APOBEC3-کینسر میں ثالثی mutagenesis: وجوہات، طبی اہمیت اور علاج کی صلاحیت

خلاصہ

Apolipoprotein B mRNA ایڈیٹنگ انزائم، کیٹلیٹک پولی پیپٹائڈس (APOBECs) پیدائشی اور انکولی قوت مدافعت میں شامل سائٹوسین ڈیمینیسز ہیں۔ تاہم، APOBEC خاندان کے کچھ افراد آنکوجینک میوٹیشنز پیدا کرنے کے لیے میزبان جینوم کو بھی ڈیمینیٹ کر سکتے ہیں۔ نتیجے میں پیدا ہونے والے تغیرات، بنیادی طور پر دستخط 2 اور 13، ٹیومر کی بہت سی اقسام میں پائے جاتے ہیں اور کینسر میں سب سے زیادہ عام تغیراتی دستخطوں میں سے ہیں۔ یہ جائزہ APOBEC3 کو بڑے اتپریورتیوں کے طور پر ملوث کرنے والے موجودہ شواہد کا خلاصہ کرتا ہے اور APOBEC3 اظہار اور تغیراتی سرگرمی کے خارجی اور endogenous محرکات کا خاکہ پیش کرتا ہے۔ اس جائزے میں اس بات پر بھی بحث کی گئی ہے کہ APOBEC3-ثالثی mutagenesis کس طرح ٹیومر کے ارتقاء کو mutagenic اور non-mutagenic دونوں راستوں سے متاثر کرتا ہے، بشمول ڈرائیور کی تبدیلیوں کو دلانا اور ٹیومر کے مدافعتی مائکرو ماحولیات کو ماڈیول کرنا۔ مالیکیولر بائیولوجی سے کلینیکل نتائج کی طرف بڑھتے ہوئے، جائزہ کا اختتام APOBEC3s کی کینسر کی اقسام میں مختلف پروگنوسٹک اہمیت اور موجودہ اور مستقبل کے طبی مناظر میں ان کے علاج کی صلاحیت کا خلاصہ کرتے ہوئے ہوا۔

کلیدی الفاظ APOBECs، کینسر، سومیٹک تغیرات، جراثیمی جینیات، ٹیومر مائکرو ماحولیات، بائیو مارکر، امیونو تھراپی

چینی جڑی بوٹی سیستانچ پلانٹ - اینٹیٹیمر

پس منظر

پولی پیپٹائڈس (APOBECs) cytosine deaminases کی ایک کلاس ہے جس میں خاندان کے گیارہ پرائمری ممبر ہوتے ہیں: APOBEC1، ایکٹیویشن-Induced Deaminase (AID)، APOBEC2، APOBEC3 (A–H)، اور APOBEC4۔ APOBEC3B، APOBEC3H، اور APOBEC3F کا متبادل الگ کرنا APOBEC کو انتہائی خاندانی طور پر متنوع بناتا ہے [1–4]۔ جب کہ APOBEC فیملی کے تمام ممبران ایک محفوظ کیٹلیٹک ڈومین کا اشتراک کرتے ہیں، ان کے الگ الگ افعال، میوٹیشنل سبسٹریٹس، اور ٹشو ایکسپریشن پیٹرن ہوتے ہیں [5]۔ AID، مثال کے طور پر، متحرک B خلیات میں ظاہر ہوتا ہے اور امیونوگلوبلین جینز کو ختم کرکے اینٹی باڈی تنوع میں سہولت فراہم کرتا ہے [6]۔ اس کے برعکس، APOBEC1 کا اظہار چھوٹی آنت میں ہوتا ہے اور mRNA میں ترمیم کرتا ہے تاکہ کٹے ہوئے لیکن فعال طور پر اہم معدے کے پروٹین کے ٹشو سے متعلق اظہار کو قابل بنایا جا سکے [7–9]۔ APOBEC3s کا اظہار انسانی بافتوں میں بہت زیادہ وسیع پیمانے پر کیا جاتا ہے اور اس کے نتیجے میں پیدا ہونے والے مدافعتی ردعمل کے حصے کے طور پر وائرل جینومز کو نقصان پہنچتا ہے [10]۔ اگرچہ APOBEC3s خلیات کو وائرل انفیکشن سے بچاتے ہیں، لیکن وہ میزبان ڈی این اے کو بھی تبدیلیوں کا خطرہ بناتے ہیں۔ APOBEC3-ثالثی mutagenesis cytosine deamination کے ساتھ شروع ہوتا ہے، اور تمام APOBEC3s انزیمیٹک سرگرمی کی مختلف سطحوں کے ساتھ سنگل سٹرینڈڈ DNA (ssDNA) کو ڈیمینیٹ کر سکتے ہیں [11–13]۔ APOBEC3s کے لیے ssDNA سبسٹریٹس دوہری پھنسے ہوئے جینوم میں عام سیلولر عمل جیسے DNA نقل، نقل، اور جینومک مرمت کے دوران عارضی طور پر پیدا ہو سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، APOBEC3A اور APOBEC3B دونوں ڈی این اے نقل [14-16] کے دوران لیگنگ اسٹرینڈ ٹیمپلیٹس کو ڈیمینیٹ کر سکتے ہیں۔ اے پی او بی ای سی 3 اے ہیئرپین لوپس پر بھی کام کرسکتا ہے جو ڈی این اے کی نقل کے دوران بنتے ہیں، جبکہ اے پی او بی ای سی 3 بی ٹرانسکرپشن کے دوران ترجیحی طور پر آر لوپس کو ڈیمینیٹ کرتا ہے [17، 18]۔ APOBEC3G اسی طرح نقل کے دوران ssDNA پر عمل کر سکتا ہے، خاص طور پر 5′ UTRs کے اندر [15]۔ مزید برآں، APOBEC3G کو کھولے ہوئے اور ڈھیلے فولڈ ssDNA (تصویر 1) [19] کو ختم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔

تصویر 1 میکانزم اور APOBEC3-ثالثی mutagenesis کے لیے ترجیحی سبسٹریٹس۔ اوپری پینل: APOBEC3s ssDNA کو ڈیمینیٹ کرتا ہے، DNA ٹیمپلیٹ میں uracil کو چھوڑتا ہے۔ غلط نقل اور مرمت کے راستے پھر میوٹیشنل دستخط 2 اور 13 پیدا کر سکتے ہیں۔ ٹرانسلیسیشن سنتھیسس (TLS) پولیمریز کے ذریعے مرمت REVI C-to-G میوٹیشن (دستخط 13) پیدا کرتا ہے، جبکہ دیگر خامروں جیسے DNA پولیمریز δ، DNA پولیمریز کے ذریعے مرمت ε، اور TLS پولیمریز κ C-to-T اتپریورتن پیدا کرتا ہے (دستخط 2) [20]۔ لوئر پینل: APOBEC3 کے درمیان بڑے اتپریورتیوں کی انتہائی خاندانی طور پر سبسٹریٹ کی الگ الگ ترجیحات ہیں جو بنیادی طور پر ٹرائنوکلیوٹائڈ سیاق و سباق اور ssDNA ثانوی ساخت کے ذریعہ بیان کی گئی ہیں۔

ssDNA کے اندر، مختلف APOEBC3s الگ الگ trinucleotide سیاق و سباق میں سائٹوزائنز کو ڈیمینیٹ کرتے ہیں۔ مثال کے طور پر، APOBEC3A اور APOBEC3B — جو بڑے اتپریورتی ہیں — ڈیمینیٹ تھامین سے پہلے والی سائٹوسین (TpC) کی شکلیں؛ APOBEC3A ترجیحی طور پر pyrimidines کے بعد TpC motifs پر کام کرتا ہے، جبکہ APOBEC3B پیورین [20-23] کے بعد TpC شکلوں کو ختم کرتا ہے۔ deamination کے بعد، مختلف سیلولر عمل C-toT اور C-to-G اتپریورتنوں کو تشکیل دے سکتے ہیں، جن کی تعریف COSMIC میں بالترتیب دستخط 2 اور 13 کے طور پر کی گئی ہے [24-26]۔ سابقہ ​​C-to-T منتقلی زیادہ عام ہے اور یہ uracil پر مشتمل DNA ٹیمپلیٹس کی غیر معمولی نقل سے پیدا ہوتی ہے، جبکہ دونوں متبادلات uracil glycosylase سرگرمی (تصویر 1) سے پیدا ہونے والی اباسی سائٹس کی غلط مرمت کے ذریعے ہو سکتے ہیں (تصویر 1) [20, 27-29 ] ان روایتی طور پر متعین APOBEC3-حوصلہ افزائی شدہ دستخطوں کے علاوہ، APOBEC3G TCC، GCC، CCC، CCT، اور GCG شکلوں (تصویر 1) [30] میں C-to-T منتقلی کا سبب بن سکتا ہے۔ APOBEC3-حوصلہ افزائی اتپریورتن کینسر میں ہر جگہ موجود ہیں اور پورے جینوم میں یا کلسٹرز میں پھیل سکتی ہیں۔ ٹیومر جینوم میں 75 فیصد سے زیادہ کٹاگیز APOBEC3 سرگرمی سے منسوب ہیں، اس کے مقابلے میں 15 فیصد زیادہ پھیلا ہوا اومیکلی ہائپر میوٹیشن [31، 32]۔ مجموعی طور پر، APOBEC3-حوصلہ افزائی اتپریورتن ٹیومر کے اتپریورتن بوجھ کا 68% تک تشکیل دے سکتی ہے اور تمام ٹیومر کے نصف سے زیادہ میں پائی جاتی ہے۔ صرف عمر سے متعلق دستخط زیادہ عام ہیں [26، 27، 33]۔ ان میں سے بہت سے APOBEC3-حوصلہ افزائی تبدیلیاں انتہائی بار بار ڈرائیور کی تبدیلیاں ہیں جو آنکوجینز اور ٹیومر کو دبانے والوں کو متاثر کرتی ہیں، اور APOBEC3s غیر متغیر راستے جیسے ٹیومر مائکرو ماحولیات میں مدافعتی ماڈیولیشن کے ذریعے بیماری کے کورس کو بھی متاثر کر سکتے ہیں۔

ٹیبل 1 کینسر میں تبدیلی کے بوجھ کے ساتھ APOBEC3s کا اوور ایکسپریشن اور ارتباط

APOBEC3s مدافعتی فعال یا مدافعتی فینوٹائپس کو فروغ دے سکتا ہے، جو جزوی طور پر کینسر کی اقسام میں ان کی مختلف پروگنوسٹک اہمیت کی وضاحت کر سکتا ہے۔ کلینیکل ایسوسی ایشنز اور پری کلینیکل اسٹڈیز کی بنیاد پر، APOBEC3s کو بائیو مارکر کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے اور علاج کے لیے نشانہ بنایا جا سکتا ہے۔ APOBEC3-ثالثی mutagenesis کی وجوہات اور طبی مضمرات اس طرح تحقیق کے اہم شعبے ہیں اور اس جائزے کا مرکز ہیں۔

کینسر میں APOBEC3s کا اظہار

APOBEC3s کا اظہار بہت سے صحت مند بافتوں میں نچلی سطح پر ہوتا ہے لیکن اکثر ٹیومر میں ان کا اظہار زیادہ ہوتا ہے۔ زیادہ تر مطالعات میں APOBEC3 اظہار کا پتہ لگانے کے لئے RNA پر مبنی پروفائلنگ کا استعمال کیا گیا ہے، اور پروٹین پر مبنی تجزیے زیادہ محدود رہے ہیں (ٹیبل 1)۔ APOBEC3B کا اظہار عام طور پر APOBEC3 خاندان کے دیگر افراد کے مقابلے میں اعلیٰ سطحوں پر ہوتا ہے، اور متعدد کینسروں کے تجزیے میں APOBEC3B کی افزودگی کی آٹھ اقسام میں پتہ چلا: مثانہ، چھاتی، سر اور گردن، پھیپھڑوں کا اڈینو کارسینوما، پھیپھڑوں کے اسکواومس سیل کارسنوما، پروسٹیٹ، واضح سیل رینل، اور بچہ دانی [34]۔ اعلی APOBEC3B اظہار گریوا اور جلد کے کینسر میں بھی دیکھا گیا تھا، حالانکہ صحت مند ٹشو موازنہ کے لیے دستیاب نہیں تھے [34]۔ اسی طرح، مثانے، بائل ڈکٹ، پھیپھڑوں، گیسٹرک، غذائی نالی، نیورو اینڈوکرائن، اور ڈمبگرنتی ٹیومر [35–43] میں اعلی APOBEC3B کی سطح کی اطلاع دی گئی ہے۔ دیگر APOBEC3s کا اظہار بھی کینسر میں غیر منظم ہو سکتا ہے۔ APOBEC3G، مثال کے طور پر، بڑی آنت اور لبلبے کے ٹیومر میں اعلی سطح پر پایا گیا ہے [49، 50]۔ چھاتی کے کینسر میں، مطالعات نے APOBEC3A، APOBEC3B، اور APOBEC3H کی افزودگی کا پتہ لگایا ہے [27، 48]۔ ایک سے زیادہ ہیماتولوجک کینسروں میں اعلی APOBEC3 اظہار بھی دیکھا گیا ہے۔ مثال کے طور پر، لیوکیمیا میں APOBEC3A کی افزودگی نوٹ کی گئی ہے، اور APOBEC3B اور APOBEC3C دونوں پرائمری فیوژن لیمفوما [45، 52] میں بلند سطح پر پائے گئے ہیں۔

cistanche tubulosa-antitumor کے فوائد

APOBEC3A اور APOBEC3B بڑے اتپریورتیوں کے طور پر

APOBEC3 اوور ایکسپریشن ممکنہ طور پر mutagenesis کو فروغ دیتا ہے، کیونکہ متعدد مطالعات نے APOBEC3 اظہار اور دستخط سے متعلق تغیراتی بوجھ (ٹیبل 1) کے درمیان ارتباط کی نشاندہی کی ہے۔ ٹیومر کی متعدد اقسام کے مشترکہ تجزیے میں، APOBEC3B اظہار مضبوطی سے ایک اعلی APOBEC3-حوصلہ افزائی اتپریورتن بوجھ سے وابستہ تھا۔ APOBEC3A، APOBEC3F، اور APOBEC3G نے اسی طرح کے لیکن کمزور ارتباط ظاہر کیے [27]۔ اعلی APOBEC3B اظہار پھیپھڑوں کے کینسر میں مزید APOBEC3- حوصلہ افزائی کی تبدیلیوں کے ساتھ بھی منسلک تھا، جبکہ APOBEC3A اور APOBEC3B دونوں سطحوں کو چھاتی کے کینسر میں APOBEC3- حوصلہ افزائی کی تبدیلیوں سے منسلک کیا گیا تھا [22, 47, 53, 54]۔ مثانے کے کینسر میں بھی اسی طرح کی انجمنیں دیکھی گئی ہیں، جس میں سب سے زیادہ APOBEC3-حوصلہ افزائی کا بوجھ ہے [1, 27, 34, 46]۔ cholangiocarcinoma میں، صرف APOBEC3A اظہار APOBEC3-حوصلہ افزائی اتپریورتن بوجھ [43] سے وابستہ تھا۔ یہ ارتباط تجویز کرتے ہیں کہ APOBEC3A اور APOBEC3B دونوں ہی mutagenesis میں حصہ ڈالتے ہیں ، لیکن ان کنبہ کے افراد کی نسبتہ اہمیت متنازعہ رہتی ہے [47، 58]۔ APOBEC3B کو اکثر ٹیومر [22, 26, 34-36, 45, 48, 59] میں اس کے اعلی اظہار کے پیش نظر ایک بڑا تغیر پذیر سمجھا جاتا ہے۔ تاہم، APOBEC3A میں زیادہ انزیمیٹک سرگرمی ہوتی ہے، جو اسے عام طور پر کم بافتوں کے اظہار کے باوجود زیادہ اتپریورتن پیدا کرنے کی اجازت دیتی ہے [47، 60]۔ اسی مناسبت سے، APOBEC3 ناک آؤٹ سیل لائنوں کے موازنہ سے پتہ چلا کہ APOBEC3A کی کمی کا سب سے زیادہ اثر mutagenesis پر ہوتا ہے [58]۔ یہ نتیجہ خمیر میں پہلے کے نتائج کی تصدیق کرتا ہے، جس نے سب سے پہلے APOBEC3A- اور APOBEC3B-حوصلہ افزائی اتپریورتنوں کی تمیز کی اور پایا کہ سابقہ ​​ٹیومر جینوم میں زیادہ پائے جاتے ہیں [23]۔ APOBEC3A کو ایک اہم اتپریورتی کے طور پر مزید متاثر کرنا، ایک APOBEC3B جراثیمی حذف جو APOBEC3B کے 5′ UTR میں ملا ہوا APOBEC3A کوڈنگ خطے کا ایک chimera پیدا کرتا ہے کچھ کینسروں میں APOBEC کی حوصلہ افزائی کی تبدیلیوں سے وابستہ رہا ہے۔ APOBEC3 خاندان کے دیگر افراد ممکنہ طور پر اتپریورتنوں کی حوصلہ افزائی کرتے ہیں، جیسا کہ ایک ان وٹرو تجزیہ کا پتہ چلا - اگرچہ نمایاں طور پر کم ہوا - APOBEC3A اور APOBEC3B دونوں کو دستک دینے کے باوجود دستخط 2 اور 13 کا حصول [58]۔ APOBEC3H اس بقایا mutagenesis میں حصہ ڈال سکتا ہے، خاص طور پر APOBEC3H ہاپلوٹائپ I والے کینسر میں، جس میں مضبوط انزیمیٹک سرگرمی ہوتی ہے اور جوہری لوکلائزیشن میں اضافہ ہوتا ہے [65]۔ APOBEC3G بھی mutagenic ہو سکتا ہے کیونکہ اس کا اظہار ایک الگ میوٹیشنل دستخط سے وابستہ ہے [30]۔ اس طرح ایک سے زیادہ APOBEC3s کینسر میں اتپریورتنوں کو آمادہ کر سکتے ہیں، جس میں سب سے اہم میوٹیٹر ممکنہ طور پر ٹیومر میں مختلف ہوتے ہیں۔

APOBEC3 ثالثی mutagenesis کے خارجی اور endogenous محرکات

وائرل انفیکشن

APOBEC3s انٹرفیرون سے محرک جینز ہیں جو کہ مختلف قسم کے وائرسوں سے متاثر ہوتے ہیں، بشمول پولیما وائرس، پاروو وائرس، ہرپیس وائرس، اور ہیپاٹائٹس بی وائرس [66]۔ اس طرح بہت سے وائرس سے وابستہ کینسر میں اتپریورتن کے دستخط 2 اور 13 کا بہت زیادہ بوجھ ہوتا ہے۔ مثال کے طور پر گریوا کا کینسر 95 فیصد سے زیادہ معاملات میں ہیومن پیپیلوما وائرس (HPV) کی وجہ سے ہوتا ہے اور اس میں APOBEC3-متاثرہ تغیرات ہوتے ہیں [67] ، 68]۔ APOBEC کی حوصلہ افزائی کی تبدیلیاں سر اور گردن کے اسکواومس سیل کارسنوما (HNSCC) میں بھی عام ہیں، جس میں HPV مثبتیت اور اتپریورتن دستخط 2 اور 13 [69] کے درمیان مضبوط تعلق ہے۔ وائرل انفیکشن کچھ کینسروں میں APOBEC3-ثالثی mutagenesis میں بھی حصہ ڈال سکتا ہے جنہیں روایتی طور پر وائرس سے وابستہ نہیں سمجھا جاتا ہے۔ "ہٹ اینڈ رن" مفروضے کے مطابق، وائرل انفیکشن APOBEC3 سرگرمی کو ٹیومرجینیسیس کے اوائل میں متحرک کر سکتا ہے لیکن ٹیومر کا پتہ لگانے سے پہلے صاف ہو جاتا ہے [70]۔ یہ پوسٹولیشن مثانے کے کینسر کے کچھ معاملات کے لیے متعلقہ ہو سکتی ہے، کیونکہ BK پولیما وائرس (BKPyV) کی ایک تاریخ -مثبت پیشاب کو مثانے کے کینسر کے بڑھتے ہوئے خطرے سے منسلک کیا گیا ہے [71]۔ BKPyV انفیکشن کو APOBEC3 اظہار اور deamination سرگرمی کو عام انسانی یوروتھیلیم کے ایک ان وٹرو ماڈل میں بھی دکھایا گیا تھا [72]۔ BKPyV کی حوصلہ افزائی مثانے کے سرطان کا ممکنہ خطرہ خاص طور پر مدافعتی کمپرومائزڈ آبادیوں میں زیادہ ہو سکتا ہے، خاص طور پر اعضاء کی پیوند کاری کے وصول کنندگان میں۔ اس کے مطابق، BKPyV viremia یا پولی اوما وائرس سے متعلق دیگر پیچیدگیاں گردے کی پیوند کاری [73-77] کے بعد مثانے کے کینسر کے چار گنا زیادہ خطرے سے وابستہ ہیں۔

اعضاء کی پیوند کاری کے وصول کنندگان سے مثانے کے ٹیومر جینوم کی گہری ترتیب نے بھی BKPyV انضمام [78-80] کا انکشاف کیا ہے۔ اگرچہ کچھ وائرل انفیکشن کچھ روایتی طور پر غیر وائرل کینسروں میں APOBEC3-ثالثی mutagenesis میں حصہ ڈال سکتے ہیں، اضافی عوامل ممکنہ طور پر اہم ہیں کیونکہ APOBEC3-کی وجہ سے ٹیومر کے ارتقاء میں دیر سے اور ممکنہ طور پر انفیکشن کلیئرنس کے بعد جاری تغیرات کا حصول ممکن ہے۔ [22، 56، 81، 82]۔ اس طرح کے غیر وائرل عوامل کینسروں میں APOBEC{10}}کی حوصلہ افزائی کی تبدیلی کے پھیلاؤ کی بھی وضاحت کر سکتے ہیں جس کے لیے ہٹ اینڈ رن وائرل ایٹولوجی کم قابل فہم ہے۔

مردوں کے لئے cistanche فوائد - مدافعتی نظام کو مضبوط

Cistanche Enhance Immunity مصنوعات دیکھنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

【مزید پوچھیں】 ای میل:cindy.xue@wecistanche.com / واٹس ایپ: 0086 18599088692 / وی چیٹ: 18599088692

سوزش

بے شمار عوامل سوزش کو آمادہ کر سکتے ہیں، جو NF-κB سگنلنگ کے ذریعے APOBEC3 اظہار کو بڑھا سکتا ہے جو ایک اہم سوزش کا راستہ ہے۔ اس مفروضے کی حمایت کرتے ہوئے، APOBEC3B پروموٹر میں تین NF-κB بائنڈنگ سائٹس کا پتہ چلا ہے، اور p65/p50 اور p65/c-Rel heterodimers — جو کینونیکل NF-κB پاتھ وے کا حصہ ہیں — APOBEC3B ٹرانسکرپشن کے لیے اہم ثابت ہوئے ہیں [83] . غیر کینونیکل NF-κB سگنلنگ APOBEC3 اظہار کو بھی منظم کر سکتا ہے، کیونکہ APOBEC3B پروموٹر ایک RelB بائنڈنگ سائٹ پر مشتمل ہے۔ ایک سے زیادہ معروف APOBEC3 inducers جیسے LPS اور IL-4 بھی قوی NF-κB ایکٹیویٹر ہیں، جو NF-κB کو سوزش کے دوران APOBEC3s کے ٹرانسکرپشن ڈرائیور کے طور پر مزید متاثر کرتا ہے [84]۔ NF-κB سگنلنگ سوزش کے حامی ثالثوں کی نقل کے ذریعے بالواسطہ طور پر APOBEC3 اظہار کو بڑھا سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، NF-κB ٹارگٹ جین IL-6 کو JAK/STAT سگنلنگ [85, 86] کے ذریعے hepatocellular carcinoma میں APOBEC3B اظہار دلانے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ اسی طرح، TNF- keratinocytes [87، 88] میں APOBEC3A اظہار کو فروغ دینے کے لئے پایا گیا ہے۔ ان نتائج کی تصدیق کرتے ہوئے، cholangiocarcinoma اور گال مثانے کے کینسر کے مطالعے میں IL-6 اور TNF- کی نمائش کے ساتھ APOEBC3A اور APOBEC3B دونوں کو اپ گریجولیشن پایا گیا [43]۔ مزید برآں، IFN- کو مثانے کے ٹیومر اور پھیپھڑوں کے اڈینو کارسینوما [46، 89] میں APOBEC3B اظہار کے ڈرائیور کے طور پر ملوث کیا گیا ہے۔ NF-κB سگنلنگ - APOBEC3 ٹرانسکرپشن کے ذریعے براہ راست اور بالواسطہ طور پر دیگر اشتعال انگیز ثالثوں کے ذریعے عمل کرنے کی صلاحیت کے ساتھ - اس طرح کینسر میں APOBEC3-ثالثی mutagenesis کا ممکنہ ڈرائیور ہے (تصویر 2)۔ NF-κB کا یہ APOBEC3-دلانے والا کردار خاص طور پر انتہائی سوجن مائکرو ماحولیات کے ساتھ امیونولوجیکل طور پر "گرم" ٹیومر میں اہم ہو سکتا ہے۔

منشیات کی نمائش اور نقل کا تناؤ

بعض دوائیوں کی نمائش بھی APOBEC3-ثالثی mutagenesis کو متحرک کر سکتی ہے، اور کیموتھراپی جیسے کہ بلیومائسن، سسپلٹین، ایٹوپوسائیڈ، 5-فلوروراسیل، جیمسیٹا بائن، ہائیڈروکسیوریا، ایفیڈیکولن، کیمپٹوتھیسن سبھی کو APOBEC3 کے اظہار میں کینسر پیدا کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ سیل لائنز [1، 61، 90، 91]۔ NF-κB سگنلنگ ممکنہ طور پر ان دوائیوں میں سے کچھ کے جواب میں APOBEC3 شامل کرنے میں ثالثی کرتا ہے، لیکن نقل کا تناؤ اور PI3K سگنلنگ بھی اہم کردار ادا کر سکتا ہے (تصویر 2) [1, 90, 92, 93]۔ APOBEC3 اظہار کو بڑھانے کے علاوہ، genotoxic دوائیں APOBEC3-میوٹیجینیسیس کو جینومک نقصان پہنچا کر اور اس طرح ssDNA سبسٹریٹس (تصویر 3) پیدا کر کے مزید ایندھن دے سکتی ہیں۔ جینٹوکسک دوائیوں کی غیر موجودگی میں بھی، کینسر کے خلیے APOBEC3-کا تجربہ کر سکتے ہیں جو ڈی این اے کے جمع ہونے والے نقصان اور مخصوص آنکوجینک تغیرات کی وجہ سے نقل پیدا کرنے کے دباؤ کا باعث بنتے ہیں۔ چھاتی کے کینسر میں، مثال کے طور پر، PTEN کی کمی اور HER2 ایمپلیفیکیشن کو نقل کے دباؤ کو دلانے اور وٹرو میں APOBEC3B کی سرگرمی کو بڑھانے کے لیے دکھایا گیا ہے [90]۔ پھیپھڑوں کے کینسر میں، FHIT1 کا نقصان — ایک عام جینیاتی تبدیلی جو نقل کے دباؤ کا سبب بنتا ہے — ایک اعلی APOBEC3-حوصلہ افزائی کے بوجھ [53] سے وابستہ تھا۔ یہ نقلی تناؤ پیدا کرنے والے تغیرات خاص طور پر APOBEC3-میوٹیجینیسیس کے مضبوط محرکات ہو سکتے ہیں، کیونکہ یہ وائرل انفیکشن یا منشیات کی نمائش کے بعد زیادہ عارضی APOBEC3 انڈکشن کے برعکس مسلسل سیلولر تبدیلیاں لاتے ہیں۔ ایک مثبت فیڈ بیک لوپ میں، APOBEC3 کا اضافہ اضافی DNA کو پہنچنے والے نقصان، ریپلیکشن فورکس کی رفتار، اور سیل سائیکل گرفتاری [52، 97-99] کی وجہ سے نقل کے تناؤ کو بڑھا سکتا ہے۔ نقل کے تناؤ کے تناظر میں، APOBEC3s—خاص طور پر APOBEC3B—زیادہ پھیلے ہوئے اتپریورتن نمونوں کی بجائے کٹائیگیس کا سبب بن سکتا ہے۔ اس کے مطابق، APOBEC3B کو ٹیلومیر بحران کے دوران کینسر سیل لائنوں میں کیٹیگیس کو دلانے کے لیے دکھایا گیا ہے [94]۔ APOBEC3B اسی طرح p53-کی کمی سیل لائنوں میں کیٹیگیس کے ساتھ منسلک تھا، اور پین کینسر کے تجزیے سے معلوم ہوا کہ APOBEC3B کا اظہار کاٹیگیس [31, 99] کے ساتھ مثبت طور پر منسلک تھا۔

cistanche tubulosa - مدافعتی نظام کو بہتر بنانا

سومیٹک اور جراثیمی تبدیلیاں

متعدد جینوں میں سومیٹک تغیرات APOBEC3-میوٹیجینیسیس میں اضافے کے ساتھ وابستہ ہیں، لیکن پورے جینوم کی ترتیب کے تجزیوں نے APOBEC3s [100, 101] کے کوڈنگ یا ریگولیٹری علاقوں میں بار بار ہونے والے سومیٹک سنگل نیوکلیوٹائڈ مختلف حالتوں کا پتہ نہیں لگایا ہے۔ سومیٹک میوٹیشنز جو APOBEC3s کی deamination سرگرمی میں اضافہ کرتے ہیں اس طرح امکان نہیں ہے، جیسا کہ اتپریورتنوں میں APOBEC3 اظہار کو فروغ دینے والے یا بڑھانے والی سرگرمی کے ذریعے تبدیل کیا جاتا ہے۔ تاہم، APOBEC3 ایکسپریشن میں اضافہ کینسر میں کاپی نمبر ایمپلیفیکیشن کی وجہ سے ہوسکتا ہے۔ اگرچہ صرف ایک کینسر کی قسم میں نوٹ کیا گیا ہے، APOBEC3 کاپی نمبر کی تبدیلی پھیپھڑوں کے ٹیومر کے ~ 30٪ [36، 102] میں پائی گئی۔ یہ جینیاتی تبدیلی APOBEC3B کے بڑھتے ہوئے اظہار اور APOBEC کی حوصلہ افزائی کے اتپریورتن بوجھ کے ساتھ وابستہ تھی [36]۔ APOBEC3 جین لوکس میں جراثیمی شکلیں زیادہ عام دکھائی دیتی ہیں اور APOBEC3 اظہار اور کینسر کے خطرے کو متاثر کر سکتی ہیں۔ مثال کے طور پر، سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمورفزم (SNP) rs1014971 — جو APOBEC3 جین کلسٹر کے اوپری حصے میں واقع ہے — APOBEC3B اظہار، APOBEC3-کی حوصلہ افزائی کی افزودگی، اور مثانے کے کینسر کے زیادہ خطرے سے وابستہ ہے [61, 63 103]۔ چھاتی کے کینسر میں، ڈیلیٹیشن پولیمورفزم جو APOBEC3A/B chimera پیدا کرتا ہے بیماری کے بڑھتے ہوئے خطرے، زیادہ APOBEC3-حوصلہ افزائی کی تبدیلی، اور ٹیومر کی ناقص تفریق (منفی تشخیص کی علامت) سے وابستہ ہے [47, 61, 62, 64 ، 104، 105]۔ ایک ہی ڈیلیٹ پولیمورفزم شدید لمفوبلاسٹک لیوکیمیا میں APOBEC3-حوصلہ افزائی ہائپر میوٹیشن میں حصہ ڈال سکتا ہے [62]۔ پھیپھڑوں کے کینسر میں، چھ SNPs کا مجموعہ جو APOBEC3H haplotype I کی وضاحت کرتا ہے بیماری کے بڑھتے ہوئے خطرے سے وابستہ ہے [65] (ٹیبل 2)۔ اس ہاپلوٹائپ کے اندر جینیاتی تغیر پھیپھڑوں کے کینسر کے خطرے کو مزید بڑھا سکتا ہے [106]۔ مزید برآں، مختلف قسم کے rs2267401 کو پتتاشی کے کینسر اور ہیپاٹو سیلولر کارسنوما کے خطرے کو بڑھاتے ہوئے دکھایا گیا ہے، ممکنہ طور پر APOBEC3B اظہار میں اضافہ ہوتا ہے جو کہ تیز تر پروموٹر سرگرمی اور IL-6 ردعمل [43, 86] کے ذریعے پیدا ہوتا ہے۔ اس کے برعکس، وہی SNP rs2267401 اس ٹیومر کی قسم میں cholangiocarcinoma کے خطرے میں کمی اور APOBEC3B پروموٹر کی سرگرمی سے منسلک تھا، ممکنہ طور پر ٹرانسکرپشن ریپریسر TFAP2A [43] کے زیادہ اظہار کی وجہ سے۔ ایک اور قسم، rs12157810، نچلے cholangiocarcinoma اور گال مثانے کے کینسر کے خطرے سے بھی وابستہ ہے، حالانکہ یہ APOBEC3A پروموٹر کی سرگرمی کو بڑھاتا ہوا پایا گیا ہے [43]۔ گردوں کے کینسر [108] میں ہم آہنگی کے نتائج دیکھے گئے۔ ایک اور SNP rs139293 پھیپھڑوں کے کینسر کے خطرے میں کمی کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے [107]۔ ایک ایکسون میں واقع، یہ قسم APOBEC3H میں ممکنہ طور پر سرگرمی سے کم ہونے والی امینو ایسڈ کی تبدیلی پیدا کرتی ہے اور APOEBC3H اور APOBEC3C [107] (ٹیبل 2) کے اظہار کو کم کر سکتی ہے۔

تصویر 2 APOBEC3 جینز کا نقلی ضابطہ۔ NF-κB سگنلنگ endogenous اور exogenous APOBEC3 ٹرگرز کے لیے ایک مشترکہ راستہ ہے۔ APOBEC3s کو آمادہ کرنے کے لیے، NF-κB سگنلنگ براہ راست APOBEC3s کی نقل کے ذریعے اور بالواسطہ دیگر اشتعال انگیز ثالثوں کی نقل کے ذریعے کام کرتا ہے۔ کلیدی سوزش کے ثالثوں میں انٹرفیرون، TNF-، اور IL-6 شامل ہیں، جو NF-κB اور JAK/STAT سگنلنگ کے ذریعے APOBEC3 ٹرانسکرپشن کو چلا سکتے ہیں۔ مزید برآں، نقل کا تناؤ APOBEC3 اظہار کو فروغ دینے کے لیے PI3K/Akt کے ذریعے NF-κB سگنلنگ کو چالو کر سکتا ہے۔

تصویر 3 APOBEC3-ثالثی mutagenesis کے لیے دو فیکٹر ماڈل۔ دو فیکٹر ماڈل میں، APOBEC3-ثالثی mutagenesis کو APOBEC3 اظہار اور ssDNA کی دستیابی دونوں کی ضرورت ہوتی ہے۔ منشیات کی نمائش، ٹیلومیر بحران، اور ڈی این اے کی مرمت کے عمل جیسے عوامل ssDNA پیدا کر سکتے ہیں، جب کہ نقل کے محرکات APOBEC3 اظہار کو بڑھا سکتے ہیں [94-96]

Retrotransposon سرگرمی، telomere بحران، اور DNA نقصان

کینسر کے خلیات میں عام طور پر غیر مستحکم جینوم ہوتے ہیں جو APOBEC3-ثالثی mutagenesis کو متعدد الگ الگ راستوں کے ذریعے ایندھن دے سکتے ہیں۔ خاص طور پر، جینومک عدم استحکام retrotransposon سرگرمی کو فروغ دے سکتا ہے اور اس طرح APOBEC3-ثالثی mutagenesis [112] کے ایپیسوڈک برسٹ کو متحرک کر سکتا ہے۔ جینومک عدم استحکام کا تعلق ٹیلومیر بحران اور کروموتھریسس سے بھی ہے، جو APOBEC3B [94] (تصویر 3) کے ذریعے ssDNA بریک پوائنٹس پیدا کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ APOBEC3-ثالثی mutagenesis APOBEC3s کے اپ گریجولیشن کے ذریعے DNA کو پہنچنے والے نقصان سے پیدا ہونے والے ریپلیکیشن تناؤ اور متعلقہ مماثلت کی مرمت کے عمل جیسے نان ہومولوجس اینڈ جوائننگ (NHEJ)، اور ہومولوگس ری کمبینیشن (HR) کے ذریعے شروع کیا جا سکتا ہے جو ssDNA انٹرمیڈیٹس پیدا کرتا ہے [900 ، 95، 96، 113-116] (تصویر 3)۔ چونکہ APOBEC3s lagging strand templates کو deaminate کر سکتا ہے، اس لیے تیزی سے تقسیم ہونے والے کینسر کے خلیوں میں ssDNA کثرت سے ظاہر ہو سکتا ہے اور اس طرح APOBEC3- ثالثی mutagenesis [14] کو ہوا دیتا ہے۔ کینسر کے خلیوں میں یہ endogenous عمل غیر خارجی محرکات کی نمائش کے بغیر ٹیومر کے ارتقاء میں دیر سے APOBEC3-کی حوصلہ افزائی شدہ تغیرات کے مسلسل حصول کو آگے بڑھا سکتے ہیں [81]۔ ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور ایس ایس ڈی این اے سبسٹریٹ کی دستیابی کی اہمیت اس بات کی بھی وضاحت کر سکتی ہے کہ کیوں APOBEC3s کا اظہار بہت سے صحت مند بافتوں میں کم سطح پر کیا جاتا ہے اور عام طور پر ٹیومر کے جینوم جیسے اتپریورتن کے نمونوں کا سبب نہیں بنتے ہیں۔ صحت مند غذائی نالی یا اینڈومیٹریال غدود کے بافتوں میں اہم APOBEC3-حوصلہ افزائی شدہ اتپریورتن بوجھ کا پتہ نہیں چل سکا ہے، حالانکہ اس طرح کے تغیرات کی کم سطح غیر کینسر والے آنتوں کے کرپٹس اور برونکیل اپکلا خلیات کے ذیلی سیٹ میں پائی گئی ہے [59, 117-12 ] APOBEC3 سرگرمی کے لیے ایک دو عنصری ماڈل اس طرح بہت سے کینسروں میں قابلِ فہم ہے، جس میں APOBEC3 کا بلند اظہار اور پہلے سے موجود DNA کو پہنچنے والا نقصان دونوں APOBEC3-ثالثی mutagenesis (تصویر 3) کے لیے درکار ہیں۔

تمباکو نوشی؟

تمباکو نوشی ایک سے زیادہ کینسر کے لیے ایک بڑا خطرہ عنصر ہے جس میں APOBEC3-حوصلہ افزائی کا بوجھ زیادہ ہے۔ مثال کے طور پر، تمباکو نوشی سے مثانے کے کینسر کا خطرہ 50 فیصد سے زیادہ ہوتا ہے اور اس کا تخمینہ 80-90 فیصد پھیپھڑوں کے ٹیومر کا سبب بنتا ہے [121، 122]۔ تمباکو نوشی سب سے زیادہ مضبوطی سے باہمی دستخط 4، 5 اور 29 سے وابستہ ہے، لیکن متعدد مطالعات نے جانچ کی ہے کہ آیا تمباکو کی نمائش APOBEC3- حوصلہ افزائی دستخط 2 اور 13 [24–26, 123, 124] سے بھی منسلک ہے۔ تاہم، نتائج متضاد رہے ہیں۔ پھیپھڑوں کے اڈینو کارسینوما کے تجزیہ میں، دستخط 2 اور 13 سگریٹ نوشی کرنے والوں کے ٹیومر میں افزودہ تھے [123]۔ مثانے کے کینسر میں، دستخط 13 کو سابق تمباکو نوشی کرنے والوں کے ٹیومر میں افزودہ کیا گیا تھا [125]۔ تاہم، صرف پٹھوں پر حملہ کرنے والے مثانے کے ٹیومر کے ایک الگ تجزیے سے پتا چلا ہے کہ سگریٹ نوشی نہ کرنے والوں میں دستخط 13 افزودہ تھے اور دستخط 5 [124] کے ساتھ منفی طور پر منسلک تھے۔ مزید برآں، نارمل ہیومن یوروتھیلیم میں ایک ان وٹرو اسٹڈی سے پتا چلا ہے کہ بینزو[a]پائرین—سگریٹ کے دھوئیں میں ایک پروکارکینوجین—کی نمائش نے دستخط 2 یا 13 کو متاثر نہیں کیا۔ تمباکو کے دھوئیں میں تقریباً 60 کارسنوجنز ہوتے ہیں [126]۔ اگر تمباکو نوشی APOBEC3-ثالثی mutagenesis میں اضافہ کرتی ہے، تو اس کا اثر عام DNA کو پہنچنے والے نقصان کی وجہ سے ہوتا ہے جو ssDNA سبسٹریٹ کی دستیابی کو بڑھاتا ہے [123]۔ اگرچہ تمباکو کا نکوٹین جزو سوزش اور NF-kB سگنلنگ کا باعث بن سکتا ہے، اس بات کا کوئی ثبوت نہیں ہے کہ تمباکو کا دھواں براہ راست APOBEC3 اظہار کو بڑھاتا ہے۔ غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر کے ایک مطالعہ نے اس مفروضے کا تجربہ کیا لیکن تمباکو نوشی اور APOBEC3B mRNA اظہار [54] کے درمیان کوئی تعلق نہیں ملا۔ تاہم، کینسر کے لیے ایک عام خطرے کے عنصر کے طور پر سگریٹ نوشی کا پھیلاؤ جہاں APOBEC3-ثالثی mutagenesis وسیع پیمانے پر کام کرتا ہے، تمباکو نوشی اور APOBEC3s کے درمیان کسی بھی تعامل کو سمجھنا مشکل بنا سکتا ہے۔

جدول 2 جراثیمی شکلیں جو APOBEC3s اور کینسر کے خطرے کو متاثر کرتی ہیں۔

جدول 2 (جاری ہے)

APOBEC3s کا اثر mutagenic اور non-mutagenic راستے APOBEC3-حوصلہ افزائی oncogenic کوڈنگ اتپریورتنوں کے ذریعے

APOBEC3-حوصلہ افزائی اتپریورتن کینسر میں ہر جگہ موجود ہیں اور آنکوجینز کو چالو کرنے یا ٹیومر کو دبانے والوں کو غیر فعال کر کے سرطان پیدا کر سکتے ہیں (ٹیبل 3)۔ مثال کے طور پر، APOBEC3-حوصلہ افزائی FGFR3 S249C اتپریورتن - مثانے کے کینسر میں سب سے عام FGFR3 اتپریورتن- سیل کے پھیلاؤ کو فروغ دینے کے لیے انکوڈ شدہ گروتھ فیکٹر ریسیپٹر کی تشکیلاتی سرگرمی کا سبب بنتا ہے [127, 128]۔ اگرچہ ٹیومر کی دیگر اقسام میں کم بار بار ہوتا ہے، S249C پھیپھڑوں، سروائیکل، اور سر اور گردن کے کینسر میں بھی پایا گیا ہے [129–132]۔ رسیپٹرز کو چالو کرنے کے علاوہ، APOBEC3-حوصلہ افزائی شدہ تغیرات انتہائی oncogenic mutational synergies پیدا کرنے کے لیے نیچے کی طرف سگنلنگ کے راستوں کو متاثر کر سکتے ہیں۔ Te APOBEC3-حوصلہ افزائی PIK3CA E545K اتپریورتن، مثال کے طور پر، ترقی کو فروغ دینے والے PI3K راستے کی غیر فعال سرگرمی کا سبب بنتا ہے اور اس کا پتہ مثانے، چھاتی، گریوا، کولوریکٹل، غذائی نالی، سر اور گردن، اور پھیپھڑوں کے ٹیومر میں پایا گیا ہے [39] 132-137]۔ مثانے، چھاتی، سروائیکل، کولوریکٹل، غذائی نالی، سر اور گردن، اور پھیپھڑوں کے کینسر [39، 132، 133، 135، 137-140] میں انتہائی مماثل PIK3CA E542K تغیر پایا گیا ہے۔ APOBEC3-حوصلہ افزائی اور دیگر oncogene-activating mutations کینسر کے خلیات کو ٹیومر دبانے والے جینز میں اضافی اتپریورتنوں کی موجودگی میں بغیر جانچ پڑتال کے پھیلنے کی اجازت دے سکتے ہیں—جن میں سے کچھ APOBEC3-ثالثی mutagenesis سے پیدا ہوتے ہیں۔ مثال کے طور پر، غیر فعال کرنے والا R505G FBXW7 اتپریورتن APOBEC3s سے منسوب ہے اور HNSCC، اوپری ہاضمے کے کینسر، پیشاب کی نالی کے کینسر، اور پھیپھڑوں کے کینسر [132، 143] میں پایا گیا ہے۔ مثانے، چھاتی، سر اور گردن، اور پھیپھڑوں کے ٹیومر [148] میں ٹیومر دبانے والے جینز PTEN اور TP53 میں سبکلونل APOBEC3-حوصلہ افزائی شدہ تغیرات بھی دیکھے گئے ہیں۔ دیگر تغیراتی عمل بھی ٹیومر کو دبانے والوں کو غیر فعال کر سکتے ہیں، اور اعلی APOBEC3 سرگرمی اس طرح کے تغیرات کے حق میں ایک منتخب دباؤ پیدا کر سکتی ہے۔ APOBEC3s مجموعی طور پر ٹیومر کی تبدیلی کا بوجھ پیدا کرتے ہیں، اس لیے ٹیومر کو دبانے والے اتپریورتنوں کی وجہ سے خراب DNA ڈیمیج رسپانس (DDR) والے خلیے apoptosis کو روکنے اور پھیلتے رہنے کا زیادہ امکان رکھتے ہیں۔ اس کے مطابق، TP53 اتپریورتنوں — جو زیادہ تر غیر APOBEC3-کی حوصلہ افزائی ہیں — مثانے کے کینسر، پھیپھڑوں کے اڈینو کارسینوماس، اور بی سیل لیمفوما سیل لائنوں میں APOBEC3-حوصلہ افزائی اتپریورتنوں کے زیادہ بوجھ کے ساتھ زیادہ عام تھے [46, 89 ، 149]۔ اسی طرح، اعلی APOBEC3B اظہار چھاتی کے کینسر اور adrenocortical carcinoma [22، 44] میں زیادہ p53 اتپریورتنوں کے ساتھ وابستہ ہے۔ انتخاب کے دباؤ کے علاوہ، یہ رجحان p53-تبدیل شدہ ٹیومر میں اعلی APOBEC3 اظہار سے پیدا ہوسکتا ہے کیونکہ p53 p21 اور DREAM پروٹینز [150] کے ذریعے APOBEC3B ٹرانسکرپشن کو دبا سکتا ہے۔

ٹیبل 3 بار بار ہونے والی APOBEC3-کی حوصلہ افزائی سومیٹک میوٹیشنز اور کینسر میں کاپی نمبر کی تبدیلی

بار بار ہونے والا APOBEC3 حوصلہ افزائی نان کوڈنگ اتپریورتن

لیٹری ریجنز بھی بہت زیادہ بار بار ہوتے ہیں اور کینسر سے متعلق جین کے اظہار کو ماڈیول کرکے ٹیومر کی نشوونما میں حصہ ڈال سکتے ہیں (ٹیبل 3)۔ مثال کے طور پر، بہت سے مثانے اور چھاتی کے ٹیومر PLEKHS1 اور TBC1D12 کے فروغ دینے والوں میں APOBEC3-کی حوصلہ افزائی "جڑواں اتپریورتن ہاٹ سپاٹ" کرتے ہیں، جو ممکنہ آنکوجینز ہیں جو ناگوار بیماری اور خراب تشخیص سے وابستہ ہیں [33, 144, 147, 1521, 1521 ] APOBEC3-حوصلہ افزائی ADGR6/GPR126 بڑھانے والے اتپریورتنوں کو جو انجیوجینیسیس میں شامل کیا گیا ہے مثانے کے کینسر میں بھی پایا گیا ہے [33, 145]۔ مثانے کے کینسر میں APOBEC3s سے منسوب نان کوڈنگ اتپریورتنوں والے دیگر جینوں میں LEPROTL1 اور ممکنہ طور پر ٹیومر کو دبانے والا WDR74 [144, 153, 154] شامل ہیں۔ مزید برآں، بہت سے ٹی سیل ایکیوٹ لمفوبلاسٹک لیوکیمیا آنکوجین LMO1 [146] کے لیے ٹرانسکرپشن اسٹارٹ سائٹ کے اپ اسٹریم میں APOBEC3-حوصلہ افزائی شدہ تغیر پذیر ہوتے ہیں۔ اس طرح کے متعدد تغیرات فعال پائے گئے اور چھاتی کے کینسر میں ممکنہ oncogenic کردار رکھتے ہیں [155]۔ تاہم، نان کوڈنگ انٹرجینک اور پروموٹر والے علاقوں میں APOBEC3-ثالثی mutagenesis کو کس چیز سے متحرک کرتا ہے اس کا پتہ نہیں چل سکا ہے، لیکن یہ ممکنہ طور پر DNA کی نقل اور نقل کی شروعات کے دوران ہوتا ہے۔

ریگولیٹری علاقوں میں نقطہ اتپریورتن پیدا کرنے کے علاوہ، APOBEC3s بڑھے ہوئے oncogene کاپی نمبر (ٹیبل 3) کو فروغ دے کر جین کے اظہار کو مزید غیر منظم کر سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، اعلی APOBEC3 اظہار ایک سے زیادہ Ras/MAPK ریگولیٹری جینوں جیسے ATP2B4، MAPKAPK2، اور USP15 میں گلیوما [51] میں کاپی نمبر میں اضافہ کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے۔ ای جی ایف آر اور سی ڈی کے 4 کی افزائش — دونوں معروف آنکوجینز — کو بھی APOBEC3-ہائی گلیوماس [51] میں دیکھا گیا ہے۔ وہ طریقہ کار جن کے ذریعے APOBEC3s کاپی نمبر میں تبدیلی کی سہولت فراہم کرتے ہیں وہ نامعلوم ہیں۔ تاہم، یہ قابل فہم ہے کہ APOEBC3-حوصلہ افزائی کیٹیگیس کروموسومل عدم استحکام اور ڈبل اسٹرینڈ بریک کو فروغ دیتی ہے، جس سے کاپی نمبر میں تبدیلی کے مواقع پیدا ہوتے ہیں [156, 157]۔

cistanche tubulosa-antitumor کے فوائد

ٹیومر کا ارتقاء

Although some APOBEC3-induced mutations are likely important for initial tumor formation, many occur later in tumor evolution. Supporting this paradigm, episodic bursts of APOBEC3-mediated mutagenesis were observed during prolonged culture of numerous cancer cell lines [81, 112]. This repeated APOBEC3 activity can create a high overall tumor mutation burden and fuel subclone heterogeneity in a tumor context. Accordingly, APOBEC3s have been identified as primary drivers of subclonal mutations in bladder, breast, head neck, and lung cancers [48, 148]. In bladder cancer, over 45% of subclonal mutations in driver genes may be attributable to APOBEC3s [148]. Additionally, APOBEC3-induced mutation load has been strongly associated with tumor heterogeneity in metastatic thoracic cancers [89]. APOBEC3-induced tumor heterogeneity can promote resistance to cancer therapies. While the continued acquisition of signatures 2 and 13 is often part of natural tumor evolution, chemotherapy treatment may further fuel APOBEC3-mediated mutagenesis by triggering APOBEC3 expression and inducing DNA damage [1, 81, 90, 91]. Specific therapy resistance mutations can also arise due to APOBEC3 activity. For example, the APOEBC-induced MEK2 L46F mutation may confer resistance to BRAF inhibitors such as vemurafenib and dabrafenib in melanoma [82, 142]. In lung cancer, the potentially APOBEC3-induced C>T EGFR T790 اتپریورتن EGFR inhibitors gefitinib اور erlotinib [82, 141] کے خلاف مزاحمت کو فروغ دے سکتی ہے۔ اسی طرح، کچھ APOEBC3-حوصلہ افزائی اتپریورتنوں کا مشاہدہ ریلپسڈ ریفریکٹری ملٹیپل مائیلوما میں علاج کی مزاحمت [158] حاصل کرنے میں مدد کر سکتا ہے۔ غیر میوٹیجینک راستے APOBEC3-حوصلہ افزائی اتپریورتن ٹیومرجینیسیس کے اہم محرک ہیں، لیکن APOBEC3s غیر mutagenic راستوں کے ذریعے کینسر میں بھی کردار ادا کر سکتے ہیں۔ ان راستوں کی اہمیت کی مثال دیتے ہوئے، ہیپاٹو سیلولر کارسنوما کے ایک مطالعے سے معلوم ہوا ہے کہ اتپریرک طور پر غیر فعال APOBEC3B کے زیادہ اظہار نے سیل کے پھیلاؤ، سیل کی منتقلی، اور وٹرو میں سیل کے حملے میں اضافہ کیا ہے [159]۔ K-Ras اتپریورتنوں کی موجودگی میں، APOEBC3A لبلبے کی ڈکٹل اڈینو کارسینوما [157] کے ماؤس ماڈل کی بنیاد پر STING پر منحصر میٹاسٹیسیس اور کروموسومل عدم استحکام کو بھی فروغ دے سکتا ہے۔ اتپریرک طور پر غیر فعال APOBEC3B کا زیادہ اظہار بھی زیادہ کثرت سے "G1 فرار" کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ APOBEC3B سیل سائیکل کی بے ضابطگی میں حصہ ڈالتا ہے [159]۔ اسی طرح کی APOBEC3B- ثالثی سیل سائیکل کی ترقی مثانے کے کینسر میں دیکھی گئی ہے [159، 160]۔ APOBEC3s متعدد میکانزم کے ذریعے سیل کی موت کو بھی روک سکتا ہے: APOBEC3G کو لبلبے کے کینسر میں اکٹ ایکٹیویشن کے ذریعے anoikis کو روکتا دکھایا گیا تھا، اور APOBEC3B PDCD2 فنکشن کو روک کر اور ATM اور Chk1/2 سرگرمی کو کم کر کے گیسٹرک کینسر میں سیل کی موت کو کم کر سکتا ہے [38, 49]۔ مزید برآں، APOBEC3s ایپی جینیٹک جوڑے میکانزم کے ذریعے آنکوجینز اور ٹیومر دبانے والوں کے اظہار کو متاثر کر سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، APOBEC3B کو عارضی کرومیٹن ریموڈلنگ [161] کے ذریعے چھاتی کے کینسر میں ایسٹروجن ریسیپٹر (ER) اوور ایکسپریشن کو چلانے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ APOBEC3-ثالثی ایپی جینیٹک ریگولیشن کے مزید ثبوت فراہم کرتے ہوئے، اعلی APOBEC3B اظہار غذائی نالی کے کینسر میں زیادہ سے زیادہ LINE1 میتھیلیشن (عالمی DNA میتھیلیشن کے لیے ایک پراکسی) کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے [39]۔

ٹیومر کے مدافعتی مائکرو ماحولیات کی ماڈلن

APOBEC3s ٹیومر کی نشوونما کو غیر متغیر راستے کے ذریعے بھی متاثر کر سکتا ہے جو ٹیومر کے مدافعتی مائیکرو ماحولیات کو شکل دیتے ہیں (ٹیبل 4)۔ APOBEC3s کچھ کینسروں میں مدافعتی ہیں، اور اعلی APOBEC3B اظہار ایڈرینوکارٹیکل کارسنوما اور گیسٹرک کینسر [37، 162] میں کم مدافعتی خلیوں کی دراندازی سے وابستہ ہے۔ اے پی او بی ای سی 3 کا اظہار ہیپاٹو سیلولر کارسنوما [163] کے ماؤس ماڈل میں امیونوسوپریسی ثالثوں جیسے مائیلائڈ سے ماخوذ دبانے والے خلیوں (MDSCs) اور ٹیومر سے وابستہ میکروفیجز (TAMs) کی زیادہ دراندازی سے بھی وابستہ ہے۔ کینسر کی دوسری اقسام میں اس کا الٹا اثر دیکھا گیا ہے، APOBEC3s مدافعتی ایکٹیویشن کو فروغ دیتا ہے۔ پین کینسر کے تجزیہ میں، اعلی APOBEC3B اظہار جلد کے میلانوما اور چھاتی کے کینسر [162] میں مدافعتی ایکٹیویشن میں اضافے سے وابستہ تھا۔ چھاتی کے کینسر میں اضافی مطالعات میں اسی طرح کے نتائج ملے ہیں۔ اعلی APOBEC3B اظہار زیادہ ٹیومر کو پھیلانے والے لیمفوسائٹس کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے، اور APOBEC3B انڈکشن نے ماؤس ماڈل [164، 165] میں مضبوط T سیل ثالثی مدافعتی ردعمل پیدا کیا۔ APOBEC3C-H کی سطحیں ٹیومر مائیکرو ماحولیات میں زیادہ CD8+ T خلیات، T سیل ریسیپٹر کے تنوع میں اضافہ، اور زیادہ سائٹولیٹک سرگرمی [48, 64] کے ساتھ بھی منسلک تھیں۔ مثانے کے کینسر میں اسی طرح کی مدافعتی سرگرمی دیکھی گئی ہے، متعدد مطالعات میں APOBEC3-ہائی ٹیومر [35, 46, 160] میں مدافعتی دستخطوں اور انٹرفیرون سگنلنگ میں اضافہ کا پتہ چلا ہے۔ پھیپھڑوں کے کینسر میں، T سیل کی ثالثی سے مدافعتی ایکٹیویشن کو اعلی APOBEC3B اظہار یا اعلی APOBEC3-حوصلہ افزائی اتپریورتن بوجھ [36, 166] کے ساتھ جوڑا گیا تھا۔ ڈمبگرنتی کینسر میں، بلند APOBEC3B اور APOBEC3G اظہار زیادہ مدافعتی خلیوں کی دراندازی [41، 167] کے ساتھ وابستہ ہے۔ اگرچہ خود ٹیومر میں نہیں ہے، APOBEC3A اظہار میں اضافہ میکروفیج پولرائزیشن کو سوزش کی حامی، قوت مدافعت کو چالو کرنے والی حالت میں منتقل کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے [168]۔

ٹیبل 4 کینسر کی قسم کے لحاظ سے APOBEC3s کے مدافعتی ماڈیولنگ اثرات

کینسر میں APOBEC3s کی طبی اور علاج کی اہمیت

متعدد کینسروں میں خراب تشخیص کے ساتھ ایسوسی ایشن

امیونوسوپریشن کچھ کینسروں میں APOBEC3-ثالثی mutagenesis کے ساتھ ہم آہنگ ہو سکتا ہے، جس سے میزبان مدافعتی ردعمل کو ٹالتے ہوئے oncogenic اتپریورتنوں کو جمع کرنے اور tumorigenesis کو چلانے کی اجازت دیتا ہے۔ اس ماڈل کے مطابق، ایڈرینوکارٹیکل کارسنوما اور گیسٹرک کینسر کے مطالعے - جو دونوں APOBEC3s کے ساتھ مدافعتی دباؤ کو ظاہر کرتے ہیں - نے پایا ہے کہ اعلی APOBEC3B اظہار مختصر بقا (ٹیبلز 4 اور 5) [37، 38، 44] سے منسلک ہے۔ بلند APOBEC3 اظہار ناسوفرینجیل کارسنوما، کلیئر سیل رینل کارسنوما، اور نیوروینڈوکرائن ٹیومر میں منفی طبی نتائج سے بھی منسلک رہا ہے، حالانکہ ان کینسروں میں APOBEC3-ثالثی مدافعتی اثرات کے بارے میں بہت کم معلوم ہے (ٹیبل 5) [55, 169] . اعلی APOBEC3 اظہار یا حوصلہ افزائی اتپریورتن بوجھ بھی چھاتی کے کینسر میں منفی نتائج کی پیش گوئی کر سکتا ہے، حالانکہ کچھ رپورٹس میں متضاد نتائج ملے ہیں (ٹیبل 5)۔ چونکہ APOBEC3s چھاتی کے کینسر میں مدافعتی ایکٹیویشن کا باعث بنتے ہیں، اضافی عوامل کو ٹیومرجینیسیس (4) کو چلانے کے لیے اس تیز مدافعتی ردعمل پر قابو پانا چاہیے۔ گریٹر ایسٹروجن ریسیپٹر ایکٹیویشن (ER) ایک ممکنہ طریقہ کار ہے کیونکہ APOBEC3B کو چھاتی کے کینسر میں ER اوور ایکسپریشن کو فروغ دینے کے لیے دکھایا گیا ہے [161]۔ اس کے مطابق، اعلی APOBEC3B اظہار اور منفی طبی نتائج کے درمیان تعلق ER+ بیماری (ٹیبل 5) میں زیادہ مضبوط ہے۔

جدول 5 ایسوسی ایشن آف APOBEC3 اظہار اور APOBEC3-کینسر کی قسم کے طبی نتائج کے ساتھ حوصلہ افزائی کی تبدیلی

جدول 5 (جاری ہے)

تصویر 4 تشخیص پر APOBEC3-کی حوصلہ افزائی عوامل کے اثرات کینسر کی اقسام میں مختلف ہوتے ہیں۔ APOBEC3s mutagenic اور non mutagenic راستوں کے ذریعے tumorigenesis کو متاثر کر سکتا ہے، جس کے بیماری کے کورس پر مخالف اثرات ہو سکتے ہیں۔ ان اثرات کی نسبتاً طاقت APOBEC3s کی تشخیصی اہمیت کا تعین کر سکتی ہے، APOBEC3s کے مختلف طبی اثرات کی کینسر کی قسم (ٹیبل 5) کے لحاظ سے وضاحت کرتی ہے۔ کینسر کی مخصوص اقسام کی مثالیں دکھائی گئی ہیں۔

APOBEC3s کے روایتی طور پر علاج شدہ پھیپھڑوں کے کینسر میں اسی طرح کے مضر اثرات ہوتے ہیں۔ امیونو تھراپی سیاق و سباق سے باہر، متعدد مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ APOBEC3B اظہار یا حوصلہ افزائی اتپریورتن بوجھ جارحانہ بیماری یا خراب تشخیص (ٹیبل 5) سے وابستہ ہے۔ پھیپھڑوں کے کینسر میں، اضافی عوامل جیسے APOBEC3-حوصلہ افزائی اتپریورتن جو تھراپی مزاحمت کو فروغ دیتے ہیں اس طرح خراب طبی نتائج [141] (تصویر 4) کو آگے بڑھانے کے لئے APOBEC3-ثالثی مدافعتی ایکٹیویشن سے زیادہ ہونے کا امکان ہے۔

سازگار امیونو تھراپی اور پلاٹینم پر مبنی علاج کے نتائج کے ساتھ ایسوسی ایشن

پھیپھڑوں کے کینسر میں، APOBEC3-ثالثی مدافعتی ایکٹیویشن کو امیون چیک پوائنٹ بلاکڈ علاج (ٹیبل 5) کے لیے بہتر ردعمل کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے۔ چھاتی، مثانے اور پھیپھڑوں کے کینسر میں امیونو تھراپی کے ردعمل کے لیے اسی طرح کے نتائج دیکھے گئے ہیں، جن میں سب نے APOBEC3s (ٹیبلز 4 اور 5) کے ساتھ مدافعتی عمل کو ظاہر کیا ہے۔ ان کینسروں میں، APOBEC3-ثالثی مدافعتی ایکٹیویشن ممکنہ طور پر ایک اعلی APOBEC3-حوصلہ افزائی نیواینٹیجن بوجھ کے ساتھ ہم آہنگی پیدا کرتی ہے تاکہ امیونو تھراپی ردعمل (تصویر 4) [164, 187]۔ APOBEC3s گیسٹرک کینسر میں امیونو تھراپی کے بہتر ردعمل سے بھی وابستہ ہیں، لیکن کینسر کی اس قسم نے APOBEC3s [37] کے ساتھ امیونوسوپریشن کو متضاد طور پر دکھایا ہے۔ اگرچہ موجودہ اعداد و شمار کسی حد تک واضح نہیں ہیں، APOBEC3s روایتی کیموتھراپی (ٹیبل 5) کے ساتھ بھی مثانے کے کینسر کی بقا کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ مثانے کے کینسر کا علاج اکثر DNA alkylating ایجنٹ cisplatin سے کیا جاتا ہے، جس میں APOBEC3s کی موجودگی میں سرگرمی میں اضافہ ہو سکتا ہے۔ میکانکی طور پر، APOBEC3s منشیات کی حوصلہ افزائی ایکسٹرا ہیلیکل سائٹوسائنز کو ختم کرکے سسپلٹین کے ردعمل میں ثالثی کر سکتا ہے، اور APOBEC3B کیموتھراپی کی وجہ سے مماثلت کی مرمت [188] کے دوران مزید جینٹوکسک اثرات پیدا کر سکتا ہے۔ مزید برآں، APOBEC3s ایک اعلی پس منظر کی تبدیلی کا بوجھ پیدا کر سکتا ہے جو خلیوں کو اضافی سسپلٹین کی حوصلہ افزائی والے DNA کو پہنچنے والے نقصان کے لیے حساس بناتا ہے۔ تاہم، مثانے کے کینسر میں APOBEC3s کا طبی فائدہ بعد کے مرحلے کی بیماری تک محدود ہو سکتا ہے کیونکہ اعلی APOBEC3B اظہار غیر عضلاتی ناگوار سے پٹھوں کی ناگوار بیماری تک بڑھنے میں معاون ثابت ہو سکتا ہے [1]۔ APOBEC3s کو اسی طرح ڈمبگرنتی کینسر میں بہتر طبی نتائج سے منسلک کیا گیا ہے، جن کا علاج پلاٹینم پر مبنی علاج سسپلٹین اور کاربوپلاٹین (ٹیبل 5) کا استعمال کرتے ہوئے مثانے کے کینسر کی طرح کیا جاتا ہے۔ مثال کے طور پر، ایک اعلی APOBEC3-حوصلہ افزائی کا بوجھ واضح سیل ڈمبگرنتی کارسنوما کے مریضوں میں بہتر ترقی سے پاک اور مجموعی طور پر بقا کے ساتھ وابستہ تھا [186]۔ اعلی APOBEC3 اظہار اعلی درجے کے سیرس ڈمبگرنتی ٹیومر ذیلی قسموں میں بہتر بقا کے ساتھ منسلک ہے [41، 42، 167]۔ مثانے کے کینسر کی طرح، یہ APOBEC3-بیضہ دانی کے کینسر میں بقا کے فوائد ممکنہ طور پر مدافعتی ایکٹیویشن اور پلاٹینم پر مبنی علاج (تصویر 4) کی بڑھتی ہوئی ردعمل سے پیدا ہوتے ہیں۔

APOBEC3s بطور بائیو مارکر

APOBEC3 اظہار اور APOBEC3-حوصلہ افزائی کا بوجھ متعدد کینسروں اور علاج کے سیاق و سباق میں طبی نتائج کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے، جو ان کے استعمال کو پروگنوسٹک بائیو مارکر کے طور پر معقول بناتا ہے (ٹیبل 5)۔ cisplatin/carboplatin-علاج شدہ کینسر کے متعدد مطالعات میں APOBEC3s اور سازگار نتائج کے درمیان تعلق کی اطلاع دی گئی ہے، لہذا APOBEC3s اس عام کیموتھراپی [41, 46, 61, 167, 170, 186] کے لیے بائیو مارکر کے طور پر مزید تشخیص کے قابل ہے۔ APOBEC3s کو پھیپھڑوں، مثانے اور چھاتی کے کینسر میں موجودہ ڈیٹا کے پیش نظر امیونو تھراپی کے لیے بائیو مارکر کے طور پر بھی استعمال کیا جا سکتا ہے [37، 160، 166، 174، 180، 181]۔ ان کلینیکل ایسوسی ایشنز کے علاوہ، متعدد پری کلینیکل اسٹڈیز نے APOBEC3s کے کیس کو ممکنہ پلاٹینم پر مبنی تھراپی اور امیونو تھراپی بائیو مارکر (ٹیبل 6) کے طور پر تقویت بخشی ہے۔ مزید برآں، APOBEC3s خاص طور پر ٹارگٹڈ علاج کے لیے مفید بائیو مارکر ہو سکتے ہیں (ٹیبل 6)۔ اعلی APOBEC3B اظہار گلیوما میں Raf inhibitors کے ناقص ردعمل کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے، اور بعض APOBEC3-حوصلہ افزائی اتپریورتنوں سے بالترتیب ایک سے زیادہ مائیلوما اور پھیپھڑوں کے کینسر میں Raf inhibitors اور EGFR inhibitors کے خلاف مزاحمت کی پیش گوئی ہو سکتی ہے [82, 158]۔ ER+ چھاتی کے کینسر میں، اعلی APOBEC3B اظہار اینڈوکرائن تھراپی ٹاموکسفین [192] کے خلاف مزاحمت کی پیش گوئی کر سکتا ہے۔ ابتدائی مطالعات کی بنیاد پر، APOBEC3s ٹارگٹڈ ریپلیکشن چیک پوائنٹ اور DDR روکنے والوں کے لیے ایک سازگار ردعمل کی بھی پیش گوئی کر سکتا ہے، ممکنہ طور پر مصنوعی کمزوریوں کی وجہ سے جو سائٹوٹوکسک DNA کو نقصان پہنچاتے ہیں [52, 99, 157, 191]۔ مجموعی طور پر، اس بات کے زبردست ثبوت موجود ہیں کہ APOBEC3 اظہار یا حوصلہ افزائی کی تبدیلی کے بوجھ کے لیے مریض کے ٹیومر کی جانچ تھراپی کے فیصلوں کی رہنمائی کر سکتی ہے۔ تاہم، لیبارٹری سے کلینک تک ایک اہم خلا ہے، اور یہ ضروری ہوگا کہ معنی خیز پیرامیٹرز قائم کیے جائیں جو "APOBEC-مثبتیت" کی وضاحت کرتے ہیں۔ اس مقصد کے لیے، مستقبل کے مطالعے کو APOEBC3 اظہار یا تغیراتی دستخطی اسکورز کا جائزہ لینے کی ضرورت ہوگی جو بالآخر کلینیکل ٹرائلز میں استعمال کیے جاسکتے ہیں۔ PD-L1/PD1 اور مجموعی طور پر ٹیومر اتپریورتن بوجھ کے لیے اسکورنگ اور پروفائلنگ کے نظام کو رہنمائی کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے [195–199]۔

کینسر کے علاج کے لیے APOBEC3s کی روک تھام

چونکہ APOBEC3s tumorigenesis کو mutagenic کے ذریعے چلا سکتا ہے نہ کہ mutagenic راستوں سے، یہ APOBEC3s کو مخصوص لیکن ممکنہ طور پر متعدد آنکوجینک سیاق و سباق (ٹیبل 6) میں روکنا فائدہ مند ہو سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، APOBEC3 روکنے والے ممکنہ طور پر غیر عضلاتی ناگوار مثانے کے کینسر کو پٹھوں کی ناگوار بیماری میں بڑھنے سے روک سکتے ہیں، جس میں APOBEC3-حوصلہ افزائی کا بوجھ زیادہ ہوتا ہے [1, 200]۔ APOBEC3 روکنے والے STING پر منحصر میٹاسٹیسیس کو بھی سست کر سکتے ہیں، خاص طور پر ابھرتے ہوئے STING inhibitors [157, 201] کے ساتھ مل کر۔ APOBEC3G کو روکنا anoikis کی بھی حمایت کر سکتا ہے کیونکہ APOBEC3s کو سیل کی موت کی اس شکل میں خلل ڈالتے ہوئے دکھایا گیا ہے [49]۔ مزید برآں، APOBEC3 inhibitors کا استعمال خاص طور پر کینسروں میں کیا جا سکتا ہے جہاں APOBEC3s ناقص تشخیص کی پیش گوئی کرتے ہیں، تاکہ ٹیومر کے ارتقاء، سبکلون ہیٹروجنیٹی، اور کیموتھریپی مزاحمت کو محدود کیا جا سکے [82، 148]۔ APOBEC3 روکنے والے فی الحال طبی استعمال کے لیے دستیاب نہیں ہیں، لیکن APOBEC3 انزائمز کے مالیکیولر ڈھانچے کو حل کرنے میں حالیہ پیشرفت نے اس منشیات کی کلاس [202] کی حتمی ترقی کے لیے اہم بنیاد رکھی ہے۔ کیٹیکول موئیٹیز کے ساتھ متعدد مرکبات APOBEC3G کو روکتے ہوئے دکھائے گئے ہیں، کیمیائی تبدیلیاں APOBEC3A [203] کے زیادہ محدود ہدف کی حمایت کرتی ہیں۔ حال ہی میں شناخت شدہ ایک چھوٹے مالیکیول انحیبیٹر جو AID، APOBEC3A، اور APOBEC3B کی کیٹلیٹک جیبوں کو نشانہ بنا سکتا ہے اس کی بھی اطلاع دی گئی ہے اور ہر APOBEC انزائم [205] کے لیے مخصوص روکنے والوں کے ڈیزائن کی رہنمائی کر سکتی ہے۔ چھوٹے مالیکیول روکنے والوں کے علاوہ، APOBEC3 کی سرگرمی کو کم کرنے کے لیے دیگر ممکنہ حکمت عملیوں میں جین کو خاموش کرنے والے علاج، ssDNA پر مشتمل 2′-deoxyzebularine analogs، اور متبادل splicing modulators [204] شامل ہیں۔ مؤخر الذکر نقطہ نظر ممکن ہے کیونکہ کچھ APOBEC3 isoforms غیر mutagenic ہیں، اور SF3B1 کی روک تھام کو ظاہر کیا گیا ہے کہ وہ exon 5 سکپنگ [1] کو دلانے کے ذریعے اظہار کو غیر mutagenic APOBEC3B isoform میں منتقل کرتا ہے۔ مزید برآں، نیوکلیوسائیڈ سپلیمنٹیشن اور chk1 روکنا کے ذریعے نقل کے تناؤ کا خاتمہ وٹرو میں APOBEC3B اظہار کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے [90]۔

جدول 6 بائیو مارکر اور APOBEC3s کی علاج کی صلاحیت

جدول 6 (جاری ہے)

کینسر کے علاج کے لیے APOBEC3s کو چالو کرنا

اگرچہ APOBEC3s کو روکنا بہت سے کینسروں میں فائدہ مند ثابت ہو سکتا ہے، بعض سیاق و سباق میں APOBEC3 سرگرمی کو بڑھانے کی بظاہر متضاد حکمت عملی ایک منفرد علاج کا موقع فراہم کر سکتی ہے۔ مثال کے طور پر، APOEBC3s کا ٹارگٹڈ اوور ایکسپریشن امیونو تھراپی ایجنٹوں کے ساتھ فائدہ مند ہو سکتا ہے۔ اس نقطہ نظر کی حمایت کرتے ہوئے، APOBEC3B انڈکشن کو میلانوما اور چھاتی کے کینسر [164، 187] کے ماؤس ماڈلز میں مدافعتی چوکی ناکہ بندی کے علاج کے لیے ردعمل کو بڑھانے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ یہ APOBEC3-حوصلہ افزائی ایک سے زیادہ ہم آہنگی کے راستے (تصویر 5) کے ذریعے ہو سکتا ہے۔ سب سے پہلے، APOBEC3s ٹیومر کے اتپریورتن کا ایک اعلی بوجھ پیدا کر سکتا ہے، جس کے نتیجے میں کچھ ٹیومر کی اقسام میں نیوپیٹوپ کی تشکیل اور مدافعتی سرگرمی ہوتی ہے [187]۔ دوسرا، APOBEC3-PD-L1 اظہار میں ثالثی اضافہ بھی مدافعتی ردعمل کو بڑھا سکتا ہے [64, 171, 189]۔ میکانکی طور پر، APOBEC3s DNA نقصان کے ذریعے PD-L1 اظہار کو فروغ دے سکتا ہے جو JNK/c-JUN سگنلنگ کو چالو کرتا ہے [190]۔ APOBEC3s اور IFN- کے مابین ہم آہنگی کینسر کے خلیوں پر PD-L1 اظہار کو مزید بڑھا سکتی ہے اور امیونو تھراپی کے لئے حساسیت کو اضافی طور پر بڑھا سکتی ہے [206, 207]۔ چونکہ APOBEC3s اعلی سطح کے ڈی این اے کو نقصان پہنچاتے ہیں، اس لیے کینسر کے خلیوں میں ان کا ہدف شدہ حد سے زیادہ اظہار سائٹوٹوکسک بھی ہو سکتا ہے [208]۔ APOBEC3A کو چالو کرنا خاص طور پر وٹرو میں apoptosis کا سبب بن سکتا ہے، کیونکہ اس میں APOBEC3s [43، 108] میں سب سے زیادہ ڈیمینیشن سرگرمی ہوتی ہے۔ مزید برآں، APOBEC3s کا ٹارگٹڈ اوور ایکسپریشن خاص طور پر ٹیومر کے لیے سائٹوٹوکسک ہو سکتا ہے جس میں ٹیومر کی خرابی uracil glycosylase فنکشن یا اباسک سائٹ سینسر HCES کے نقصان سے ہو سکتی ہے—میوٹیشنز جو مصنوعی کمزوری پیدا کریں گی [209, 210]۔ APOBEC3-ایکٹیویٹ کرنے والے علاج بھی جینٹوکسک ادویات کے استعمال کو متاثر کر سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، APOBEC3 inducers پلاٹینم پر مبنی کیموتھراپی اور DDR روکنے والوں کا جواب دینے کے لیے ٹیومر کو اہم بنا سکتے ہیں۔ تصور کے ثبوت کے طور پر، ایک ان وٹرو چھاتی کے کینسر کے مطالعے سے معلوم ہوا ہے کہ APOBEC3s کو سیل لائنوں میں کم بیس لائن اظہار کے ساتھ شامل کرنے سے سسپلٹین [188] کے لیے ردعمل میں نمایاں اضافہ ہوا ہے۔ APOBEC3s کی اوور ایکسپریشن کو ایکیوٹ مائیلائڈ لیوکیمیا اور آسٹیوسارکوما سیل لائنوں [52، 191] میں ہدف بنائے گئے ATR اور Chk1/2 inhibitors کے لیے ردعمل کو بڑھانے کے لیے بھی دکھایا گیا تھا۔ اسی طرح، APOBEC3B اوور ایکسپریشن نے P53-کمی والے خلیوں کو CHEK1/2، WEE1، اور PARP روکنا [99] سے حساس کیا۔ لبلبے کے کینسر کے خلیات [157] میں APOBEC3A اپ گریجولیشن کے ساتھ PARP inhibitors کے لئے بڑھتی ہوئی حساسیت بھی دیکھی گئی۔ کچھ سیاق و سباق میں علاج کی صلاحیت ہونے کے باوجود، APOBEC3 انڈکشن تمام کینسروں میں امیونو تھراپی کے ردعمل کو آسان نہیں بنا سکتا، خاص طور پر ٹیومر میں جہاں APOBEC3 کا اعلی اظہار امیونوسوپریشن (ٹیبل 4) سے وابستہ ہے۔ APOBEC3-بڑھانے والی دوائیوں کو بھی احتیاط کے ساتھ تلاش کیا جانا چاہیے کیونکہ نئے ڈرائیوروں کی تبدیلیوں، ٹیومر کی متفاوتیت میں اضافہ، اور کیموتھریپی مزاحمت کے خطرات کے پیش نظر۔ بہر حال، APOBEC3 سرگرمی کو چالو کرنا اور روکنا دونوں امید افزا طریقے ہیں جو کل کے طبی منظر نامے کے لیے علاج کے نئے اختیارات پیدا کر سکتے ہیں۔

تصویر 5 امیونو تھراپی کے ردعمل کو بڑھانے کے لیے APOBEC3s کی ایکٹیویشن۔ APOBEC3 کی سرگرمی میں اضافہ نیوپیٹوپ کی تشکیل، PD-L1 اظہار میں اضافہ، اور مدافعتی ایکٹیویشن کے ذریعے امیونو تھراپی کے ردعمل کو بڑھا سکتا ہے جیسا کہ ماؤس ماڈلز کے استعمال کے مطالعے سے ظاہر ہوا ہے۔

نتائج

APOBEC3s کینسر میں بڑے mutagenic ڈرائیور ہیں، اور APOBEC3A اور APOBEC3B ممکنہ طور پر APOBEC3 کے درمیان سب سے اہم تغیر پذیر ہیں۔ APOBEC3A اور APOBEC3B بہت سے کینسروں میں زیادہ متاثر ہوتے ہیں، اور ان کا اظہار اعلی APOBEC3-حوصلہ افزائی کے بوجھ سے منسلک ہوتا ہے۔ تاہم، خاندان کے دونوں افراد کو ناک آؤٹ کرنے کے بعد بقایا ڈیمینیشن سرگرمی کا پتہ لگانے سے پتہ چلتا ہے کہ دیگر APOBEC3s بھی فعال تغیر پذیر ہیں۔ ہر APOBEC3 کینسر میں کس طرح حصہ ڈالتا ہے اس کی بہتر تفہیم ٹیومر ایٹولوجی کو مزید واضح کرے گی اور APOBEC3s کو نشانہ بنانے کے لئے علاج کے لحاظ سے متعلقہ بن سکتی ہے۔

تصویر 6 کینسر میں APOBEC3-ثالثی mutagenesis کی وجوہات، نتائج، اور طبی پہلو۔ مختلف قسم کے خارجی اور endogenous عوامل APOBEC3s کو آمادہ کر سکتے ہیں، جو پھر mutagenic اور non mutagenic راستوں کے ذریعے کینسر کی نشوونما کو متاثر کر سکتے ہیں۔ یہ APOBEC3-ثالثی اثرات طبی نتائج کو تشکیل دے سکتے ہیں اور موجودہ اور مستقبل کے علاج کے مناظر دونوں میں متعلقہ ہو سکتے ہیں۔

APOBEC3-ثالثی mutagenesis کی حوصلہ افزائی کرنے والے عوامل کی مزید جامع تفہیم بھی کینسر سے بچاؤ کی بہتر حکمت عملیوں کا باعث بن سکتی ہے۔ APOBEC3 اظہار کے فی الحال معلوم محرکات میں وائرل انفیکشن، سوزش، اور بعض جینٹوکسک ادویات شامل ہیں، حالانکہ اکیلے اظہار میں اضافہ ہی mutagenesis کی اعلی سطح کا سبب نہیں بن سکتا (تصویر 6)۔ دو فیکٹر ماڈل میں، ssDNA — جو جینوٹوکسک منشیات کی نمائش، جینومک عدم استحکام، وغیرہ سے پیدا ہو سکتا ہے — APOBEC3s کے لیے پرائم میوٹیشنل سبسٹریٹس بناتا ہے اور mutagenesis کی سہولت فراہم کرتا ہے۔ اگرچہ کینسر میں APOBEC3s کے کردار میں mutagenesis مرکزی حیثیت رکھتا ہے، APOBEC3s غیر mutagenic راستوں جیسے کہ سیل سائیکل ماڈیولیشن، ایپی جینیٹک ریگولیشن، STING پر منحصر میٹاسٹیسیس، اور سیل موت کی روک تھام (تصویر 6) کے ذریعے ٹیومرجنیسیس میں بھی حصہ ڈال سکتا ہے۔ مزید برآں، APOBEC3s ٹیومر کے مدافعتی مائیکرو ماحولیات کو تبدیل کر سکتا ہے، جس کا اثر کینسر کی قسم کے لحاظ سے مختلف ہوتا ہے۔ APOBEC3s کو چھاتی، پھیپھڑوں اور مثانے کے کینسر میں مدافعتی ایکٹیویشن کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے، جبکہ APOBEC3-ثالثی امیونوسوپریشن جگر کے کینسر، گیسٹرک کینسر، اور ایڈرینوکارٹیکل کارسنوما میں دیکھا گیا ہے۔ APOBEC3s کے مدافعتی ماڈیولنگ اثرات ممکنہ طور پر بیماری کے کورس پر اثر انداز ہوتے ہیں، لیکن APOBEC3-ثالثی مدافعتی ایکٹیویشن ہمیشہ بہتر طبی نتائج کا ترجمہ نہیں کرتی ہے کیونکہ دیگر عوامل جیسے ڈرائیور کی تبدیلی اور سیل کی موت کی روک تھام کے مخالف اثرات ہو سکتے ہیں۔ APOBEC3-ثالثی مدافعتی ایکٹیویشن، بڑھا ہوا نیوپیٹوپ بوجھ، اور اعلی PD-L1 اظہار امیونو تھراپیوں کے ردعمل کو بڑھانے کے لیے ہم آہنگ ہو سکتا ہے (تصویر 6)۔ APOBEC3s پلاٹینم پر مبنی علاج کے ردعمل میں بھی سہولت فراہم کر سکتے ہیں۔ پری کلینیکل اسٹڈیز کے ساتھ ساتھ کئی طبی انجمنیں تجویز کرتی ہیں کہ APOBEC3s کو فی الحال دستیاب امیونو تھراپیز اور کیموتھراپیوں کے لیے بائیو مارکر کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے، جبکہ APOBEC3 ایکٹیویشن کے لیے نئی حکمت عملی علاج کے ردعمل میں اضافے کے لیے مخصوص ٹیومر کو اہم بنا سکتی ہے (تصویر 6)۔

cistanche tubulosa کے فوائد- مدافعتی نظام کو مضبوط کرنا

اس کے برعکس، APOBEC3s کو روکنا ٹیومر کے ارتقاء کو سست کر سکتا ہے، ذیلی کلون کی نسبت کو کم کر سکتا ہے، اور کچھ کینسروں میں تھراپی مزاحمت کو روک سکتا ہے اور علاج کی مخصوص اقسام کے تناظر میں۔ APOBEC3s وسیع اقسام اور انسانی ٹیومر کے اعلی تناسب میں غیر منظم ہیں، لہذا ان علاقوں میں تحقیق بہت زیادہ صلاحیت رکھتی ہے اور کینسر کی بہت سی اقسام کے علاج کے نئے اختیارات کا باعث بن سکتی ہے۔

حوالہ جات

1. Rouf Banday A، Onabajo OO، Lin SHY، Obajemu A، Vargas JM، Delviks Frankenberry KA، et al. APOBEC3B کی قدرتی الگ الگ پلاسٹکٹی کو نشانہ بنانا اس کے اظہار اور mutagenic سرگرمی کو محدود کرتا ہے۔ Commun Biol.

2. 2021؛ 4(1):386۔ Ebrahimi D, Richards CM, Carpenter MA, Wang J, Ikeda T, Becker JT, et al. APOBEC3H متبادل چھڑکنے، ریٹرو وائرس پابندی، اور HIV-1 پروٹیز کے ذریعہ انسداد کے لیے جینیاتی اور میکانکی بنیاد۔ نیٹ کمیون۔

3. 2018؛ 9(1):4137۔ Harari A، Ooms M، Mulder LCF، Simon V. Polymorphisms، اور splice variants انسانی APOBEC3H کی اینٹی ریٹرو وائرل سرگرمی کو متاثر کرتے ہیں۔ جے ویرول۔ 2009؛83(1):295–303۔

4. Lassen KG، Wissing S، Lobritz MA، Santiago M، Greene WC. ایچ آئی وی-1 اینٹی وائرل سرگرمی اور Vif* کے لیے متضاد حساسیت کو ظاہر کرنے والے دو APOBEC3F الگ الگ قسموں کی شناخت۔ جے بائیول کیم۔ 2010؛ 285(38):29326–35۔

5. سالٹر جے ڈی، بینیٹ آر پی، سمتھ ایچ سی۔ APOBEC پروٹین فیملی: ساخت کے لحاظ سے متحد، فنکشن میں مختلف۔ ٹرینڈز بائیو کیم سائنس۔ 2016؛41(7):578–94۔

6. چودھری جے، ایونز ٹی، کمار آر، ڈی مینا ایل۔ ​​ایکٹیویشن انڈسڈ سائٹائڈائن ڈیمینیز (AID) کا حیاتیاتی فعل۔ بائیومیڈ جے 2014؛ 37(5):269۔

7. چن ایس ایچ، حبیب جی، یانگ سی وائی، گو زیڈ ڈبلیو، لی بی آر، وینگ ایس اے، وغیرہ۔ Apolipoprotein B-48 ایک میسنجر RNA کی پیداوار ہے جس میں ایک آرگن مخصوص ان فریم اسٹاپ کوڈن ہے۔ سائنس۔ 1987؛238(4825):363–6۔

8. پاول ایل ایم، والس ایس سی، پیز آر جے، ایڈورڈز وائی ایچ، ناٹ ٹی جے، سکاٹ جے۔ ٹشو کے لیے مخصوص آر این اے پروسیسنگ کی ایک نئی شکل آنت میں اپولیپوپروٹین-B48 پیدا کرتی ہے۔ سیل 1987؛50(6):831–40۔

9. Hirano K, Min J, Funahashi T, Baunoch DA, Davidson NO. انسانی ایروبک-1 جین کی خصوصیت: معدے کے ؤتکوں میں اظہار ایک نوول کٹے ہوئے پیپٹائڈ کی پیداوار کے ساتھ متبادل تقسیم کے ذریعہ طے کیا جاتا ہے۔ جے لپڈ ریس 1997؛38(5):847–59۔

10. ہیرس آر ایس، ڈڈلی جے پی۔ APOBECs اور وائرس کی پابندی۔ وائرولوجی 2015؛479–480:131–45۔

11. سلواس ٹی، شیفر سی اے۔ APOBEC3s: ڈی این اے میں ترمیم کرنے والا انسانی سائٹائڈائن ڈیمینیسز۔ پروٹین سائنس 2019۔ https://doi.org/10.1002/pro.3670۔

12. Yu Q, König R, Pillai S, Chiles K, Kearney M, Palmer S, et al. APOBEC3G کی سنگل اسٹرینڈ کی خصوصیت ایچ آئی وی جینوم کی مائنس اسٹرینڈ ڈیمینیشن کے لیے بنتی ہے۔ Nat Struct Mol Biol. 2004؛ 11(5):435–42۔

13. Chan K, Sterling JF, Roberts SA, Bhagwat AS, Resnick MA, Gordenin DA. سنگل اسٹرینڈ ڈی این اے کے اندر بنیادی نقصان ہر جگہ ماحولیاتی ایجنٹ کے ذریعہ ویوو ہائپر میٹیبلٹی میں ہوتا ہے۔ پی ایل او ایس جینیٹ۔ 2012؛ 8(12):e1003149۔

14. Hoopes JI، Cortez LM، Mertz TM، Malc EP، Mieczkowski PA، Roberts SA۔ APOBEC3A اور APOBEC3B ترجیحی طور پر ڈی این اے کی نقل کے دوران لیگنگ اسٹرینڈ ٹیمپلیٹ کو ڈیمینیٹ کرتے ہیں۔ سیل ریپ. 2016؛ 14(6):1273–82۔

15. Lada AG، Kliver SF، Dhar A، Polev DE، Maharsky AE، Rogozin IB، et al. ٹرانسکرپشنل کوایکٹیویٹر سب 1 کی رکاوٹ فعال خمیر جینوں میں APOBEC کے ذریعہ کلسٹرڈ اتپریورتنوں کی جینوم وسیع دوبارہ تقسیم کا باعث بنتی ہے۔ پی ایل او ایس جینیٹ۔ 2015;11(5):e1005217۔

16. Seplyarskiy VB، Soldatov RA، Popadin KY، Antonarakis SE، Bazykin GA، Nikolaev SI۔ انسانی کینسروں میں APOBEC کی حوصلہ افزائی کی تبدیلیاں نقل کے دوران پیچھے رہنے والے DNA اسٹرینڈ پر مضبوطی سے افزودہ ہوتی ہیں۔ جینوم ریس 2016؛ 26(2):174–82۔

17. Buisson R، Langenbucher A، Bowen D، Kwan EE، Benes CH، Zou L، et al. APOBEC3A اور میسو اسکیل جینومک خصوصیات کے ذریعہ کارفرما کینسر میں مسافر ہاٹ اسپاٹ اتپریورتن۔ سائنس۔ 2019؛ 364:6447۔

18. McCann JL, Cristini A, Law EK, Lee SY, Tellier M, Carpenter MA, et al. R-loop homeostasis اور کینسر mutagenesis جس کو DNA cytosine deaminase APOBEC3B نے فروغ دیا ہے۔ bioRxiv [انٹرنیٹ]۔ 2021؛ 2021.08.30.458235. یہاں سے دستیاب ہے: http://biorxiv.org/content/ early/2021/08/30/2021.08.30.458235.abstract۔

19. Holtz CM، Sadler HA، Mansky LM۔ APOBEC3G cytosine deamination hotspots کی تعریف ترتیب سیاق و سباق اور سنگل پھنسے ہوئے DNA سیکنڈری ڈھانچے دونوں سے ہوتی ہے۔ نیوکلک ایسڈ Res. 2013؛41(12):6139–48۔

20. حارث RS. چھاتی کے کینسر میں APOBEC3Bcatalyzed mutagenesis کے مالیکیولر میکانزم اور طبی اثرات۔ بریسٹ کینسر ریس 2015؛ 17(1):8۔

21. Refsland EW، Harris RS. Retroelement پابندی کے عوامل کا APOBEC3 خاندان۔ برلن: اسپرنگر؛ 2013. صفحہ 1-27۔

22. برنز ایم بی، لیکی ایل، کارپینٹر ایم اے، راٹھور اے، لینڈ اے ایم، لیونارڈ بی، وغیرہ۔ APOBEC3B چھاتی کے کینسر میں اتپریورتن کا ایک انزیمیٹک ذریعہ ہے۔ فطرت 2013؛494(7437):366–70۔

23. Chan K، Roberts SA، Klimczak LJ، Sterling JF، Saini N، Malc EP، et al. ایک APOBEC3A ہائپر میوٹیشن دستخط انسانی کینسر میں APOBEC3B کے ذریعہ پس منظر کے mutagenesis کے دستخط سے ممتاز ہے۔ نیٹ جینیٹ۔ 2015؛47(9):1067–72۔

24. کاسمک۔ 2022۔

25. الیگزینڈرو ایل بی، کم جے، ہرادھ والا این جے، ہوانگ ایم این، تیان این جی اے ڈبلیو، وو وائی، وغیرہ۔ انسانی کینسر میں باہمی دستخطوں کا ذخیرہ۔ فطرت 2020؛578(7793):94–101۔

26. الیگزینڈروف ایل بی، نیک زینل ایس، ویج ڈی سی، اپاریسیو SAJR، بہجاتی ایس، بیانکن اے، وغیرہ۔ انسانی کینسر میں تغیراتی عمل کے دستخط۔ فطرت 2013؛500(7463):415–21۔

27. رابرٹس ایس اے، لارنس ایم ایس، کلیم زاک ایل جے، گریم ایس اے، فارگو ڈی، اسٹوجانوف پی، وغیرہ۔ ایک APOBEC cytidine deaminase mutagenesis پیٹرن انسانی کینسر میں وسیع ہے۔ نیٹ جینیٹ۔ 2013؛45(9):970–6۔

28. Zou J, Wang C, Ma X, Wang E, Peng G. APOBEC3B، انسانی کینسر میں mutagenesis کا ایک مالیکیولر ڈرائیور۔ سیل بائیوسی۔ 2017؛ 7(1):29۔

29. Taylor BJ، Nik-Zainal S، Wu YL، Stebbings LA، Raine K، Campbell PJ، et al. ڈی این اے ڈیمیناسز چھاتی کے کینسر کیٹیجیس میں APOBEC3B اور 3A کے مضمرات کے ساتھ وقفے سے وابستہ اتپریورتن بارشوں کو اکساتے ہیں۔ ایلیف۔ 2013؛ 16:2۔

30. Liu W، Newhall KP، Khani F، Barlow L، Nguyen D، Gu L، et al. cytidine deaminase APOBEC3G مثانے کے کینسر میں کینسر mutagenesis اور کلونل ارتقاء میں حصہ ڈالتا ہے۔ کینسر ریس 2022؛ 26:2651۔

31. Aaltonen LA, Abascal F, Abeshouse A, Aburatani H, Adams DJ, Agrawal N, et al. پورے جینوم کا پین کینسر تجزیہ۔ فطرت 2020؛578(7793):82–93۔

32. Bergstrom EN، Luebeck J، Petljak M، Khandekar A، Barnes M، Zhang T، et al. کینسر میں کلسٹرڈ اتپریورتنوں کی نقشہ سازی سے سی ڈی این اے کے APOBEC3 mutagenesis کا پتہ چلتا ہے۔ فطرت 2022؛602(7897):510–7۔

33. Langenbucher A، Bowen D، Sakhtemani R، Bournique E، Wise JF، Zou L، et al. کینسر میں ایک توسیع شدہ APOBEC3A اتپریورتن دستخط۔ نیٹ کمیون۔ 2021؛12(1):1602۔

34. برنز ایم بی، ٹیمز این اے، ہیرس آر ایس۔ متعدد انسانی کینسروں میں APOBEC3B mutagenesis کے ثبوت۔ نیٹ جینیٹ۔ 2013؛45(9):977–83۔

35. Kim H, Kim O, Lee MA, Lee JY, Hong SH, Ha US, et al. میٹاسٹیٹک یوروتھیلیل کارسنوما میں APOBEC3B اظہار کا تشخیصی اثر اور ٹیومر میں دراندازی کرنے والے سائٹوٹوکسک ٹی خلیوں کے ساتھ اس کی وابستگی۔ کرر آنکول۔ 2021؛28(3):1652–62۔

36. وانگ ایس، جیا ایم، ہی زیڈ، لیو ایکس ایس۔ APOBEC3B اور APOBEC میوٹیشنل دستخط غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر میں امیونو تھراپی کے ردعمل کے لئے ممکنہ پیشن گوئی مارکر کے طور پر۔ آنکوجین۔ 2018؛ 37(29):3924–36۔

37. Xia S, Gu Y, Zhang H, Fei Y, Cao Y, Fang H, et al. APOBEC3B افزودگی کے ذریعہ مدافعتی غیر فعال ہونا کیموتھریپی کے ردعمل اور گیسٹرک کینسر میں بقا کی پیش گوئی کرتا ہے۔ آنکو امیونولوجی۔ 2021۔ https://doi.org/10۔ 1080/2162402X.2021.1975386۔

38. Zhang J، Wei W، Jin HC، Ying RC، Zhu AK، Zhang FJ. گیسٹرک کینسر میں APOBEC3B کے کردار۔ انٹ جے کلین ایکسپ پاتھول۔ 2015؛ 8(5):5089–96۔

39. Kosumi K، Baba Y، Ishimoto T، Harada K، Nakamura K، Ohuchi M، et al. APOBEC3B غذائی نالی کے اسکواومس سیل کارسنوما میں سالماتی تبدیلیوں کا ایک انزیمیٹک ذریعہ ہے۔ میڈ آنکول۔ 2016؛ 33(3):26۔

40. Feng C, Zheng Q, Yang Y, Xu M, Lian Y, Huang J, et al. APOBEC3B گیسٹرو اینٹروپینکریٹک نیوروینڈوکرائن نیوپلاسمز اور لمف میٹاسٹیسیس کے ساتھ وابستگی میں اعلی اظہار۔ Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2019؛ 27(8):599–605۔

41. Rüder U, Denkert C, Alisa Kunze C, Jank P. APOBEC3B پروٹین ایکسپریشن اور mRNA اعلی درجے کے سیروس اوورین کارسنوما کے مریضوں میں تجزیہ کرتا ہے۔ ہسٹول ہسٹوپیتھول۔ 2019؛ 34:405-17۔

42. Du Y, Tao X, Wu J, Yu H, Yu Y, Zhao H. APOBEC3B اپ ریگولیشن آزادانہ طور پر رحم کے کینسر کی تشخیص کی پیش گوئی کرتا ہے: ایک ہمہ گیر مطالعہ۔ کینسر سیل انٹ۔ 2018؛ 18(1):78۔

43. لیو ڈبلیو، جی ایچ، ژاؤ جے، سونگ جے، زینگ ایس، چن ایل، وغیرہ۔ ٹرانسکریشنل جبر اور اپوپٹوسس کے اثر کو متاثر کرتے ہیں۔APOBEC3A / 3Bبلیری ٹریک کینسر کے خطرے پر فنکشنل پولیمورفزم۔ انٹ جے کینسر۔ 2022؛150(11):1825–37۔

44. Gara SK، Tyagi MV، Patel DT، Gaskins K، Lack J، Liu Y، et al. GATA3 اور APOBEC3B ایڈرینوکارٹیکل کارسنوما میں پروگنوسٹک مارکر ہیں اور APOBEC3B کو GATA3 کے ذریعہ براہ راست ٹرانسکرپشن طور پر ریگولیٹ کیا جاتا ہے۔ Oncotarget. 2020؛ 11(36):3354–70۔

45. Wagener R، Alexandrov LB، Montesinos-Rongen M، Schlesner M، Haake A، Drexler HG، et al. B-cell lymphoma سیل لائنوں سے exomes میں mutational signatures کا تجزیہ APOBEC3 خاندان کے افراد کو پرائمری ایفیوژن لیمفوما کے روگجنن میں ملوث ہونے کا مشورہ دیتا ہے۔ سرطان خون. 2015؛29(7):1612–5۔

46. ​​Glaser AP، Fantini D، Wang Y، Yu Y، Rimar KJ، Podojil JR، et al. urothelial carcinoma میں APOBEC ثالثی mutagenesis بہتر بقا، DNA کو پہنچنے والے نقصان کے ردعمل کے جینز میں تغیرات، اور مدافعتی ردعمل سے وابستہ ہے۔ Oncotarget. 2018؛ 9(4):4537–48۔

47. Cortez LM، Brown AL، Dennis MA، Collins CD، Brown AJ، Mitchell D، et al. APOBEC3A چھاتی کے کینسر میں ایک نمایاں سائٹائڈائن ڈیمینیز ہے۔ پی ایل او ایس جینیٹ۔ 2019;15(12):e1008545۔

48. آسوکا ایم، پٹنائک ایس کے، اشیکاوا ٹی، تاکابے کے۔ ڈی این اے میوٹیٹروں کے APOBEC3 خاندان کے مختلف ارکان چھاتی کے کینسر کے منظر نامے کے ساتھ مخالفانہ تعلق رکھتے ہیں۔ ایم جے کینسر ریس۔ 2021؛ 11:5111۔

49. وو جے، پین ٹی ایچ، سو ایس، جیا ایل ٹی، زو ایل ایل، ماو جے ایس، وغیرہ۔ وائرس سے متاثرہ پروٹین APOBEC3G لبلبے کے کینسر کے خلیات میں اکٹ کناز کو چالو کرنے کے ذریعے anoikis کو روکتا ہے۔ سائنس کا نمائندہ 2015؛5(1):12230۔ 50. Ding Q، Chang CJ، Xie X، Xia W، Yang JY، Wang SC، et al. APOBEC3G کولوریکٹل کینسر کے آرتھوٹوپک ماؤس ماڈل میں جگر کے میٹاسٹیسیس کو فروغ دیتا ہے اور انسانی ہیپاٹک میٹاسٹیسیس کی پیش گوئی کرتا ہے۔ جے کلن انویسٹیگ۔ 2011؛121(11):4526–36۔

51. Luo C، Wang S، Liao W، Zhang S، Xu N، Xie W، et al. APOBEC3 فیملی کی اپ گریجشن خراب تشخیص سے وابستہ ہے اور کم درجے کے گلیوما میں Raf inhibitors کے علاج کے ردعمل کو متاثر کرتی ہے۔ Int J Mol Sci. 2021؛ 22(19):10390۔

52. Green AM, Budagyan K, Hayer KE, Reed MA, Savani MR, Wertheim GB, et al. Cytosine deaminase APOBEC3A لیوکیمیا کے خلیوں کو ڈی این اے کی نقل کی چوکی کو روکنے کے لیے حساس بناتا ہے۔ کینسر ریس 2017؛77(17):4579–88۔

53. Waters CE، Saldivar JC، Amin ZA، Schrock MS، Huebner K. FHIT نقصان سے متاثر DNA نقصان زیادہ سے زیادہ APOBEC سبسٹریٹس بناتا ہے: APOBEC کی ثالثی mutagenesis میں بصیرت۔ Oncotarget. 2015؛6(5):3409–19۔

54. Sasaki H, Suzuki A, Tatematsu T, Shitara M, Hikosaka Y, Okuda K, et al. غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر میں APOBEC3B جین اوور ایکسپریشن۔ بائیومیڈ ریپ. 2014؛ 2(3):392–5۔

55. Feng C, Zhang Y, Huang J, Zheng Q, Yang Y, Xu B. ناسوفرینجیل کارسنوما میں APOBEC3B اور PD-L1/PD-1 کی تشخیصی اہمیت۔ Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021؛29(3):239–44۔

56. لیونارڈ بی، ہارٹ ایس این، برنس ایم بی، کارپینٹر ایم اے، ٹیمز این اے، راٹھور اے، وغیرہ۔ سیرس ڈمبگرنتی کارسنوما میں APOBEC3B اپ گریجولیشن اور جینومک میوٹیشن پیٹرن۔ کینسر ریس 2013؛73(24):7222–31۔

57. Heller M, Prigge ES, Kaczorowski A, Von Knebel Doebritz M, Hohen Fellner M, Duensing S. APOBEC3A اظہار قلمی اسکواومس سیل کارسنوما میں۔ پیتھو بیالوجی۔ 2018؛ 85(3):169–78۔

58. Petljak M، Dananberg A، Chu K، Bergstrom EN، Striepen J، Von Morgen P، et al. انسانی کینسر کے خلیوں میں APOBEC3 mutagenesis کے میکانزم۔ فطرت 2022؛607(7920):799–807۔

59. Petljak M, Maciejowski J. کینسر میں APOBEC سے وابستہ اتپریورتنوں کی سالماتی ابتدا۔ ڈی این اے کی مرمت (ایم ایس ٹی) 2020؛ 94:102905۔

60. کارپینٹر ایم اے، لی ایم، راٹھور اے، لیکی ایل، لاء ای کے، لینڈ اے ایم، وغیرہ۔ غیر ملکی ڈی این اے پابندی والے انزائم APOBEC3A کے ذریعہ میتھیلسائٹوسین اور نارمل سائٹوسین ڈیمینیشن۔ جے بائیول کیم۔ 2012؛287(41):34801–8۔

61. Middlebrooks CD، Banday AR، Matsuda K، Udquim KI، Onabajo OO، Paquin A، et al. کینسر کے خطرے کے ساتھ APOBEC3 خطے میں جراثیم کی مختلف حالتوں کی ایسوسی ایشن اور ٹیومر میں APOBEC دستخطی تغیرات کے ساتھ افزودگی۔ نیٹ جینیٹ۔ 2016؛48(11):1330–8۔

62. نیک زینل ایس، ویج ڈی سی، الیگزینڈرو ایل بی، پیٹلجک ایم، بٹلر اے پی، بولی این، وغیرہ۔ APOBEC3A اور APOBEC3B کے جراثیمی کاپی نمبر پولیمورفزم کی ایسوسی ایشن چھاتی کے کینسر میں پوٹیٹیو APOBEC پر منحصر تغیرات کے بوجھ کے ساتھ۔ نیٹ جینیٹ۔ 2014؛46(5):487–91۔

63. Matsuda K، Takahashi A، Middlebrooks CD، Obara W، Nasu Y، Inoue K، et al. جینوم وسیع ایسوسی ایشن کے مطالعہ نے جاپانی آبادی میں مثانے کے کینسر کے خطرے سے وابستہ 15q24 پر SNP کی نشاندہی کی۔ ہم مول جینیٹ۔ 2015؛24(4):1177–84۔

64. Kim Y, Sun DS, Yoon J, Ko YH, Won HS, Kim JS. چھاتی کے کینسر کے مریضوں میں APOBEC3A اور 3B اظہار کے طبی مضمرات۔ پلس ون۔ 2020؛ 15(3):e0230261۔ 65. Starrett GJ، Luengas EM، McCann JL، Ebrahimi D، Temiz NA، Love RP، et al. DNA cytosine deaminase APOBEC3H haplotype I ممکنہ طور پر چھاتی اور پھیپھڑوں کے کینسر کے mutagenesis میں حصہ ڈالتا ہے۔ نیٹ کمیون۔ 2016؛7(1):12918۔

66. Stavrou S، Ross SR. وائرل استثنیٰ میں APOBEC3 پروٹین۔ جے امیونول۔ 2015؛195(10):4565–70۔

67. Bosch FX، Lorincz A، Munoz N، Meijer CJLM، Shah K. انسانی پیپیلوما وائرس اور سروائیکل کینسر کے درمیان کازل رشتہ۔ جے کلین پاتھول۔ 2002؛55(4):244–65۔

68. ریوتی دیوی ایس، مروگن اے کے، ناکاوکا ایچ، انوو اول، منیراجن اے کے۔ APOBEC: گریوا کینسر کے روگجنن میں ایک سالماتی ڈرائیور۔ کینسر لیٹ. 2021؛ 496:104-16۔

69. Riva G, Albano C, Gugliesi F, Pasquero S, Pacheco SFC, Pecorari G, et al. HPV APOBEC سے ملتا ہے: سر اور گردن کے کینسر میں نئے کھلاڑی۔ Int J Mol Sci. 2021؛22(3):1402۔