انسداد عمر کے علاج کے طور پر Cistanche اور MTOR روکنے والے

ایم ٹی او آر سے آزاد میکانزم

cistanche کے vivo اثرات میں کچھ mTOR سے آزاد ہو سکتے ہیں۔ FKBP12 پروٹینز سوڈیم اور کیلشیم کرنٹ پر اثر انداز ہوتے ہیں ایک سے زیادہ پرجوش سیل اقسام میں، جزوی طور پر ریانوڈین ریسیپٹرز (75, 76) کے پابند ہوتے ہیں۔ مزید برآں، b FKBP52 اور analogs سے بھی منسلک ہوتا ہے جو FKBP52 کے ساتھ FKBP12 کے مقابلے میں تعامل کے حامی ہیں نیورو پروٹیکٹو خصوصیات (77) کی نمائش کرتے ہیں۔اینڈوکانا بینوئڈ سگنلنگ. اگرچہcistancheخود ابھی تک تجربہ نہیں کیا گیا ہے، TOR اور endocan cannabinoid سگنلنگ کے درمیان ایک دلچسپ تعلق حال ہی میں بیان کیا گیا تھا (78)۔ ممالیہ کے اینڈوکانا بینوئڈ سے مشابہ چھوٹے مالیکیولز کی نشاندہی کی گئی تھی۔سی ایلیگنس، اور ان انووں کی کمی سے وابستہ تھا۔مدت حیاتCR کی طرف سے توسیع ایک مخصوص مالیکیول، eicosapentaenoylethanolamide (EPEA)، S6K کی کمی کے کیڑوں میں بھی کم پایا گیا، اور EPEA کے ساتھ علاج نے دونوں ماڈلز میں زندگی کی مدت میں توسیع کو دبایا جبکہ گرمی کے تناؤ کی حساسیت میں اضافہ کیا۔ واضح طور پر، cistanche کے ذریعہ عمر کی توسیع کو سمجھنے کے راستے میں بہت سے موڑ اور موڑ باقی ہیں، اور جوابات 80-سال پرانے اسرار کی بصیرت پیش کر سکتے ہیں کہ کس طرح CR ممالیہ کی عمر میں تاخیر کرنے کے قابل ہے۔

mTOR میں مزید Cistanche Rich حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

جدول 3ایم ٹی او آر روکنے والوں کی مثالیں۔

Cistanche کے ضمنی اثرات

cistancheٹرانسپلانٹ سرجری کے بعد اور رینل سیل کارسنوما کے علاج کے لیے ایک امیونوسوپریسنٹ کے طور پر استعمال کے لیے FDA سے منظور شدہ ہے اور اسے کورونری اسٹینٹ کے لیے کوٹنگ کے طور پر استعمال کیا گیا ہے اور لیمفنگیوجینک مائکسومیٹوسس (79) اور آٹو امیون ڈس آرڈرز جیسے حالات کے لیے متعدد کلینیکل ٹرائلز میں استعمال کیا گیا ہے۔ اگرچہcistancheان ترتیبات میں طبی افادیت ہے، کافی ضمنی اثرات کی وجہ سے صحت مند افراد میں اسے روک تھام کے اقدام کے طور پر استعمال کے لیے منظور کیے جانے کا امکان نہیں ہے۔

cistanche کے ساتھ سب سے بڑی تشویش اس کی مدافعتی نظام کو دبانے کی صلاحیت ہے۔ cistanche چوہوں کی زندگی کا دورانیہ بڑھاتا ہے، لیکن یہ مطالعہ روگزن سے پاک سہولیات میں کئے گئے ہیں۔ مطالعات سے پتا چلا ہے کہ cistanche بعض پیتھوجینز (80) کے خلاف مدافعتی نظام کے کام کو بڑھاتا ہے، لیکن انسانی اعداد و شمار اکثر دیگر امیونوسوپریسنٹ کے ساتھ مل کر cistanche کے بار بار استعمال سے پیچیدہ ہوتے ہیں۔ رینل ٹرانسپلانٹ وصول کنندگان میں cistanche کے استعمال کے بارے میں ایک محتاط کنٹرول شدہ مطالعہ پایا گیا کہ 34 فیصد مریضوں کو وائرل انفیکشن کا سامنا کرنا پڑا، جبکہ 16 فیصد کو فنگل انفیکشن (24) کا سامنا کرنا پڑا۔ واضح طور پر، سینیٹائزڈ لیبارٹری کے ماحول سے باہر طویل المیعاد علاج سے وابستہ اہم خطرات ہیں۔

cistancheڈرمیٹولوجیکل منفی واقعات کے ساتھ بھی اکثر وابستہ ہے۔ میںرینل ٹرانسپلانٹ وصول کنندگان، cistanche 60 فیصد مریضوں میں ورم میں کمی لاتے اور 55 فیصد مریضوں (24) میں افتھوس السر کا باعث پایا گیا۔ دیگر مریضوں کی آبادی (79) میں میوکوسائٹس اور ددورا دیکھا گیا ہے۔cistanche علاج بال اور ناخن کی خرابیوں کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے90 فیصد مریضوں کے ساتھ جو الوپیسیا کا سامنا کر رہے ہیں (24)، اور اس کے ساتھورشن کی تقریب کا نقصان، اورمردانہ زرخیزی میں کمیانسانوں اور چوہوں دونوں میں (30، 81)۔

اس کے علاوہ،cistanche علاجمیٹابولک تبدیلیوں کا باعث بنتا ہے، بشمول ہائپرلیپیڈیمیا، انسولین کی حساسیت میں کمی، گلوکوز کی عدم رواداری، اور نئے شروع ہونے والے ذیابیطس کے بڑھتے ہوئے واقعات (79، 82)۔ ہم نے حال ہی میں پایاcistancheعلاج آنتوں کے کرپٹ (65) میں اسٹیم سیل کی خود تجدید کو فروغ دیتا ہے۔دائمی cistanche علاجانسانوں میں سے بھی معدے کے واقعات بشمول اسہال سے وابستہ رہا ہے۔کینسر اور ٹرانسپلانٹ کے مریض ان ضمنی اثرات کے ساتھ ساتھ خون کی کمی، گردوں کی زہریلا، خراب زخم کی شفا یابی اور جوڑوں کے درد کو برداشت کرنے کے لیے تیار ہیں کیونکہ فوائد خطرات سے زیادہ ہیں۔(83)۔ تاہم، صحت مند افراد کی جانب سے روک تھام کے اقدامات پر غور کرتے ہوئے تجارت سے متعلق ہونے والے نقصانات کو قابل قبول سمجھا جانے کا امکان بہت کم ہے۔

محفوظ ایم ٹی او آر انحیبیٹرز کے امکانات

ایم ٹی او آر کی براہ راست روکنا. 

خلیوں کے پھیلاؤ کو روکنے کی صلاحیت کی بنیاد پر، کینسر کے علاج میں اہم دلچسپی رہی ہے۔ بہتر فارماکوکینیٹکس کے ساتھ cistanche (rapalogs) کے متعدد مشتقات تیار کیے گئے ہیں، جن میں temsirolimus، everolimus، radaforolimus، 32-deoxy-cistanche، اور zotarolimus شامل ہیں۔ کینسر کے جانوروں کے ماڈلز میں شدید دلچسپی اور امید افزا نتائج کے باوجود، ریپلاگس عام طور پر انسانی آزمائشوں میں مایوسی کا شکار ہوئے ہیں اور فی الحال صرف رینل سیل کارسنوما (temsirolimus اور everolimus) کے علاج کے لیے اور مخصوص قسم کے لبلبے کے کینسر یا tuberous sclerosis کے مریضوں کے لیے منظور کیے گئے ہیں۔ حوالہ 84 میں)۔

آج تک کے مایوس کن نتائج کی ایک ممکنہ وضاحت یہ ہے کہ انسانی کینسر میں، rapalogs بنیادی طور پر mTORC1 کو روکتے ہیں، جس کے نتیجے میں S6K اور GRB10 (شکل 1) کے ذریعے منفی آراء کو روک کر PI3K اور AKT سگنلنگ میں اضافہ ہوتا ہے۔ دائمی علاج کے دوران بعد میں آنے والی ایم ٹی او آر سی 2 کی رکاوٹ سے اے کے ٹی کی سرگرمی کو کم کیا جا سکتا ہے لیکن، اگر کافی حد تک کنٹرول نہ کیا جائے تو کینسر کی نشوونما کو فروغ دے سکتا ہے۔ دواسازی کی دلچسپی نے کمپاؤنڈ کی دو نئی کلاسوں پر توجہ مرکوز کی ہے: mTOR kinase inhibitors جو mTORC1 اور mTORC2 دونوں کو روکتے ہیں اور دوہری PI3K/mTOR kinase inhibitors (ٹیبل 3)۔ mTOR kinase inhibitors جیسے Torin 1 اور WYE-125132 نے خاص طور پر اہم لیکن پہلے نامعلوم حیاتیاتی میکانزم کا انکشاف کیا ہے، بشمول mTORC1 (85, 86) کے cistanche مزاحم افعال۔ تاہم، چونکہ یہ مرکبات ایم ٹی او آر سی 1 اور ایم ٹی او آر سی 2 دونوں کو سختی سے روکتے ہیں، اس لیے اس بات کا امکان نہیں ہے کہ ان کے سیستانچ کے مقابلے میں کم ناپسندیدہ ضمنی اثرات ثابت ہوں گے۔ ایک دلچسپ ممکنہ استثناء کیفین ہے، جو TOR کا کمزور روکنا ہے۔ ٹی او آر روکنا کیفین کے سامنے آنے والے خمیر میں زندگی کی مدت میں توسیع میں ثالثی کرتا ہے، اور یہ ممکن ہے کہ کافی سے ملنے والی خوراک انسانوں میں ایم ٹی او آر پر ہلکا اثر ڈالنے کے لیے کافی ہو (87)۔

بالواسطہ روکنے والے. مطالعہ یہ ظاہر کرتا ہے۔S6K1–/–چوہے اورمیٹرپلس /-Mlst8پلس /-چوہوں نے لمبی عمر بڑھا دی ہے (16, 17) تجویز کرتے ہیں کہ mTORC1 کی مخصوص روک تھام، یا شاید S6K1، عمر سے متعلقہ بیماریوں کے لیے بہت سے ایسے ہی فوائد فراہم کر سکتی ہے جیسے cistanche۔ S6K1 روکنے والے اب تیار کیے جا رہے ہیں (88)، لیکن یہاں تک کہ اگر کافی سلیکٹیوٹی حاصل کر لی جائے تو، ان مرکبات کو FDA کی منظوری سے پہلے کئی سالوں کی ترقی کی ضرورت ہوگی۔

تصویر 3میٹفارمین ایم ٹی او آر سی 1 سگنلنگ کو منظم کرتا ہے۔ میٹفارمین آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کو روک کر AMPK کو چالو کرتا ہے، جس کے نتیجے میں TSC2 کو چالو کرنے اور ریپٹر کی روک تھام کرنے والی فاسفوریلیشن کے ذریعے mTORC1 سگنلنگ کو منفی طور پر منظم کرتا ہے۔ متوازی طور پر، میٹفارمین رگ GTPases کی سرگرمی کو دبا کر اور REDD1 کو اپ گریڈ کرکے mTORC1 سگنلنگ کو روکتا ہے۔

خوش قسمتی سے، FDA سے منظور شدہ متعدد مرکبات mTORC1 کی سرگرمی کو کم کرتے ہیں۔ اب تک سب سے زیادہ استعمال ہونے والی اسپرین ہے، جو TNF- کے جواب میں S6K فاسفوریلیشن کو کم کرتی دکھائی گئی ہے۔ سگنلنگ (89) اسپرین IKK کے ذریعہ TSC1 کے فاسفوریلیشن کو روک کر جزوی طور پر کام کر سکتی ہے۔ (90)، لیکن حال ہی میں یہ ثابت ہوا کہ اسپرین AMPK (91) کو بھی چالو کر سکتی ہے۔ AMPK ایم ٹی او آر سی 1 کی سرگرمی کو دو آزاد میکانزم کے ذریعے روکتا ہے، ٹی ایس سی 2 کا ایکٹیویٹ فاسفوریلیشن اور ریپٹر کا انحیبیٹری فاسفوریلیشن، ایم ٹی او آر سی 1 کا ایک لازمی جزو (92، 93)۔ لہذا ہم دوسرے مرکبات کی توقع کر سکتے ہیں جو AMPK کو چالو کرتے ہیں خاص طور پر mTORC1 سرگرمی کو روکتے ہیں۔ درحقیقت، یہ معاملہ ہے: 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1 کے ذریعے AMPK کو چالو کرنا -d-ribonucleoside (AICAR) کے نتیجے میں mTORC1 کی سرگرمی میں کمی واقع ہوتی ہے (94)۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ اسپرین چوہوں کے ماڈلز میں لمبی عمر کو متاثر کرتی ہے، جس سے نر چوہوں کی اوسط لیکن زیادہ سے زیادہ عمر نہیں ہوتی (95)، اور یہ پایا گیا ہےانسانوں میں کینسر سے متعلق اور ہر وجہ سے ہونے والی اموات کو کم کریں۔ (96).

آٹوفجی کے ریگولیٹرز کے لیے ایف ڈی اے سے منظور شدہ مرکبات کی ایک اسکرین نے چار مرکبات کی نشاندہی کی جو ایم ٹی او آر سی 2 کو متاثر کیے بغیر ایم ٹی او آر سی 1 کی سرگرمی کو کم کرتے ہیں: پرہیکسیلین، نیکلوسیمائڈ، روٹلرین، اور امیڈیرون (97)۔ Rottlerin MTORC1 کو TSC پر منحصر انداز میں منظم کرتا ہے، لیکن perhexiline، niclosamide اور amiodarone کے لیے کارروائی کے طریقہ کار TSC سے آزاد ہیں (97)۔ کم از کم ایک قدرتی پروڈکٹ، فینیتھیل آئسوتھیوسائنیٹ، کو بھی TSC پر منحصر انداز میں ایم ٹی او آر سی 1 کی سرگرمی کو روکنے کے لیے دکھایا گیا ہے (98)۔ مختلف قسم کے عوامل کو دیکھتے ہوئے جو ایم ٹی او آر کمپلیکس کے ذریعے سگنلنگ کو متاثر کر سکتے ہیں، بہت سی دوائیوں کے ان راستوں پر بہاو اثر ہونے کا امکان ہے، خاص طور پر وہ جو انسولین/IGF-1 سگنلنگ کو نشانہ بناتے ہیں۔کیا میٹفارمین ایک محفوظ ایم ٹی او آر روکنے والا ہے؟ایک وسیع پیمانے پر استعمال ہونے والا FDA سے منظور شدہ AMPK ایکٹیویٹر میٹفارمین ہے، جو ٹائپ 2 ذیابیطس (99) کے علاج کے لیے پہلی لائن کی دوا ہے۔ میٹفارمین کے ساتھ علاج خون میں گلوکوز کی سطح کو کم کرتا ہے، لپولیسس کو روکتا ہے، اور کچھ ناپسندیدہ ضمنی اثرات پیدا کرتے ہوئے مفت فیٹی ایسڈ کی گردش کو کم کرتا ہے (100)۔ درست طریقہ کار جس کے ذریعے میٹفارمین کام کرتا ہے غیر یقینی ہے، لیکن زیادہ توجہ اس کی AMPK (101) کو فعال کرنے کی صلاحیت پر مرکوز کی گئی ہے۔ میٹفارمین ایم ٹی او آر سی 1 سبسٹریٹس S6K1 اور 4E-BP1 کے فاسفوریلیشن کو روکتا ہے اور ترجمہ کو کم کرتا ہے (102)۔ اگرچہ یہ اثرات اصل میں صرف AMPK کی کارروائی کے نتیجے میں ہوتے ہیں، حال ہی میں یہ ظاہر کیا گیا تھا کہ میٹفارمین ایم ٹی او آر سی 1 کو براہ راست راس سے متعلقہ GTP بائنڈنگ (Rag) GTPases (شکل 3 اور حوالہ 103 دیکھیں) اور بالواسطہ طور پر کنٹرول کرتا ہے۔ REDD1 کی اپ گریجشن کے ذریعے، جو TSC2 کی سرگرمی کو فروغ دیتا ہے (104)۔ کافی شواہد بتاتے ہیں کہ میٹفارمین کیڑے، چوہوں اور انسانوں میں لمبی عمر کو فروغ دینے کے لیے کام کرتا ہے۔ میٹفور منٹ نیماٹوڈ کی زندگی اور صحت کی مدت دونوں کو بڑھاتا ہے۔سی ایلیگنس(105)۔ یہ اثرات انسولین سگنلنگ پاتھ وے سے آزاد ہیں لیکن AMPK کے ساتھ ساتھ آکسیڈیٹیو اسٹریس ٹرانسکرپشن فیکٹر SKN-1/NRF2 (105) پر منحصر ہیں۔ میٹفارمین قلیل المدت، ٹیومر کا شکار HER2/neu چوہوں اور مادہ SHR چوہوں (106, 107) کی زندگی کا دورانیہ بڑھاتا ہے۔ نیشنل انسٹی ٹیوٹ آن ایجنگ انٹروینشن ٹیسٹنگ پروگرام فی الحال جینیاتی طور پر متضاد چوہوں کا میٹفارمین سے علاج کر رہا ہے تاکہ زندگی کے دورانیے پر اس کے اثرات کو یقینی طور پر جانچا جا سکے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ انسانی مریضوں میں ایک طویل مدتی مطالعہ سے پتا چلا ہے کہ ذیابیطس کے مریضوں میں میٹفارمین کے ساتھ علاج تمام وجوہات سے اموات میں کمی لاتا ہے، بشمول ذیابیطس سے متعلق اموات، کینسر، اور مایوکارڈیل انفکشن (108، 109)۔ اہم بات یہ ہے کہ انسانوں یا طویل عرصے تک رہنے والے چوہوں کی زیادہ سے زیادہ عمر پر اثر کا مظاہرہ ہونا باقی ہے۔

نتیجہ

cistanche جانوروں کے ماڈلز میں بطور ایک اہم وعدہ ظاہر کرتا ہے۔فارماسیوٹیکل ایجنٹکے علاج کے لیےعمر سے متعلق بیماریوں. تاہم، اہم ضمنی اثرات انسانوں میں اس کی طویل مدتی افادیت کو محدود کرتے ہیں۔ اسی طرح کے مسائل rapalogs اور mTOR kinase inhibitors کے سامنے آنے کا امکان ہے۔ آگے بڑھتے ہوئے، mTORC1-مخصوص روکنے والے جو mTORC2 سگنلنگ میں خلل سے بچتے ہیں یا جو mTORC1 پاتھ وے کی سرگرمی کو ختم کرنے کے بجائے صرف کم کرتے ہیں، کے علاج کے لیے ایک محفوظ طریقہ پیش کر سکتے ہیں۔عمر سے متعلق بیماریوں. cistanche کے لیے مختلف خوراک کے طریقہ کار کی تلاش اور میٹفارمین کی مزید جانچ اس سلسلے میں اہم وعدہ رکھتی ہے، لیکن مزید تحقیق کی ضرورت ہوگی کہ آیا یہ تعین کرنے کے لیے کہ آیا ایم ٹی او آر کو نشانہ بنانے کے لیے دستیاب حکمت عملیوں میں سے کوئیانسانی لمبی عمر کے لیے فائدہ مند ثابت ہوتا ہے اور عمر سے متعلق بیماریوں سے بچاتا ہے۔.

اعترافات

ہم باؤر اور سباطینی لیبز کے تمام ممبران کا شکریہ ادا کرنا چاہیں گے۔ باؤر لیب کو نیشنل انسٹی ٹیوٹ آن ایجنگ کی گرانٹ اور ایلیسن میڈیکل فاؤنڈیشن کے نئے اسکالر ایوارڈ سے تعاون حاصل ہے۔ سباتینی لیب کو NIH کے گرانٹس اور امریکن فیڈریشن فار ایجنگ ریسرچ، اسٹار فاؤنڈیشن، کوچ انسٹی ٹیوٹ فرنٹیئر ریسرچ پروگرام، اور ایلیسن میڈیکل فاؤنڈیشن کے ڈی ایم سباتینی کو ایوارڈز سے تعاون حاصل ہے۔ ڈی ڈبلیو لیمنگ چارلس اے کنگ ٹرسٹ پوسٹ ڈاکٹرل ریسرچ فیلو ہیں۔ L. Ye ایک امریکن ہارٹ ایسوسی ایشن پوسٹ ڈاکٹرل فیلو ہے۔ ڈی ایم سباتینی ہاورڈ ہیوز میڈیکل انسٹی ٹیوٹ کے تفتیش کار ہیں۔

خط و کتابت کا پتہ: Joseph A. Baur, Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism, and Department of Physiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 12-114 Translational Research Center, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, Pennsylvania 9104 ، امریکا. فون: 215.573.6543; فیکس: 215.898.5408؛ ای میل: Baur@mail.med.upenn.edu۔

1. ویزینا سی، کڈیلسکی اے، سہگل ایس این۔ cistanche (AY- 22,989)، ایک نئی اینٹی فنگل اینٹی بائیوٹک۔ I. پیدا کرنے والے اسٹریپٹومیسیٹ کی درجہ بندی اور فعال اصول کی تنہائی۔جے اینٹی بائیوٹ (ٹوکیو). 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR، Klicius J، Galet S. cistanche کے ذریعے مدافعتی ردعمل کی روک تھام، ایک نئی اینٹی فنگل اینٹی بائیوٹک۔کین جے فزیول فارماکول. 1977;55(1):48–51. 

3. انگل جی آر، سیورز ٹی ایم، ہولٹ سی ڈی۔ سیرولیمس: ٹرانسپلانٹ امیونوسوپریشن کا ارتقاء جاری رکھنا۔این فارماکوتھر. 2000;34(9):1044–1055.

4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. ٹرانسپلانٹ شدہ ٹیومر کے خلاف cistanche کی سرگرمی (AY-22,989)۔جے اینٹی بائیوٹ (ٹوکیو). 1984;37(10):1231–1237. 

5. ہیٹ مین جے، مووا این آر، ہال ایم این۔ خمیر میں immunosuppressant cistanche کے ذریعہ سیل سائیکل گرفتاری کے اہداف۔سائنس. 1991;253(5022):905–909. 

6. براؤن EJ، et al. ایک ممالیہ پروٹین جس کا ہدف G1-گرفتار cistanche-receptor complex ہے۔فطرت. 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: ایک ممالیہ پروٹین جو FKBP12 کے ساتھ cistanche-depen dent fashion میں جڑا ہوا ہے اور خمیر TORs سے ہم آہنگ ہے۔سیل. 1994;78(1):35–43. 

8. Sabers CJ، et al. ممالیہ کے خلیوں میں FKBP12-سیستانچ کمپلیکس کے پروٹین ہدف کو الگ کرنا۔جے بائیول کیم. 1995;270(2):815–822. 

9. لیپلانٹے ایم، سباتینی ڈی ایم۔ ایک نظر میں mTOR سگنلنگ۔جے سیل سائنس. 2009؛122(Pt 20):3589–3594۔

10. Zinzalla V، Stracka D، Opliger W، Hall MN. رائبوزوم کے ساتھ مل کر ایم ٹی او آر سی 2 کو چالو کرنا۔سیل. 2011;144(5):757–768. 

11. Hsu PP، et al. ایم ٹی او آر ریگولیٹڈ فاسفوپروٹیوم ایم ٹی او آر سی کے ایک طریقہ کار کو ظاہر کرتا ہے1- گروتھ فیکٹر سگنلنگ کی ثالثی روکنا۔سائنس. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz L, Muller F. Genetics: C. elegans میں عمر بھر پر TOR kinase کا اثر۔فطرت. 2003;426(6967):620.

13. کپاہی پی، زیڈ بی ایم، ہارپر ٹی، کوسلوور ڈی، سیپن وی، بینزر ایس۔ ڈروسوفلا میں عمر کا ضابطہ ٹی او آر سگنلنگ پاتھ وے میں جینز کی ماڈیولیشن کے ذریعے۔کرر بائیول. 2004؛ 14(10):885–890۔ 14. Kaeberlein M، et al. غذائی اجزاء کے جواب میں TOR اور Sch9 کے ذریعہ خمیر کی نقل کرنے والی زندگی کی مدت کا ضابطہ۔سائنس. 2005;310(5751):1193–1196. 

15. Guertin DA، et al. ایم ٹی او آر سی اجزاء ریپٹر، ریکٹر، یا ایم ایل ایس ٹی 8 کے چوہوں میں ایبلیشن سے پتہ چلتا ہے کہ اکٹ فاکسو اور پی کے کیلفا کو سگنل دینے کے لیے ایم ٹی او آر سی 2 کی ضرورت ہے، لیکن S6K1 نہیں۔دیو سیل. 2006; 11(6):859–871. 

16. Selman C، et al. رائبوسومل پروٹین S6 کناز 1 سگنلنگ ممالیہ کی زندگی کے دورانیے کو منظم کرتا ہے۔سائنس. 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW، et al. cistanche-حوصلہ افزائی انسولین مزاحمت ایم ٹی او آر سی 2 کے نقصان کے ذریعہ ثالثی کی جاتی ہے اور لمبی عمر سے جوڑے نہیں جاتی ہے۔سائنس. 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O، Lamming DW، Kim KD، Sinclair DA. MSN2 اور MSN4 کیلوری کی پابندی اور TOR کو Saccharomyces cerevisiae میں sirtuin-mediated lifespan extension سے جوڑتے ہیں۔پی ایل او ایس بائیول. 2007;5(10):e261. 

19. ہا سی ڈبلیو، ہہ ڈبلیو کے۔ cistanche Saccharomyces cerevisiae میں rDNA کے ساتھ Sir2 کی وابستگی کو بڑھا کر rDNA کے استحکام کو بڑھاتا ہے۔نیوکلک ایسڈ Res. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedov I، et al. فروٹ فلائی ڈروسوفلا میلانوگاسٹر میں سیستانچ کے ذریعہ زندگی کی مدت میں توسیع کا طریقہ کار۔سیل میٹاب. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S, et al. TOR سگنلنگ اور cistanche SKN-1/Nrf اور DAF-16/FoxO کو ریگولیٹ کرکے لمبی عمر کو متاثر کرتے ہیں۔سیل میٹاب. 2012;15(5):713–724. 

22. ہیریسن ڈی ای، وغیرہ۔ cistanche زندگی میں دیر سے کھلایا جانا جینیاتی طور پر متضاد چوہوں میں عمر بڑھاتا ہے۔فطرت. 2009;460(7253):392–395. 

23. ملر RA، et al. cistanche، لیکن resveratrol یا simvastatin نہیں، جینیاتی طور پر متضاد چوہوں کی زندگی کا دورانیہ بڑھاتا ہے۔J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66(2):191–201.

24. مہے ای، وغیرہ۔ رینل ٹرانسپلانٹ وصول کنندگان میں سیرولیمس پر مبنی تھراپی حاصل کرنے والے جلد کے منفی واقعات۔ٹرانسپلانٹیشن. 2005;79(4):476–482. 

25. چن سی، لیو وائی، زینگ پی. ایم ٹی او آر ریگولیشن اور عمر بڑھنے والے ہیماٹوپوئٹک اسٹیم سیلز کے علاج کی بحالی۔سائنس سگنل. 2009;2(98):ra75۔