نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں چیپیرون میڈیٹڈ آٹوفیجی اور مرکزی اعصابی نظام میں شدید اعصابی توہین حصہ 2

4. CMA سرگرمی پرکھنے کے لیے تجرباتی تحقیقی ٹولز

اس سیکشن میں، ہم وٹرو اور ویوو میں CMA سرگرمی پرکھنے کے لیے دستیاب تجرباتی تحقیقی ٹولز کی وضاحت کرتے ہیں۔ معلومات حاصل کرنے کے لیے عام طور پر استعمال کیے جانے والے طریقے CMA سرگرمی کے ساتھ ساتھ CMA فنکشنل اسیسز سے منسلک ہوتے ہیں۔

CMA (سرٹیفائیڈ مینجمنٹ اکاؤنٹنٹ) ایک پروفیشنل مینجمنٹ اکاؤنٹنٹ سرٹیفیکیشن ہے، جس کا مقصد ایسے لوگوں کی تصدیق کرنا ہے جن کے پاس مینجمنٹ اکاؤنٹنگ کے میدان میں کافی آپریشنل مہارت اور پیشہ ورانہ علم ہے۔ یادداشت، انسانی دماغ کی صلاحیت، معلومات، علم، یا تجربے کو یاد رکھنے کی صلاحیت سے مراد ہے۔

CMA اور میموری کے درمیان ایک خاص رشتہ ہے۔ سب سے پہلے، CMA امتحان میں امیدواروں سے علمی نکات اور تصورات کی ایک بڑی تعداد کو یاد رکھنے کی ضرورت ہوتی ہے، اور ساتھ ہی ساتھ امیدواروں کو ان علمی نکات کو لاگو کرنے کے لیے مہارت حاصل کرنے کی ضرورت ہوتی ہے۔ اس لیے CMA امتحان میں اچھے نتائج کے حصول میں بہترین یادداشت بہت اہم کردار ادا کرے گی۔

دوم، سیکھنے اور مشق کے ذریعے یادداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے، جس سے CMA امتحان کے لیے مطالعہ کرنے میں بھی مدد ملتی ہے۔ مثال کے طور پر، علمی نکات کا بار بار جائزہ لے کر، معلومات کو سیکھنے اور مختلف طریقوں سے یاد کرکے، اور یادداشت کی تکنیکوں کا استعمال کرکے، آپ یادداشت کو بہتر بنا سکتے ہیں اور امیدواروں کو CMA امتحان کے لیے درکار علمی نکات اور مہارتوں میں بہتر مہارت حاصل کرنے میں مدد کرسکتے ہیں۔

آخر میں، CMA کا مطالعہ صرف ایک امتحان نہیں ہے، بلکہ پیشہ ورانہ معیار میں بہتری بھی ہے۔ کیریئر کی ترقی میں، اگر آپ اپنی پیشہ ورانہ صلاحیت کو بہتر طریقے سے استعمال کرنا چاہتے ہیں، تو آپ کو قدرتی طور پر اپنے کام کے کاموں کو بہتر طریقے سے مکمل کرنے میں مدد کرنے کے لیے ایک مخصوص میموری کی صلاحیت کی ضرورت ہوتی ہے۔

مختصر یہ کہ CMA اور میموری کے درمیان گہرا تعلق ہے۔ آپ کی یادداشت کو بہتر بنانے کی کوشش کرنے سے نہ صرف آپ کو اچھے درجات حاصل کرنے میں مدد ملے گی بلکہ آپ کو اپنے کام کے کاموں کو بہتر طریقے سے مکمل کرنے میں مدد ملے گی اور آپ کی ذاتی اہمیت اور کیریئر کی کامیابیوں کا احساس ہو گا جیسے جیسے آپ کا کیریئر ترقی کرتا ہے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں اپنی یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche deserticola یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ اس میں اینٹی آکسیڈنٹ، اینٹی انفلامیٹری اور اینٹی ایجنگ اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح دماغی صحت کی حفاظت کرتے ہیں۔ اعصابی نظام. اس کے علاوہ، Cistanche deserticola اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح اعصابی نیٹ ورک کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی موجودگی کو بھی روک سکتے ہیں۔

میموری کی طاقت بڑھانے کے لیے Know پر کلک کریں۔

4.1 CMA سرگرمی کی نگرانی کے لیے مفید تجزیہ

CMA کے اہم مالیکیولر اجزاء کی مقدار میں تبدیلیوں کا اندازہ لگانا CMA سرگرمی کا اندازہ لگانے کے بالواسطہ طریقہ کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے [46]۔ اس کے علاوہ، سی ایم اے ایکٹیو لائزوزوم کی تعداد اور تقسیم کا تجزیہ کیا جا سکتا ہے تاکہ CMA سرگرمی میں تبدیلیوں کا اندازہ لگایا جا سکے [46]۔

تاہم، یہ تجزیے صرف CMA کی حیثیت سے منسلک ڈیٹا فراہم کرتے ہیں۔ اس طرح، ان تجزیوں کو فنکشنل اسیسز کے ساتھ مکمل کیا جانا چاہیے [47]۔ اہم CMA اجزاء میں تبدیلیوں کا جائزہ لینے کے لیے امیونو بلوٹنگ اور امیجنگ CMA سرگرمی کا اندازہ لگانے کے لیے سب سے زیادہ استعمال کیے جانے والے طریقے ہیں۔

چونکہ LAMP2A کے lysosomallevels CMA [48] کے لیے محدود ہیں، lysosomes میں LAMP2Aprotein کی کثرت میں تبدیلیاں عام طور پر CMA کی سرگرمی سے منسلک ہوتی ہیں۔ لہذا، امیجنگ تشخیص میں، lysosomal جھلی میں LAMP2A کی موجودگی کا تجزیہ کیا جانا چاہئے [47].

LAMP2A کے لیے lysosome سے افزودہ فریکشن یا کم از کم ایک membranouscell فریکشن کا استعمال کرتے ہوئے امیونوبلوٹنگ اس سے زیادہ معلوماتی ہے کہ کل مکمل سیل لائسیٹس کا استعمال کرتے ہوئے [46]۔ lysosomal-hsc70 کی سطحیں بھی CMA سرگرمی سے متعلق ہیں [49]۔

تاہم، hsc70 سب سے زیادہ پائے جانے والے سیلولر چیپیرونز میں سے ایک ہے، اور لیزوزوم میں واقع حصہ ایک چھوٹی سی ہے۔ لہذا، کل سیلولر لائسیٹس میں hsc70 کے لیے امیونو بلوٹنگ CMA [46] کے لیے معلوماتی نہیں ہے۔ lysosomal مارکر (مثال کے طور پر، LAMP1) کے ساتھ hsc70 کی اجتماعیت CMA- ایکٹیو لائزوزوم کا پتہ لگانے کے لیے استعمال کی جا سکتی ہے [49]۔

ان lysosomes کی تعداد پورے lysosomal پول کے تناسب سے hsc70 کے ساتھ جمع ہوتی ہے جب CMA کو چالو کیا جاتا ہے [12]۔ اس کے علاوہ، hsc70 کے لیے امیونوگولڈ سٹیننگ کا استعمال کرتے ہوئے ایک الیکٹران مائکروسکوپک تجزیہ بھی CMA- ایکٹیو لائزوزوم [49] کے پول کے بارے میں معلومات فراہم کر سکتا ہے۔

خلیات یا بافتوں سے الگ تھلگ لائزوزوم کا استعمال کرتے ہوئے تجزیوں میں، معروف CMA سبسٹریٹس کی بڑھتی ہوئی سطح (مثال کے طور پر، GAPDH) CMA کی سرگرمی میں کمی کی نشاندہی کر سکتی ہے [46]۔

عام طور پر، سی ایم اے سبسٹریٹس نقل مکانی کے بعد تیزی سے انحطاط پذیر ہوتے ہیں [6]۔ اس طرح، لیزوسومل پروٹیز (یعنی لیوپیپٹن) کے انحیبیٹرز (یعنی لیوپیپٹن) کے ساتھ علاج نہ کیے جانے والے ماڈلز کے درمیان خلیوں یا جانوروں میں سی ایم اے سبسٹریٹس کی لیزوسومل لیولز کا موازنہ CMA اقدار میں بہاؤ کی پیمائش کی اجازت دیتا ہے [24]۔

4.2 فنکشنل اسیسز

کئی فنکشنل اسیسز سیلز، ٹشوز اور الگ تھلگ آرگنیلز میں وقت کے ساتھ ساتھ CMA کی سرگرمی کو ٹریک کرنے کے قابل بناتے ہیں۔

4.2.1 انٹرا سیلولر پروٹین انحطاط کا اندازہ

کل سائٹوسولک پروٹینز کا تقریباً 30٪ CMA [9] کے ذریعے کم کیا جا سکتا ہے۔ تاہم، CMA کی طرف سے انحطاط شدہ سائٹوسولک پروٹین کا اصل حصہ سیل کی قسم اور سیلولر حالات کے لحاظ سے مختلف ہوتا ہے [6]۔

لہذا، CMA کے ذریعے انحطاط سے گزرنے والے سیلولر پروٹین کے پول کی پیمائش CMA پاتھ وے کی مجموعی سرگرمی کا تعین کرنے کا ایک عام طریقہ ہے [46]۔

ریڈیو لیبل والے امینو ایسڈ کا استعمال کرتے ہوئے نبض اور پیچھا کرنے والے تجربات اور لیسوسومل پروٹیز یا دیگر آٹوفیجک پاتھ ویز کو روکنے والے CMA انحطاط سے گزرنے والے پروٹینوں کو دوسرے راستے [50] کے ذریعہ منظم کرنے والوں سے امتیازی سلوک کرنے کے لئے استعمال کیا جاسکتا ہے۔

4.2.2 فوٹو کنورٹیبل سی ایم اے رپورٹرز

اس کے علاوہ، مصنوعی فلوروسینٹ سی ایم اے رپورٹرز کی لائسوسومل ایسوسی ایشن کی نگرانی کا ایک طریقہ بھی سبسٹریٹ ڈیلیوری اور سی ایم اے کے ذریعے انحطاط کو ٹریک کرنے کے لیے مفید ہو گا [51]۔

فوٹو کنورٹیبل فلوروسینٹ رپورٹرز [51] کا استعمال کرتے ہوئے، مختلف فلوروسینس چینل میں لائزوزوم کے ساتھ فوٹو کنورٹڈ پروٹین کی ایسوسی ایشن کو ٹریک کرنا ممکن ہے۔ فی سیل فلوروسینٹ پنکٹا کی تعداد میں اضافہ CMA ایکٹیویشن کا ایک اچھا اشارہ ہوگا [46]۔

4.2.3 Isolated Lysosomes کا استعمال کرتے ہوئے CMA کے وٹرو تجزیہ میں

مختلف آٹوفیجک راستوں کے درمیان کراس ٹاک برقرار خلیوں میں CMA کی سرگرمی کا درست اندازہ لگانا مشکل بناتا ہے [41]۔ لہذا، ہمیں CMA کے راستوں کے متحرک انحطاط کے عمل میں شامل تمام فنکشنل اقدامات کا الگ الگ تجزیہ کرنا چاہیے [46,49]۔

CMA سرگرمی کا تجزیہ کرنے کے لیے سب سے زیادہ قابل اعتماد نقطہ نظر الگ تھلگ لائزوزوم کے ساتھ CMA کی وٹرو تشکیل نو کے ذریعے حاصل کیا جاتا ہے [52]۔ CMA میں فعال lysosomes کے مخصوص حصے کو الگ کرنے سے CMA کمپارٹمنٹس میں اینڈوجینس CMA سبسٹریٹس کے مواد کے تجزیہ کی اجازت ملتی ہے [47]۔

Isolatedlysosomes وٹرو میں CMA کی تشکیل نو کی بھی اجازت دیتے ہیں تاکہ CMA پراسیس-سبسٹریٹ بائنڈنگ، lysosomal uptake، اور lysosomal degradation [50] میں شامل اقدامات پر عمل کریں۔

لیزوسومل پروٹیز انابیٹرز کے ساتھ علاج جس کے بعد سی ایم اے سبسٹریٹ کے ساتھ انکیوبیشن کیا جائے گا اس کی پیمائش سبسٹریٹ کے پابند اور لائسوسومز (بائنڈنگ اور اپٹیک) میں منتقلی کی اجازت دے گا [39]۔

لیزوسومین کے پابند ذیلی ذخیرے کی مقدار کو کم کرکے جس میں پروٹولیسس کو روکا نہیں گیا ہے، اس کے بعد یہ ممکن ہوگا کہ اپٹیک کا حساب لگانا [39,53]۔

الگ تھلگ لائسوسومل فریکشن مواد میں تبدیلیوں کے براہ راست موازنہ کی بھی اجازت دیتے ہیں، بعد از ترجمے کی ترمیم، اور تھیلیسومل جھلی پر CMA اجزاء کی تنظیم۔ الگ تھلگ لائسوسومز میں lysosomal LAMP2A یا lys-hsc70 کی سطحوں میں کمی CMA سرگرمی میں کمی کی نشاندہی کرتی ہے [54,55]، جب کہ LAMP2Alevels میں اضافہ CMA سرگرمی کو اپ گریجولیشن کی تجویز کرتا ہے [56]۔

اس کے علاوہ، ایک مقررہ وقت پر ملٹیمیرک کمپلیکس میں جمع ہونے والے lysosomal LAMP2A کے تناسب کا تعین الگ تھلگ لائوسومز کے بلیوینیٹو الیکٹروفورسس اور LAMP-2A [57] کے لیے امیونو بلوٹ کا استعمال کرتے ہوئے کیا جا سکتا ہے۔

5. Neurodegenerative امراض اور CMA

نیوران پوسٹ مائٹوٹک خلیات ہیں اور تناؤ کے حالات میں سیلولر ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کے لیے موثر پروٹین انحطاطی مشینری کی ضرورت ہوتی ہے [58,59]۔ سی این ایس میں پروٹین کے انحطاط کے عمل کی خرابی غیر معمولی یا خراب پروٹین کے جمع ہونے کا سبب بنتی ہے، جو کہ بہت سی نیوروڈیجنریٹو بیماریوں کی ایک الگ خصوصیت ہے۔

کافی شواہد اکٹھے کیے گئے ہیں کہ سی ایم اے کی خرابی مختلف نیوروڈیجینریٹو بیماریوں میں مختلف پیتھالوجیز سے وابستہ ہے جو سی این ایس کو متاثر کرتی ہے [1,14]۔

ان بیماریوں میں، مختلف پیتھوجینک پروٹینز کی شناخت CMA کے ذیلی ذخائر کے طور پر کی گئی ہے، جیسے کہ PD [60] میں -synuclein، AD [61] میں Tauprotein، Huntingtin (Htt) HD [62,63] میں، اور TDP{{5} } ALS اور FTLD [64,65] میں۔

5.1 پارکنسنز کی بیماری

PD سب سے زیادہ عام neurodegenerative عوارض میں سے ایک ہے۔ PD کی بنیادی پیتھولوجیکل خصوصیات لیوی باڈیز میں پروٹین -synuclein کے مادہ نگرا اور مجموعی کے اندر ڈوپیمینرجک نیوران کا بتدریج نقصان ہے۔

متعدد مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ CMA کی خرابی PD [4,66] کے بنیادی روگجنن سے متعلق ہے۔ پی ڈی والے مریضوں میں، دماغ میں LAMP2A پروٹین کی سطح کم ہو جاتی ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ CMA کی سرگرمی کم ہو گئی ہے [67,68]۔

بہت سے پچھلے مطالعات نے تجویز کیا ہے کہ CMAdegradation پاتھ وے کی روک تھام -synuclein کے جمع ہونے کا سبب بنتی ہے، جو ڈوپیمینرجک نیوران کے بتدریج نقصان سے وابستہ ہے [8]۔

اہم بات یہ ہے کہ خاندانی PD میں شناخت شدہ -synuclein کی A53T اورA30P کی اتپریورتی شکلوں کو CMA کے ذریعے کم نہیں کیا جا سکتا۔ مزید برآں، یہ اتپریورتی شکلیں لائسوسومل جھلی پر LAMP2A سے مضبوطی سے منسلک ہوتی ہیں اور اس کے نتیجے میں وٹرو میں دیگر CMA ذیلی ذخائر کے معمول کے انحطاط کو روکتی ہیں [70]۔

G2019S اتپریورتی lysosomal جھلی پر CMAtranslocation کمپلیکس کی متحرک اسمبلی کو روکتا ہے، جس کی وجہ سے PD کے amouse ماڈل اور اتپریورتی LRRK2 PD مریضوں کے دماغوں میں CMA کی خرابی ہوتی ہے [25]۔ اس کے علاوہ، LRRK2 کی پیتھوجینک اتپریورتی شکلیں cytosolic Hsc70 سے منسلک ہوتی ہیں اور CMA اجزاء کے ساتھ غیر معمولی طور پر تعامل کرتی ہیں، وٹرو میں دیگر CMA سبسٹریٹس اور نیورونل پروٹین ہومیوسٹاسس کے انحطاط کو روکتی ہیں [25,71]۔

Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) جسمانی طور پر LAMP-2A,Hsc70, اور Hsp90 کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور CMA پاتھ وے کے ریگولیٹری میکانزم میں شامل ہے UCH-L1 کی شناخت ایک واحد PD فیملی میں کی گئی تھی [73]۔

یہ بھی بتایا گیا ہے کہ UCH-L1 میں I93M اتپریورتن نے LAMP2A کے سائٹوسولک خطے کے ساتھ غیر معمولی طور پر بہتر تعامل کیا، وٹرو میں CMA کے راستے کو روکتا ہے [74]۔ مزید برآں، UCH-L1 inmamalian خلیات کی I93M اتپریورتی شکل کے اظہار نے Synuclein [74] کی مقدار میں CMA کی روک تھام سے وابستہ اضافے کی حوصلہ افزائی کی۔

ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ CMA مشینری کے ساتھ UCH-L1 کی I93M اتپریورتی شکل کا غیر متزلزل تعامل PD کے روگجنن کو -synuclein کے مجموعہ سے منسلک کر سکتا ہے۔ ملٹی فنکشنل پروٹین جو سیلولر سرگرمیوں کی ایک قسم میں شامل ہے، بشمول آکسیکرن مزاحمت [75]۔

PARK7/DJ-1کا مائٹوکونڈریل ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے میں اہم کردار ہے [75]۔ یہ اطلاع دی گئی ہے کہ DJ-1 جین میں ایک تبدیلی آٹوسومل ریکسیو اور PD کی ابتدائی شکلوں میں ثالثی کرتی ہے ]

اس کے برعکس، DJ-1 CMA [78] کو ریگولیٹ کر کے -synuclein کے جمع ہونے کو روکنے کے قابل تھا۔ مجموعی طور پر، CMA کی خرابی کا باعث بننے والے مختلف مالیکیولر میکانزم کو PD کے روگجنن کو سمجھا جاتا ہے۔

تاہم، سی ایم اے سے وابستہ پیتھولوجیکل میکانزم بڑی حد تک غیر واضح ہیں۔ CMA کے عمل اور PD کے اصل پیتھالوجیز کے درمیان تعلق کو واضح کرنے کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہوگی۔

5.2 الزائمر کی بیماری

AD بزرگوں میں سب سے عام نیوروڈیجینریٹو بیماری ہے۔ AD کا بنیادی روگجنن پروٹین ہومیوسٹاسس کی خرابی کی وجہ سے امائلائڈ پلاک کی تشکیل اور تاؤ جمع ہے۔ AD سے متعلق کئی پروٹینوں کی شناخت CMA سبسٹریٹس کے طور پر کی گئی ہے۔ AD [45,61,79] والے مریضوں میں ان پروٹین ذیلی ذخیروں کی CMA انحطاط کو کمزور دکھایا گیا ہے۔

amyloid-oligomers کا ترقی پسند جمع AD [80,81] میں ایک مرکزی زہریلا واقعہ ہے۔ ایک حالیہ مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ متعدد KFERQ شکلوں کے ساتھ amyloid- oligomers کو ٹیگ کرنے سے ان کے اینڈوسوم اور lysosomes میں داخلے کو فروغ ملتا ہے، جو انسانی بنیادی کلچرڈ کارٹیکل نیورونز کو نیوروٹوکسائٹی سے بچاتا ہے۔ amyloid- [83].

اے پی پی اپنے Cterminus پر KFERQ کی طرح کی شکل پر مشتمل ہے۔ یہ شکل APP کی عام پروسیسنگ اور انحطاط کے لیے اہم ہے تاکہ APP-C-ٹرمینل کے ٹکڑوں کو جمع ہونے سے روکا جا سکے [84]۔ ایک حالیہ تحقیق سے انکشاف ہوا ہے کہ اے پی پی ایک CMA سبسٹریٹ ہے جو Hsc70 [85] سے منسلک ہے۔

اے پی پی کے سی ایم اے کے انحطاط کو روکنا اس کی سائٹوٹوکسائٹی کو بڑھاتا ہے۔ مزید برآں، Hsc70 overexpressionor Metformin کے ذریعے CMA کو چالو کرنے سے دماغ میں جمع شدہ amyloid-plack کی سطح کم ہو گئی اور AD [85] کے ماؤس ماڈل میں تھیمیکولیولر اور طرز عمل AD فینوٹائپس کو الٹ دیا گیا۔ ٹاؤ ایک سائٹوسولک پروٹین ہے جو عام طور پر نیورونل سیلز میں مائکروٹوبلز کو مستحکم کرتا ہے۔

Tauprotein میں CMA-ہدف بندی کی شکلیں ہوتی ہیں اور CMA پاتھ وے [79] سے انحطاط ہو سکتی ہے۔ تاؤ ہائپر فاسفوریلیشن کے نتیجے میں اتپریورتی تاؤ پروٹین کا جمع ہونا اور نیوروفائبریلری ٹینگلز کی تشکیل AD اور متعلقہ ٹاؤ پیتھیز [86,87] کا خاصہ ہے۔

اس کے علاوہ، تھیمیوٹنٹ ٹاؤ پروٹینز غیر معمولی طور پر LAMP2A کے ساتھ تعامل کر سکتے ہیں اور lysosome lumen میں نقل مکانی کو روکتے ہیں، CMA کی سرگرمی کو متاثر کرتے ہیں [79]۔ calcineurin 1 (RCAN1) کا ریگولیٹر CMA [45] کا سبسٹریٹ ہے اور AD [88] کے مریضوں میں بلند ہوتا ہے۔

RCAN1 تاؤ پروٹین کے کیلسینورین پر منحصر ڈیفاسفوریلیشن کا ایک روکنا ہے۔ اہم بات یہ ہے کہ RCAN1 کی سطح کو بڑھا کر CMA سرگرمی کو روکا جا سکتا ہے، اس طرح CMA [45] کے دیگر ذیلی ذخیروں کے انحطاط کو روکا جا سکتا ہے۔

5.3 ہنٹنگٹن کی بیماری

ایچ ڈی دیر سے شروع ہونے والا نیوروڈیجینریٹو عارضہ ہے جس کی خصوصیت بے قابو حرکت، ڈیمنشیا اور جذباتی خلل ہے۔ ایچ ڈی ایک غالب وراثت میں ملنے والی بیماری ہے جو سٹرائٹل اور کارٹیکل نیورونز میں اتپریورتی ایچ ٹی ٹی پروٹین کے جمع اور جمع ہونے کی وجہ سے ہوتی ہے۔

ایچ ٹی ٹی میں غیر معمولی طور پر پھیلے ہوئے این ٹرمینل پولی گلوٹامین (پولی کیو) ٹریکٹ [62,63,89] پر مشتمل ہے۔ ایچ ٹی ٹی کے انحطاط کی خرابی کو ایچ ڈی کے بنیادی روگجنن کے طور پر تجویز کیا گیا ہے۔

پچھلے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ سی ایم اے ایچ ڈی [62] کے سیلولر اور ماؤس ماڈل میں اتپریورتی ایچ ٹی ٹی کے انحطاط میں ملوث ہے۔ Htt ایک قابل KFERQ شکل رکھتا ہے اور CMA، Hsc70، اور LAMP2A کے کلیدی اجزاء کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، پولی کیو ٹریکٹ کی توسیع کے ساتھ اتپریورتی ایچ ٹی ٹی وٹرو میں CMA کی طرف سے ایک خراب اپٹیک کو ظاہر کرتا ہے [89]۔

نہ صرف CMA بلکہ میکروآٹوفیجی Htt [90] کے انحطاط میں ملوث ہے۔ Htt انحطاط کے عمل [89,91,92] میں LAMP2A اور macroautophagy سے متعلق پروٹین Atg7 دونوں سے منسلک ہو سکتا ہے۔

سی ایم اے کی سرگرمی مبینہ طور پر بیماری کے ابتدائی مرحلے میں ایچ ڈی کے سیلولر اور جانوروں کے ماڈلز میں اپ گریڈ کی جاتی ہے۔ تاہم، بیماری کے آخری مرحلے کے دوران CMA کی سرگرمی کم ہوتی ہے [91]۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ سی ایم اے کی سرگرمی میں ابتدائی اضافہ میکروآٹوفیگی کی غیر موثریت کے جواب میں ایک معاوضہ کا ضابطہ ہو سکتا ہے۔ lysosomal LAMP2A کی سطح میں کمی اس بات کی نشاندہی کرتی ہے کہ HD [91] کے آخری مرحلے میں CMA فنکشن کا نقصان ہے۔

5.4 امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس اور فرنٹوٹیمپورل لابر ڈیجنریشن

ALS اور FTLD neurodegenerative بیماریاں ہیں جن میں بہت سی طبی اور پیتھولوجیکل خصوصیات ہیں [93]۔ ٹرانس ایکٹیویشن رسپانس ڈی این اے بائنڈنگ پروٹین 43 kDa (TDP-43) ایک رائبونیوکلیئر پروٹین ہے جو RNA میٹابولزم کے بہت سے پہلوؤں کو منظم کرتا ہے۔

نیورونل سیلز میں ٹی ڈی پی-43 سی ٹرمینل کے ٹکڑوں کا جمع ہونا ALSand FTLD [65] کے مریضوں میں کثرت سے پایا جاتا ہے۔ اس طرح، ٹی ڈی پی-43 کا جمع ہونا ان بیماریوں کا خاصہ سمجھا جاتا ہے۔

TDP-43 پروٹین میں Hsc70 کے ساتھ KFERQ جیسا موٹف بائنڈنگ ہوتا ہے اور اسے CMA عمل [94,95] کے ذریعے کم کیا جا سکتا ہے۔ Hsc70 اظہار کو مبینہ طور پر چھٹپٹ ALS مریضوں کے لیمفومونوسائٹس میں کم کیا گیا تھا اور اس نے TDP-43 جمع [64] میں حصہ ڈالا تھا۔

ٹی ڈی پی-43 میں کے ایف ای آر کیو نما موٹف میں تبدیلی CMA کے ذریعے اس کے انحطاط کو روک سکتی ہے، TDP-43 کے جمع ہونے اور مہذب خلیوں میں CMA کی روک تھام کا باعث بنتی ہے [94]۔ CMA TDP کی جسمانی اور پیتھولوجیکل شکلوں کے ٹرن اوور کو کنٹرول کرنے میں مدد کر سکتا ہے-43 [94]۔

For more information:1950477648nn@gmail.com