، یہاں تک کہ الیگزینڈر فلیمنگ کی 1928 میں پینسلن کی دریافت سے بھی پہلے [68]۔ پہلے مرحلے کی سرگرمی 1896 میں شروع ہوئی، جب ارنسٹ ہینکن نے رپورٹ کیا کہ ہندوستان میں دریاؤں گنگا اور یمنا کے پانیوں میں وبریو ہیضے کے خلاف جراثیم کش سرگرمی موجود ہے [69]۔ 1910 کی دہائی کے اواخر میں، انگریزی جراثیم کے ماہرین ارنسٹ ہینکن اور فریڈرک ٹوورٹ کے ابتدائی کام کے بعد، پاسچر انسٹی ٹیوٹ (فیلکس ڈی ہیرل، 1917) کے ایک فرانسیسی مائکرو بایولوجسٹ نے ایسے وائرسوں کی نشاندہی کی جو خاص طور پر اور منتخب طور پر بیکٹیریا کو طفیلی بنا دیتے ہیں اور انہیں "بیکٹیریم کھانے والے" (بیکٹیریا کھانے والے) کا نام دیا جاتا ہے۔ ) [70,71]۔ یہ d'Herelle تھا جس نے سب سے پہلے حوصلہ افزا نتائج کے ساتھ بیکٹیریل انفیکشن کے علاج کے لیے فیز کو علاج کے طور پر استعمال کرنے کا تصور تیار کیا [69]۔ تاہم، اینٹی بائیوٹکس کی دریافت اور ترقی کے بعد سے، سوویت یونین اور کچھ مشرقی یورپی ممالک کو چھوڑ کر، اینٹی بائیوٹکس کی افادیت اور وعدے کی وجہ سے، فیج تھراپی کو مغربی دنیا میں بڑی حد تک ترک کر دیا گیا تھا [69]۔ حال ہی میں، اور مزاحم بیکٹیریا کے تیزی سے ظہور کے پیش نظر، فیجز (1031 ذرات سے زیادہ ہونے کا تخمینہ) بیکٹیریل انفیکشن کو کنٹرول کرنے کے لیے متبادل اور تکمیلی علاج کے طور پر دوبارہ ابھرے ہیں [72]۔ اس طرح، فیز تھراپی نے کثیر منشیات کے خلاف مزاحمت کرنے والے بیکٹیریا کے خلاف جنگ میں ایک دلچسپ متبادل ثابت کیا ہے [73]۔ Phages یا bacteriophages lytic وائرس ہیں جو خاص طور پر اور خاص طور پر بیکٹیریل انواع کو متاثر کرتے ہیں، جو گرام مثبت اور گرام منفی دونوں بیکٹیریا کے خلاف جراثیم کش اثرات دکھاتے ہیں [74,75]۔ اس کے برعکس، کچھ مخصوص نوع یا بیکٹیریا کے تناؤ کے لیے مخصوص ہوتے ہیں [76]۔ پونچھ والے ڈبل پھنسے ہوئے ڈی این اے فیجز (آرڈر Caudovirales) سب سے زیادہ زیر مطالعہ گروپ ہیں اور خیال کیا جاتا ہے کہ یہ تمام فیجز کا 96 فیصد حصہ ہیں اور مختلف ماحولیاتی ذرائع (مٹی، گندے پانی، اور آبی ماحول) سے آسانی سے الگ ہو جاتے ہیں [73]۔ ٹیل پروٹین کے ذریعے، بیکٹیریا کے مخصوص سطح کے ریسیپٹرز پر عمل کرتے ہوئے، فیز اپنے جینیاتی مواد کو اپنے بیکٹیریل میزبانوں میں داخل کرتے ہیں [69]۔ بیکٹیریوفیجز کے ذریعہ زندگی کے کئی قسم کے چکر شروع ہوسکتے ہیں، جن میں سے دو سب سے زیادہ کثرت سے لائٹک اور لائسوجینک سائیکل ہیں [68]۔ لائسوجینک سائیکل کے دوران، virion DNA بیکٹیریل جینوم میں شامل ہوتا ہے۔ نتیجے میں پیدا ہونے والا پروپیج بیکٹیریل سیل کے اندر اپنے جینیاتی مواد کو بغیر کسی نقصان کے نقل کرتا ہے جب تک کہ لائٹک سائیکل شروع نہ ہو جائے [68,77]۔ بلاشبہ، prophages کو چھوڑ دیا جانا چاہئے اور lytic phages کو منتخب کیا جاتا ہے. لائٹک سائیکل کے دوران، فیج زیادہ سے زیادہ حالات میں 20،000 نئے وائرس فی متاثرہ بیکٹیریل سیل حاصل کرنے کے لیے سیلولر مشینری کا استعمال کرتا ہے [68]۔ یہ فیز لائٹک انزائمز (اینڈولیسن) کو خارج کرتے ہیں جو بیکٹیریل سیل وال کو ہائیڈولائز کرتے ہیں تاکہ فیز کی رہائی کو یقینی بنایا جا سکے [77,78]۔ اس کے بعد سے، یہ واضح ہو گیا ہے کہ فیج تھراپی اور اس کے اینڈولیسن کا اطلاق زیادہ مخصوص اینٹی بیکٹیریل علاج کو لاگو کرنے اور اینٹی بائیوٹک مزاحمت کے مسئلے کا ممکنہ حل تجویز کرنے کا امکان پیش کرتا ہے [79]۔ نیچے دی گئی جدول (ٹیبل 1) بیکٹیریل انفیکشن سے لڑنے کے لیے فیج تھراپی کے استعمال کے کچھ فوائد دکھاتی ہے۔

3.1 طب میں درخواستیں

اینٹی بائیوٹکس کے آغاز سے پہلے، فیج تھراپی کا استعمال بیکٹیریل انفیکشن کی بیماریوں کی ایک وسیع رینج کے علاج کے لیے کیا جاتا تھا، بشمول ہیضہ [89-91]، پیڈیاٹرک پیچش [92]، بوبونک طاعون [93]، ٹائیفائیڈ بخار، جلد اور سرجیکل سائٹ کے انفیکشن، پیریٹونائٹس، سیپٹیسیمیا، اور بیرونی اوٹائٹس [92,93]۔ تاہم، 1934 میں، مثبت نتائج کو دوبارہ پیش کرنے کی ناکام کوششوں نے امریکن میڈیکل ایسوسی ایشن کی کونسل آن فارمیسی اینڈ کیمسٹری کی مخالفت کو متاثر کیا تھا [91]۔ اس مخالفت نے مشرقی یورپ کے کچھ حصوں (جیسے جارجیا، پولینڈ اور روس) کو معمول کی طبی مشقوں میں فیز کا استعمال جاری رکھنے سے نہیں روکا ہے اور آج ہمیں تجرباتی اعداد و شمار کا بھرپور ذریعہ فراہم کرتا ہے [94]۔ مثال کے طور پر، جارجیا میں ایلیاوا انسٹی ٹیوٹ آف بیکٹیریوفیج، مائیکروبائیولوجی، اور وائرولوجی سب سے طویل عرصے سے چلنے والے اداروں میں سے ایک ہے جہاں یورولوجی، پیڈیاٹرکس، اندرونی ادویات، اور گائنی سے متعلق اکثر بیکٹیریل بیماریوں کے لیے فیز تھراپی فراہم کی گئی ہے [71]۔ حال ہی میں، فیج تھراپی کو ریاستہائے متحدہ اور یورپ میں دوبارہ استعمال کیا گیا ہے، جلنے کی چوٹوں یا نرم بافتوں اور جلد کے صدمے، اوسٹیو مائیلائٹس، سیپسس، بیکٹیریمیا، اور اوٹائٹس میڈیا کے ساتھ ساتھ پیشاب کی نالی، پلمونری، اور انفیکشن کے علاج کے لیے۔ مصنوعی آلات سے منسلک انفیکشن، خاص طور پر جب کثیر مزاحم بیکٹیریا والے مونو یا کثیر متاثرہ مریض علاج کے موثر اختیارات کے بغیر ہوتے ہیں یا عارضی طور پر بیمار ہوتے ہیں [71,95]۔ ذیل میں جدول 2 میں، ہم مختلف قسم کے MDR بیکٹیریا سے متاثرہ انسانی مریضوں پر کی جانے والی فیج تھراپی (اینٹی بائیوٹکس کے متبادل یا متبادل علاج کے طور پر) کے اہم استعمال کے حوالہ جات کا حوالہ دیتے ہیں [2]۔ ان مطالعات کے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ اس تھراپی میں انسانی ادویات میں استعمال کی بے پناہ صلاحیت ہے۔

3.2 حدود

اگرچہ فیز تھراپی نے ایک طویل سفر طے کیا ہے اور اسے antimicrobial ایجنٹوں کا ایک امید افزا متبادل سمجھا جاتا ہے، لیکن ان کا ایک تاریک اور خراب پہلو ہے (ٹیبل 3)۔ یہ حدود کلینیکل پروٹوکول کے ڈیزائن کو پیچیدہ بناتی ہیں، فیز ایپلی کیشن میں اعتماد کو کمزور کرتی ہیں، اور عالمی سطح پر کامیاب فیز تھراپی کے قیام سے پہلے اسے صاف کرنے کی ضرورت ہے۔

جدول 2۔ملٹی ڈرگ ریزسٹنٹ کے خلاف فیز تھراپی کی اہم ایپلی کیشنز کے حوالہ جات کی فہرستڈبلیو ایچ او کی ترجیحات کے مطابق بیکٹیریا کی درجہ بندی کی گئی ہے۔

مزید کے لیے پوچھیں:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: علاوہ 86 15292862950