فارماکولوجی اور ٹاکسیکولوجی کا سالانہ جائزہ حصہ 2

isomeric flavones کی خصوصیت 2-Aryl substituents 4H-chromen-4-ایک کور پر ہوتی ہے، اور یہ مرکبات مزید مختلف phytoestrogens میں میٹابولائز ہوتے ہیں۔ Baicalein روایتی چینی ادویات میں استعمال ہونے والی ایک جڑی بوٹی میں پایا جاتا ہے اور، ایک سادہ 2-فینائل کے متبادل کے ساتھ، چھاتی کے کینسر کے خلیوں میں E2-کی حوصلہ افزائی کی منتقلی، چپکنے اور حملے کو کم کرنے کے لیے GPER مخالف کے طور پر کام کرتا ہے (66) اور دبایا ہوا E2-حوصلہ افزائی سیل یلغار اور میٹرکس میٹالوپروٹینیز-9 اظہار اور ایکٹیویشن (67)۔

Isoflavones قدرتی مرکبات ہیں جو بہت ساری سبزیوں اور پھلوں میں پائے جاتے ہیں، جیسے کھیرے، پیاز، asparagus اور ٹماٹر۔ حالیہ برسوں میں، زیادہ سے زیادہ سائنسی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ isoflavones بہت فائدہ مند غذائی اجزاء ہیں جو انسانی قوت مدافعت کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں۔

سب سے پہلے، isoflavones اینٹی آکسیڈینٹ ہیں جو آزاد ریڈیکلز کو بے اثر کر سکتے ہیں، آزاد ریڈیکل سرگرمی کو روک سکتے ہیں، اور خلیات کو آکسیڈیٹیو نقصان سے بچا سکتے ہیں۔ یہ اینٹی آکسیڈینٹ اثر مؤثر طریقے سے انسانی قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتا ہے اور بیماریوں کے واقعات کو کم کر سکتا ہے۔

دوم، isomerized flavonoids میں سوزش کو روکنے کا اثر بھی ہوتا ہے۔ تحقیق سے ثابت ہوا ہے کہ سوزش بہت سی بیماریوں کی جڑ ہے جن میں دل کی بیماری، فالج، ذیابیطس اور کینسر وغیرہ شامل ہیں۔ چونکہ isoflavones سوزش کو روک سکتا ہے، یہ انسانی صحت کی حفاظت میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔

آخر میں، isoflavones خلیات کی تفریق اور پھیلاؤ کو بھی فروغ دے سکتا ہے، مدافعتی فعل کو بڑھا سکتا ہے، اور جسم کو زیادہ اینٹی باڈیز اور مدافعتی خلیات پیدا کرنے میں مدد دیتا ہے، اس طرح جسم کی قوت مدافعت کو تقویت ملتی ہے۔

عام طور پر، isoflavones ایک بہت اہم غذائیت ہے جو انسانی قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتا ہے اور بیماریوں کے واقعات کو کم کر سکتا ہے۔ لہٰذا، ہمیں صحت مند جسمانی اور ذہنی حالت کو برقرار رکھنے کے لیے غذائی ساخت کے معقول امتزاج پر توجہ دینی چاہیے اور آئسوفلاونز پر مشتمل خوراک میں اضافہ کرنا چاہیے۔ اس نقطہ نظر سے، ہمیں اپنی قوت مدافعت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے۔ Cistanche قوت مدافعت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche میں اینٹی وائرس اور اینٹی کینسر اثرات بھی ہوتے ہیں جو کہ مدافعتی نظام کی لڑنے کی صلاحیت کو مضبوط بنا سکتے ہیں اور جسم کی قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔

cistanche کے صحت سے متعلق فوائد پر کلک کریں۔

Polyphenolic catechins جیسے (−)-epicatechin سبز چائے، کوکو، اور کچھ پھلوں میں پائے جاتے ہیں اور اس نے اپنے ممکنہ صحت کے فوائد کے حوالے سے خاصی توجہ مبذول کرائی ہے۔ (−)-Epicatechin نے G-1 (68) کی طرح واسوڈیلیشن کے لیے GPER سگنلنگ پاتھ ویز کو چالو کیا اور ماؤس سکیلیٹل پٹھوں (69) میں مائٹوکونڈریل بایوجنسیس کو متحرک کیا۔ (−)-epicatechin کے مصنوعی پروپارگیلک ایتھر ڈیریویٹوز نے eNOS/NO راستے میں سرگرمی کو برقرار رکھا اور، جب متحرک ہو جاتا ہے، GPER کو اینڈوتھیلیل خلیوں کے پروٹین کے نچوڑ سے نیچے کھینچنے کے لیے ایک وابستگی کے کالم کے طور پر کام کرتا ہے، مزید توثیق کرتا ہے (−)-epicatechin کو GPER ligand کے طور پر۔ (70)۔

Anthocyanins پھلوں اور سرخ شراب میں پائے جانے والے انتہائی رنگین فلیوونائڈز کی ایک متنوع کلاس ہے جو اپنی غذائیت کی قیمت اور عروقی بیماری کے ممکنہ فوائد کے لیے دلچسپی کا باعث رہی ہے۔ اگلیکون ڈیلفینیڈن اور گلائکوسائلیٹ ڈیلفینیڈن 3-گلوکوسائیڈ نر چوہوں میں تیز رفتار NO-ثالثی واسوڈیلیٹر ردعمل کو نکالنے میں مساوی تھے، اور اس ردعمل کو G-1 یا E2 کے ساتھ ٹشو پرفیوژن کے ذریعے نقل کیا گیا تھا اور علاج کے ذریعے نمایاں طور پر کم کیا گیا تھا۔ G36 کے ساتھ، جس نے GPER کو اس راستے میں شامل کیا (71)۔

Zearalenone ایک phenolic macrolactone ہے جو اناج اور سیریلز میں مائکوٹوکسینز کے ذریعے تیار کیا جاتا ہے اور یہ ایپیمیرک الکوحل - اور -zearalenone میں میٹابولائز ہوتا ہے۔ بڑے پیمانے پر ہونے کے ساتھ، یہ مرکبات جانور اور انسان کھاتے ہیں، جس سے تولیدی نظام پر ایسٹروجینک اثرات، دیگر زہریلے اثرات، اور ہارمون پر منحصر کینسر کی نشوونما میں ممکنہ کردار کے بارے میں خدشات پیدا ہوتے ہیں۔ Zearalenone ایک GPER agonist ہے، اور pig pituitary خلیات اور غدود میں نمائش سے GPER میسنجر RNA کے اظہار میں اضافہ ہوا، لیکن ER/ نہیں، ساتھ ساتھ GPER/PKC/p38 راستوں کو فعال کرنے کے ساتھ ساتھ مائکرو آر این اے miR کو اپ گریڈ کرنے کے لیے-7، جس کا ہدف ہے۔ FOS جین، follicle-stimulating ہارمون کی ترکیب اور رطوبت کو روکنے کا باعث بنتا ہے اور اس کے نتیجے میں تولیدی نقائص پیدا ہوتے ہیں (72, 73)۔ بڑی آنت کے کینسر کے سیل لائنوں میں، جنہیں عام طور پر ہارمون کے لیے حساس نہیں سمجھا جاتا، زیارالین نے اینکریج سے آزاد سیل کی نشوونما اور سیل سائیکل کی ترقی کو فروغ دیا، جسے G15 کے ذریعے MAPK اور Hippo پاتھ وے انفیکٹر YAP1 کے ذریعے دبایا گیا، جو بڑی آنت کے کینسر کی نشوونما کو فروغ دینے کے لیے ایک طریقہ کار فراہم کرتا ہے۔ 74)۔

مصنوعی اینڈوکرائن میں خلل ڈالنے والے کیمیکلز کی متعدد ساختی کلاسیں GPER کے لیے ligands ہیں، اور GPER ایگونسٹ/مخالف سرگرمیوں میں فرق کرنے کے لیے فارماسولوجیکل اسکریننگ کا طریقہ تیار کیا گیا تھا۔ اس طریقہ کار نے GPER سرگرمی (75) کا جائزہ لینے کے لیے G-1 اور G15 کے جواب میں MR5C انسانی فبروبلاسٹ خلیوں کی شکل میں تبدیلیوں کی نگرانی کے لیے لائیو سیل امیجنگ کا استعمال کیا۔ Bisphenols صنعتی طور پر تیار کیے جاتے ہیں اور دنیا بھر میں بڑے پیمانے پر بہت سے صارفین کی مصنوعات میں شامل کیے جاتے ہیں اور یہ اینڈوکرائن میں خلل ڈالنے والے مرکبات کی سب سے اہم کلاسوں میں سے ایک ہیں۔ یہ اینالاگس عام طور پر ER کے مقابلے میں GPER کے لیے اعلیٰ رشتہ دار پابند وابستگیوں کی نمائش کرتے ہیں اور کم خوراکوں پر ایکسٹرا نیوکلیئر سگنلنگ راستے شروع کرتے ہیں جو ان کے کلاسیکی عہدہ کو کمزور ایسٹروجن (76, 77) کے طور پر چیلنج کرتے ہیں۔ فلورینیٹڈ بیسفینول اینالاگ BPAF میں GPER کے لیے پیرنٹ کمپاؤنڈ کے مقابلے میں نو گنا زیادہ وابستگی تھی، جس کا تعین GPER-اظہار کرنے والے SKBR3 خلیوں میں فلوروسینٹ مسابقتی بائنڈنگ پرکھ کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا، اور GPER-ثالثی والے نانجینومک اثرات 10-nM ارتکاز (78) پر دیکھے گئے۔ . جیسا کہ مینوفیکچررز سلفون بی پی ایس جیسے اینلاگس کے ساتھ بی پی اے سے پاک متبادلات کی طرف بڑھتے ہیں، ایسٹروجنک سرگرمی کے خدشات باقی رہتے ہیں اور اس میں شامل ریسیپٹرز کے وسیع تناظر میں مزید مطالعہ کی ضمانت دیتے ہیں اور نگرانی اور خطرے کی تشخیص کے لیے مستعدی میں اضافہ کرتے ہیں۔

مصنوعی GPER-ہدف بنائے گئے مرکبات

اس دریافت نے کہ GPER ایسٹروجنک مرکبات کی سرگرمیوں میں کردار ادا کر سکتا ہے (19-21, 79) ER/اور GPER کی سرگرمیوں کے درمیان فرق کرنے کے لیے نئے فارماسولوجیکل ٹولز کی اہم ضرورت کو قائم کیا۔ جھلی سے منسلک GPCRs کے لیے جوہری ریزولوشن کے ڈھانچے کو حاصل کرنے کے چیلنجز، اور GPER کے اس طرح کے ڈھانچے کی عدم موجودگی، GPER کے ہدف بنائے گئے مرکبات کو ڈیزائن اور بہتر بنانے کے لیے ڈھانچے پر مبنی نقطہ نظر کے لیے اہم رکاوٹیں ہیں۔ مشترکہ ورچوئل اور بائیو مالیکولر اسکریننگ کے نقطہ نظر کے نتیجے میں سب سے پہلے اور آج تک سب سے زیادہ زیر مطالعہ، GPER ایگونسٹ، G-1 (80) (شکل 3) کی دریافت ہوئی۔

اس حکمت عملی نے 10،000-ممبر کمپاؤنڈ لائبریری کو E2 کے ساتھ ساختی مماثلت کے لیے استعمال کیا تاکہ سیل پر مبنی فلو سائٹومیٹری مسابقتی بائنڈنگ اسسیس کے لیے مرکبات کی درجہ بندی کی جا سکے، جس میں فلوروسینٹ مصنوعی E2- کا استعمال کیا گیا تھا۔ نیوکلیئر ریسیپٹر ذیلی قسموں (80) سے متعلق انتخابی GPER بائنڈنگ کی نمائش کرنے والے مرکبات میں فرق کرنے کی تحقیقات۔ tetrahydro-3Hcyclopenta[c]quinoline scaffold کے ڈھانچے کی سرگرمی کے مطالعہ کے لیے مصنوعی دواؤں کی کیمسٹری کے بعد کے استعمال کے نتیجے میں پہلے GPER مخالف G15 (81) اور بہتر اینالاگ G36 (82) کی شناخت ہوئی۔ G-1 کی سرگرمی، سلیکٹیوٹی، اور GPER انحصار کو کئی ER-منفی سیل لائنوں میں ظاہر کیا گیا ہے، بشمول SKBR3 (چھاتی کا کینسر) (19)، Hec50 (endometrial کینسر) (83)، اور MCF10A (عام بریسٹ) اپیتھیلیم) (84) خلیات، چھوٹے مداخلت کرنے والے RNA ناک آؤٹ اپروچز (32, 83, 84) کے ساتھ ساتھ GPER ناک آؤٹ (KO) چوہوں (85) میں متعدد سسٹمز میں کام کرتے ہیں۔

آج تک، ان مرکبات کی سرگرمیاں، جہاں جانچ پڑتال کی گئی ہے، خلیوں اور چوہوں میں GPER (85) کی کمی نہیں ہے، سوائے اعلیٰ ارتکاز (3–50 μM) (86، 87) میں ٹیوبلین پر رپورٹ شدہ اثرات کے۔ یہ توثیق شدہ GPER- سلیکٹیو G- سیریز کے مرکبات تجارتی طور پر ریسمک مرکب کے طور پر دستیاب ہیں اور اس نے مالیکیولر بائیولوجی اپروچز اور ان وٹرو اور ان ویوو اسٹڈیز کی وسیع اقسام کے اطلاق کو قابل بنایا ہے تاکہ نئے ligands کی خصوصیت اور GPER کو ER سے ممتاز کیا جا سکے۔ سیل، ٹشو، اور اعضاء کی اقسام۔ G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3) کا (S, R, R)-اینٹیومر ]dioxol5-yl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinolin-8-yl)ethan-1-one] chiral (اعلی کارکردگی والے مائع) کرومیٹوگرافی کے ذریعے حاصل کیا گیا تھا اور انسانی طبی آزمائشوں میں داخل ہونے کے لیے پہلی GPER ٹارگٹڈ تحقیقاتی نئی دوا (IND) LNS8801 (88) کے طور پر آگے بڑھا ہے (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04130516)۔

G-series مرکبات کی شناخت کے لیے استعمال ہونے والے نقطہ نظر سے oxabicyclic مرکب AB-1 کی دریافت بھی ہوئی، جو G-Series مرکبات کے مقابلے میں ایک منفرد اور معکوس انتخابی پروفائل کی نمائش کرتا ہے، جو کہ GPER کی سرگرمی کا پابند یا متاثر نہیں ہوتا ہے۔ ER/کلاسیکی جینومک ردعمل/ٹرانسکرپشن (اور ER کے ذریعے ثالثی کی جانے والی تیز رفتار نان کلاسیکل سگنلنگ پاتھ ویز کا مخالف) کے طور پر کام کرتے ہوئے (89)۔ یہ انتخاب خاص طور پر قابل ذکر ہے اس بات پر کہ بہت سے ER-ہدف بنائے گئے مرکبات بھی GPER کے ساتھ تعامل کرتے ہیں۔ مثال کے طور پر، سلیکٹیو ایسٹروجن ریسیپٹر ماڈیولیٹر (SERM) (4-hydroxy)tamoxifen (tamoxifen کا فعال میٹابولائٹ جو وٹرو تجربات میں استعمال ہوتا ہے) GPER (20, 21, 90) کا ایک طاقتور ایگونسٹ ہے۔ ساختی طور پر متعلقہ diphenylacrylamide tamoxifen-raloxifene ہائبرڈ، STX نے mHippoE-18 ہپپوکیمپل کلونل سیلز (37, 91) میں بھی GPER کو متحرک کیا۔

کافی کوششوں نے GPER کے لیے کمپیوٹیشنل ہومولوجی ماڈلز کی ترقی پر توجہ مرکوز کی ہے، جس نے مالیکیولر ڈاکنگ اسٹڈیز، مالیکیولر ڈائنامکس سمولیشنز، اور ورچوئل اسکریننگ اپروچز کو فعال کیا ہے، جیسا کہ حالیہ جائزوں میں بیان کیا گیا ہے (92-101)۔ جب کہ اس موضوع کی گہرائی سے کوریج اس جائزے کے دائرہ کار سے باہر ہے، اور بہت سے مرکبات کی خصوصیت نامکمل رہتی ہے، اس کے لیے یہ سبق آموز ہے کہ منتخب کردہ نئے لیگنڈز کا سروے کیا جائے جن کی نشاندہی کی گئی ہے اور بائنڈنگ اور فنکشن سے متعلق بصیرت کا خلاصہ پیش کیا جائے۔

فارماکوفور کے طور پر G-1 سکیفولڈ کی ساختی اہمیت کو کئی مصنوعی پروگراموں کے ذریعے قائم کیا گیا ہے جو ڈیریویٹیو تیار کرتے ہیں جو GPER بائنڈنگ کو برقرار رکھتے ہیں۔ سائکلوپینٹین گروپ کو سیر کر دیا گیا ہے اور اسے ٹیٹراہائیڈروفورن اور ٹیٹراہائیڈروپائرانیل گروپس (98، 102، 103) سے تبدیل کر دیا گیا ہے۔ میتھیلین گروپ کی جگہ کاربو آکسیلیٹ اور کاربوکسامائیڈ فنکشنل گروپس (97, 104) نے لے لی ہے اور 5-بروموبینزو[1,3]ڈائی آکسول گروپ کے بائریل ڈیریویٹیوز سوزوکی-میورا کراس کپلنگ (94) کے ذریعے تیار کیے گئے ہیں۔ ایک اور مثال میں، فلوروسینٹ بورونڈیپائرومیتھین ڈائی فلورائڈ (BODIPY) ڈائی نے 6-ایک 5-بروموبینزو[1,3]ڈائی آکسول گروپ کی پوزیشن سے جوڑ کر G-1 کی ساخت کی نقل کی اور مسابقتی لیگنڈ کی نمائش کی۔ SKBR3 سیلز (105) میں 3H-E2 اور G15 کے ساتھ GPER کا پابند۔ امائڈ سے منسلک انڈول-تھیازول SAGZ5 کی شناخت 3D فارماکوفور ماڈل کی ورچوئل اسکریننگ کے ذریعے کی گئی تھی اور اسے ایک GPER ایگونسٹ پایا گیا تھا جس نے HL60 خلیوں میں adenylate cyclase کو چالو کیا تھا اور بعد میں EC50 اقدار کے ساتھ CAMP کی تشکیل G-1 ( 106)۔ ڈاکنگ ماڈل نے تجویز کیا کہ SAGZ5 اسی ہائیڈروفوبک سائٹ میں منسلک ہے جیسا کہ G-1 کے لیے ماڈل بنایا گیا ہے۔

G15 اور G36 سے کچھ ساختی مماثلتوں کے ساتھ کئی اضافی GPER مخالفوں کی نشاندہی کی گئی ہے۔ pyrrolobenzoxazinone مرکبات PBX1 اور PBX2 کو مسابقتی پابند مطالعہ کے ذریعہ GPER ligands کے طور پر شناخت کیا گیا اور 10-μM ارتکاز نے SKBR3 سیل کے پھیلاؤ کو روکا اور کینسر سے وابستہ فائبرو بلاسٹس کی سیل کی منتقلی کو روکا (100 nM{07} اور )۔ ساختی طور پر متعلقہ اضافی مرکبات جیسے پائرولو[1،2-a]کوئنوکسالین اور ڈائی ہائڈوپائرولو[1،2-a]کوئنوکسالین (PQO-14c اور DHPQO-15g) کی شناخت کی گئی تھی۔ کیموکین ریسیپٹر CXCR4 پر مبنی ہومولوجی ماڈل کا استعمال کرتے ہوئے GPER مخالفین کے طور پر اور مرکبات کی G سیریز (108) کی طرح بائنڈنگ طریقوں کے ساتھ مرکبات کی عملی طور پر اسکریننگ کے ذریعے۔ ان مرکبات نے GPER-اظہار کرنے والے MCF7 اور SKBR3 خلیوں میں سیل کی موت کی حوصلہ افزائی کی، ساختی اینالاگس p53 اور p21 کے اظہار پر امتیازی اثرات کی نمائش کرتے ہیں۔ اس سکیفولڈ کے ساختی طور پر متعلقہ اینالاگس نے TNBC خلیات میں سیل کے پھیلاؤ کو روکا، جس میں ڈائی ہائیڈرو پائرولو مشتق کی بڑھتی ہوئی سرگرمی کا مشاہدہ کیا گیا (109)۔

بینزیلک اینلین سی آئی ایم بی اے کو ڈیزائن کرنے کے لیے ہومولوجی ماڈلنگ کا طریقہ استعمال کیا گیا تھا جس نے G-1-کیلشیم موبلائزیشن (110) کو روکا تھا۔ CIMBA کی ساخت کو G36 کے ایک ایسکلک اینالاگ کے طور پر سمجھا جا سکتا ہے، جو کوئنولین اسکافولڈ کے مقابلے میں بڑھتی ہوئی ساختی لچک اور پانی میں حل پذیری فراہم کرتا ہے۔ اوورییکٹومائزڈ ماؤس ماڈل میں سی آئی ایم بی اے کے انٹرا پیریٹونیئل انجیکشن نے خوراک پر منحصر انداز میں ای2-کی حوصلہ افزائی کولیسٹرول پتھری کو روکا۔ یہ نتائج خواتین میں کولیسٹرول گالسٹون کی بیماری کے علاج کے لیے نئی ادویات کی تیاری کے لیے GPER مخالفوں کے مزید مطالعہ کی حوصلہ افزائی کرتے ہیں۔

ER (ER 17p کہا جاتا ہے) کے قبضے کے علاقے/AF2 ڈومین سے 295–311 کی باقیات سے متعلق پیپٹائڈ نے چھاتی کے کینسر کے خلیوں میں apoptosis کی حوصلہ افزائی کی اور ER منفی ٹیومر زینوگرافٹ ماڈل (111) میں رجعت کو فروغ دیا۔ اس پیپٹائڈ کو جی پی ای آر کا الٹا ایگونسٹ ہونے کی تجویز دی گئی تھی، ای جی ایف آر اور ای آر کے 1/2 کے فاسفوریلیشن کو کم کرنا، سی-فوس اظہار کو کم کرنا، اور جی پی ای آر (112) کے پروٹیزوم پر منحصر ڈاؤن ریگولیشن کو آمادہ کرنا۔ اس سرگرمی کو مختصر مصنوعی tetrapeptide PLMI کے ذریعہ نقل کیا گیا تھا، جو بڑے پیپٹائڈ کے N ٹرمینس پر مبنی ہے، اور جب کہ پہلی بار یہ پیپٹائڈس دوسرے heterocyclic scaffolds سے نمایاں طور پر مختلف دکھائی دیتے ہیں، مالیکیولر ڈاکنگ اسٹڈیز نے پیش گوئی کی گئی GPER بائنڈنگ میں باہمی تعلق کا مشورہ دیا۔ ہیٹروسائکلک مخالف PBX-1 کمپاؤنڈ کی سائٹس (112)۔

GPER-SELECTIVE LIGANDS کینسر کے لیے علاج کے مواقع

GPER کا اظہار انسانی کینسر کی ایک وسیع رینج میں ہوتا ہے، جو تشخیص، تشخیص، یا اس کی سرگرمی یا اظہار کو علاج کی مداخلت کے طور پر نشانہ بنانے کے لیے ممکنہ کردار تجویز کرتا ہے۔ GPER اظہار کو انسانی کینسر (یا سیل لائنز) جیسے چھاتی، اینڈومیٹریال، ڈمبگرنتی، پروسٹیٹ، لبلبے، تائرواڈ، بڑی آنت، پھیپھڑوں، گردوں اور میلانوما میں دستاویزی کیا گیا ہے، بہت سے دوسرے کے درمیان (113 میں جائزہ لیا گیا)۔ بہت سے کینسر سیل لائنوں میں، بشمول چھاتی (84)، اینڈومیٹریال (114)، تھائرائڈ (115)، اور ڈمبگرنتی (116)، G-1 پھیلاؤ اور منسلک سگنلنگ راستوں کو فروغ دیتا ہے (شکل 4)۔ تاہم، چھاتی (117)، میلانوما (118)، پروسٹیٹ (119، 120)، لبلبے (121)، اور کینسر کے دیگر خلیوں میں بھی پھیلاؤ کی روک تھام کی اطلاع ملی ہے۔ ایک مورین زینوگرافٹ پروسٹیٹ کینسر ماڈل میں جو اینڈروجن حساس اور کاسٹریشن مزاحم کینسر دونوں پر مشتمل ہے، G-1 نے کینسر کے بڑھنے کو روکا لیکن صرف کاسٹریشن مزاحم بیماری میں (119، 120)۔ سیلولر پھیلاؤ کے میکانزم کے ساتھ ساتھ استعمال شدہ G-1 ارتکاز میں فرق ان وٹرو اختلافات کا سبب بن سکتا ہے۔

انسانوں میں، GPER اظہار چھاتی (122–124)، اینڈومیٹریال (125)، اور ڈمبگرنتی (126) کینسروں میں خراب نتائج سے منسلک ہوتا ہے۔ مماثل پرائمری ٹیومر (127، 128) کے مقابلے میں چھاتی کے کینسر کے میٹاسٹیسیس میں GPER اظہار میں اضافہ ہوا ہے لیکن، دلچسپ بات یہ ہے کہ صرف ان خواتین میں جن کا علاج tamoxifen (128) سے ہوتا ہے۔ جی پی ای آر کا اظہار اروماٹیز انحبیشن کے مقابلے میں ٹیموکسفین کے ساتھ علاج کیے جانے والے پرائمری ER-/GPER- مثبت چھاتی کے ٹیومر میں ٹیومر کی نشوونما میں کمی کے ساتھ بھی تعلق رکھتا ہے۔ یہ فرق بنیادی ER- مثبت چھاتی کے ٹیومر میں غائب ہے جو GPER (123، 124) کا اظہار نہیں کرتے ہیں۔ عالمی GPER اظہار کے کردار کا اندازہ اچانک mammary tumorigenesis کے MMTV-PyMT murine ماڈل میں کیا گیا ہے۔ جنگلی قسم کے چوہوں کے مقابلے میں، GPER KO چوہوں نے کم میٹاسٹیسیس کے ساتھ چھوٹے ٹیومر پیدا کیے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ Vivo میں، GPER کا پروٹومورجینک فنکشن ہوتا ہے (129)۔ آیا یہ دریافت ٹیومر کے خلیات یا سٹرومل خلیات (مثلاً، مدافعتی خلیات یا فائبرو بلاسٹس) میں اظہار کی وجہ سے ہے، نامعلوم ہے۔

GPER کے ایک ایگونسٹ کے طور پر، چھاتی کے کینسر (خلیات) پر (4-hydroxy) tamoxifen کے اثرات کا وسیع پیمانے پر جائزہ لیا گیا ہے اور یہ پیچیدہ ہیں۔ Tamoxifen مزاحم MCF7 خلیات GPER پر منحصر راستے (127، 130) کے ذریعے tamoxifen کے جواب میں پھیل گئے، جو GPER دستک ڈاؤن یا G15 علاج (81، 127) کے ذریعے بلاک کر دیا گیا تھا۔ Tamoxifen نے proapoptotic ٹرانسکرپشن فیکٹر Foxo3 کے cytoplasmic translocation کو حاصل کیا، جو کہ بدلے میں مزاحمتی میکانزم میں حصہ ڈال سکتا ہے (32, 90)۔ Tamoxifen نے چھاتی کے کینسر کے خلیوں کی منتقلی (131) کی حوصلہ افزائی کی اور GPER کے ذریعے tamoxifen مزاحم خلیات (132) میں aromatase اظہار میں اضافہ کیا۔ Vivo میں، tamoxifen-resistant MCF7 xenografts نے G15 (127) کے ساتھ علاج کے بعد tamoxifen کے لیے دوبارہ حساسیت حاصل کی۔ G15 نے چھاتی کے کینسر کے خلیوں کو اپکلا – mesenchymal منتقلی (133) کو روک کر ڈوکسوروبیسن میں حساس بنایا۔ آخر میں، G-1 (ساتھ ہی tamoxifen اور fulvestrant) نے قدرتی قاتل سیل میں اضافہ کیا – ثالثی کے ذریعے ER-negative اور ER-مثبت چھاتی کے کینسر کے خلیوں کی ہلاکت، جو کہ GPER کے لیے مدافعتی ضابطے میں ایک اور ممکنہ کردار کی تجویز کرتا ہے (134)۔

Vivo میں، GPER agonists اور antagonists کے اثرات ٹیومر کے خلیات سے باہر GPER کے وسیع اظہار سے پیچیدہ ہوتے ہیں، بشمول ٹیومر سے وابستہ مدافعتی اور سٹرومل خلیات (جیسے فائبرو بلاسٹس، اڈیپوسائٹس، اور ویسکولر سیل)۔ GPER اور G-1 کے انسداد سوزش اثرات ممکنہ طور پر کینسر کے آغاز اور ابتدائی پیشرفت کو متاثر کرتے ہیں، جیسا کہ GPER کی کمی والے چوہوں (135) میں تیز سوزش سے چلنے والے جگر کے ٹیومرجنیسیس سے ظاہر ہوتا ہے۔ چھاتی کے کینسر سے وابستہ فائبرو بلاسٹس میں جی پی ای آر اظہار بھی کینسر کے بڑھنے میں ایک کردار کی تجویز کرتا ہے (136–138) ، جہاں اس نے کینسر کے خلیوں کی منتقلی اور حملے کو فروغ دیا (139–141)۔ چکنائی سے بھرپور بافتوں میں ایڈیپوسائٹس جیسے چھاتی اور موٹے (142) متعدد کینسروں کے سرطان پیدا کرنے میں بھی حصہ ڈالتے ہیں (143)۔ Adipocytes aromatase کا اظہار کرتے ہیں، جس سے مقامی ایسٹروجن کی سطح میں اضافہ ہوتا ہے نیز بہت سے adipokines اور عام طور پر proinflammatory cytokines اور ہارمونز جو tumorigenesis کو فروغ دے سکتے ہیں۔ جیسا کہ G-1 موٹاپے اور میٹابولک dysfunction کو کم کرتا ہے (144)، سوزش (113, 145)، اور کیموتھراپی سے متاثر کارڈیوٹوکسیسیٹی (146)، یہ مختلف میکانزم کے ذریعے چھاتی اور دیگر کینسر کے واقعات کو کم کر سکتا ہے یا نتائج کو بہتر بنا سکتا ہے۔

GPER کینسر کی کئی دیگر اقسام میں بھی اہم کردار ادا کرتا ہے۔ G-1 نے جگر کے ٹیومرجنیسیس کو کم کیا، جزوی طور پر سوزش اور فائبروسس کو روک کر (135)۔ اس کے برعکس، غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر میں، E2 یا G-1 علاج کے ساتھ ٹیومر کا بوجھ بڑھتا ہے اور G15 علاج (147, 148) سے کم ہوتا ہے۔ میلانوما خلیوں میں، G-1 (نیز tamoxifen) نے وٹرو (149) میں پھیلاؤ کو روکا، اور جب اینٹی PD-1 اینٹی باڈی تھراپی کے ساتھ مل کر، G-1 پرائمنگ ٹیومر کو کم کرنے کا باعث بنی۔ ترقی، میلانوما برداشت کرنے والے چوہوں (118) کی بقا کو کافی حد تک بہتر کرتی ہے۔ G-1 امیون چیک پوائنٹ انہیبیشن تھراپی کے ساتھ امتزاج نے لبلبے کے کینسر کے ماڈلز میں بھی افادیت ظاہر کی (121)۔ یہ مشترکہ علاج مدافعتی یادداشت کا باعث بنتے ہیں، ٹیومر کے دوبارہ چیلنج سے بچاتے ہیں، ٹیومر اور مدافعتی خلیوں میں وسیع اثرات تجویز کرتے ہیں (118)۔ یہ مطالعات کینسر میں G-1 کے لیے IND کی منظوری اور 2019 میں G-1 کے پہلے مرحلے I کے کلینیکل ٹرائل کے بعد کے آغاز کا باعث بنے (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04130516)۔

قلبی نظام

ایسٹروجنز قلبی فعل کے ضابطے میں اہم کردار ادا کرتے ہیں، اور ان کے رسیپٹرز، اس لیے، متعدد قلبی امراض میں علاج کی مداخلت کے ممکنہ اہداف کی نمائندگی کرتے ہیں، بشمول مایوکارڈیل انفکشن (کورونری دل کی بیماری)، ایتھروسکلروسیس، آرٹیریل اور پلمونری آرٹیریل ہائی بلڈ پریشر، اور دل کی ناکامی۔ ایسٹروجن کے کردار کی مثال عمر سے مماثل مردوں کے مقابلے پری مینوپاسل خواتین میں ہائی بلڈ پریشر اور کورونری شریان کی بیماری کے کم واقعات اور رجونورتی کے بعد دونوں بیماریوں میں خاطر خواہ اضافے سے ملتی ہے (150, 151)۔ قلبی فعل اور بیماری کے ضابطے میں GPER کے کردار کو G-1 کا استعمال کرتے ہوئے وسیع پیمانے پر ظاہر کیا گیا ہے اور اس میں بلڈ پریشر، انجیوجینیسیس، مایوکارڈیل فنکشن، اور سوزش (152) کا ضابطہ شامل ہے۔

G-1، E2 کی طرح، ایک سے زیادہ وریدوں (چوہا، پورکین، اور انسانی ماخذ) کے اندر نائٹرک آکسائیڈ کی پیداوار کے ذریعے بڑے پیمانے پر ویسورلیکسیشن کی حوصلہ افزائی کی اور چوہوں میں بلڈ پریشر کو شدید طور پر کم کیا، ایک ایسا اثر جو GPER KO چوہوں میں غائب تھا (31, 71، 153-155)۔ ابتدائی diastolic dysfunction کے ساتھ نمک پر منحصر ہائی بلڈ پریشر میں (محفوظ انجیکشن فریکشن کے ساتھ دل کی ناکامی)، mRen2.Lewis چوہے کو ملازمت دینے سے، دائمی G-1 کے علاج سے بیضہ دانی برقرار رکھنے والی اور اوورییکٹومائزڈ خواتین میں مایوکارڈیل ریلیکس میں بہتری آئی اور کارڈیک مایوکیٹ ہائپر ٹرافی اور وال وال میں کمی واقع ہوئی۔ موٹائی، بلڈ پریشر میں واضح تبدیلیوں کی غیر موجودگی میں (156، 157). G-1 کے اسی طرح کے علاج کے اثرات بوڑھے چوہوں (158) اور AngII سے متاثرہ ہائی بلڈ پریشر چوہوں (159) میں پائے گئے۔

G-1 علاج (14 ماہ کی عمر میں 2 ہفتوں کے لیے) خواتین کے انٹرا یوٹرن نمو میں ہائی بلڈ پریشر کو بھی تبدیل کر دیتا ہے- محدود اولاد (یعنی کم پیدائشی وزن) چوہوں جو کہ بڑی عمر (160) کے ساتھ ہوتے ہیں۔ G-1 کے ذریعے GPER اذیت کے اثرات کے علاوہ، G36 نے ایک منفرد طریقہ کار کے ذریعے چوہوں میں AngII-حوصلہ افزائی ہائی بلڈ پریشر کو روکا جس کے نتیجے میں Nox1 کی کمی کے نتیجے میں AngII-حوصلہ افزائی vasoconstriction میں شامل رد عمل آکسیجن پرجاتیوں کی پیداوار کی کمی اور اس طرح ہائی بلڈ پریشر (161)۔ ذیابیطس کارڈیو مایوپیتھی کے چوہے کے ماڈل میں، E2 اور G-1 کے علاج کے ذریعے شریانوں کا دباؤ، دل کا وزن، اور ایتھروجینک اور قلبی خطرہ کے اشاریوں میں بہتری آئی، جس میں G15 (162) کے ذریعے روکے گئے E2 کے مضر اثرات کے ساتھ۔ آرٹیریل ہائی بلڈ پریشر کے علاوہ، G-1 پلمونری آرٹیریل ہائی بلڈ پریشر کے علاج میں موثر تھا، ovariectomized مادہ (163) اور نر (164) چوہوں میں کارڈیک اور سکیلیٹل پٹھوں کے فنکشنل ابریشنز کو تبدیل کرنے میں۔

ایتھروسکلروسیس، جو دل کی شریانوں کی بیماری کا باعث بن سکتا ہے، خون میں لپڈ کی سطح بلند ہونے اور دائمی سوزش کی حالت کا نتیجہ ہے۔ G-1 نے غذا کی حوصلہ افزائی (165) اور جینیاتی ماڈلز (166) دونوں میں متعدد کارروائیوں کے ذریعے ایتھروسکلروسیس کی نشوونما کے خلاف حفاظت کی۔ سب سے پہلے، G-1 نے پلازما کولیسٹرول کی سطح کو کم کیا (نیچے ملاحظہ کریں) (144)۔ دوسرا، G-1 نے تفریق کی حوصلہ افزائی کی اور کورونری ہموار پٹھوں کے خلیوں کے پھیلاؤ کو روکا (167)۔ تیسرا، G-1 نے چوہوں (165) میں ایتھروسکلروسیس کے غذا سے متاثر ماڈل میں سوزش کو کم کیا۔ GPER کے لیے سوزش کے خلاف کردار سے ہم آہنگ، GPER KO چوہوں نے انڈاشی برقرار اور اوورییکٹومائزڈ چوہوں (165) دونوں میں سوزش کے خلیوں کے ساتھ ساتھ atherosclerosis کے بڑھتے ہوئے جمع ہونے کی نمائش کی۔ چوتھا، G-1، نیز E2، انسانی اینڈوتھیلیل خلیات میں نائٹرک آکسائیڈ کی پیداوار کو اکساتا ہے (دونوں کو G36 کے ذریعے روکا جاتا ہے) (165) اور بڑھا ہوا واسوڈیلیشن (166)۔ Endothelial dysfunction اور NO کی پیداوار میں کمی atherosclerosis اور vascular disease (151, 168) کی خصوصیات ہیں۔

اینڈو کرائنولوجی اور میٹابولزم

میٹابولک ہومیوسٹاسس مردوں اور عورتوں (169، 170) میں الگ الگ طور پر منظم کیا جاتا ہے، جس سے قبل از عمر خواتین میں عمر کے مطابق مردوں کے مقابلے میں موٹاپا اور ذیابیطس کے واقعات کم ہوتے ہیں۔ یہ حفاظتی اثرات، غالباً ایسٹروجن کے نتیجے میں، رجونورتی کے بعد ختم ہو جاتے ہیں (171، 172)۔ یہ جنسی فرق، نیز ایسٹروجن کی کمی کے اثرات، چوہوں میں بھی موجود ہے (173، 174)۔ پوسٹ مینوپاسل خواتین کے ساتھ ساتھ اوورییکٹومائزڈ چوہوں میں ایسٹروجن ریپلیسمنٹ تھراپی وزن میں اضافے اور اس سے منسلک منفی میٹابولک اثرات (173–176) کو کم کر سکتی ہے۔

GPER اظہار جسمانی وزن، توانائی کے اخراجات، اور گلوکوز ہومیوسٹاسس سے وابستہ ہے۔ اس کا ثبوت اس حقیقت سے ملتا ہے کہ GPER KO چوہوں نے بڑھتے ہوئے جسمانی وزن اور adipositity (دونوں visceral اور subcutaneous ڈپو میں)، dyslipidemia، اور انسولین کے خلاف مزاحمت اور گلوکوز کی عدم رواداری (153, 177-180) کی نمائش کی۔ یہ کہ جی پی ای آر بیسل میٹابولزم کو ماڈیول کرتا ہے اس حقیقت سے یہ نتیجہ اخذ کیا گیا تھا کہ مستحکم حالت میں روزانہ کھانے کی مقدار یا لوکوموٹر کی سرگرمی میں کوئی تبدیلی نہیں دیکھی گئی، لیکن جی پی ای آر کو چوہوں میں توانائی کے اخراجات میں کمی واقع ہوئی، تھرموجینک جینز کے براؤن ایڈیپوز ٹشو ایکسپریشن میں کمی کے مشاہدے کے مطابق۔ انکپلنگ پروٹین 1 اور 3-ایڈرینرجک ریسیپٹر (177، 179)۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ، اگرچہ کھانے کی مقدار میں مجموعی طور پر کوئی فرق نہیں تھا، تاہم خواتین GPER KO چوہوں نے لیپٹین اور cholecystokinin (179) کی قلیل مدتی خوراک کی روک تھام کے لیے کم حساسیت کا مظاہرہ کیا۔ اس اثر سے ہم آہنگ، اوورییکٹومائزڈ چوہوں کا G-1 علاج کھانے کی مقدار میں شدید عارضی کمی کا باعث بنا (181)۔

ایسٹروجن کی کمی (یعنی اوورییکٹومی) یا زیادہ چکنائی والی خوراک (HFD) کے ذریعے موٹاپے کے ماڈلز کو استعمال کرنا، وزن میں اضافے کے بعد دائمی G-1 کا علاج وزن اور ایڈیپوز ٹشوز میں کمی، گردش کرنے والے لپڈس کی بہتر سطح، اور اضافہ کا باعث بنتا ہے۔ کھانے کی کھپت یا نقل و حرکت میں کوئی تبدیلی کے بغیر توانائی کے اخراجات (144)۔ اسی طرح، دبلی پتلی ماس یا ہڈیوں کی کثافت/معدنی مواد میں کوئی تبدیلی نہیں دیکھی گئی۔ سفید اور بھورے ایڈیپوز ٹشو کے ساتھ ساتھ کنکال کے پٹھوں میں، G-1 کے علاج نے مائٹوکونڈریل بائیو جینیسس اور فیٹی ایسڈ آکسیڈیشن میں شامل جینوں کے اظہار میں اضافہ کیا جبکہ سوزش، ہائپوکسیا، اور انجیوجینیسیس میں شامل بہت سے جینوں کے اظہار کو کم کیا۔ 144)۔ اہم بات یہ ہے کہ جیسا کہ پہلے مشاہدہ کیا گیا تھا (165)، ovariectomized چوہوں کے G-1 علاج سے uterine imbibition (144) نہیں ہوا، جیسا کہ ایسٹروجن سپلیمنٹیشن (182) کے ساتھ ہوتا ہے۔

GPER KO چوہوں نے اعلی پلازما گلوکوز اور خراب انسولین کی حساسیت اور گلوکوز رواداری کے ساتھ ساتھ ناقص گلوکوز- اور ایسٹروجن سے محرک انسولین سراو (177–179) کی بھی نمائش کی۔ قسم 1 ذیابیطس کے اسٹریپٹوزوٹوسن کی حوصلہ افزائی ماڈل میں، خواتین GPER KO چوہوں نے لبلبے کے انسولین اور لبلبے کے خلیوں کے مواد کے ساتھ ساتھ خون میں گلوکوز (183) کی کمی کو ظاہر کیا۔ جزیرے کی بقا (183) کو فروغ دینے کے علاوہ، GPER نے E2 اور G-1 کے جواب میں الگ تھلگ جزیروں میں انسولین کی رطوبت کی ثالثی کی، یہ دونوں GPER کی روک تھام سے G15 کے ساتھ یا GPER KO چوہوں (184) کے جزیروں میں کم ہوئے۔ آخر میں، ovariectomized جنگلی قسم لیکن GPER KO چوہوں نے بہتر گلوکوز ہومیوسٹاسس کے ساتھ شدید اور دائمی ایسٹروجن کے علاج کا جواب دیا، مزید Vivo (178، 179) میں ایسٹروجن فنکشن میں GPER کے کردار کو ظاہر کیا۔

اوپر بیان کردہ ماڈلز بھی میٹابولک dysfunction کے نتیجے میں، بشمول انسولین مزاحمت اور گلوکوز کی عدم رواداری۔ G-1 کے ساتھ علاج گلوکوز ہومیوسٹاسس میں بھی بہتری کا باعث بنا، جیسا کہ گلوکوز- اور انسولین رواداری ٹیسٹوں سے پتہ چلتا ہے اور فاسٹنگ گلوکوز اور انسولین کی تعداد میں کمی (144)۔ شدید پوسٹ مینوپاسل ٹائپ 2 ذیابیطس کا چوہا ماڈل بنانے کے لیے اوورییکٹومی، اسٹریپٹوزوٹوسن، اور ایک HFD کا استعمال کرتے ہوئے، ایک تحقیق میں بتایا گیا کہ ایسٹروجن اور G-1 کے علاج سے روزہ رکھنے والے خون میں گلوکوز اور HOMA-IR (انسولین مزاحمت کے لیے ہومیوسٹیٹک ماڈل تشخیص)، G15 (162) سے الٹ ایسٹروجن کے سلامی اثرات کے ساتھ۔ یہ کہ GPER انسانوں میں انسولین کی رطوبت کو بڑھانے کے لیے بھی کام کرتا ہے، ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں سے الگ تھلگ لبلبے کے جزیروں میں ظاہر ہوا ہے جہاں گلوکوز سے محرک انسولین کی رطوبت میں اضافہ ہوا ہے، جب کہ G-1 محرک پر گلوکاگن اور سومیٹوسٹیٹن کی رطوبت میں کمی واقع ہوئی ہے (185, 185) .

دوسرے سسٹمز میں جی پی ای آر سلیکٹیو لیگنڈس کے اعمال

GPER میں ظاہر ہوتا ہے اور جلد میں متعدد کردار ادا کرتا ہے۔ ایسٹروجن کی حوصلہ افزائی میلانوجینیسیس میں جی پی ای آر کا کردار بتاتا ہے کہ جی پی ای آر ماڈیولر کلواسما اور جلد کے دیگر روغن کی خرابی (187، 188) میں درخواستیں تلاش کرسکتے ہیں۔ Staphylococcus aureus کے نتیجے میں جلد اور نرم بافتوں کے انفیکشن میں، G-1 نے ڈرمو نیکروسس کو کم کیا، ممکنہ طور پر مجموعی طور پر نیوٹروفیل جمع ہونے میں کمی، اور براہ راست جراثیم کش اثرات کی عدم موجودگی میں بیکٹیریل کلیئرنس میں اضافہ (189)۔ GPER KO چوہوں (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg, et al., غیر مطبوعہ نتائج)، جلد کی حالتوں اور زخم کی شفایابی میں GPER agonist تھراپی کے اضافی مواقع تجویز کرتے ہیں۔

ہیپاٹوبیلیری نظام کے بارے میں، ایسٹروجن جگر اور پتتاشی دونوں میں متعدد کام کرتا ہے، جگر کے کام کی حفاظت کرتا ہے اور سٹیٹو ہیپاٹائٹس کو کم کرتا ہے، جبکہ پتھری کی تشکیل کو فروغ دیتا ہے۔ ایسٹروجن اور جینسٹین، جزوی طور پر جی پی ای آر کے ذریعے، ہیپاٹوسائٹس کو مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن اور ٹرائگلیسرائیڈ کے جمع ہونے سے محفوظ رکھتے ہیں (192)۔ ڈی ایچ ای اے، ایسٹروجن میں تبدیلی کے ذریعے، جو پھر جی پی ای آر کے ذریعے کام کرتا ہے، مرین غیر الکوحل سٹیٹو ہیپاٹائٹس (47) کو کم کرتا ہے۔ ایسٹروجن سے فروغ پانے والی پتھری کی تشکیل میں GPER اور ER دونوں شامل ہوتے ہیں، جن میں بیان کردہ دو ریسیپٹرز کے لیے الگ الگ کولیسٹرول کرسٹلائزیشن کے راستے ہوتے ہیں (193)۔ مزید برآں، GPER KO چوہوں میں، گال اسٹون کی تشکیل غائب تھی، جب کہ جنگلی قسم کے چوہوں کے علاج سے ایسٹروجن اور G-1 (193, 194) کے ذریعے اس میں اضافہ ہوا تھا۔ اس کے برعکس، G36 اینالاگ، CIMBA جیسے منتخب GPER مخالفوں کے ذریعہ پتھری کی تشکیل کو کم کیا گیا تھا، یہ تجویز کرتا ہے کہ GPER کو مخالفوں کے ساتھ نشانہ بنانا اس حالت کے علاج کے موقع کی نمائندگی کرسکتا ہے (110)۔

معدے کی نالی میں، G-1 نے موٹر فنکشن کو کم کر دیا (یعنی پٹھوں کا سکڑاؤ اور اس وجہ سے حرکت پذیری)، عصبی درد (195, 196)، اور آنتوں کے اسکیمیا/ریپرفیوژن کے بعد ریفرفیوژن انجری کے ذریعے کالونک کرپٹ سیل انجری میں کمی (197)۔ G-1 نے کروہن کی بیماری (198) کے ماڈل میں اموات اور بافتوں کو پہنچنے والے نقصان کو بھی کم کیا، اور GPER ایکٹیویشن نے شدید کولائٹس کے ماڈل میں آنتوں کی سوزش کو بھی کم کیا، جس کے نتیجے میں آنتوں کے میوکوسل بیریئر فنکشن میں بہتری آئی (199, 200)۔ کرون کی بیماری (198)، السرٹیو کولائٹس (201) اور چڑچڑاپن آنتوں کے سنڈروم (202) میں GPER کے آنتوں کے اظہار میں اضافہ ہوتا دکھائی دیتا ہے۔

GPER گردے کے فنکشن کے متعدد پہلوؤں کو منظم کرتا ہے، بشمول گردوں کی شریان اور انٹرلوبولر آرٹری ویسکولر ٹون (203, 204)۔ ایسٹروجن اور G-1، GPER ایکٹیویشن کے ذریعے، رینل ٹیوبلر انٹرکیلیٹڈ سیلز (205) میں H پلس - ATPase سرگرمی اور Vivo (206) میں ریگولیٹڈ Na پلس اخراج کو متحرک کیا۔ Icariin، ایک GPER agonist، apoptosis (207) سے گردے کے پوڈوسائٹس کی حفاظت کرتا ہے، اور ہائی بلڈ پریشر نیفروپیتھی میں، G-1 نے بلڈ پریشر میں تبدیلی کے بغیر، پروٹینوریا کو کم کیا (208, 209)۔ G-1 نے میتھو ٹریکسٹیٹ ٹریٹمنٹ (210) کے نتیجے میں رینل سیل کی چوٹ کو بھی کم کیا۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ GPER KO چوہوں نے عمر سے وابستہ رینل فبروسس اور گردے کی بیماری کو بہت کم کیا، ممکنہ طور پر Nox1 کے ضابطے کے ذریعے، جیسا کہ دل اور vasculature میں مشاہدہ کیا گیا ہے، جو کہ گردے کی دائمی بیماری میں GPER مخالفوں کے لیے علاج کے کردار کی تجویز کرتا ہے (161، 211)۔

غیر تولیدی بافتوں اور بیماریوں میں ایسٹروجن کے بہت سے مفید اثرات میں سوزش کے اثرات شامل ہوتے ہیں جو کم از کم جزوی طور پر GPER کے ذریعے ثالثی کرتے ہیں، جس کا اظہار مدافعتی خلیوں میں وسیع پیمانے پر ہوتا ہے (145)۔ اس سے مطابقت رکھتے ہوئے، GPER KO چوہوں نے بہت سے ماڈلز (135, 165, 177, 179, 212) میں سوزش میں اضافہ ظاہر کیا، جبکہ G-1 انتظامیہ نے ایک سے زیادہ مورین ماڈلز میں سوزش کو کم کیا، بشمول ایئر وے ہائپر ریسپانسیونس (213) کے ساتھ پھیپھڑوں کی الرجی، دائمی موٹاپا اور ذیابیطس (144)، آنتوں کی سوزش کی بیماریاں (198، 214)، اور دائمی اعصابی بیماریاں (212، 215-218)۔ اس کے اعمال میں، G-1 نے Th17 خلیات (219, 220) میں سوزش مخالف سائٹوکائن IL-10 کی پیداوار کو فروغ دیا اور میکروفیجز (217) میں لیپوپولیساکرائڈ سے متاثرہ سائٹوکائنز کی پیداوار کو کم کیا۔ جی پی ای آر کی سرگرمی زچگی کے انفیکشن اور نال کی سوزش کے وقت جنین کی نشوونما اور نوزائیدہ قابل عمل ہونے کی حفاظت کے لئے بھی کافی تھی، جو G-1 (221) کے ذریعے علاج کا راستہ تجویز کرتی ہے۔

GPER مرکزی اور پردیی اعصابی نظام میں وسیع کردار ادا کرتا ہے، جیسا کہ شدید اور دائمی نیورولوجیکل/نیوروڈیجینریٹیو امراض (218) میں حفاظتی G-1 کی کارروائیوں سے ظاہر ہوتا ہے۔ ایک سے زیادہ سکلیروسیس ماڈل میں (تجرباتی آٹومیمون انسیفالومائلائٹس)، G-1 دونوں نے شدت کو کم کیا اور مدافعتی رد عمل میں کمی کے ذریعے علامات کے آغاز میں تاخیر کی (212, 217)۔ الزائمر اور پارکنسنز کی بیماری کے ماڈلز میں اور دماغی تکلیف دہ چوٹ کے بعد، G-1 نے اعصابی سوزش (222–225) کو کم کرکے جزوی طور پر اعصابی افعال کے متعدد اقدامات کو بہتر بنایا۔ تکلیف دہ دماغ اور ریڑھ کی ہڈی کی چوٹ کے ماڈلز میں، G-1 نے تحفظ فراہم کیا (223، 226، 227)۔ فالج کے ماڈلز میں، G-1 نے انفارکٹ کے سائز کو کم کیا، خون میں دماغی رکاوٹ کی پارگمیتا، اور فالج سے متاثرہ امیونوسوپریشن (228–232) بہتر نیورونل سروائیول سگنلنگ (228، 233) اور بہتر دماغی مائکرو واسکولر فنکشن (231)، بحالی ایسٹروائٹس میں آٹوفیجی (234) یا TL4-ثالثی مائکروگلیئل سوزش (229) کو روکنا۔ G-1 کے ساتھ GPER ایکٹیویشن نے اینٹی ڈپریسنٹ اور اینزیولوٹک اثرات (81, 235) کی بھی نمائش کی، جو GPER KO چوہوں (236) کے مطالعے سے تعاون یافتہ ہے۔ ادراک، سیکھنے، یادداشت، اور دیگر رویے کے اثرات (مثال کے طور پر، لارڈوسس) بھی GPER کے ساتھ منسلک ہیں G-1 (222, 224, 237-241) کے اعمال کے ذریعے۔

نتائج اور مستقبل کی سمت
2015 (7) میں GPER کے فارماکولوجی کے ہمارے آخری جائزے کے بعد سے، GPER کے افعال اور GPER-ٹارگیٹڈ ligands (دونوں ایگونسٹ اور مخالف) کے ممکنہ ایپلی کیشنز کو سمجھنے میں اہم پیشرفت ہوئی ہے۔ نئے قدرتی اور مصنوعی مرکبات کی شناخت GPER agonists اور antagonists کے طور پر کی گئی ہے، جو phytoestrogens کے فائدہ مند اثرات کے ساتھ ساتھ endocrine disruptors کے نقصان دہ اثرات میں GPER کے لیے کردار تجویز کرتے ہیں۔ ناول GPER ایکشنز اور ایپلی کیشنز کی مسلسل شناخت، GPER- ٹارگٹڈ ligands کے استعمال کے ذریعے، جسم کے تقریباً ہر نظام میں، اس طرح کے ٹارگٹڈ ligands کے علاجاتی نشوونما کے مواقع اور موجودہ اور ترقی پذیر دوائیوں کے GPER اثرات کا جائزہ لینے کی ضرورت کی نشاندہی کرتی ہے۔ . G-1 کو 2020 میں فیز I/II کے کلینکل ٹرائلز میں ایڈوانسڈ کینسرز (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516) کے ساتھ، اور میٹابولک عوارض اور قلبی، گردے، اور میں دلچسپ مواقع hepatobiliary امراض، مدافعتی، اعصابی، معدے، اور متعدی امراض کا ذکر نہیں کرنا، GPER سے ٹارگٹڈ مرکبات فارماکوپیا میں وسیع پیمانے پر استعمال ہو سکتے ہیں۔

انکشاف کا بیان

مصنفین GPER- سلیکٹیو کمپاؤنڈز (7,875,721 اور 8,487,100) اور ان کی ایپلی کیشنز (10,251,870; 10,471,047; 10,561,648; 10,682,348, 10,682,347,100) سے متعلق امریکی پیٹنٹ کے موجد ہیں، جن کو جی پی ای آر کے لیے لائسنس دیا گیا ہے PER G-1 ترقی گروپ، اور Linnaeus Therapeutics. مصنفین رائلٹی کے حقدار ہیں جیسا کہ موجدوں کے لیے یونیورسٹی کی پالیسیوں کے ذریعے انتظام کیا جاتا ہے لیکن لائسنس دینے والی کسی کمپنی میں ان کی کوئی ایکویٹی دلچسپی نہیں ہے۔

اعترافات

ہم ان تمام لوگوں کا شکریہ ادا کرنا چاہیں گے جنہوں نے اس میدان میں علم کا حصہ ڈالا ہے اور ان لوگوں سے معذرت خواہ ہیں جن کے کام کی طوالت کی وجہ سے حوالہ نہیں دیا جا سکا۔ مصنفین کی حمایت نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ R01 گرانٹس CA127731، CA163890، اور CA194496؛ ڈائلیسس کلینک انکارپوریٹڈ؛ آٹوفیجی، سوزش اور میٹابولزم میں بایومیڈیکل ریسرچ ایکسیلنس کا مرکز (P20 GM121176)؛ اور یونیورسٹی آف نیو میکسیکو کمپری ہینسو کینسر سینٹر (P30 CA118100)۔

ادب کا حوالہ دیا گیا۔

1. سینٹورو این، ایپرسن سی این، میتھیوز ایس بی۔ 2015۔ رجونورتی کی علامات اور ان کا انتظام۔ اینڈو کرائنول۔ میٹاب۔ کلین نارتھ ایم۔ 44:497–515

2. مہتا جے، کلنگ جے ایم، مانسن جے ای۔ 2021. رجونورتی ہارمون تھراپی کے خطرات، فوائد، اور علاج کے طریقے: موجودہ تصورات۔ سامنے والا۔ اینڈو کرائنول۔ 12:564781

3. شمالی ایم۔ رجونورتی Soc. ہارمون تھیر۔ پوزیشن اسٹیٹمنٹ ایڈوائز۔ پینل 2018. نارتھ امریکن مینوپاز سوسائٹی کا 2017 ہارمون تھراپی پوزیشن کا بیان۔ رجونورتی 25:1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD. 2021. چھاتی کے کینسر کے لیے اگلی نسل کے اینڈوکرائن علاج۔ جے کلین اونکول۔ 39:1383–88

5. Haines CN، Wardell SE، McDonnell DP. 2021۔ چھاتی کے کینسر کے علاج کے لیے موجودہ اور ابھرتے ہوئے ایسٹروجن ریسیپٹر سے ٹارگٹڈ علاج۔ بائیوکیم کے مضامین۔ 65:985–1001

6. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, et al. 2006. انٹرنیشنل یونین آف فارماکولوجی۔ LXIV ایسٹروجن ریسیپٹرز۔ فارماکول۔ Rev. 58:773-81

7. Prossnitz ER، Arterburn JB. 2015. بین الاقوامی یونین آف بیسک اینڈ کلینیکل فارماکولوجی۔ XCVII جی پروٹین کے ساتھ مل کر ایسٹروجن ریسیپٹر اور اس کے فارماسولوجک ماڈیولٹرز۔ فارماکول۔ Rev. 67:505-40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrol: مانع حمل کے لیے ایک نیا انتخاب۔ جے کلین میڈ. 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E، Bourguignon JP، Giudice LC، Hauser R، Prins GS، et al. 2009. اینڈوکرائن میں خلل ڈالنے والے کیمیکلز: ایک اینڈوکرائن سوسائٹی سائنسی بیان۔ اینڈوکر Rev. 30:293–342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. پودوں سے ماخوذ اور اینتھروپوجنک غیر سٹیرایڈیل ایسٹروجینک مرکبات کا ہارمونل ایکشن: فائٹوسٹروجن اور زینوسٹروجن۔ کرر میڈ. کیم 17:3542–74

11. Frye CA, Bo E, Calamandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F, et al. 2012۔ اینڈوکرائن ڈسٹرپٹرز: رویے اور نیورو اینڈوکرائن سسٹمز پر عمل کے کچھ ذرائع، اثرات، اور میکانزم کا جائزہ۔ J. Neuroendocrinol. 24:144-59

12. گانا S، Guo Y، Yang Y، Fu D. 2022. آسٹیوپوروسس کے لیے روگجنن اور علاج کی حکمت عملیوں میں پیشرفت۔ فارماکول۔ وہاں 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. Raloxifene خواتین میں لپڈ پروفائل پر سازگار اثرات رکھتا ہے جو قلبی خطرہ پر اس کے فائدہ مند اثر کی وضاحت کرتا ہے: بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز کا میٹا تجزیہ۔ فارماکول۔ Res. 166:105512

14. Nabieva N، Fasching PA. 2021. چھاتی کے کینسر کے مریضوں کے لیے اینڈوکرائن علاج پر نظرثانی کی گئی — تاریخ، نگہداشت کا معیار، اور بہتری کے امکانات۔ کینسر 13:5643

15. Wehling M. 1994. سٹیرایڈ ہارمونز کے غیر جینومک اعمال۔ رجحانات Endocrinol. میٹاب۔ 5:347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com