نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں چیپیرون میڈیٹڈ آٹوفجی اور مرکزی اعصابی نظام میں شدید اعصابی توہین حصہ 3

6. شدید اعصابی توہین اور CMA

6.1۔ تکلیف دہ دماغی چوٹ

ٹی بی آئی متعدد پیتھو فزیولوجیکل عملوں کا ایک جھڑپ شروع کرتا ہے، جس میں غیر معمولی پروٹینوں کے انحطاط کا راستہ بھی شامل ہے، جیسے میکروآٹوفیجی اور UPS [96,97]۔ ان تنزلی کے نظام کو TBI کے بعد مختلف تناؤ کے حالات کے جواب میں فعال سمجھا جاتا ہے۔ آٹوفیجک عمل کے ذریعے زہریلے غیر معمولی پروٹین کو کم کرنا ٹی بی آئی [98,99] کے بعد اینیورو پروٹیکٹو اثر فراہم کرسکتا ہے۔

پیتھو فزیوولوجیکل عمل وہ عمل ہیں جن میں انسانی جسم کے کسی عضو یا نظام میں غیر معمولی تبدیلیاں واقع ہوتی ہیں، جس سے ناکارہ ہو جاتا ہے۔ عام طور پر ایسی تبدیلیاں جسم میں مختلف مسائل کا باعث بنتی ہیں لیکن ضروری نہیں کہ وہ یادداشت پر اثر انداز ہوں۔

تاہم، کچھ pathophysiological عمل میں، میموری واقعی متاثر ہو سکتا ہے. مثال کے طور پر، الزائمر کی بیماری ایک عام نیوروڈیجنریٹیو بیماری ہے جس میں مریض آہستہ آہستہ دماغی افعال کھو دیتے ہیں اور ان کی یادداشت شدید متاثر ہوتی ہے۔ اس کی وجہ یہ ہے کہ یہ بیماری دماغ میں مسلسل الجھنے اور اعصابی ریشوں کے جمع ہونے کا سبب بنتی ہے، جو نیوران کے درمیان تعلق کو ختم کر دیتی ہے۔

pathophysiological عمل سے متعلق ایک اور مسئلہ فالج ہے۔ فالج ایک بیماری ہے جو دماغ میں خون کی نالی کے پھٹ جانے یا بند ہونے سے ہوتی ہے۔ اس صورت میں، دماغ کے کچھ خلیے آکسیجن اور خون کی فراہمی کی کمی کی وجہ سے مر جاتے ہیں۔ الزائمر کی بیماری کی طرح یہ بیماری بھی یادداشت کو متاثر کر سکتی ہے۔

تاہم، ہمیں اس بات پر زور دینا چاہئے کہ زیادہ تر پیتھوفزیولوجیکل عمل یادداشت کو متاثر نہیں کرتے ہیں۔ صحت کی اچھی حالت کو برقرار رکھنا دماغ کے معمول کے کام کو یقینی بنانے کے اہم عوامل میں سے ایک ہے۔ چاہے ہائی بلڈ پریشر اور ذیابیطس کو کنٹرول کرنا ہو، سگریٹ نوشی چھوڑنا ہو، یا صحت بخش غذا کھانا، یہ عادات ہمارے بعد کے سالوں میں فعال جیورنبل کو برقرار رکھنے اور ہماری یادداشت کو محفوظ رکھنے میں ہماری مدد کر سکتی ہیں۔

آخر میں، ہمیں یادداشت کی نوعیت کے بارے میں بھی بات کرنی چاہیے۔ یادداشت ایک بہت پیچیدہ فعل ہے جس میں دماغ کے متعدد خطوں کا مربوط کام شامل ہے۔ یہاں تک کہ اگر ہم کسی مخصوص پیتھولوجیکل فزیولوجیکل عمل سے دوچار ہیں، تب بھی ہم دماغی ورزش اور یادداشت کو تربیت دے کر اپنی دماغی طاقت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ یہی مثبت رویہ اور عمل ہمیں زندگی میں ہمیشہ ذہن میں رکھنا چاہیے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche نیورو ٹرانسمیٹر کے توازن کو بھی کنٹرول کر سکتا ہے، جیسے کہ acetylcholine کی سطح میں اضافہ اور ترقی کے عوامل، جو یادداشت اور سیکھنے کے لیے بہت اہم ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche خون کے بہاؤ کو بھی بہتر بنا سکتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو فروغ دے سکتا ہے، جو اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ دماغ کو مناسب غذائیت اور توانائی حاصل ہو، اس طرح دماغی توانائی اور برداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

دماغی کام کو بہتر بنانے کے لیے ابھی کلک کریں۔

اہم بات یہ ہے کہ پچھلے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ ٹی بی آئی [16] کے چوہے کے ماڈل میں LAMP2A کے اظہار میں نیوران اور پھیلے ہوئے مائکروگلیہ میں اضافہ ہوا ہے۔ اس مطالعہ میں، LAMP2A کی اپ گریجشن TBI کے بعد 3 سے 15 دنوں تک ہوئی۔

ٹی بی آئی کے ماؤس ماڈل کا استعمال کرتے ہوئے ایک اور مطالعہ نے یہ بھی ظاہر کیا کہ زخمی دماغ میں LAMP2A اظہار کو بڑھاوا دیا گیا تھا [100]۔ ان نتائج نے تجویز کیا کہ CMApathway کو TBI کے بعد تباہ شدہ عصبی بافتوں میں چالو کیا جا سکتا ہے۔

ایک حالیہ مطالعہ نے یہ ظاہر کیا ہے کہ اینیکسن A1 پیپٹائڈ Ac2-26 نے IKK کو نیچا دکھانے کے لیے CMA عمل کو چالو کیا اور اس کے نتیجے میں مائکروگلیئل ثقافتوں میں TNF- اظہار کو کم کر دیا [101]۔

ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ مائکروگلیہ [101] میں سی ایم اے کے عمل سے وابستہ ایک سوزش کا طریقہ کار ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ خاموش انفارمیشن ریگولیٹر 1 (Sirt1) نے DnaJ ہیٹ شاک پروٹین فیملی ممبر B1 (Dnajb1) کے اظہار کو اپ گریڈ کرکے CMA کو چالو کیا اور اس کے نتیجے میں TBI inmice [100] کے بعد astrocyte ایکٹیویشن اور نیورونل نقصان کو کم کیا۔

ایک ساتھ مل کر، یہ نتائج بتاتے ہیں کہ TBI کے بعد CMA کے راستے کو چالو کرنا سوزش کے رد عمل کو کم کرنے اور زخمی دماغ میں اعصابی بافتوں کو پہنچنے والے نقصان کو کم کرنے کا نیورو پروٹیکٹو اثر ڈال سکتا ہے [100]۔

تاہم، TBI میں CMA کا اصل کام زیادہ تر نامعلوم ہے۔ اس طرح TBI کے بعد CMA کے پیتھوفزیولوجیکل اور نیورو پروٹیکٹو میکانزم کو واضح کرنے کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہوگی۔

6.2 دماغی اسکیمیا

اسکیمک دماغی فالج انسانوں میں موت اور بیماری کی سب سے بڑی وجوہات میں سے ایک ہے۔ پچھلی مطالعات نے تجویز کیا ہے کہ آٹوفیجک راستوں کی زیادہ سرگرمی اسکیمک دماغی چوٹ [102,103] میں aneuroprotective اثر ڈالتی ہے۔

Hsc70 اور Hsp40 کو ذیلی لیتھلیسیمیا [104] کے جواب میں کمزور علاقوں کے نیوران میں ہم آہنگی سے ظاہر ہونے کی اطلاع ہے۔ Hsc70 اور Hsp40 کا امتزاج نیوران میں مجموعی تشکیل اور اپوپٹوسس کو دباتا ہے [105]۔

ایک اور مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ LAMP-2Aexpression اور LAMP کا جمع ہونا-2A-Positive lysosomes وٹرو [17] میں نیورونل سیلز میں انڈر سکیمک حالات کی وجہ سے تھے۔ دماغی اسکیمیا کے جانوروں کے ماڈل میں، LAMP-2ایک اظہار اسکیمیا کے دو دن بعد تک تھوڑا سا کم ہوا اور پھر اسکیمیا کے سات دن بعد اس کی سطح میں نمایاں اضافہ ہوا [17]۔

یہ نتائج بتاتے ہیں کہ CMA دماغ میں اسکیمک حالات میں فعال ہو سکتا ہے اور نیورونل بقا میں سہولت فراہم کر سکتا ہے۔ LAMP کو بلاک کرنا-2siRNA کے ساتھ اظہار دماغی کیمیا کے بعد نیورونل سیل کی موت میں اضافہ کرتا ہے۔ [17]۔

اس کے علاوہ، مائکوفینولک ایسڈ کی انتظامیہ، جو ایک طاقتور CMA ایکٹیویٹر ہے، نے دماغی اسکیمیا ماڈل میں ہائپوکسیا میں ثالثی سیل کی موت کو بچایا۔ مزید برآں، ایمبرین پرمی ایبل پیپٹائڈ جو خاص طور پر سائیکلن پر منحصر کناز 5 (CDK5) کے ساتھ CMA ٹارگٹنگ موٹف (Tat-CDK5-CTM) سے منسلک ہوتا ہے، CDK5 کے انحطاط کو فروغ دے سکتا ہے، نیورونل سیل کی موت کو کم کر سکتا ہے [106]۔

اس کے علاوہ، Tat-CDK5-CTM نے انفکشن ایریا اور نیورونل نقصان کو بھی کم کیا اور دماغی انفکشن ماؤس ماڈل [106] میں اعصابی افعال کو بہتر کیا۔ ایک ساتھ مل کر، یہ نتائج بتاتے ہیں کہ سی ایم اے کی سرگرمی کو فروغ دینا نقصان دہ پروٹین کو ہٹانے میں تیزی کا باعث بن سکتا ہے، اس طرح دماغی اسکیمیا کے بعد نیوران کی بقا میں معاون ثابت ہوتا ہے۔

6.3 ریڑھ کی ہڈی کی چوٹ

آٹوفیجک عمل کے ذریعے غیر فعال انٹرا سیلولر اجزاء کا انحطاط مختلف قسم کے تناؤ کے جواب میں سیلولر ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے میں ایک اہم قدم ہے، بشمول غذائی اجزاء کی کمی، ہائپوکسیا، ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان، اور اینڈوپلاسمک ریٹیکولم (ER،91،91،70) تناؤ۔

بہت سے پچھلے مطالعات نے تجرباتی ثبوت فراہم کیے ہیں کہ ایس سی آئی [99,109–111] کے بعد ثانوی اعصابی بافتوں کو پہنچنے والے نقصان اور فنکشنل خرابی کو کم کرنے کے لیے آٹوفجی ایک ضروری سائٹو پروٹیکٹو راستہ ہے۔

ہم نے پہلے اطلاع دی تھی کہ چوہوں میں ایس سی آئی کے بعد LAMP2A پروٹین ایکسپریشن کو نمایاں طور پر اپ گریڈ کیا گیا تھا [18]۔ LAMP2A کا اظہار مختلف اعصابی خلیات، جیسے نیوران، ایسٹروائٹس، اولیگوڈینڈروسائٹس، اور مائیکروگلیہ، زخمی ریڑھ کی ہڈی میں بڑھ گیا تھا [18]۔ ان نتائج نے اشارہ کیا کہ ایس سی آئی کے بعد خراب نیورل ٹشو میں سی ایم اے کو چالو کیا گیا تھا۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ ہمارے نتائج نے یہ بھی ظاہر کیا کہ LAMP2A ظاہر کرنے والے خلیوں کی تعداد 24 گھنٹے سے بڑھ گئی اور 3 دن تک پہنچ گئی، جو چوٹ کے بعد کم از کم 7 دن تک جاری رہتی ہے۔ LAMP2A اظہار کا ٹائم کورس SCI [112–114] کے بعد apoptosis کے جیسا ہے۔

ایس سی آئی [112,114] کے بعد اپوپٹوس کو ثانوی نقصان کی ایک بڑی وجہ سمجھا جاتا ہے۔ لہذا، ثانوی اعصابی ٹشو کو پہنچنے والے نقصان کے جواب میں CMA کی سرگرمی کو منظم کیا جا سکتا ہے۔

پچھلے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ ہسٹون ڈیسیٹیلیز-6 (HDAC6) Hsp90 deacetylation کو دلانے اور LAMP2A اور Hsp90 کے درمیان تعامل کو بڑھانے کا ایک سالماتی کام رکھتا ہے، اس طرح CMA سرگرمی کو اپ گریڈ کرتا ہے [115]۔

ایک اور مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ ایچ ڈی اے سی 6 میں کمی نے وٹرو میں آکسیڈیٹیو تناؤ کے خلاف مزاحمت کرنے کے لئے سی ایم اے کی سرگرمی کو روکا [116]۔ اس کے علاوہ، ہائپوکسیا اسکیمیا [116] کے جواب میں ایچ ڈی اے سی 6 تیز رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (آر او ایس) کی نسل اور نیورونلاپوپٹوس کی روک تھام۔

اہم بات یہ ہے کہ، HDAC6 اور LAMP2Aexpressions دونوں کو SCI [116] کے ماؤس ماڈل میں الگ کر دیا گیا ہے۔ ایک ساتھ لے کر، HDAC6 کا CMA سرگرمی کے ضابطے میں اہم کردار ہو سکتا ہے اور SCI کے مؤثر علاج کے لیے ممکنہ علاج کا ہدف ہو سکتا ہے۔

ایس سی آئی کے بعد سی ایم اے کے پیتھو فزیولوجیکل اور سائٹو پروٹیکٹو میکانزم کو واضح کرنے کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہوگی۔ خلاصہ یہ ہے کہ پچھلے مطالعات سے یہ بات ظاہر ہوئی ہے کہ سی ایم اے کی سرگرمی کو مختلف قسم کے شدید اعصابی انسلٹس، جیسے دماغی انفکشن [17] کے بعد تباہ شدہ عصبی بافتوں میں اپ گریڈ کیا جا سکتا ہے۔ TBI [16]، اور SCI [18]۔

لہذا، سی ایم اے کا راستہ نہ صرف اعصابی بیماریوں میں بلکہ سی این ایس کی ایکیوٹینیورولوجیکل توہین میں بھی اہم حیاتیاتی کردار ادا کر سکتا ہے۔

7. نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے لئے CMA کی علاج کی صلاحیت

بڑی نیوروڈیجینریٹو بیماریاں عام طور پر غیر معمولی پروٹین کے جمع ہونے کی وجہ سے ہوتی ہیں، جیسا کہ اوپر بیان کیا گیا ہے۔ ابرنٹ پروٹینز، جیسے کہ -synuclein اور LRRK2 inPD، RCAN1 اور Tau پروٹین AD میں، Htt میں HD، اور TDP-43 ALS اور FTLD میں، CMA [4,14] کے ذیلی حصے ہیں۔ اس طرح، سی ایم اے کی سرگرمی کی اپ گریجولیشن میں غلط فولڈ پروٹینز [15] کی وجہ سے نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے علاج کے لیے علاج کی صلاحیت موجود ہے۔

علاج کے طریقہ کار کے طور پر، سی ایم اے کی سرگرمی کو مختلف مالیکیولر میکانزم کے ذریعے ماڈیول کیا جا سکتا ہے، جیسے لائزوزوم میں LAMP2A کی سطح کو تبدیل کرنا، Hsc70 کی سطح کو تبدیل کرنا، اور KFERQ کی طرح کی شکل کی حالت میں تبدیلی۔ ایک اہم علاج کا ہدف ہو سکتا ہے.

پچھلے مطالعہ نے یہ ظاہر کیا کہ LAMP2A کی سطح کو بڑھانے والے ریکومبیننٹ اڈینو سے وابستہ وائرس نے سبسٹینیا نگرا میں ڈوپامینرجک نیوران کو -synuclein-حوصلہ افزائی انحطاط [117] سے محفوظ کیا۔

اس کے علاوہ، یہ بھی اطلاع دی گئی ہے کہ مختلف مرکبات، جیسے جیسے گیلڈانامائسن [118]، 6-امینونیکوٹینامائڈ [119]، گلوکوز-6-فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز انحیبیٹر [119]، سلیمارین [120]، دائمی کیفین [121] ]، manganese [122]، trehalose [123]،b-asarone [124]، اور قدرتی دواؤں کے پودوں سے نکالے گئے دیگر مرکبات [125]، یا یہاں تک کہ بورٹیزومیب اور سبرویلانیلائیڈ ہائیڈروکسامک ایسڈ (SAHA) [126] کے ساتھ مرکب علاج بھی بڑھ سکتے ہیں۔ LAMP2A لیولز اور CMA پاتھ وے کو چالو کریں۔

تاہم، یہ مرکبات خاص طور پر CMA پاتھ وے کو ریگولیٹ کرنے کے قابل نہیں ہیں اور ان کے بہت سے دوسرے اہداف ہیں۔ اس طرح، یہ ضروری ہے کہ منتخب CMA ماڈیولرز تیار کیے جائیں جو انسانی بیماریوں کو سنبھالنے کے لیے استعمال کیے جاسکتے ہیں۔ حالیہ مطالعات نے ایک نئے مالیکیولر میکانزم کا انکشاف کیا ہے جس میں CMA عمل میں چیپیرونز کی سرگرمی پر ڈیسیٹیلیز اور میتھل ٹرانسفریز انزائمز کا اثر شامل ہے۔

یہ بھی بتایا گیا کہ ہسٹون ڈیسیٹیلیز 10 (HDAC10) Hsc70 کو ڈیسیٹیلیٹ کرتا ہے اور وٹرو میں CMA پاتھ وے کو اپ گریڈ کرتا ہے [127]۔ اس کے علاوہ، خلیات میں HDAC10 ناک آؤٹ کے نتیجے میں نیوکلئس کے ارد گرد LAMP2A-مثبت لائزوزوم جمع ہو جاتے ہیں، CMA کو فعال کرتے ہوئے ایک معروف CMA سبسٹریٹ GAPDH [128] کو کم کر دیتے ہیں۔ یہ نتائج CMA ایکٹیویشن کے لیے Hsc chaperones کے ضابطے میں علاج کی صلاحیت کی تجویز کرتے ہیں۔

ایک اور علاج کے طریقہ کار میں پیتھولوجیکل پروٹین کے KFERQ نما شکل کی حالت میں ترمیم شامل ہے تاکہ انہیں CMApathway کے ذریعے انحطاط کے لیے موزوں بنایا جا سکے۔ ایک حالیہ مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ متعدد KFERQmotifs کے ساتھ amyloid- oligomers کو ٹیگ کرنے سے ان کے داخل ہونے والے اینڈوسومز اور لائزوزوم کو فروغ ملتا ہے، اس طرح انسانی پرائمری کلچرڈ کارٹیکل نیوران کو نیوروٹوکسائٹی [82] سے بچاتا ہے۔

اس کے علاوہ، پولی کیو بائنڈنگ سیکوینس کی دو کاپیاں اور دو مختلف KFERQmotifs پر مشتمل ایناڈیپٹر کا استعمال خاص طور پر اتپریورتی Htt کو CMA انحطاط کی طرف ہدایت کرتا ہے، anHD بیماری کے ماڈل [62] میں علامات کو کم کرتا ہے۔ پولی گلوٹامین بائنڈنگ پیپٹائڈ 1 (QPB1) کی ترتیب کی دو کاپیوں پر مشتمل ایک مصنوعی پیپٹائڈ جس میں دو CMA شناختی شکلیں شامل ہیں Htt کو CMA کے ذریعے کم کرنے کے قابل بناتا ہے، Htt جمع اور زہریلا کو کم کرتا ہے [62]۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ KFERQ نما شکل پر مشتمل ایک نویلینٹ باڈی TDP-43 کو پہچاننے کے قابل تھی اور اسے CMA انحطاط [129] کے لیے لائسوسومز کو نشانہ بنایا۔ یہ نتائج بتاتے ہیں کہ غیر معمولی پروٹین کے KFERQ کی شکل کی حالت میں ترمیم نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کے علاج کے لیے ایک نئی علاج کی حکمت عملی ہو سکتی ہے۔

ریٹینوک ایسڈ ریسیپٹر الفا (RAR) کے ذریعے سگنلنگ سی ایم اے کی سرگرمی کو روکتا ہے۔ آل ٹرانس ریٹینوک ایسڈ کے مصنوعی مشتق خاص طور پر اس روکنے والے اثر کو بے اثر کر سکتے ہیں [32]۔ حال ہی میں، یہ بھی رپورٹ کیا گیا تھا کہ انسان کے اندر Endogenous CMA inhibitors کے مخالف اور CMA chaperone Hsp90 اور CMA ریسیپٹر LAMP2A کے درمیان تعامل کو فروغ دینے کے لیے مالیکیولر افعال ہوتے ہیں۔

ہیومنین اور اس کے اینالاگز سبسٹریٹ بائنڈنگ اور لائسو سومز میں ٹرانسلوکیشن بڑھا کر اور ہائپوکسیا سے متاثرہ سیل ڈیتھ [130] کے خلاف سائٹو پروٹیکٹو اثرات مرتب کرکے سی ایم اے کے راستے کو بڑھا سکتے ہیں۔ ایک اور تحقیق سے پتا چلا ہے کہ میٹفارمین، جو عام طور پر ٹائپ 2 ذیابیطس کے لیے تجویز کی جاتی ہے، سی ایم اے کے راستے کو چالو کر سکتی ہے اور AD [85] کے جانوروں کے ماڈل میں امیلائیڈ پلاک کے جمع ہونے سے روک سکتی ہے۔

مختلف جسمانی اور پیتھولوجیکل حالات کے تحت سیلولر پروٹیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کے لیے مختلف پروٹین کے انحطاط کے نظام کو وائرڈ کیا جاتا ہے۔ CMA کے ذریعے پروٹین کا انحطاط lysosome-based autophagy نظام کے ذریعے حاصل ہوتا ہے اور اس وجہ سے macroautophagy اور UPS [4,40,131] کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ اس طرح، ایک علاج کا طریقہ جو CMA، macroautophagy، اور UPS کے راستوں کو متحرک کرتا ہے، کو پروٹین ہومیوسٹاسس کو بحال کرنے میں تکمیلی یا ہم آہنگی کے اثرات فراہم کرنے چاہئیں [40]۔

تاہم، ان مختلف پروٹین کے انحطاط کے راستوں کے درمیان تعامل میں شامل مالیکیولر میکانزم کو مکمل طور پر واضح نہیں کیا گیا ہے۔ CMA، macroautophagy، اور UPS کے درمیان کراس ٹاک کے تحت چلنے والے میکانزم کی کھوج سے مختلف نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں ایک مؤثر علاج کی حکمت عملی کو فروغ دینے میں مدد مل سکتی ہے۔

8. شدید اعصابی توہین کے لیے CMA کی علاج کی صلاحیت

دماغی انفکشن، ٹی بی آئی، اور ایس سی آئی سمیت سی این ایس کی شدید اعصابی توہین کے بعد، ثانوی چوٹ مختلف مالیکیولر میکانزم، جیسے دماغ اور ریڑھ کی ہڈی میں آکسیڈیٹیو اسٹریس اور نیوروئنفلامیشن [132,133] سے متاثر ہوسکتی ہے۔ اس طرح کی ثانوی چوٹ عصبی خلیوں کی موت اور نیوروڈیجنریشن سے وابستہ متعدد پیتھالوجیز میں ملوث ہے، جو CNS [112,113,132] کے ابتدائی ٹشو کو پہنچنے والے نقصان کو بڑھاتی ہے۔

ثانوی نقصان سی این ایس کی شدید اعصابی توہین کے مؤثر علاج کے لیے ممکنہ علاج کا ہدف ہو سکتا ہے۔ بہت سے پچھلے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ آٹوفیجک عمل کو چالو کرنے سے سی این ایس کی شدید چوٹ [99,134] کے بعد ثانوی نقصان کے خلاف نیورو پروٹیکٹو اثر پڑ سکتا ہے۔ خاص طور پر، کئی مطالعات نے یہ تجویز کیا ہے کہ CMA سرگرمی کو اپ گریجولیشن CNS [6] کی شدید اعصابی توہین کے بعد ثانوی اعصابی ٹشو کو پہنچنے والے نقصان کو کم کرنے میں مدد کر سکتی ہے۔

جیسا کہ اوپر ذکر کیا گیا ہے، مائکوفینولک ایسڈ کا انتظام CMA پاتھ وے کو چالو کرنے کے لیے کیا جاتا ہے جو کہ ان وٹرو ماڈل میں دماغی اسکیمیا کے بعد ہائپوکسیا میں ثالثی سیل کی موت سے بچاتا ہے [17]۔ اس کے علاوہ، Tat-CDK5-CTM CDK5 کے CMA انحطاط کو بڑھاتا ہے، انفکشن ایریا اور نیورونل نقصان کو کم کرتا ہے اور دماغی انفکشن [106] کے ماؤس ماڈل میں اعصابی افعال کو بہتر بناتا ہے۔

مزید برآں، ایچ ڈی اے سی 6 سی ایم اے ایکٹیویٹی کو بڑھانے کے لیے ایچ ایس پی 90 ایسٹیلیشن کو ریگولیٹ کر سکتا ہے اور چوہوں میں ایس سی آئی کے بعد نیورو پروٹیکٹو اثر ڈال سکتا ہے [116]۔ Sirt1 کی طرف سے حوصلہ افزائی Dnajb1 اظہار کی اپ گریڈیشن نے CMA کو چالو کیا اور اس کے نتیجے میں TBI [100] کے ماؤس ماڈل میں نیورونلوس کو کم کیا۔

لہٰذا، زہریلے پروٹینز کو ہٹانے کے لیے CMA کے راستے کو بڑھانا شدید اعصابی توہین کے بعد ثانوی اعصابی بافتوں کو پہنچنے والے نقصان کو کم کرنے کے لیے ایک نیا علاج کا طریقہ ہو سکتا ہے۔ CNS میں شدید اعصابی توہین مختلف قسم کے عصبی خلیوں کو نقصان پہنچاتی ہے، جیسے کہ نیورون، اولیگوڈینڈروسائٹس، ایسٹروائٹس، اور مائیکروگلیا۔ ان عصبی خلیوں کو اس طرح کا نقصان پیچیدہ پیتھو فزیولوجیکل عمل کا باعث بنتا ہے، بشمول وسیع عصبی خلیوں کا نقصان، ایکونالنجوری، ڈیمیلینیشن، اور خون کے دماغ/ریڑھ ​​کی ہڈی کی رکاوٹ [132,133] کی تباہی۔

اہم بات یہ ہے کہ سی ایم اے کی سرگرمی نہ صرف نیوران میں بلکہ ٹی بی آئی اور ایس سی آئی [16,18] کے بعد گھاووں کی جگہ پر مائکروگلیہ میں بھی بڑھ جاتی ہے۔ مائکروگلیہ شدید سی این ایس چوٹ [135–137] کے بعد نیورو پروٹیکشن اور نیوروئنفلامیشن میں مختلف اہم کردار ادا کرتا ہے۔

جیسا کہ اوپر بیان کیا گیا ہے، annexin A1 پیپٹائڈ IKK کو نیچا دکھانے کے لیے CMA کی سرگرمی کو بڑھاتا ہے اور اس کے نتیجے میں مائکروگلیہ میں TNF- اظہار کو کم کرتا ہے، جو CMA [101] سے وابستہ ایک سوزش مخالف میکانزم کی تجویز کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، سی ایم اے پاتھ وے کی سرگرمی بھی چوہوں میں ایس سی آئی کے بعد انسٹروائٹس اور اولیگوڈینڈروسائٹس کو اپ گریڈ کرتی ہے [18]۔

CMA ایکٹیویشن کو astrocytes اور oligodendrocytes میں وٹرو میں -synuclein کے جمع کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے [138,139]۔ زخمی ریڑھ کی ہڈی میں -synuclein کے جمع میں کمی کی اطلاع دی گئی ہے کہ نیوروپروٹیکٹو اثرات کو بڑھانا، axonal نقصان کو کم کرنا، نیورونل نقصان، اور 138،139 کے بعد۔ ]

پچھلے مطالعات نے یہ بھی تجویز کیا ہے کہ اولیگوڈینڈروسائٹس کی بقا اور ایس سی آئی [141] کے بعد مائیلین کے نقصان کی روک تھام میں آٹوفیجیک ایکٹیویٹی اہم کردار ادا کرتی ہے۔ ایک ساتھ مل کر، مختلف قسم کے glial خلیات میں CMA سرگرمی کی ماڈیولیشن CNS میں شدید اعصابی توہین کے بعد متعدد پیتھو فزیولوجیکل عمل کو متاثر کر سکتی ہے۔

سی ایم اے اور خراب سی این ایس میں مختلف پیتھالوجیز کے درمیان تعامل کے بنیادی مالیکیولر میکانزم کا تعین کرنا ضروری ہے۔ بہت سے مطالعات نے تجویز کیا ہے کہ ٹی بی آئی [142] کے بعد مریضوں کے دماغوں میں غیر معمولی پروٹین جیسے امائلائیڈ اور ٹاؤ پروٹین کے جمع ہونے کا مشاہدہ کیا جاتا ہے۔ . ٹی بی آئی کے بعد غیر معمولی پروٹین کا پیتھولوجیکل جمع کئی ترقی پسند نیوروڈیجینریٹو بیماریوں، جیسے کہ AD اور PD [142,143] کے لیے ایک بڑا خطرہ بن سکتا ہے۔

زخمی دماغوں میں امیلائیڈ کا جمع ہونا تیز ہوتا ہے، اور امیلائیڈ-پلیکس دائمی مرحلے کے ٹی بی آئی [144,145] میں نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی پیتھولوجیکل وجہ ہو سکتی ہے۔ TBI مبینہ طور پر تاؤ پروٹین کی جمع کو بھی آمادہ کر سکتا ہے، جو کہ کئی نیوروڈیجنریٹیو ڈس آرڈرز کی ایک عام خصوصیت ہے [146]۔ اہم بات یہ ہے کہ سی ایم اے کے راستے کو بڑھانا دماغ میں امائلائیڈ اور تاؤ پروٹین کے جمع ہونے کو کم کر سکتا ہے [4,6,85,117,147]۔ اس طرح، CMA کی اپ گریجولیشن زہریلے غیر معمولی پروٹینوں کو ہٹانے میں مدد کر سکتی ہے جو TBI کے بعد دیر سے شروع ہونے والے نیوروڈیجنریشن کا باعث بنتی ہے۔

9. اختتامی ریمارکس اور مستقبل کے تناظر

پچھلی دہائی میں، سی ایم اے کے انحطاط کے راستے میں شامل ریگولیٹری میکانزم واضح ہو گئے ہیں، جس سے سی ایم اے انسیولر فنکشنز [4,6,8] کی اہمیت کے بارے میں ہماری سمجھ میں اضافہ ہوا ہے۔

اس بات کے بڑھتے ہوئے شواہد موجود ہیں کہ سی این ایس [1,4,6,14,15] میں نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں سی ایم اے کی خرابی مختلف پیتھالوجیز سے وابستہ ہے۔ اہم پیتھوجینک پروٹین کی شناخت CMA کے ذیلی ذخیرے کے طور پر کی گئی ہے، جیسے کہ -synucleinin PD [60]، AD [61] میں Tau پروٹین، HT [62,63] میں ہنٹنگٹن (Htt) اور ALSand FTLD میں TDP-43 [64,65]۔

تاہم، سی این ایس میں سی ایم اے سے متعلق زیادہ تر پچھلے مطالعات میں شدید اعصابی توہین، جیسے ٹی بی آئی اور ایس سی آئی [6،14] کے بجائے نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں پر توجہ مرکوز کی گئی ہے۔

CNS میں شدید اعصابی توہین میں CMA فنکشن اب بھی متحرک تحقیقی میدان ہے اور ابھی تک محدود ثبوت شائع کیے گئے ہیں۔ جیسا کہ اوپر ذکر کیا گیا ہے، شدید CNSinjury [16,18,100,116] کے بعد تباہ شدہ اعصابی ٹشوز میں CMA کی سرگرمی کو اپ ریگولیٹ کرنے کا امکان ہے۔ دماغ اور ریڑھ کی ہڈی کی شدید چوٹ کے بعد CMA ایکٹیویشن کا اصل کام نامعلوم ہے۔ لہذا، CNS میں شدید اعصابی توہین کے ساتھ CMA کی ممکنہ وابستگی کا اندازہ لگانے کے لیے مزید مطالعات ضروری ہوں گی۔

مختلف مرکبات LAMP2A کی سطح کو بڑھانے اور CMA پاتھ وے [118–124] کو فعال کرنے کی اطلاع دی گئی ہے، جیسا کہ اوپر بیان کیا گیا ہے۔ تاہم، یہ مرکبات CMA کے راستے کو منتخب طور پر منظم نہیں کر سکتے ہیں۔

لہذا، یہ ضروری ہے کہ منتخب سی ایم اے ماڈیولرز تیار کیے جائیں جو انسانی بیماریوں کے طبی علاج کے لیے استعمال کیے جاسکیں [4]۔ فارماسولوجیکل سلیکٹیو CMA ماڈیولٹرز کی ترقی علاج کی حکمت عملیوں کے نفاذ کی طرف ایک اہم قدم ہو گا جس کا مقصد CNS میں CMA کے ضابطے کے ذریعے سیلولر ہومیوسٹاسسٹس کو بہتر بنانا ہے۔

کئی فی الحال دستیاب FDA سے منظور شدہ ادویات اور قدرتی مصنوعات CMA سرگرمی کو فروغ دینے کے لیے پائی گئی ہیں [85,121,148,149]۔ یہ ادویات اور پروڈکٹس جو سی ایم اے کو بہتر بناتے ہیں ان کا ترجمہ نوول کلینیکل ایپلی کیشنز میں کیا جا سکتا ہے۔ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے علاج کے ہدف کے طور پر آٹوفجی کو شامل کرنے والے کلینیکل ٹرائلز نے سی ایم اے [150,151] پر نہیں بلکہ میکرو آوٹوفجی پر توجہ مرکوز کی ہے۔

کسی بھی کلینیکل ٹرائل نے ابھی تک کسی بھی نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کے علاج کے لیے CMA کو نشانہ نہیں بنایا ہے۔ نئی دوائیں تیار کرنا اہم ہوگا جو علاج کے اثر کو زیادہ سے زیادہ کرنے اور طبی استعمال میں زہریلے پن کو کم کرنے کے لیے ہدف کے اعضاء میں CMA کو منتخب طور پر تبدیل کر سکے۔ تاہم، تحقیق کا یہ شعبہ بڑی حد تک غیر دریافت ہے۔

دماغ اور ریڑھ کی ہڈی میں مختلف پیتھوفزیولوجیکل عمل میں CMA کے اصل حیاتیاتی فعل کو واضح کرنے کے لیے مزید کوششوں کی ضرورت ہے۔ CMA اور دیگر پروٹین انحطاط کے نظام کے درمیان تعامل کو واضح کرنا بھی ضروری ہے۔ ان مسائل پر مستقبل کی تحقیق نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں اور CNS میں شدید اعصابی توہین کے علاج کے لیے CMA کے نوول کلینیکل ایپلی کیشنز کی ترقی میں مدد کرے گی۔

مصنف کی شراکتیں: تصوراتی، HK اور KH؛ تحریری-اصل مسودہ کی تیاری، HKand KH؛ تحریری جائزہ اور ترمیم، HK اور KH؛ تصور، HK، KH، اور TM؛ نگرانی، TA اور HO تمام مصنفین نے مخطوطہ کے شائع شدہ ورژن کو پڑھا اور اس سے اتفاق کیا ہے۔

فنڈنگ: اس تحقیق کو کوئی بیرونی فنڈنگ ​​نہیں ملی۔

ادارہ جاتی جائزہ بورڈ کا بیان: قابل اطلاق نہیں ہے۔

باخبر رضامندی کا بیان: قابل اطلاق نہیں ہے۔

مفادات کے تصادم: مصنفین مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کرتے ہیں۔

حوالہ جات

1. لی، ڈبلیو. Nie, T.; سو، ایچ. یانگ، جے؛ یانگ، Q. ماو، زیڈ. چیپرون کی ثالثی سے متعلق آٹوفیجی: بینچ سے پلنگ تک پیش قدمی۔ Neurobiol.Dis. 2019، 122، 41–48۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

2. امان اللہ، A.؛ اپادھیائے، اے۔ جوشی، وی. مشرا، آر. جانا، این آر؛ مشرا، اے پروٹیوسٹاسس کی ناکامی کے خلاف نیورو بائیولوجیکل حکمت عملیوں کی ترقی: نیوروڈیجنریشن میں چیلنجز۔ پروگرام نیوروبیول۔ 2017، 159، 1–38۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

3. حکمتموغدادم، ص۔ زرے خرمیزی، ایم آر؛ پوررجاب، ایف۔ بنیادی میکانزم اور کیمیکل/بائیو کیمیکل علاج کے طریقے جو کہ پروٹین کی غلط فولڈنگ نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کو کم کرنے کے لیے۔ بائیو فیکٹرز 2016، 43، 737–759۔ [کراس ریف]

4. Auzmendi-Iriarte, J.; میتھیو، A. برین ایجنگ میں چیپیرون میڈیٹڈ آٹوفجی کا اثر: نیوروڈیجینریٹو امراض اور گلیوبلاسٹوما۔ سامنے والا۔ عمر رسیدہ نیوروسکی۔ 2021، 12، 630743۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

5. میزوشیما، این. لیون، بی؛ Cuervo, AM; کلیونسکی، DJ Autophagy سیلولر خود ہضم کے ذریعے بیماری سے لڑتی ہے۔ فطرت 2008، 451,1069–1075۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

6. کوشک، ایس. Cuervo، AM چیپرون ثالثی آٹوفجی کی عمر کی آمد۔ نیٹ Rev. Mol. سیل بائیول۔ 2018، 19، 365–381[کراس ریف] [پب میڈ]

7. چیانگ، H.-L.؛ Terlecky، SR؛ پلانٹ، CP؛ ڈائس، JF انٹرا سیلولر پروٹین کے لائسوسومل انحطاط میں 70-کلوڈلٹن ہیٹ شاک پروٹین کے لیے ایک کردار۔ سائنس 1989، 246، 382–385۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

8. Cuervo, AM; وونگ، ای چیپیرون کی ثالثی آٹوفجی: بیماری اور عمر بڑھنے میں کردار۔ سیل ریس 2013، 24، 92–104۔ [کراس ریف]

9. ڈائس، جے ایف چیپیرون کی ثالثی آٹوفجی۔ آٹوفجی 2007، 3، 295–299۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

10. Cuervo، ANAM؛ Knecht, E.; Terlecky، SR؛ ڈائس، JF چوہے کے جگر میں lysosomal proteolysis کے انتخابی راستے کی ایکٹیویشن بذریعہ طویل بھوک۔ ایم۔ جے فزیول۔ فزیول 1995، 269، C1200–C1208۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

11. حبی، ME؛ Hu, H.; کشیتز، ایف. احمد، I.؛ Levchenko، A.؛ Semenza، GL Chaperone-mediated Autophagy لائسوسومل انحطاط کے لیے Hypoxia-inducible Factor-1 (HIF-1) کو نشانہ بناتا ہے۔ J. Biol کیم 2013، 288، 10703–10714۔ [کراس ریف]

12. کفن، آر. عیسائی، سی. Knecht, E.; Cuervo، AM آکسیڈیٹیو تناؤ کے دوران چیپیرون ثالثی آٹوفجی کی ایکٹیویشن۔ Mol.Biol. سیل 2004، 15، 4829–4840۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

For more information:1950477648nn@gmail.com