CAR-T سیل تھراپی کے اطلاق میں درپیش چیلنجز اور مشکلات

رابطہ:joanna.jia@wecistanche.com/ واٹس ایپ: 008618081934791

Chimeric antigen ریسیپٹر T سیل (chimeric antigen receptor T cell, CAR-T) امیونو تھراپی جینیاتی طور پر ٹی خلیوں کو مریضوں یا ایلوجینک عطیہ دہندگان سے الگ تھلگ کر کے chimeric antigen ریسیپٹر (chimeric antigen receptor) کو ظاہر کرنے کے لیے ہے۔ ریسیپٹر، CAR)، ایک اپنانے والا سیل تھراپی جو خاص طور پر ٹیومر کے خلیوں کو پہچانتا اور مارتا ہے۔ CAR-T حالیہ برسوں میں کینسر امیونو تھراپی کے میدان میں ایک اہم پیش رفت ہے۔ ہیماتولوجیکل خرابی کے علاج میں اس کے بہت فوائد ہیں اور اس کی ترقی کے وسیع امکانات ہیں۔ اس وقت CAR-T سیل تھراپی کو بھی بڑے چیلنجز کا سامنا ہے۔ مندرجہ ذیل مواد آپ کو CAR-T سیل تھراپی کو درپیش چیلنجوں کو سمجھنے، ان میکانزم کی نشاندہی کرنے میں لے جائے گا جو حدود کا باعث بنتے ہیں اور ان رکاوٹوں کو دور کرتے ہیں، تاکہ CAR-T خلیے اپنی صلاحیتوں کو بہتر طریقے سے استعمال کر سکیں، علاج کی حکمت عملی کو بہتر بنا سکیں اور مریض کے نتائج کو بہتر بنا سکیں۔ کئی اہم عوامل جو CAR-T سیل تھراپی کی افادیت کو متاثر کرتے ہوئے پائے گئے ہیں ان میں CAR-T خلیوں کی تیاری، زہریلے ضمنی اثرات کا انتظام، اور منشیات کے خلاف مزاحمت کا اعادہ شامل ہیں۔

اینٹی ٹیومر جڑی بوٹیاں:Cistanche جڑی بوٹیوں کی مصنوعات اورچیمریک اینٹیجن ریسیپٹر ٹی سیل

1 CAR-T سیل مینوفیکچرنگ میں مسئلہ

CAR-T سیل مینوفیکچرنگ کو درپیش چیلنجوں میں متعدد روابط شامل ہیں جیسے T سیل کا حصول، تنہائی اور اسکریننگ، نقل و حمل، ثقافت کی توسیع، اور ابتدائی T سیل فینوٹائپ کا انتخاب۔ ہر لنک میں طریقوں کی اصلاح کے ذریعے، CAR-T سیل پروڈکٹس کو اعلیٰ طبی افادیت اور کم زہریلے ضمنی اثرات کے ساتھ حاصل کیا جا سکتا ہے۔ فی الحال، FDA کی طرف سے منظور شدہ CAR-T خلیات تمام آٹولوگس ہیں، اور ان میں اللوجینک مسترد ہونے اور گرافٹ بمقابلہ میزبان بیماری (GVHD) کا کوئی خطرہ نہیں ہے، لیکن اسے حاصل کرنا مشکل ہے، اور سیل کا معیار اکثر دستیاب نہیں ہوتا ہے۔ . یقین دلانا۔ CAR-T مصنوعات تیار کرنے کے لیے صحت مند عطیہ دہندگان کے خلیوں کا استعمال کم معیار کے CAR-T سیل ذرائع کے مسئلے کا ایک حل ہے۔ ابتدائی طبی مطالعات نے GVHD کے کم خطرے کے ساتھ اللوجینک ٹرانسپلانٹیشن کے بعد بیماری کے دوبارہ لگنے والے مریضوں میں ڈونر سے حاصل کردہ CAR-T خلیوں کے استعمال کی فزیبلٹی کو ظاہر کیا ہے۔ اس کے علاوہ، عطیہ دہندگان سے حاصل کردہ ٹی سیلز یونیورسل CAR-T مصنوعات کی ترقی میں سہولت فراہم کرتے ہیں، جو CAR-T سیل کے ناکافی ذرائع، ناقص معیار، اور طویل پیداواری چکروں کے موجودہ مسائل پر قابو پانے کے لیے بہت اہمیت کی حامل ہے، لیکن اضافی جینیاتی تبدیلیوں کی ضرورت ہے۔ مدافعتی ردعمل اور GVHD کے خطرے کو کم کرنے کے لیے۔ اس کے علاوہ، CAR ڈھانچے میں اکثر خارجی سلسلے ہوتے ہیں۔ تیاری میں دشواری کی وجہ سے، CAR-T خلیات کے زیادہ تر scFvs مورین کی اصل ہیں اور مدافعتی ہیں۔ علاج شدہ مریضوں میں scFv کے خلاف انسانی اینٹی ماؤس اینٹی باڈیز کا پتہ چلا ہے۔

مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ CAR-T سیل مصنوعات کی ابتدائی T سیل فینوٹائپ بعد میں آنے والے طبی ردعمل میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ مخصوص T سیل فینوٹائپس، جیسے مرکزی میموری T خلیات، اسٹیم جیسے میموری T خلیات، اور پیشگی T خلیات، CAR-T خلیات کی توسیع کی صلاحیت اور استقامت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ CLL مریضوں میں CD19-ہدف بنائے گئے CAR-T سیل تھراپی کے مطالعے سے پتہ چلا ہے کہ جواب دہندگان کی CAR-T سیل آبادی میں غیر جواب دہندگان کے مقابلے میں T سیل سے متعلق جین کا اظہار وافر مقدار میں ہوتا ہے۔ ایک اور تحقیقی ٹیم نے CAR پروٹین کو ڈرگ ریگولیٹری سسٹم یا dasatinib کے ذریعے CAR پروٹین کے ڈاون ریگولیشن پر مجبور کر کے پرسکون حالت میں داخل ہونے کی ترغیب دی، اس طرح میموری جیسا فینوٹائپ حاصل کیا، کامیابی سے ختم CAR-T خلیوں کی فینوٹائپ اور ٹرانسکرپشن خصوصیات کو تبدیل کر دیا۔ ، اور پھر CAR-T خلیوں کے اینٹیٹیمر فنکشن کو بحال کرنا۔

اس کے علاوہ، CAR-T خلیات کے انفیوژن کا وقت بھی علاج کے ردعمل پر اہم اثر ڈالتا ہے۔ تکنیکی اصلاح کے ذریعے CAR-T خلیات کے پیداواری دور کو مختصر کرکے، اس سے مریضوں کی بیماری میں تاخیر کو کم کرنے اور زیادہ مریضوں کو فائدہ پہنچنے کی امید ہے۔ اس کے علاوہ، CAR ڈھانچے کو انکوڈنگ کرنے والے جینز کو عام طور پر ریٹرو وائرس یا لینٹیو وائرس کے ذریعے T خلیوں میں منتقل کیا جاتا ہے، لیکن ٹرانسپوسن سسٹمز کی ترقی کے ساتھ، CAR-T سیل کی پیداوار کے لیے وائرل ویکٹر کے بجائے ٹرانسپوسن کا استعمال کرنا زیادہ سستا ہے۔ فی الحال، سلیپنگ بیوٹی ٹرانسپوسن سسٹم کو CD19-ٹارگیٹڈ CAR-T سیلز کی تیاری پر لاگو کیا گیا ہے۔

اینٹی ٹیومر: CAR-T سیل تھراپی اورcistanche tubulosa

2 CAR-T سیل تھراپی کے زہریلے اور مضر اثرات

CD19-ہدف بنائے گئے CAR-T خلیوں کے ساتھ علاج کیے جانے والے تقریباً تمام مریضوں نے مختلف ڈگریوں کے زہریلے ضمنی اثرات پیدا کیے، جن میں سائٹوکائن ریلیز سنڈروم (CRS) اور امیون انفیکٹر سے منسلک نیوروٹوکسیسیٹی سنڈروم، ICANS) وغیرہ شامل ہیں، مؤخر الذکر کو نیوروٹوکسک بھی کہا جاتا ہے۔ مضر اثرات. The American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) نے CRS اور ICANS کے لیے معیاری درجہ بندی کی سفارشات تیار اور شائع کی ہیں، جو CAR-T زہریلے کے انتظام اور علاج کے لیے رہنمائی کی اہمیت رکھتی ہیں۔

CRS کی طبی علامات اکثر بخار کے ساتھ شروع ہوتی ہیں، اور سنگین صورتیں نظامی سوزش کے ردعمل، ہائپوٹینشن، ہائپوکسیا، اور اعضاء کی ناکامی کا باعث بن سکتی ہیں۔ ICANS بنیادی طور پر زہریلے انسیفالوپیتھی کے طور پر ظاہر ہوتا ہے، سنگین صورتوں میں دورے، دماغی ورم اور کوما ہو سکتا ہے۔ آئی سی اے این ایس والے زیادہ تر مریضوں کی سی آر ایس کی تاریخ تھی، جو تجویز کرتی ہے کہ سی آر ایس آئی سی اے این ایس کے لیے ایک ابتدائی عنصر یا فروغ دینے والے عنصر کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ اگر CRS اور ICANS کی ابتدائی علامات کا پتہ لگایا جا سکتا ہے اور مؤثر طریقے سے مداخلت کی جا سکتی ہے، تو دونوں کا کلینکل کورس تبدیل ہو سکتا ہے، لیکن شدید CRS اور ICANS مہلک ہو سکتے ہیں۔ CRS اور ICANS کے پیتھو فزیوولوجیکل میکانزم کو سمجھنا CAR-T خلیوں کی اینٹی ٹیومر سرگرمی کو زیادہ سے زیادہ برقرار رکھنے کی بنیاد پر CAR-T خلیوں کی زہریلا کو دبانے کے لیے ٹارگٹڈ دوائیوں کی نشوونما کے لیے مددگار ہے۔ CRS مختلف سائٹوکائنز کی بلند سطحوں سے وابستہ ہے، جن میں سے IL-6 ایک اہم مدافعتی مالیکیول ہے جو CRS میں ثالثی کرتا ہے۔ Tocilizumab، جو IL-6 رسیپٹر کو روکتا ہے، فی الحال CRS کا بنیادی علاج ہے۔ پری کلینیکل ٹرائلز سے پتہ چلتا ہے کہ CRS CAR-T خلیات اور میزبان خلیوں کے کثیر خلوی نیٹ ورک سے متحرک ہوتا ہے، جس میں monocyte-macrophage نظام ایکٹیویشن کے عمل میں مرکزی کردار ادا کرتا ہے۔ IL-1 monocyte-macrophage نظام کی اہم سائٹوکائن مصنوعات میں سے ایک ہے، اور یہ CRS کے ڈرائیونگ لنک میں شامل ہو سکتا ہے، اور اس ہدف کو مسدود کرنا CRS کو دور کرنے میں موثر ہے۔ TNF، interferon- (IFN-)، granulocyte/macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) اور دیگر پرو سوزش والی سائٹوکائنز بھی CRS کے عمل میں شامل ہیں، جو ممکنہ ہدف ہو سکتے ہیں۔ فی الحال، کم درجے کے CRS کا علاج بنیادی طور پر antipyretic اور معاون علاج سے کیا جاتا ہے، اور دیگر پیچیدگیاں جو بخار کا باعث بن سکتی ہیں، جیسے انفیکشن، کو فعال طور پر روکا جاتا ہے۔ اعتدال سے لے کر شدید CRS کے لیے، tocilizumab عام طور پر استعمال کیا جاتا ہے، اور سٹیرائڈز کو مریض کی حالت کے مطابق ضمنی علاج کے طور پر منتخب کیا جاتا ہے، اور اس کا اثر زیادہ نمایاں ہوتا ہے۔ سی آر ایس کے شدید مریضوں کے لیے، سٹیرائڈز کا استعمال عام طور پر CAR-T خلیات اور دیگر "بائی اسٹینڈر" خلیوں کے پھیلاؤ اور سائٹوکائن کے اخراج کو روکنے کے لیے کیا جاتا ہے۔ واضح رہے کہ سٹیرائڈز کو بڑی مقدار میں استعمال نہیں کیا جا سکتا، اور مدافعتی نظام پر ان کے روکنے والے اثرات CAR-T کی افادیت میں کمی کا باعث بنیں گے۔ کچھ چھوٹے مالیکیول روکنے والے جیسے کہ ruxolitinib اور ibrutinib مختلف سائٹوکائنز کی پیداوار اور سگنل کی منتقلی کو بڑے پیمانے پر روک سکتے ہیں اور متعدد اہداف سے منسلک ہو سکتے ہیں، اس طرح CAR-T خلیوں کے مدافعتی فعل کو منظم کرتے ہیں اور ضمنی اثرات کو کم کرتے ہیں۔

ICANS کا طریقہ کار مرکزی اعصابی نظام میں CAR-T خلیات اور پرو سوزش سائٹوکائنز کے جمع ہونے سے متعلق ہو سکتا ہے۔ پری کلینیکل اسٹڈیز نے دماغی اسپائنل سیال میں CAR-T خلیوں کی تعداد اور سائٹوکائنز کی سطح اور ICANS کی شدت کے درمیان تعلق کا مشاہدہ کیا ہے۔ CD19-ٹارگیٹڈ CAR-T تھراپی میں ICANS کے واقعات CD22-ٹارگیٹڈ CAR-T سیل تھراپی سے زیادہ ہیں، جس کی وجہ یہ ہو سکتی ہے کہ CD19 کا اظہار انسانی دماغ کے میڈل پیریٹل سیلز میں ہوتا ہے۔ ICANS مریضوں کے لیے طبی علاج کا طریقہ سٹیرائڈز دینا ہے، اور CAR-T کی افادیت اور سنگین مدافعتی دباؤ سے بچنے کے لیے خوراک سب سے کم ہونی چاہیے۔ Tocilizumab نے CRS کے علاج میں اچھے نتائج حاصل کیے ہیں، لیکن ICANS پر اس کا اثر بہت محدود ہے، جس کا تعلق خون دماغی رکاوٹ سے گزرنے میں دشواری سے ہوسکتا ہے۔

زہریلے ضمنی اثرات فی الحال CAR-T کی افادیت کو محدود کرنے والا ایک اہم عنصر ہیں، CAR-T خلیوں کی خوراک میں اضافہ کرکے یا اثر انگیز سرگرمی کو بڑھا کر CAR-T خلیوں کے اینٹی ٹیومر اثر کو بڑھانے میں رکاوٹ ہیں۔ ٹیومر کا زیادہ بوجھ، اعلیٰ عمر، اور زیادہ شدت والی لیمفوڈپلٹنگ پیشگی شرط کو امیونوٹوکسک ضمنی اثرات کی موجودگی سے وابستہ سمجھا جاتا ہے۔ علاج کے معاملات میں اضافے اور فالو اپ کے وقت میں توسیع کے ساتھ، مزید زہریلے اور مضر اثرات ظاہر ہوئے، جیسے ہیموفاگوسائٹک لیمفو ہسٹیوسائٹوسس/میکروفیج ایکٹیویشن سنڈروم جیسا زہریلا، بی سیل اپلاسٹک انیمیا سے متعلق مدافعتی نظام کی خرابی مہلک انفیکشن سے پیچیدہ حالت، مہلک دماغی ورم، وغیرہ۔ موجودہ مطالعات سے پتا چلا ہے کہ خودکش جینز، جیسے inducible caspase-9 یا herpes Simplex virus thymidine kinase، CAR میں شامل کرنا CAR-T کے سائٹوٹوکسک ضمنی اثرات کو کم کرنے کا ایک ممکنہ طریقہ ہے، لیکن یہ CAR-T خلیوں کی ناقابل واپسی کلیئرنس کا سبب بنتا ہے اور مزاحمت کو کم کرتا ہے۔ ٹیومر کی افادیت۔

CAR-T سیل تھراپی اور cistanche سپلیمنٹس کے اثرات: کینسر اور ٹیومر کا علاج

3 CAR-T سیل تھراپی کے بعد منشیات کے خلاف مزاحمت کا دوبارہ ہونا

اگرچہ CAR-T خلیوں نے ہیماتولوجیکل خرابی کے علاج میں بڑی کامیابیاں حاصل کی ہیں، CD19-ہدف شدہ CAR-T سیل تھراپی حاصل کرنے والے مریضوں میں، منشیات کے خلاف مزاحمت کی شرح 30 فیصد سے 50 فیصد تک زیادہ ہے، اور زیادہ تر relapses کے علاج کے بعد 12 سال پائے جاتے ہیں. ایک مہینے کے اندر تاہم، اس قسم کا دوبارہ لگنا صرف CD19 کے ہدف کے لیے نہیں ہے، اور دیگر اہداف جیسے CD22 اور BCMA پر متعلقہ مطالعات نے بھی ثابت کیا ہے کہ منشیات کے خلاف مزاحمت کا دوبارہ ہونا ایک بڑا چیلنج ہے جس کا عام طور پر CAR-T سیل تھراپی کو سامنا کرنا پڑتا ہے۔ فی الحال، دوبارہ لگنے کے واقعات کو عام طور پر اینٹیجن-نیگیٹو ری لیپس اور اینٹیجن-مثبت دوبارہ لگنے میں تقسیم کیا جاتا ہے۔

antigen-negative relaps کا بنیادی طریقہ کار اینٹیجن کا نقصان ہے۔ اینٹیجن کے نقصان کے فی الحال تسلیم شدہ میکانزم میں ٹارگٹ ایپیٹوپس کے نقصان کی وجہ سے الگ ہونے والے تغیرات، ایپیٹوپ کریپٹک، اور سیل نسب میں تبدیلیاں شامل ہیں۔ تاہم، یہاں تک کہ اگر اینٹیجن مکمل طور پر ختم نہیں ہوا ہے، امیونوموڈولیشن کے ذریعے اینٹیجن کے اظہار یا کثافت میں کمی ٹیومر کے خلیوں کو فرار ہونے کی اجازت دینے کے لیے کافی ہے۔ لیوکیمیا کے مریضوں کے علاج کے لیے CD22-ہدف بنائے گئے CAR-T سیلز کا استعمال کرتے ہوئے ایک کلینکل ٹرائل میں، یہ پایا گیا کہ مثبت اینٹیجنز کے ساتھ لیوکیمیا کے مریض دوبارہ لگ گئے، یہ تجویز کرتا ہے کہ CAR-T سیل کی سرگرمی کی دیکھ بھال کو کم از کم اینٹیجن اظہار کی حد تک پہنچنے کی ضرورت ہے۔ . امتزاج کثیر مالیکیولر ٹارگٹڈ CAR-T خلیوں سے توقع کی جاتی ہے کہ وہ ٹیومر سیل کو اینٹیجن کے نقصان یا ڈاؤن ریگولیشن میکانزم سے فرار ہونے پر قابو پالیں گے۔ ایسے مریضوں کے لیے جو CD19-ٹارگیٹڈ CRA-T سیل تھراپی کے بعد دوبارہ لگتے ہیں، CD22 ایک مثالی ہدف ہے کیونکہ زیادہ تر CD19-منفی مریض CD22 اظہار کے لیے مثبت رہتے ہیں۔ کلینیکل ٹرائلز میں، CD22 کو نشانہ بنانے والے CAR-T خلیے CD19-منفی بی سیل لیمفوما اور دوبارہ لگنے والے لیوکیمیا کے مریضوں کے علاج میں موثر تھے، لیکن ترتیب وار امیونو تھراپی کے عمل میں، منشیات کے خلاف مزاحمت کی وجہ سے ریگولیشن کی کمی ٹیومر خلیوں کے ذریعہ CD22 اظہار بھی پایا گیا۔ لہذا، CAR-T خلیوں کی نشوونما جو بیک وقت CD19 اور CD22 کو نشانہ بناتے ہیں منشیات کے خلاف مزاحمت پر قابو پانے کی زیادہ صلاحیت رکھتے ہیں۔ ٹارگٹ اینٹیجنز کے انتخاب کے علاوہ، مدافعتی synapses کی تشکیل اور ٹارگٹ سیلز کے قتل میں CAR-T کے درست طریقہ کار پر بھی توجہ دینا ضروری ہے۔ قدرتی TCRs کم کثافت کی سطح پر اینٹیجنز کو پہچان سکتے ہیں، اور یہ قیاس کیا جاتا ہے کہ CARs اور قدرتی TCRs کے درمیان ساختی فرق اینٹیجن کی شناخت کی کثافت کی ضروریات میں فرق کا باعث بن سکتا ہے۔

یہ بات قابل غور ہے کہ دوبارہ لگنے والے تمام مریض CD19 منفی نہیں ہیں، جو یہ بھی ظاہر کرتا ہے کہ اینٹیجن کے نقصان اور ٹیومر سیل کے فرار کے علاوہ، دیگر عوامل بھی ہیں جو CAR-T مزاحمت کا باعث بنتے ہیں۔ اینٹیجن-مثبت دوبارہ لگنے کی بنیادی وجہ CAR-T سیل کی تھکن ہے، جو اینٹیجن کی اعلی سطح کے طویل مدتی نمائش کی وجہ سے سیلف فنکشن میں کمی کا باعث بنتی ہے۔ عام طور پر یہ خیال کیا جاتا ہے کہ CAR-T خلیوں کی اینٹیجن سے آزاد سگنل کی منتقلی کا سیل کے تھکن سے گہرا تعلق ہے، اور ٹیومر کا زیادہ بوجھ بھی تھکن کا باعث بننے والا ایک اہم عنصر ہے۔ CAR-T خلیات کے ساتھ مل کر مدافعتی چوکی ناکہ بندی کی ٹیکنالوجی تھکن پر قابو پانے اور CAR-T خلیوں کے اثر اور استقامت کو بڑھانے کا وعدہ رکھتی ہے۔ CAR کے ساتھ IL-7 ریسیپٹر کا مشترکہ اظہار "بائی اسٹینڈر" سیلز کے محرک سے بچ سکتا ہے اور پھیلاؤ کی صلاحیت، اینٹی ٹیومر سرگرمی اور CAR-T خلیوں کی استقامت کو بہتر بنا سکتا ہے۔ CAR-T خلیوں کے CAR ڈھانچے میں غیر خود ساختہ اجزاء ہوتے ہیں، جو امیونوجینک ہوتے ہیں اور مزاحیہ اور سیلولر اینٹی CAR استثنیٰ پیدا کر سکتے ہیں، اس طرح افادیت کو محدود کرتے ہیں اور CAR-T خلیوں کی افادیت اور استقامت کو متاثر کرتے ہیں۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ DLBCL کے 5 فیصد مریضوں اور B-ALL کے 36.7 فیصد مریضوں نے CAR-T خلیوں کے انفیوژن کے بعد اینٹی CAR اینٹی باڈیز کی سطح میں اضافہ کیا ہے۔ Cyclophosphamide یا fludarabine pretreatment کو اینٹی CAR سیلولر امیونٹی کی ڈگری کو کم کرنے میں ایک اہم عنصر سمجھا جاتا ہے۔ ہیومنائزڈ CAR-T مصنوعات کی ترقی اس مسئلے کو حل کرنے کا ایک مؤثر ذریعہ ہے، جس نے کلینکل ٹرائلز میں دوبارہ منسلک/ریفریکٹری B-ALL میں پائیدار افادیت ظاہر کی ہے۔ CAR ڈھانچے میں شریک محرک ڈومین CAR-T خلیات کی استقامت کو بھی متاثر کرتا ہے۔ عام طور پر یہ خیال کیا جاتا ہے کہ 4-1BB کاسٹیمولیٹری ڈومین کے مقابلے میں، CD28-ماخوذ کاریں کم پائیدار اور تھکن کا زیادہ شکار ہوتی ہیں۔ جبکہ 4-1BB کاسٹیمولیٹری ڈومین پر مشتمل CAR-T خلیات میں اینٹی اپوپٹوٹک پروٹین BCL-2 اور BCL-XL کی اعلی سطح ہوتی ہے، اور میموری فینوٹائپ ٹی سیلز کی تشکیل کو فروغ دینے کا ایک طریقہ کار بھی ہو سکتا ہے۔ فی الحال کلینیکل ٹرائلز میں ہونے والی بہتریوں میں CAR-T خلیوں کو چالو کرنے کے لیے مصنوعی اینٹیجن پیش کرنے والے خلیوں کا استعمال، CAR-T فینوٹائپس کا ضابطہ، اور مدافعتی چیک پوائنٹ کے مالیکیولز کی مشترکہ روکنا شامل ہے۔ نتائج کا انتظار کرنے کے قابل ہیں۔

Cistanche مؤثر طریقے سے ٹیومر اور کینسر کو روک سکتا ہے۔