2021 میں گلومیرولر امراض میں C5 روکنے والوں کا اطلاق

خلاصہ

تکمیلی راستہ پیدائشی قوت مدافعت میں ایک ضروری طریقہ کار ہے، لیکن یہ متعدد پیتھالوجیز میں بھی شامل ہے۔ گردے کی بیماریوں کے لیے، atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) میں متبادل راستے میں بے ضابطگی کے مضبوط شواہد ایکولیزوماب کے استعمال کا باعث بنے، جو کلینیکل پریکٹس میں دستیاب پہلا اینٹی C5 روکنے والا ہے۔ گہری بنیادی تحقیق کے نتیجے میں بعد میں نئی ​​دوائیں تیار ہوئیں، جیسے طویل عرصے سے کام کرنے والی C5 روکنے والے، زبانی ادویات، یا C5aR کے مخالف، C5a کے لیے رسیپٹر۔ گلومیرولر بیماریوں میں C5- کی روک تھام کے ڈومین میں نیا ڈیٹا ابھی بھی محدود ہے اور بنیادی طور پر 1) ایکولیزماب کی افادیت پر توجہ مرکوز کرتا ہے، AHUS میں طویل عرصے سے کام کرنے والا C5 روکنے والا، اور 2) avacopan کا استعمال، ایک C5aR مخالف , antineutrophil cytoplasmic antibody vasculitis میں. اگلے چند سالوں کے لیے جاری یا منصوبہ بند کئی نئے مطالعات ثانوی تھرومبوٹک مائیکرو اینجیوپیتھی، C3 گلوومیرولوپیتھی، جھلیوں والے نیفروپیتھی، یا امیونوگلوبلین اے نیفروپیتھی میں C5 کی روک تھام کی افادیت کا جائزہ لیں گے۔

مطلوبہ الفاظ

اے این سی اے سے وابستہ ویسکولائٹس، کمپلیمنٹ انحیبیٹرز، سی 5 انحیبیٹرز، ہیمولٹک یوریمک سنڈروم، گردے کی بیماریاں، تھرومبوٹک مائیکرو اینجیوپیتھیز

تعارف

اینٹی کمپلیمنٹ تھراپیز سب سے پہلے پیروکسیمل نوکٹرنل ہیموگلوبینوریا (PNH) کے علاج کے لیے تیار کیے گئے تھے، جو ایک کلونل ہیماٹوپوئٹک اسٹیم سیل ڈس آرڈر ہے، جس کے نتیجے میں متاثرہ سرخ خون کے خلیوں کی سطحوں پر تکمیلی نظام کے ایک ریگولیٹر، CD59 کی عدم موجودگی ہوتی ہے۔ PNH والے مریضوں کو تکمیل پر منحصر انٹراواسکولر ہیمولیسس کا تجربہ ہوتا ہے جو زیادہ تر ایکولیزوماب کی انتظامیہ سے حل ہوتا ہے، جو کہ ایک ہیومنائزڈ اینٹی C5 اینٹی باڈی ہے [1]۔ یہ اس دوا کے لیے پہلی پیش رفت کا اشارہ تھا۔

دوسری پیش رفت اس وقت ہوئی جب eculizumab کو نیفرولوجی کے شعبے میں متعارف کرایا گیا۔ یہ ظاہر ہونے کے بعد کہ atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) میں متبادل راستے کی بے ضابطگی ہے، اس بیماری کے علاج کے لیے eculizumab کا استعمال کیا گیا۔ اس نے متاثر کن نتائج دکھائے، علاج کے بعد آخری مرحلے کے گردے کی بیماری میں 1 سال میں 50 فیصد سے 6 فیصد -15 فیصد تک کمی کے ساتھ [2-5]۔

تکمیلی نظام کے ٹرمینل حصے کو مسدود کرنے سے، پیدائشی قوت مدافعت جزوی طور پر غیر فعال ہو جاتی ہے، خاص طور پر انکیپسولڈ بیکٹیریا کے خلاف۔ اگرچہ یہ علاج ناگوار میننگوکوکل انفیکشن کے لیے خطرے کا عنصر ہیں، لیکن ویکسینیشن اور پروفیلیکٹک اینٹی بائیو تھراپی کے ذریعے انفیکشن کو مؤثر طریقے سے روکا جا سکتا ہے۔

یہ جائزہ گلوومرولر بیماری میں اینٹی C5 ادویات کے استعمال سے متعلق تازہ ترین نتائج پر توجہ مرکوز کرے گا۔ کئی دیگر تکمیلی روکنے والے (لیکٹین پاتھ وے کے روکنے والے، فیکٹر بی، وغیرہ) تیار کیے گئے ہیں اور فی الحال ان کا جائزہ لیا جا رہا ہے — یا مستقبل میں ان کا اندازہ کیا جائے گا — گلوومیرولر بیماریوں کے لیے۔ تاہم، موجودہ جائزے میں ان پر بات نہیں کی جائے گی۔

Cistanche کیا ہے یہ جاننے کے لیے یہاں کلک کریں۔

تکمیلی نظام: بنیادی باتیں

تکمیلی نظام کو تین راستوں سے چالو کیا جا سکتا ہے: کلاسیکل پاتھ وے، مینوز بائنڈنگ لیکٹین پاتھ وے، اور متبادل راستہ (تصویر 1)۔ ان میں سے، کلاسیکی راستہ C1q کے ذریعے مدافعتی احاطے کی شناخت کے بعد چالو ہوتا ہے، اور لیکٹین پاتھ وے بنیادی طور پر مائکروبیل سطحوں کے ذریعے چالو ہوتا ہے، جب کہ متبادل راستہ "ٹک اوور" کے رجحان سے بے ساختہ چالو ہوتا ہے۔ متبادل راستہ پہلے دو راستوں کے ردعمل کو بڑھاتا ہے یا مناسب طریقے سے چالو کیا جا سکتا ہے۔

شکل 1. تکمیلی نظام: ایک خلاصہ۔ تکمیلی نظام کو تین راستوں سے چالو کیا جا سکتا ہے: کلاسیکل پاتھ وے، مینوز بائنڈنگ لیکٹین پاتھ وے اور متبادل راستہ۔ کلاسیکی راستہ مدافعتی کمپلیکس کی شناخت کے بعد چالو ہوتا ہے، اور لیکٹین پاتھ وے بنیادی طور پر مائکروبیل سطحوں سے چالو ہوتا ہے، جب کہ متبادل راستہ "ٹک اوور" کے رجحان سے بے ساختہ چالو ہوتا ہے۔ متبادل راستہ پہلے دو راستوں کے ردعمل کو بڑھاتا ہے۔ یہ راستے C3 کنورٹیز کی تشکیل کا باعث بنتے ہیں، جو C3 کو C3a اور C3b میں تقسیم کرتا ہے۔ پھر C3b کو ایک C5 کنورٹیز بنانے کے لیے شامل کیا جاتا ہے، جو C5 کو C5a اور C5b میں الگ کرتا ہے۔ C3a اور C5a proinflammatory انو ہیں۔ C5b، C6، C7، C8، اور C9 کے ساتھ مل کر، میمبرین اٹیک کمپلیکس (MAC) کی تشکیل کا باعث بنتا ہے، جس کے نتیجے میں سیل لیسز ہوتا ہے۔

یہ راستے ایک C3 کنورٹیز (کلاسیکی اور لیکٹین کے راستوں کے لیے C4bC2a یا متبادل راستے کے لیے C3bBb) کی تشکیل کا باعث بنتے ہیں جو C3 کو C3a اور C3b میں تقسیم کرتے ہیں۔ پھر C3b کو ایک C5 کنورٹیز بنانے کے لیے شامل کیا جاتا ہے (C4bC2aC3b کلاسیکی اور لیکٹین راستے کے لیے یا C3bBbC3b متبادل راستے کے لیے) جو C5 کو C5a اور C5b میں الگ کرتا ہے۔ C3a اور C5a، جسے anaphylatoxins کہا جاتا ہے، proinflammatory molecules ہیں جو اپنے سوزشی خلیے کے رسیپٹرز سے منسلک ہونے کے بعد، proinflammatory cytokines اور vasoactive ایجنٹوں کے اخراج کو متحرک کرتے ہیں۔ دریں اثنا، C3b خود آپشنائزیشن کو فروغ دیتا ہے۔ C6، C7، C8، اور C9 کے ساتھ مل کر، C5b جھلی کے حملے کے کمپلیکس کی تشکیل کا باعث بنتا ہے، جس کے نتیجے میں سیل لیسز (اینڈوتھیلیل سیل، بیکٹیریا وغیرہ) [6] ہوتا ہے۔

تکمیلی نظام، خاص طور پر بے ساختہ ٹک اوور کے لیے سخت کنٹرول کی ضرورت ہوتی ہے، جسے فیکٹر H، فیکٹر I، مونوسائٹ کیموٹیکٹک پروٹین (MCP) اور CD55 جیسے روکنے والے فرض کرتے ہیں۔ یہ پروٹین متعدد چوکیوں پر رد عمل پر مشتمل ہوتے ہیں [6]۔

گردے کی مختلف بیماریوں والے مریضوں کے ایک بڑے تناسب میں جھلی کے حملے کے کمپلیکس کے گلوومیرولر جمع ہونے کی اطلاع دی گئی ہے لیکن یہ بیماری کے لحاظ سے متغیر طور پر واقع ہے، جیسے جھلی نیفروپیتھی اور لیوپس میں کیپلیری دیوار کے ساتھ؛ امیونوگلوبلین اے (آئی جی اے) نیفروپیتھی اور لیوپس میں میسنجیم میں؛ یا C3 گلومیرولوپیتھی (C3G)، اے ایچ یو ایس، اور اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک اینٹی باڈی (اے این سی اے) سے وابستہ ویسکولائٹس میں پورے گلومیرولس میں۔ ان حالات میں اینٹی C5 علاج کی افادیت کو جانچنا پرکشش ہے، لیکن ان بیماریوں کی اکثریت میں تکمیلی نظام کا کارآمد کردار واضح نہیں ہے (ٹیبل 1) [7]۔

C5 کو نشانہ بنانے کے لیے اب تک تیار کیے گئے زیادہ تر علاج C5 کے C5a اور C5b میں ہونے کو روکتے ہیں، لیکن دوسری دوائیاں عمل کرنے کا ایک مختلف طریقہ کار رکھتی ہیں — مثال کے طور پر، avacopan C5a ریسیپٹر کو روکتا ہے، اور cemdisiran ہیپاٹوسائٹس میں C5 کی پیداوار کو روکتا ہے۔ ان C5 inhibitor ادویات کی خصوصیات تصویر 2 میں دکھائی گئی ہیں۔

شکل 2. اینٹی C5 علاج۔ (A) ٹرمینل پاتھ وے کی روک تھام کے مختلف میکانزم کا خلاصہ۔ Cemdisiran، ایک RNA inhibitor، hepatocytes میں C5 کی پیداوار کو روکتا ہے۔ Eculizumab، eculizumab، crovalimab، اور nomacopan C5 کے C5a اور C5b میں درار کو روکتے ہیں۔ Avacopan سوزش کے راستوں میں ملوث C5a رسیپٹر کا مخالف ہے۔ (B) گردے کی بیماریوں میں اینٹی C5 علاج کی مختلف خصوصیات کا خلاصہ۔

aHUS, atypical hemolytic uremic syndrome; اے این سی اے، اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک اینٹی باڈی؛ IgAN، امیونوگلوبلین ایک نیفروپیتھی؛ IV، نس کے ذریعے؛ ایم اے بی، مونوکلونل اینٹی باڈی؛ میک، جھلی حملہ کمپلیکس؛ RNAi، رائبونیوکلک ایسڈ روکنے والا؛ SC, subcutaneous; ٹی ایم اے، تھرومبوٹک مائکروانجیوپیتھی۔

Cistanche اقتباس

Atypical hemolytic uremic سنڈروم

تقریباً 10 سالوں سے، اے ایچ یو ایس کے لیے اینٹی سی 5 تھراپی نے متاثر کن نتائج پیدا کیے ہیں، جس میں اے ایچ یو ایس کے بعد دائمی ڈائیلاسز پر مریضوں کی تعداد میں نمایاں کمی، محفوظ رینل فنکشن والے مریضوں کی تعداد میں بیک وقت اضافہ، اور اسی طرح کا اضافہ AHUS [8] کے لیے ٹرانسپلانٹیشن کے بعد کام کرنے والے گرافٹس والے مریضوں کی تعداد۔ 2021 میں، سیفٹی پروفائل، بند ہونے کے نتائج، اور ایکولیزوماب کے فوائد کے حوالے سے نیا ڈیٹا دستیاب ہوا، جو ایک نیا اینٹی C5 روکنے والا ہے۔

eculizumab کی حفاظت کے بارے میں، 865 مریضوں (535 بالغ اور 330 بچوں) کے رجسٹری گروپ سے ایک {{0}} سال کا حفاظتی تجزیہ 1 سے زیادہ یا اس کے برابر اے ایچ یو ایس کے اشارے کے لئے ایکولیزوماب کی خوراک کی اطلاع دی گئی ہے [9]۔ اس گروپ کا موازنہ 456 اے ایچ یو ایس مریضوں سے کیا گیا جن کا کبھی علاج نہیں ہوا تھا (307 بالغ اور 149 بچے)۔ میننگوکوکل انفیکشن ایک بچے اور دو بالغوں میں واقع ہوا، جو فی 100 مریض سالوں میں بالترتیب 0.11 اور 0.17 واقعات کی نمائندگی کرتا ہے۔ ناگوار میننگوکوکل امراض کے تین مریضوں میں سے دو کو اینٹی بائیوٹک پروفیلیکسس نہیں ملی تھی۔ دوسرے مریضوں کو بھی سنگین انفیکشن کا خطرہ تھا (مثال کے طور پر، ایسپرگیلس انفیکشن یا انکیپسلیٹڈ بیکٹیریا کی وجہ سے انفیکشن جیسے نییسیریا گونوریا، اسٹریپٹوکوکس نمونیا، اور ہیمو فیلس انفلوئنزا)، بالغوں میں 7.48 واقعات فی 100 مریض سالوں میں اور 5.15 واقعات کی شرح کے ساتھ۔ بچوں میں 100 مریض سال۔ اس کے مقابلے میں، کنٹرول گروپ میں فی 100 مریض سالوں میں بالترتیب 6.17 اور 1.12 واقعات ہوئے۔ علاج شدہ بالغوں میں سے 4.7 فیصد اور علاج شدہ بچوں میں سے 1.8 فیصد میں موت واقع ہوئی۔ انفیکشن موت کی سب سے بڑی وجہ رہا، 33 فیصد کیسز کا ذمہ دار ہے۔ علاج شدہ گروہ میں، غیر علاج شدہ بالغوں (9.9 فیصد) کے گروپ میں موت کم کثرت سے ہوئی لیکن علاج نہ کیے جانے والے بچوں (0 فیصد) کے مقابلے میں زیادہ کثرت سے ہوئی۔ اس فرق کی وضاحت غیر علاج شدہ بالغ مریضوں کی فرضی کمزوری اور اطفال کی ترتیب میں کم شدید بیماری سے کی جا سکتی ہے [9]۔

ناگوار میننگوکوکل انفیکشن کے بارے میں اہم معلومات کی تصدیق رجسٹری کے مطالعے میں ہوئی ہے جس میں PNH اور AHUS مریضوں [10] اور نیورومائیلائٹس آپٹیکا [11] والے مریض شامل ہیں۔ یہ بالترتیب 0.25 اور 0.54 واقعات فی 100 مریض سالوں کے طور پر رپورٹ کیا گیا تھا۔ میننگوکوکس، ACYW، اور B کی مختلف سیرو ٹائپس کے خلاف منظم ویکسینیشن اور پینسلن پروفیلیکسس کے استعمال کی وجہ سے، 2010 سے انفیکشن کی شرح معمول کے مطابق کم ہوئی ہے اور شرح اموات بہت کم رہی ہے۔

انفیکشن کے خطرے اور علاج کی لاگت کے پیش نظر، ایکولیزوماب کو بند کرنے پر بات کی جانی چاہیے اور AHUS کے دوبارہ ہونے کے خطرے کے خلاف وزن کیا جانا چاہیے۔ ایک حالیہ امکانی مطالعہ [12] جس میں 55 مریض (بچہ اور بالغ دونوں) شامل ہیں جن کا علاج ایکولیزوماب کے ذریعے کیا گیا اے ایچ یو ایس کی تاریخ کے ساتھ منشیات کے بند ہونے کے بعد نتائج کا مطالعہ کیا گیا۔ ان مریضوں میں سے، 51 فیصد میں AHUS کے ساتھ منسلک ایک تکمیلی جین متغیر تھا۔ جینیاتی متغیرات کے بغیر مریضوں میں سے، صرف ایک تجربہ کار دوبارہ لگ رہا ہے. اس انوکھے کیس کو مطالعہ کے بعد پیدائشی تھرومبوٹک تھرومبوسائٹوپینک پرپورا (ADAMTS13 کی سرگرمی 5 فیصد اور ADAMTS13 جین میں ایک روگجنک قسم) کے طور پر دوبارہ درجہ بندی کی گئی۔ ان مریضوں میں جن کی تکمیلی جین میں مختلف ہوتی ہے، دوبارہ لگنا زیادہ کثرت سے ہوتا ہے (28 مریضوں میں سے 12، 42.9 فیصد)۔ یہ دوبارہ لگنا بنیادی طور پر انفیکشن کے دوران یا اس کے بعد ہوتا ہے۔ لہذا، مریضوں کی احتیاط سے نگرانی کی جانی چاہئے، خاص طور پر متعدی اقساط کے آس پاس۔ دوبارہ لگنے کی شرح کو زیادہ سمجھا جا سکتا ہے کیونکہ 16 فیصد مریضوں کو شامل کرنے سے پہلے 1 سے زیادہ یا اس کے برابر کا تجربہ ہو چکا تھا [13]۔ ملٹی ویریٹیٹ تجزیہ نے مطالعہ کے آغاز میں 300 ng/mL سے زیادہ یا اس کے برابر پلازما میں گھلنشیل C5b9 کے ساتھ eculizumab کے ساتھ علاج کیے جانے والے مریضوں کے دوبارہ لگنے کا خطرہ ظاہر کیا۔ ان دوبارہ لگنے کا علاج eculizumab سے کیا گیا، اور 13 میں سے 11 مریضوں نے اپنی بنیادی کریٹینائن کی سطح دوبارہ حاصل کی۔ پورے مطالعہ کے دوران، ایکولیزوماب کو 24 ماہ کے درمیانی عرصے کے لیے نہیں دیا گیا، اور لاگت کی بچت کا تخمینہ €32،000،000 [12] لگایا گیا تھا۔

Ravulizumab، ایک اور ہیومنائزڈ مونوکلونل اینٹی باڈی جو ایکولیزوماب کے طور پر C5 پروٹین پر اسی ایپیٹوپ کو نشانہ بناتا ہے، نے AHUS [14] میں امید افزا نتائج دکھائے ہیں۔ یہ دوا eculizumab سے ایک لمبی نصف زندگی کے لیے بنائی گئی تھی، جس کے نتیجے میں ایکولیزماب کے ساتھ ہر 2 ہفتوں کے بجائے ہر 8 ہفتوں میں انفیوژن کی شرح ہوتی ہے۔ اس مرحلے III کے مطالعہ (ALXN1210-aHUS-311) نے ظاہر کیا کہ eculizumab 26 ہفتوں کے اندر 53.6 فیصد مریضوں میں مکمل تھرومبوٹک مائیکرو اینجیوپیتھی (TMA) ردعمل پیدا کر سکتا ہے۔ 68 فیصد مریضوں میں رینل فنکشن میں بہتری دیکھی گئی، اور 58 فیصد مریضوں میں ڈائیلاسز کا دودھ چھڑانا ممکن تھا۔ یہ مطالعہ ایک بازو کی آزمائش تھی اور اسے نیٹلیزوماب اور ایکولیزماب کا موازنہ کرنے کے لیے ڈیزائن نہیں کیا گیا تھا۔ AHUS میں ایکولیزوماب کے اثر کا جائزہ لینے والے C10-004 مطالعہ میں، مندرجہ ذیل نتائج حاصل کیے گئے [2]: 56 فیصد مریضوں میں مکمل TMA ردعمل حاصل کیا گیا، 54 فیصد مریضوں میں گردوں کے فعل میں کوئی بہتری اور بیس لائن پر ڈائیلائز کیے جانے والوں میں، 83 فیصد کو اس تکنیک سے دودھ چھڑایا جا سکتا ہے۔ تاہم، نٹالیزوماب اور ایکولیزوماب (58 فیصد بمقابلہ 83 فیصد) کے درمیان ڈائلیسس دودھ چھڑانے کی شرحوں میں فرق نے تشویش پیدا کی [15]۔ اس کی وضاحت دو مطالعات میں شامل مختلف تعریفوں اور آبادیوں سے کی جا سکتی ہے۔ 1) ایشیائی مراکز کی شمولیت کے ساتھ آبادی میں فرق ہے جس میں گردوں کے ردعمل میں نمایاں طور پر کم مکمل ہوتا ہے اور 2) تکمیل سے متعلقہ جینز میں روگجنک قسم کے کم مریض (ایکولیزوماب گروپ میں 57 فیصد بمقابلہ ایکولیزوماب گروپ میں 31 فیصد) [16 ] ایکولیزوماب (86 دن بمقابلہ 57 دن) کے مریضوں کے درمیان مکمل TMA ردعمل حاصل کرنے کے درمیانی وقت میں بھی اضافہ کیا گیا تھا۔ ALXN1210- aHUS-311 مطالعہ [16] کی توسیع کی مدت کے اندر، مزید چار مریضوں نے مکمل TMA ردعمل حاصل کیا، جس سے علاج کے جوابی گروپ کو مریضوں کی کل تعداد کا 61 فیصد تک بڑھا دیا گیا، اور گردوں کے جواب دیرپا تھا. ranibizumab کی حفاظتی پروفائل ابتدائی اور توسیع شدہ مطالعات میں eculizumab کی طرح ہے لیکن پھر بھی بڑے گروہوں میں تصدیق کی ضرورت ہے۔ Ravulizumab کا مطالعہ بچوں اور نوعمروں میں بھی کیا گیا ہے اور یہ ایک ممکنہ بے قابو مطالعہ میں محفوظ اور موثر دکھائی دیتا ہے جس میں 18 ایسے مریض بھی شامل ہیں جنہوں نے پہلے تکمیلی روکنے والے حاصل نہیں کیے تھے [17]۔

بالغوں یا بچوں کے مریضوں میں اے ایچ یو ایس کے اشارے کے لیے سنگل مالیکیول کرووالیماب کا فیز III اسٹڈی (COMMUTE-a اور -p) میں معائنہ کیا جائے گا۔ Crovalimab ایک طویل عمل کرنے والا C5 روکنے والا ہے جسے ذیلی طور پر دیا جا سکتا ہے۔

نتیجہ حسب ذیل ہے۔

• اینٹی C5 علاج حقیقی زندگی کی ترتیب میں متعدی پیچیدگیوں کا خطرہ رکھتے ہیں، لیکن ناگوار میننگوکوکل انفیکشن کے خطرے کو مناسب ویکسینیشن اور اینٹی بائیوٹک پروفیلیکسس کے ساتھ ماڈیول کیا جا سکتا ہے۔

• AHUS کے مریضوں میں Eculizumab کو بند کیا جا سکتا ہے، جس کے نتیجے میں دوبارہ گرنے کی شرح<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab، ایک اور اینٹی C5 تھراپی، جس کی نصف زندگی طویل ہے، AHUS میں موثر ہے، لیکن Eculizumab کے مقابلے میں اس کی غیر کمتری کو تقابلی آزمائشوں میں ابھی تک قائم نہیں کیا گیا ہے۔

Cistanche پاؤڈر

دیگر تھرومبوٹک مائکروانجیوپیتھی

جہاں AHUS میں متبادل راستے کے کارآمد کردار کو اچھی طرح سے بیان کیا گیا ہے، یہ TMAs کی دوسری شکلوں میں کم واضح ہے، مثلاً شیگا ٹاکسن سے وابستہ ہیمولٹک یوریمک سنڈروم (STEC-HUS) یا سیکنڈری TMAs [18]۔ اگر متبادل راستہ گردے کے زخموں کی ابتدائی حرکت نہیں ہے، تو پھر اینٹی C5 علاج موثر نہیں ہوں گے۔

شمالی یورپ (بنیادی طور پر جرمنی) میں STEC-HUS کے 2011 کے پھیلنے کے دوران، eculizumab کا دو بڑے سابقہ ​​مطالعات میں جائزہ لیا گیا اور اس نے گردے کے نتائج یا اموات [19,20] کے لیے افادیت نہیں دکھائی۔ متعدد کیس رپورٹس اور کیس سیریز نے ثانوی TMAs میں eculizumab کے ممکنہ فائدے کا مظاہرہ کیا ہے، لیکن تمام رپورٹس سابقہ ​​ہیں، کنٹرول گروپس کی کمی ہے، اور متعلقہ افادیت اشاعت کے تعصب سے مشروط ہے [21,22]۔

AHUS یا TMA کی دوسری شکلوں کے جینیاتی مطالعات میں اسی طرح کے مریض پروفائلز نہیں دکھائے جاتے ہیں۔ جبکہ تکمیلی جینز یا اینٹی فیکٹر ایچ اینٹی باڈیز میں ایک نادر قسم (ایلیل فریکوئنسی < 0.1 فیصد ) AHUS کے ~50 فیصد سے 60 فیصد مریضوں میں پائی جاتی ہے، یہ صرف STEC کے ~5 فیصد میں موجود ہے۔ HUS اور سیکنڈری HUS کیسز [23,24]۔ اس کے برعکس، پرائمری اے ایچ یو ایس کا سامنا گردوں کی پیوند کاری کے بعد ابتدائی بیماری کی تکرار کے طور پر، حمل کے دوران یا بعد میں، اور مہلک ہائی بلڈ پریشر کے دوران ہو سکتا ہے۔ ان صورتوں میں، بالترتیب، 29 فیصد، 56 فیصد، اور 51 فیصد مریضوں میں نایاب قسمیں پائی جاتی ہیں [25-27]۔ یہ یاد رکھنا ضروری ہے کہ TMAs میں جینیاتی تجزیے تشریح کرنے کے لیے پیچیدہ ہوتے ہیں اور اس کے لیے خصوصی لیبارٹری کی مہارت کی ضرورت ہوتی ہے۔ اس کے علاوہ، چونکہ نتائج تیزی سے دستیاب نہیں ہیں، اس لیے علاج کے انتظام میں اس وقت تک تاخیر نہیں کی جا سکتی جب تک کہ جینیاتی تجزیہ نہ کر لیا جائے۔

اس مسئلے کو دور کرنے کے لیے، مختلف اسٹڈی گروپس کے ذریعے ایک فعال ٹیسٹ جیسا کہ ایکس ویوو تجزیہ تیار کیا گیا ہے [28]۔ یہ کلچرڈ اینڈوتھیلیل سیلز (بنیادی طور پر لافانی انسانی ڈرمل مائکرو واسکولر اینڈوتھیلیل [HMEC-1] سیلز) پر وٹرو میں مریض کے سیرم کو انکیوبیٹ کرنے اور کنفوکل مائیکروسکوپی کا استعمال کرتے ہوئے C5b9 کے ذخائر کی مقدار پر مشتمل ہے۔ AHUS کے حوالے سے امید افزا نتائج شائع کیے گئے ہیں، جس میں AHUS کے شدید مرحلے میں C5b9 کی اعلی جمعیت نوٹ کی گئی ہے، جو معافی کے بعد کم ہو جاتی ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ جب ایچ ایم ای سی-1 خلیے اڈینوسین ڈائی فاسفیٹ کے ذریعے چالو ہوتے ہیں، معافی کے مریض یا حتیٰ کہ وہ لوگ جو تکمیلی جینوں میں پیتھوجینک مختلف حالتوں کے غیر علامتی کیریئرز ہیں C5b9 کی بڑھتی ہوئی جمع کو ظاہر کرتے ہیں [28]۔ اس ٹیسٹ کا اندازہ مہلک ہائی بلڈ پریشر کے مریضوں میں کیا گیا ہے اور یہ ظاہر کیا گیا ہے کہ، 26 مریضوں میں، 18 میں C5b9 کی بڑی مقدار جمع ہوئی تھی۔ مزید، اس ذیلی گروپ میں وہ تمام مریض شامل تھے جن کی تکمیلی جینز (18 میں سے 9، 50 فیصد) [29] میں روگجنک قسم کے ساتھ تھے۔ اس ٹیسٹ کا جائزہ دوسرے ثانوی TMAs میں بھی کیا گیا ہے، اور ex vivo complement ایکٹیویشن 59 فیصد اور 100 فیصد [30–32] کے درمیان مختلف مریضوں کے تناسب میں پایا گیا، جس میں eculizumab کی افادیت کے کچھ بالواسطہ ثبوت ہیں۔ اس بات پر زور دیا جانا چاہئے کہ اس فنکشنل ٹیسٹ کو غیر مخصوص لیبارٹریوں میں انجام دینا اور دوبارہ تیار کرنا مشکل ہے، اس لیے ایک مضبوط ٹیسٹ جو تکمیلی ثالثی اے ایچ یو ایس کی تیزی سے شناخت کی اجازت دیتا ہے ابھی تیار ہونا باقی ہے۔ اس کے علاوہ، ثانوی HUS میں اینٹی C5 ادویات کی افادیت کے مضبوط طبی ثبوت کی کمی ہے۔

اس سال، Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, USA) نے کچھ ثانوی TMAs (NCT04743804) میں eculizumab کی افادیت کا جائزہ لینے کے لیے ایک بے ترتیب، پلیسبو کے زیر کنٹرول کلینیکل ٹرائل شروع کیا لیکن اس کو چھوڑ کر، مثال کے طور پر، ایسے مریض جو حاملہ ہیں یا جن کو کینسر ہے۔ AKARI Therapeutics (New York, NY, USA) فیز III، اوپن لیبل، بے قابو ٹرائل (NCT04784455) کے دوران پیڈیاٹرک ہیماٹوپوائٹک اسٹیم سیل ٹرانسپلانٹ سے وابستہ TMA میں نوماکوپن کا بھی جائزہ لے گا۔ یہ مطالعات ثانوی TMAs میں C5 کی روک تھام کے بارے میں ہمارے علم میں اضافہ کریں گے۔

Cistanche ضمیمہ

C3 گلوومیرولوپیتھی

C3G، بشمول ڈینس ڈپازٹ بیماری (DDD) اور C3 گلوومیرولونفرائٹس (C3GN)، ایک اور بیماری ہے جو متبادل راستے کی بے ضابطگی کو متاثر کرتی ہے۔ کچھ مریضوں میں تکمیلی سے متعلق جینز میں ایک نایاب تغیر ہوتا ہے، اور دوسروں میں C3 اور/یا C5 کنورٹیز کی صلاحیت پیدا کرنے والی آٹو اینٹی باڈیز ہوتی ہیں، جیسے C3 اور C5 نیفرائٹک عوامل [33]۔ یہ بیماری نظریاتی طور پر C5 کی روک تھام سے فائدہ اٹھا سکتی ہے۔

اس نایاب بیماری کے واقعات کا اندازہ لگانا مشکل ہے اور بالترتیب 1 اور 3 کے درمیان مختلف ہو سکتے ہیں، فی 1،000،000 افراد [33] اور، چونکہ C3G میں درجہ بندی ابھی تک اچھی طرح سے بیان نہیں کی گئی ہے۔ ، بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز کو انجام دینا مشکل ہے۔ آج تک، دو سابقہ ​​مطالعہ [34,35] اور دو ممکنہ بے قابو ٹرائلز نے اس اشارے [36,37] میں eculizumab کی افادیت کا جائزہ لینے کی کوشش کی ہے۔ 2012 میں پہلا مطالعہ ایک ثبوت کا تصوراتی مطالعہ تھا جس میں 1 سال کے علاج کے بعد پروٹوکول بایپسی کے ساتھ چھ مریضوں (تین DDD اور تین C3GN کے ساتھ) میں ایکولیزماب کی افادیت کا جائزہ لیا گیا تھا۔ علاج کے ردعمل کے ممکنہ پیشن گوئی مارکر کے طور پر، مصنفین نے ایکولیزوماب کے آغاز پر سیرم میں ایک بلند حل پذیر C5b9 کی سطح تجویز کی۔ اس بلند sC5b9 کا تعلق چھ میں سے صرف تین مریضوں کا تھا۔ جن میں سے دو کا طبی ردعمل اچھا تھا [36]۔ مندرجہ ذیل دو ٹرائلز سابقہ ​​سلسلہ تھے، پہلی رپورٹنگ سات مریضوں (پانچ C3GN کے ساتھ اور دو DDD کے ساتھ) [35] اور دوسرا C3G والے تمام 26 مریضوں کا جائزہ لیا گیا جن کا علاج فرانسیسی رجسٹری سے eculizumab کے ذریعے کیا گیا [34]۔ Welte et al. [35] ان کے سات مریضوں میں سے پانچ میں سازگار نتائج (رینل فنکشن میں بہتری یا استحکام) کی اطلاع دی۔ فرانسیسی رجسٹری مطالعہ نے بالترتیب 23 فیصد مریضوں میں مجموعی طبی ردعمل اور 23 فیصد مریضوں میں جزوی طبی ردعمل کی اطلاع دی۔ مجموعی طبی ردعمل سے وابستہ عوامل میں تیزی سے ترقی پذیر گلوومیرولونفرائٹس کا ایک بڑا تناسب شامل ہے، جس میں ایکولیزوماب کی شروعات میں گلومیرولر فلٹریشن کی کم تخمینہ کی شرح اور بایپسی پر سیلولر کریسنٹ کی موجودگی شامل ہے۔ اس مطالعے میں گھلنشیل C5b9 کے سیرم کی سطح میں کوئی شماریاتی فرق نہیں دیکھا گیا [36]۔

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3.5 گرام 10 میں سے صرف تین مریضوں نے علاج کا جواب حاصل کیا (دو جزوی اور ایک مکمل معافی)، جس کی تعریف 50 فیصد پروٹینوریا کی کمی اور اخراج سے ہوتی ہے۔<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

اس بات کا تعین کرنا باقی ہے کہ آیا تکمیلی جھرنے کا قربت کا حصہ، مثلاً، C3، C3a، اور C3b، اس بیماری میں اصل میں کوئی اہم کردار ادا نہیں کرتا ہے۔ اس سوال کا جواب دینے کے لیے، C3G میں تین مالیکیولز کا مطالعہ کرنے کا منصوبہ ہے: iptacopan، ایک فیکٹر B inhibitor؛ ڈینیکوپن، ایک عنصر ڈی روکنے والا؛ اور narsoplimab، ایک لیکٹین پاتھ وے روکنے والا۔

آخر میں، eculizumab کچھ مریضوں کے لیے فائدہ مند ہو سکتا ہے، جیسے کہ C3G کی کریسنٹک شکل والے۔ تاہم، یہ مشاہدات مریضوں کی کم تعداد پر مبنی ہیں اور انہیں سفارشات پر غور نہیں کیا جانا چاہیے۔

اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک اینٹی باڈی ویسکولائٹس

اے این سی اے سے وابستہ ویسکولائٹس کے روگجنن کو تکمیلی نظام میں شامل کرنے کے لئے جانا جاتا ہے۔ نیوٹروفیل اس بیماری میں مرکزی کردار ادا کرتے ہیں اور، سائٹوکائنز کے ذریعہ پرائم ہونے کے بعد، وہ اینڈوتھیلیل گھاووں کے ذمہ دار ہیں۔ ایک ہی وقت میں، نیوٹروفیلز پروپرڈین اور فیکٹر بی کی رہائی کی حوصلہ افزائی کرتے ہیں، جو متبادل راستے کو چالو کرنے کے لیے اہم ہیں۔ متبادل راستے کے نتیجے میں C5a پیدا ہوتا ہے، جو دیگر نیوٹروفیلز [38,39] کی بھرتی اور پرائمنگ کرکے اشتعال انگیز ردعمل کو بڑھاتا ہے۔

چوہوں میں اڈینو سے وابستہ وائرس کے تجرباتی ماڈل میں، یہ پایا گیا کہ C5a اور C5aR عروقی گھاووں میں کلیدی کھلاڑی تھے [40]۔ اس کے بعد، Avacopan، C5a ریسیپٹرز کا ایک زبانی مخالف، دو فیز II مطالعات (CLEAR اور CLASSIC) میں جانچا گیا۔ واضح مطالعہ نے اس پیتھالوجی [41] میں طبی ردعمل اور حفاظتی پروفائل کے لئے ایواکوپین کی غیر کمتری کو ظاہر کیا۔ ٹرائل کو غیر کمتری کا مطالعہ قرار دینے کے باوجود، برمنگھم ویسکولائٹس ایکٹیویٹی اسکور (BVAS) پر غور کرتے وقت ایواکوپن کے لیے زیادہ افادیت کے آثار تھے۔ اس مطالعے میں 67 مریضوں کو تین مطالعاتی گروپوں میں تقسیم کیا گیا تھا: زیادہ خوراک والی پریڈیسون (60 ملی گرام روزانہ)، کم خوراک والی پریڈیسون (20 ملی گرام روزانہ) علاوہ 30 ملی گرام ایواکوپین روزانہ دو بار، اور 30 ​​ملی گرام ایواکوپن روزانہ دو بار۔ کلاسک مطالعہ نے ایواکوپن کی دو مختلف خوراکیں (روزانہ 10 یا 30 ملی گرام دو بار) کی دیکھ بھال کے معیار (SOC) بمقابلہ SOC اکیلے [42] کے ساتھ مل کر جائزہ لیا۔ اس نے ایک اچھا حفاظتی پروفائل بھی دکھایا اور ایسا لگتا ہے کہ ایواکوپین کی زیادہ خوراک معافی کے وقت کو کم کرتی ہے۔

حال ہی میں، ایک فیز III اسٹڈی (ایڈووکیٹ) [43] سے رپورٹس آئی ہیں کہ کورٹیکوسٹیرائڈز بمقابلہ ایواکوپن کا موازنہ کرنے کے لیے ڈیزائن کیا گیا ہے، دونوں سائکلو فاسفمائیڈ یا ریتوکسیماب کے ساتھ۔ corticosteroid گروپ کو 140 دن تک prednisone کی کم خوراک ملی، جو ہر مریض کے وزن اور عمر کے مطابق ہوتی ہے۔ یہ 55 کلوگرام سے زیادہ یا اس کے برابر وزن والے بالغ کے لیے پریڈیسون کی 60 ملی گرام کی ابتدائی خوراک سے مطابقت رکھتا ہے۔ ایواکوپن گروپ نے مطالعہ کی مدت کے 52 ہفتوں کے دوران روزانہ دو بار 30 ملی گرام حاصل کیا۔ دونوں گروپوں کو 4 ہفتوں کے لیے پلیسبو اور ریتوکسیماب یا 12 ہفتوں کے لیے سائکلو فاسفمائڈ بھی ملا، اس کے بعد 15ویں ہفتے میں ایزاتھیوپرین۔ ایواکوپن گروپ میں 53.2 ملی گرام فی دن۔

ہفتہ 26 میں معافی کے حوالے سے دونوں گروپوں کے درمیان کوئی فرق نہیں دیکھا گیا (بالترتیب 72.3 فیصد بمقابلہ 70.1 فیصد، avacopan اور corticosteroids کے لیے)، لیکن avacopan ہفتہ 52 (65.7 فیصد بمقابلہ 54.9 فیصد، بالترتیب) میں مستقل معافی حاصل کرنے کے لیے بہتر تھا۔ . یہ اینٹی تکمیلی علاج کے لیے ایک اہم پیش رفت ہے کیونکہ یہ اس بیماری سے منسلک متعدی بیماری کو کم کر سکتا ہے (بالترتیب 68.1 فیصد بمقابلہ 75.6 فیصد میں کوئی بھی انفیکشن، اور 3.6 فیصد بمقابلہ 6.7 فیصد میں کوئی بھی سنگین موقع پرست انفیکشن بالترتیب؛ avacopan اور prednisone)۔

تاہم، ہفتے 20 میں گلوکوکورٹیکائیڈز کی رکاوٹ کے ساتھ prednisone گروپ کی ٹیپرنگ ریگیمین قابل اعتراض ہے۔ ANCA vasculitis میں دیگر مطالعات کے مقابلے میں یہ خلل زیادہ تیز تھا جیسا کہ PEXIVAS کے مطالعے سے ملتا ہے، جس نے گلوکوکورٹیکائیڈز کو کم از کم ہفتہ 52 تک محفوظ رکھا، یہاں تک کہ کم خوراک کا طریقہ [44]۔ ایک میٹا تجزیہ نے یہ بھی ظاہر کیا کہ گلوکوکورٹیکوائڈز کے طویل کورسز کم دوبارہ ہونے کے ساتھ وابستہ تھے [45]۔ گلوکوکورٹیکائیڈز کا اس تیزی سے دودھ چھڑانا ہفتہ 52 میں دوبارہ گرنے کی شرح کو بڑھا سکتا ہے جب، اسی وقت، ایواکوپین گروپ میں مسلسل علاج دستیاب تھا۔ دوسری طرف، یہ گلوکوکورٹیکائیڈز کی طویل مدت کے متعدی خطرے کو کم کر سکتا ہے۔

آخر میں، avacopan جزوی طور پر ANCA vasculitis میں glucocorticoids کی جگہ لے سکتا ہے تاکہ cortisone کے معروف ضمنی اثرات کو کم کیا جا سکے، جیسا کہ پہلے بیان کیا گیا ہے - یعنی، avacopan کے مریضوں میں گلوکوکورٹیکائیڈز کا انفیوژن اور دوسرے گروپ میں گلوکوکورٹیکائیڈز کا تیزی سے دودھ چھڑانا۔

Cistanche کیپسول

امیونوگلوبلین ایک نیفروپیتھی اور لیوپس ورم گردہ

IgA nephropathy (IgAN) دنیا بھر میں گلوومیرولونفرائٹس اور اس کے نتیجے میں گردے کی دائمی بیماری کی ایک بہت عام وجہ ہے۔ ایسا لگتا ہے کہ تکمیلی نظام بیماری میں ملوث ہے، جینوم کی وسیع اہمیت کے مطالعے میں CFHR جین فیملی کو حساسیت کے مقام کے طور پر شناخت کیا گیا ہے، جس کے مخالف اثرات انفرادی CFHR جینز کے لیے نوٹ کیے گئے ہیں۔ مثال کے طور پر، ہوموزائگس CFHR1/CFHR3 کی کمی حفاظتی ہے، جبکہ FHR5 پلازما کی سطح میں اضافہ ایک آزاد خطرے کا عنصر ہے [46]۔ C3 اور C5b9 کے ساتھ IgA کے متواتر میسنجیل جمع دیکھے جاتے ہیں، اور یہاں تک کہ C5b9 جمع ہونے کی شدت اور بیماری کی شدت کے درمیان ایک ممکنہ تعلق بھی ہے [7]۔

ایک IgAN ماؤس ماڈل میں تجرباتی مطالعات نے یہ بھی ثابت کیا کہ C3aR یا C5aR کے لیے ناک آؤٹ سٹرین میسنجیم میں کم IgA جمع رکھتے ہیں۔ C3aR اور C5aR مخالفوں کا استعمال وٹرو IgA-حوصلہ افزائی سیل کے پھیلاؤ اور انٹرلییوکن-6 اور MCP-1 کی پیداوار میں کم ہوا، جو سوزش کے راستوں میں شامل ہیں [47]۔ کچھ کیس رپورٹس C5 روکنا کے ممکنہ مثبت اثر کی اطلاع دیتے ہیں [48,49]، لیکن ابھی تک کوئی بے ترتیب کنٹرول ٹرائل شائع نہیں کیا گیا ہے۔

IgAN (NCT02384317) میں C5aR مخالف ایواکوپین کی تشخیص کے لیے 2015 میں مرحلہ II کا مطالعہ شروع کیا گیا تھا، لیکن ابھی تک کوئی نتیجہ دستیاب نہیں ہے۔ اس اشارے کے لیے cemdisiran (NCT03841448) کا مطالعہ کرنے کی منصوبہ بندی کی گئی ہے۔ Cemdisiran ایک RNA inhibitor ہے جو خاص طور پر جگر کو نشانہ بناتا ہے اور C5 کی ہیپاٹک پیداوار کو روکتا ہے۔ Eculizumab (NCT04564339) کی افادیت اور حفاظت کا اندازہ مرحلہ II کے کلینیکل ٹرائلز میں پھیلنے والے لیوپس نیفرائٹس یا IgAN کے مریضوں میں کیا جائے گا۔

لوپس ورم گردہ نظامی lupus erythematosus کا ایک بار بار طبی مظہر ہے۔ یہ بیماری گردوں میں کلاسیکی راستے ("فل ہاؤس پیٹرن") کے تکمیلی جزو کے ساتھ مدافعتی کمپلیکس کے جمع ہونے سے وابستہ ہے۔ ماؤس کے کچھ ماڈلز نے دکھایا ہے کہ گردے کی سوزش کو کم کرنے کے لیے C3aR یا C5aR کو نشانہ بنانا فائدہ مند ہو سکتا ہے [50]۔

آخر میں، دیگر گلوومیرولر بیماریاں جیسے IgAN یا lupus nephritis میں اینٹی کمپلیمنٹ علاج سے فائدہ ہوسکتا ہے، لیکن ابھی تک اس کی افادیت کا کوئی حقیقی ثبوت دستیاب نہیں ہے۔

نتیجہ

حالیہ برسوں میں، پرائمری اے ایچ یو ایس میں C5 کی روک تھام کے قابل ذکر نتائج سامنے آئے ہیں، بشمول حمل یا گردے کی پیوند کاری کے بعد، اور ANCA vasculitis میں C5aR مخالف کے دلچسپ نتائج سامنے آئے ہیں۔ ان ادویات کی افادیت کا بڑے کلینیکل ٹرائلز میں مطالعہ کرنے اور سیکنڈری TMA کے تناظر میں جانچنے کی ضرورت ہے۔ اس وقت کئی ٹرائلز جاری ہیں۔ نئے، طویل عرصے سے کام کرنے والے C5 روکنے والے، جیسے ranibizumab یا crovalimab، دائمی علاج کے بوجھ کو کم کر سکتے ہیں۔ تکمیلی روکنے والوں کی ذیلی اور زبانی شکلیں بھی علاج کی رواداری اور تعمیل کو بہتر بنا سکتی ہیں۔ اہم بات یہ ہے کہ C5 ناکہ بندی کے لیے محتاط نگرانی کے ساتھ ساتھ اینٹی میننگوکوکل ویکسینیشن اور پروفیلیکٹک اینٹی بائیو تھراپی کی ضرورت ہوتی ہے تاکہ ان دوائیوں میں موجود متعدی خطرے کو کم کیا جا سکے۔

حوالہ جات

1. ہل مین پی، ینگ این ایس، شوبرٹ جے، وغیرہ۔ پیراکسزمل رات کے ہیموگلوبینوریا میں تکمیلی روک تھام کرنے والا ایکولیزوماب۔ این انگل جے میڈ 2006؛ 355:1233–1243۔

2. فخوری ایف، ہورمینٹ ایم، کیمپسٹول جے ایم، وغیرہ۔ atypical hemolytic uremic سنڈروم والے بالغ مریضوں میں ٹرمینل کمپلیمنٹ انحیبیٹر eculizumab: ایک بازو، اوپن لیبل ٹرائل۔ ایم جے کڈنی ڈس 2016؛ 68:84–93۔

3. فاخوری ایف، زبیر جے، فریمیوکس-باچی وی، لوئیراٹ سی۔ ہیمولٹک یوریمک سنڈروم۔ لینسیٹ 2017؛ 390:681–696۔

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. atypical hemolytic-uremic syndrome میں ٹرمینل کمپلیمنٹ انحیبیٹر eculizumab۔ این انگل جے میڈ 2013؛ 368:2169–2181۔

5. Licht C، Greenbaum LA، Muus P، et al. فیز 2 اسٹڈیز کے 2-سال کی توسیع سے atypical hemolytic uremic syndrome میں eculizumab کی افادیت اور حفاظت۔ کڈنی انٹ 2015؛ 87:1061–1073۔

6. والپورٹ ایم جے۔ تکمیل کرنا۔ دو حصوں میں سے پہلا۔ این انگل جے میڈ 2001؛ 344:1058–1066۔

7. Koopman J، van Essen MF، Rennke HG، de Vries A، van Kooten C. صحت مند اور بیمار انسانی گردوں میں جھلی کے حملے کے کمپلیکس کا جمع۔ فرنٹ امیونول 2021؛ 11:599974۔

8. زبیر جے، فریمیٹ ایم، کیلارڈ ایس، وغیرہ۔ انتہائی انفرادی تکمیلی ناکہ بندی کے استعمال نے گردے کی پیوند کاری اور atypical hemolytic uremic syndrome کے گردوں کی وبائی امراض کے بعد طبی نتائج میں انقلاب برپا کر دیا ہے۔ J Am Soc Nephrol 2019؛ 30:2449– 2463۔

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Eculizumab سیفٹی: عالمی atypical hemolytic uremic syndrome رجسٹری سے پانچ سالہ تجربہ۔ کڈنی انٹر ریپ 2019؛ 4:1568–1576۔

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. پیروکسزمل رات کے ہیموگلوبینوریا اور غیر معمولی ہیمولٹک یوریمک سنڈروم میں ایکولیزوماب: 10-سالہ فارماکو ویجیلنس تجزیہ۔ Br J Haematol 2019؛ 185:297–310۔

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et al. ایکواپورین-4 IgG- مثبت NMOSD میں ایکولیزوماب کی طویل مدتی حفاظت اور افادیت۔ این نیورول 2021؛ 89:1088–1098۔

12. فخوری F، Fila M، Hummel A، et al. atypical hemolytic-uremic سنڈروم والے بچوں اور بالغوں میں Eculizumab کا بند ہونا: ایک ممکنہ ملٹی سینٹر مطالعہ۔ خون 2021؛ 137:2438-2449۔

13. Brodsky RA. Eculizumab اور AHUS: روکنا ہے یا نہیں۔ خون 2021; 137:2419–2420۔

14. Rondeau E، Scully M، Ariceta G، et al. طویل عرصے سے کام کرنے والا C5 inhibitor، eculizumab، atypical hemolytic uremic syndrome والے بالغ مریضوں میں مؤثر اور محفوظ ہے جو روکنے والے علاج کی تکمیل کے لیے بے ہودہ ہے۔ کڈنی انٹ 2020؛ 97:1287–1296۔

15. Menne J. کیا ravulizumab atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) کے لیے انتخاب کا نیا علاج ہے؟ کڈنی انٹ 2020؛ 97:1106-1108۔

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. بالغوں میں atypical hemolytic uremic syndrome کے علاج کے لیے طویل عرصے تک کام کرنے والے تکمیلی C5 inhibitor eculizumab کی طویل مدتی افادیت اور حفاظت۔ کڈنی انٹر ریپ 2021؛ 6:1603–1613۔

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. طویل عرصے سے کام کرنے والا C5 inhibitor، eculizumab، atypical hemolytic uremic syndrome والے بچوں کے مریضوں کے لیے موثر اور محفوظ ہے جو روکنے والے علاج کی تکمیل کے لیے آسان ہے۔ کڈنی انٹ 2021؛ 100:225–237۔

18. پالما ایل، سریدھرن ایم، سیٹھی ایس. سیکنڈری تھرومبوٹک مائیکرو اینجیوپیتھی میں تکمیل۔ کڈنی انٹر ریپ 2021؛ 6:11–23۔

19. Kielstein JT، Beutel G، Fleig S، ​​et al. شیگا ٹاکسن پیدا کرنے والے E. coli O104: H4 induced hemolytic-uraemic syndrome: جرمن STEC-HUS رجسٹری کا تجزیہ۔ نیفرول ڈائل ٹرانسپلانٹ 2012؛ 27:3807–3815۔

20. Menne J، Nitschke M، Stingele R، et al. انٹروہیمرجک ایسچریچیا کولی O104 کے علاج کی حکمت عملی کی توثیق: H4 حوصلہ افزائی ہیمولٹک یوریمک سنڈروم: ایک کیس کنٹرول اسٹڈی۔ BMJ 2012؛ 345:e4565۔

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Complement inhibitors ثانوی hemolytic uremic syndromes میں مفید ہیں۔ کڈنی انٹ 2019؛ 96:826–829۔

22. Duineveld C, Wetzels J. Complement inhibitors ثانوی hemolytic uremic syndromes میں مفید نہیں ہیں۔ کڈنی انٹ 2019؛ 96:829–833۔

23. Frémeaux-Bacchi V، Sellier-Leclerc AL، Vieira-Martins P، et al. تکمیلی جین کی مختلف حالتیں اور شیگا ٹاکسن پیدا کرنے والی ایسریچیا کولی سے وابستہ ہیمولٹک یوریمک سنڈروم: سابقہ ​​جینیاتی اور طبی مطالعہ۔ Clin J Am Soc Nephrol 2019؛ 14:364–377۔

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. غیر معمولی اور ثانوی ہیمولٹک یوریمک سنڈروم کی الگ الگ پیشکشیں ہوتی ہیں اور کوئی عام جینیاتی خطرے کے عوامل نہیں ہوتے ہیں۔ کڈنی انٹ 2019؛ 95:1443-1452۔

25. Bruel A، Kavanagh D، Noris M، et al. حمل اور بعد از پیدائش میں ہیمولٹک یوریمک سنڈروم۔ Clin J Am Soc Nephrol 2017؛ 12:1237–1247۔

26. El Karoui K، Boudhabhay I، Petitprez F، et al. atypical hemolytic uremic syndrome کی پیشکش اور نتائج پر ہائپر ٹینشن ایمرجنسی اور نایاب تکمیلی تغیرات کا اثر۔ ہیماتولوجیکا 2019؛ 104:2501–2511۔

27. Le Quintrec M، Lionet A، Kamar N، et al. گردے کی پیوند کاری کے بعد اتپریورتن سے وابستہ ڈی نوو تھرومبوٹک مائیکرو اینجیوپیتھی کی تکمیل کریں۔ ایم جے ٹرانسپلانٹ 2008؛ 8:1694–1701۔

28. نورس ایم، گالبوسیرا ایم، گاسٹولڈی ایس، وغیرہ۔ AHUS میں تکمیلی ایکٹیویشن کی حرکیات اور eculizumab تھراپی کی نگرانی کیسے کی جائے۔ خون 2014؛ 124:1715-1726۔

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. ہائی بلڈ پریشر ایمرجنسی اور تھرومبوٹک مائکروانجیوپیتھی میں تکمیلی نقائص کے لیے تشخیصی اور خطرے کے عوامل۔ ہائی بلڈ پریشر 2020؛ 75:422–430۔

30. Galbusera M، Noris M، Gastoldi S، et al. ہیمولٹک یوریمک سنڈروم میں انفرادی طور پر ایکولیزماب تھراپی کے لئے اینڈوتھیلیم پر تکمیلی ایکٹیویشن کا ایک سابق ویوو ٹیسٹ۔ ایم جے کڈنی ڈس 2019؛ 74:56–72۔

31. Palomo M، Blasco M، Molina P، et al. ایکٹیویشن اور تھرومبوٹک مائیکرو اینجیوپیتھیوں کی تکمیل۔ Clin J Am Soc Nephrol 2019؛ 14:1719–1732۔

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. تھرومبوٹک مائیکرو اینجیوپیتھی کے سپیکٹرم کے ساتھ تکمیلی dysregulation کا فنکشنل اور جینیاتی منظر نامہ اور طبی نتائج پر اس کے ممکنہ اثرات۔ کڈنی انٹر ریپ 2021؛ 6:1099–1109۔

33. سمتھ آر، ایپل جی بی، بلوم اے ایم، وغیرہ۔ C3 گلوومیرولوپیتھی: ایک نایاب تکمیل سے چلنے والی گردوں کی بیماری کو سمجھنا۔ نیٹ ریو نیفرول 2019؛ 15:129–143۔

34. Le Quintrec M، Lapeyraque AL، Lionet A، et al. C3 گلوومیرولوپیتھی کے مریضوں میں ایکولیزوماب پر طبی ردعمل کے نمونے۔ ایم جے کڈنی ڈس 2018؛ 72:84–92۔

35. ویلٹ ٹی، آرنلڈ ایف، کیپس جے، وغیرہ۔ Eculizumab کے ساتھ C3 glomerulopathy کا علاج۔ بی ایم سی نیفرول 2018؛ 19:7۔

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab گھنے ڈپازٹ کی بیماری اور C3 گلوومیرولونفرائٹس کے لیے۔ Clin J Am Soc Nephrol 2012؛ 7:748–756۔

37. Ruggenenti P، Daina E، Gennarini A، et al. C5 کنورٹیز ناکہ بندی جھلیوں پرولیفریٹیو گلوومیرولونفرائٹس میں: ایک بازو کا کلینیکل ٹرائل۔ ایم جے کڈنی ڈس 2019؛ 74:224–238۔

38. Nakazawa D، Masuda S، Tomaru U، Ishizu A. ANCA سے وابستہ ویسکولائٹس کے لیے روگجنن اور علاج کی مداخلت۔ Nat Rev Rheumatol 2019؛ 15:91–101۔

39. وین ٹیمرین ایم ایم، ہیرنگا پی. اے این سی اے سے وابستہ ویسکولائٹس کا پیتھوجینس: جانوروں کے ماڈلز سے حالیہ بصیرت۔ کرر اوپین ریمیٹول 2012؛ 24:8–14۔

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. C5a رسیپٹر (CD88) ناکہ بندی MPO-ANCA GN کے خلاف حفاظت کرتا ہے۔ J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231۔

41. Jayne D، Bruchfeld AN، Harper L، et al. ANCA سے وابستہ ویسکولائٹس میں C5a ریسیپٹر انحیبیٹر ایواکوپین کا بے ترتیب ٹرائل۔ J Am Soc Nephrol 2017؛ 28:2756–2767۔

42. مرکل PA، Niles J، Jimenez R، et al. اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک اینٹی باڈی سے وابستہ ویسکولائٹس کے مریضوں میں اواکوپن کے ساتھ ملحق علاج، ایک زبانی c5a ریسیپٹر انحیبیٹر۔ ACR اوپن ریومیٹول 2020؛ 2:662–671۔

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; ایڈووکیٹ اسٹڈی گروپ۔ اے این سی اے سے وابستہ ویسکولائٹس کے علاج کے لیے ایواکوپن۔ این انگل جے میڈ 2021؛ 384:599–609۔

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. شدید ANCA سے وابستہ ویسکولائٹس میں پلازما کا تبادلہ اور گلوکوکورٹیکائیڈز۔ این انگل جے میڈ 2020؛ 382:622–631۔

45. والش ایم، مرکل PA، مہر اے، جین ڈی. اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک اینٹی باڈی سے وابستہ ویسکولائٹس میں دوبارہ لگنے کی شرح پر گلوکوکورٹیکائیڈ تھراپی کی مدت کے اثرات: ایک میٹا تجزیہ۔ آرتھرائٹس کیئر ریس (ہوبوکن) 2010؛ 62:1166–1173۔

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. glomerular بیماریوں کے لیے کلینیکل ٹرائلز میں تکمیلی روکنے والے۔ فرنٹ امیونول 2019؛ 10:2166۔

47. Zhang Y، Yan X، Zhao T، et al. C3a/C5a ریسیپٹرز کو نشانہ بنانا انسانی میسنجیئل سیل کے پھیلاؤ کو روکتا ہے اور چوہوں میں امیونوگلوبلین اے نیفروپیتھی کو ختم کرتا ہے۔ Clin Exp Immunol 2017؛ 189:60–70۔

48. رنگ ٹی، پیڈرسن بی بی، سالکس جی، گڈشپ ٹی ایچ۔ کریسنٹک آئی جی اے نیفروپیتھی میں ایکولیزوماب کا استعمال: اصول اور کنڈرم کا ثبوت؟ کلین کڈنی جے 2015؛ 8:489–491۔

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Eculizumab کا علاج IgA nephropathy میں رینل فنکشن کو بچانے کے لیے۔ پیڈیاٹر نیفرول 2014؛ 29:2225–2228۔

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. ریمیٹک بیماری میں تکمیلی نظام ایک ممکنہ علاج کا ہدف ہے۔ Nat Rev Rheumatol 2017؛ 13:538–547۔

الیکسس ویرون، ایرک رونڈیو

انتہائی نگہداشت اور شدید نیفرولوجی ڈیپارٹمنٹ، SINRA، Hospital Tenon، Assistance Publique-Hôpitaux de Paris، Paris، France