Connexin 43: ذیابیطس میں گردے اور آنکھ کی ثانوی پیچیدگیوں میں سوزش کے علاج کے لیے ایک ہدف

مطلوبہ الفاظ:ذیابیطس؛ پیچیدگیاں؛ ذیابیطس نیفروپتی؛ ذیابیطس ریٹینوپیتھی؛ connexin 43; hemichannels ہیمچینل بلاکرز؛ سوزش؛ purinergic؛ اڈینوسین ٹرائی فاسفیٹ

1. تعارف

تقریباً 10% بالغوں کو متاثر کرنے والی، ذیابیطس ایک عالمی صحت کی دیکھ بھال کی تشویش ہے جو دنیا بھر میں اندازاً 463 ملین افراد کو متاثر کرتی ہے۔ ذیابیطس کے پھیلاؤ کے ساتھ 2045 تک 700 ملین افراد تک پہنچنے کی توقع ہے [1]، یہ خود بیماری کا علاج نہیں ہے، بلکہ اس سے منسلک ثانوی پیچیدگیوں کا انتظام ہے جو ہمارے صحت کی دیکھ بھال کے نظام کے لیے سب سے بڑا خطرہ ہے [2]۔بیماری کی پیچیدگیاںمیںذیابیطسیا تو کے طور پر درجہ بندی کیا جا سکتا ہےمیکروواسکولریامائکرو واسکولرکے ساتھ منسلک سابق کے ساتھاکلیلی شریان کی بیماری[3]، پردیی شریان کی بیماری [4]، اور فالج [5]، جب کہمائکرو واسکولر پیچیدگیاںشاملnephropathy[6-8]، ریٹینوپیتھی [9,10] اورخراب زخم کی شفا یابی[11,12]۔ بیماری کے بڑھنے کے ابتدائی مراحل میں، انتظام بلڈ پریشر کو کنٹرول کرنے اور اچھے گلیسیمک کنٹرول کو برقرار رکھنے پر توجہ مرکوز کرتا ہے [13]۔ تاہم، بہت سے لوگوں کے لیے، اچھی صحت کا بگڑنا ناگزیر ہے، گردے کی خرابی، بصارت میں کمی یا دورانِ خون کے مسائل، جن میں کمیوربیڈیٹیز (مثلاً، ہائی بلڈ پریشر، موٹاپا، قلبی بیماری) اور صحت کی عدم مساوات شامل ہیں [14]۔ ان حالات کے حتمی علاج کی غیر موجودگی میں، نئے علاج کے طریقوں کی فوری ضرورت ہے۔

کے لیے نئی جڑی بوٹیاںدائمی سوزش ذیابیطس

میںذیابیطس، پیچیدگیاں پائیدار ہائپرگلیسیمیا اور کم درجے کی نظامی سوزش کے ردعمل میں پیدا ہوتی ہیں، جن میں سے بعد میں ٹائپ 2 ذیابیطس میلیتس (T2DM) میں اضافہ ہوتا ہے، جہاں موٹاپے کے ساتھ مل کر، ایڈیپوز ٹشو میں اضافہ سوزش کے ثالثوں کو خارج کرتا ہے جو پہلے سے موجود سوزش کی حالت کو بڑھاتا ہے۔ [15-18]۔ T2DM کے مریضوں میں مائیکرو واسکولر پیچیدگیوں کے درمیان ایک مضبوط تعلق ہے، اور وہ افراد جو ذیابیطس نیفروپیتھی کے ساتھ موجود ہیں اکثر ان مریضوں کے مقابلے میں ریٹینوپیتھی کے زیادہ واقعات کا سامنا کرتے ہیں جن میں ذیابیطس سے متعلق گردے کے مسائل نہیں ہوتے ہیں [19-22]۔ اسی طرح، ذیابیطس ریٹینوپیتھی کی نمائش کرنے والے افراد میں گردے کے مسائل کے آغاز کے لیے زیادہ حساس دکھائی دیتے ہیں [23]۔ یہ نتائج سیسٹیمیٹک مائیکرو ویسکولر نقصان اور دائمی سوزش کے ایک 'مشترک راستے' کا نمائندہ بتاتے ہیں جو کہ ذیابیطس کے لیے ثانوی، بافتوں کے فنکشن کے بڑھتے ہوئے نقصان کا باعث بنتا ہے۔ حالیہ ریٹینوپیتھی اور نیفروپیتھی کے مطالعے سختی سے تجویز کرتے ہیں کہ پیتھو فزیولوجیکل حالات کے تحت connexins نامی چھوٹے ٹرانس میبرن پروٹینوں کے اظہار اور/یا کام کو روکنا، سوزش کے ردعمل کو نمایاں طور پر کم کر سکتا ہے جو ان اور دیگر عمر سے منسلک پیتھالوجیز میں بیماری کے بڑھنے کو چلاتا ہے، مثلاً موٹاپا [24,25 ]، الزائمر کی بیماری [26,27] اور اوسٹیو ارتھرائٹس [28]۔

کونیکسنز جھلیوں سے جڑے پروٹینوں کا ایک خاندان ہے جو دو خلیات (گیپ جنکشن) کے درمیان اور خلیات اور ان کے فوری ماحول (ہیمی چینلز) کے درمیان چھوٹے مالیکیولز اور آئنوں کی منتقلی میں ملوث ہے، جس کی تصویر 1 میں روشنی ڈالی گئی ہے۔ نام کا تعین مالیکیولر وزن سے ہوتا ہے کنیکسن 43 (Cx43) کے ساتھ انسانوں میں سب سے زیادہ پایا جاتا ہے [30]۔ ایک انٹرا سیلولر اور دو ایکسٹرا سیلولر لوپس، اور ایک N- اور C-ٹرمینس [31] پر مشتمل، وہ ہیکسامریک ڈھانچے میں oligomerise ہوتے ہیں جنہیں کونیکسنز کہا جاتا ہے اور vesicles میں پلازما جھلی تک پہنچایا جاتا ہے جو ایک خفیہ راستے [32,33] کے ساتھ منتقل ہوتا ہے۔ جب ہمسایہ ing خلیات سیدھ میں آتے ہیں، تو کنیکسنز ایک مسلسل گیپ جنکشن بنانے کے لیے گودی کرتے ہیں، سیل سیل کمیونیکیشن کے لیے ایک براہ راست راستہ قائم کرتے ہیں جو خلیات کو اپنی سرگرمی کو ہم آہنگ کرنے کی اجازت دیتا ہے [34–36]۔ جب کہ گیپ جنکشن کی سرگرمی جسمانی حالات کے تحت سیلولر فنکشن کو برقرار رکھتی ہے انڈاکڈ کنیکسنز، جنہیں ہیمیچانلز کہا جاتا ہے، عام طور پر پیتھوفزیولوجیکل محرکات سے منسلک ہوتے ہیں، جیسے آکسیڈیٹیو تناؤ [37] اور سوزش [35,38]۔ ہیمچینل فنکشن کی بے ضابطگی دائمی بیماریوں سے وابستہ ہے، بشمول بہرا پن [39]، دماغی اسکیمیا [40] اور دائمی درد [41,42]۔ connexin اظہار [43,44]، گیپ جنکشن کمیونیکیشن [45] اور hemichannel سرگرمی [46–48] کو منظم کرنے میں ہائپرگلیسیمیا کا کردار اچھی طرح سے دستاویزی ہے [49]، اور انسانی جسم میں ظاہر ہونے والے 21 آئسفارمز میں سے، Cx43 ذیابیطس کی متعدد ثانوی پیچیدگیوں کے روگجنن سے مضبوطی سے جڑا ہوا ہے [43,50-52]۔ اس مضمون میں، ہم ذیابیطس نیفروپیتھی اور ریٹینوپیتھی کی دائمی سوزش اور مائیکرو واسکولر پیچیدگیوں میں Cx43 hemichannels کے کردار کا جائزہ لیتے ہیں، بیماری کی روک تھام میں hemichannel blockers کے علاج کی صلاحیت کو تلاش کرنے سے پہلے۔ جے مول سائنس 2022، 23، ایکس پیئر ریویو کی پیشرفت کے لیے۔

شکل 1. صحت اور ذیابیطس میں ہیمچینل سرگرمی میں تبدیلیوں کو نمایاں کرنے والی اسکیمیٹک۔ چوٹ کے دوران، گیپ کے جنکشن ٹوٹ جاتے ہیں۔ یہ ٹوٹے ہوئے چینلز اینڈو سائیٹوسس سے گزرتے ہیں، جڑی ہوئی جھلی کے ڈھانچے میں جمع ہوتے ہیں جسے کنیکسووم کہا جاتا ہے اور پھر انحطاط کے لیے لائسوزوم تک نقل و حمل سے قبل اینڈوسوم چھانٹنے کا تجربہ ہوتا ہے [53]۔ یہ واقعات ہیمیچینل کی سرگرمی اور تعداد میں اضافے کے متوازی ہیں، جس کے نتیجے میں مالیکیولز کی رہائی میں اضافہ ہوتا ہے، بشمول ATP کی وجہ سے نیچے کی دھارے میں سوزش اور purinergic سگنلنگ کے ذریعے فائبروسس

2. ذیابیطس کی مائکرو واسکولر پیچیدگیوں میں سوزش کو نشانہ بنانا

ذیابیطس اور اس کی پیچیدگیوں کے روگجنن کے لیے آلہ کار، ذیابیطس کی روک تھام اور علاج دونوں کے لیے ٹارگٹڈ اینٹی انفلامیٹری تھراپی تجویز کی گئی ہے اور اس کا بڑے پیمانے پر جائزہ لیا گیا ہے [54-56]۔ متعدد عمر سے منسلک حالات جیسے کہ ذیابیطس [55]، موٹاپا [25] اور عمر سے متعلق میکولر انحطاط [57] میں بیماری کی نشوونما کے لیے جانا جاتا ہے، حالیہ توجہ نے فارماسولوجیکل مرکبات کے ڈیزائن پر توجہ مرکوز کی ہے جو کلیدی سوزش کے امیدواروں کو روکتے ہیں، جیسے نوڈ نما رسیپٹر پروٹین 3 (NLRP3) سوزش (مثال کے طور پر، MCC950) [58]، سیل فینوٹائپ میں تبدیلیاں (مثال کے طور پر، senolytics) [59] یا سیل فنکشن (جیسے، سوڈیم گلوکوز کو-ٹرانسپورٹر-2 روکنے والے: SGLT2i) [60–62]۔

NLRP3 سوزش کو 'سوزش کے بدمزاج بوڑھے آدمی' کے طور پر کہا جاتا ہے [63] اور یہ متعدد سوزش کی حالتوں سے منسلک ہے جن میں ایتھروسکلروسیس [64]، الزائمر کی بیماری [27]، آنتوں کی سوزش کی بیماری [65]، اور غیر الکوحل سٹیٹو ہیپاٹی ٹِس [66]۔ یہ مختلف بافتوں کی اقسام میں مدافعتی اور اپکلا خلیوں میں اپ گریڈ کیا جاتا ہے، جہاں ایکٹیویشن سوزش کے حامی ثالثوں، انٹرلییوکن-1 (IL1) اور انٹرلییوکن-18 (IL18) کے سراو پر اختتام پذیر ہوتی ہے۔ بدلے میں، یہ ٹیومر نیکروسس فیکٹر الفا (TNF) اور انٹرلییوکن-6 (IL6) کو چالو کرتے ہیں، یہ دونوں عمر اور بیماری کے ساتھ سیرم کی بڑھتی ہوئی سطح کو ظاہر کرتے ہیں اور ذیابیطس کی متعدد ثانوی پیچیدگیوں میں سوزش/فبروسس میں ثالثی کرتے ہیں [67–71 ] چونکہ دائمی سوزش کی حالتیں سوزش کے راستے کے ذریعہ بڑھ جاتی ہیں اور برقرار رہتی ہیں، یہ حیرت کی بات نہیں ہے کہ NLRP3 سوزش کو براہ راست مسدود کرنا (مثال کے طور پر، MCC950) متعدد عمر سے وابستہ بیماریوں [60,68,72] میں سوزش کو کم کرتا ہے۔

ان حوصلہ افزا مشاہدات کے باوجود، فطری قوت مدافعت کے ایک پیچیدہ اٹوٹ حصے کی مکمل ناکہ بندی تشویش کے ساتھ پوری کی گئی ہے۔ دونوں نقصان سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن (DAMPs) اور پیتھوجین سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن (PAMPs) سے متحرک، NLRP3 سوزش جراثیم سے پاک اور غیر جراثیم سے پاک دونوں سوزش میں ثالثی کرتا ہے [73]۔ اس کے نتیجے میں، جب کہ NLRP3 سوزش کی روک تھام endogenous نقصان دہ محرکات کے ذریعے پیدا ہونے والی جراثیم سے پاک سوزش کے خلاف حفاظت کر سکتی ہے، یہ ایسے افراد کو چوٹ کا شکار بنا سکتا ہے جہاں PAMP سے وابستہ مائکروبیل انفیکشن ردعمل ظاہر کرنے میں ناکام رہتا ہے [74,75]۔ اس کے باوجود، NLRP3 کو چوٹ کے 80 سے زیادہ مختلف ماڈلز میں سوزش کے ایک اہم ثالث کے طور پر شناخت کیا گیا ہے [76–80]، یہ حیرت کی بات نہیں ہے کہ مختلف مرکبات کلینیکل ٹرائلز میں داخل ہوئے ہیں، مثلاً، Inzomelid (NCT04015076)، IFM{{{ 12}} (DFV890) (NCT04382053) اور Dapansutrile (OLT1177) (NCT04540120) [81]۔ اس کے باوجود، NLRP3 کو کامیابی کے ساتھ نشانہ بنانے والی ایک دوا ابھی تک اپنے بنیادی نقطہ تک نہیں پہنچ پائی ہے، یہ مشاہدہ اس کی ساخت اور ممکنہ پابند سائٹس کے بارے میں ہمارے علم کی کمی سے مرکب ہے [82]۔ نتیجتاً، ڈاون اسٹریم ثالثوں کو نشانہ بنانے کے لیے مداخلتوں مثلاً IL1 اور TNF، پر کافی توجہ دی گئی ہے۔ Canakinumab (ACZ885, Ilaris) ایک دوبارہ پیدا ہونے والا انسانی مونوکلونل اینٹی باڈی ہے جو IL1 ریسیپٹر بائنڈنگ کو منتخب طور پر روکتا ہے اور Canakinumab اینٹی سوزش تھرومبوسس آؤٹکوم اسٹڈی (CANTOS) [83] میں مثبت بنیادی نتائج کا مظاہرہ کرتا ہے۔ اس کے بعد یہ نایاب اشتعال انگیز حالات کے علاج کے لیے لائسنس یافتہ بن گیا، بشمول نوعمر گٹھیا [84]۔ تاہم، ذیابیطس ریٹینوپیتھی (NCT01589029)، قسم I ذیابیطس میلیتس (T1DM) (NCT00947427، [85]) اور atherosclerosis (NCT00900146) میں سوزش کے علاج میں اس کی افادیت مایوس کن ثابت ہوئی، ممکنہ طور پر لنک اثر انفیکشن کی شرح میں اضافہ اور سیپسس [87]۔ TNF کو نشانہ بنانے کی اسی طرح کی کوششوں میں مرکبات شامل ہیں جن میں یا تو ریسیپٹر فیوژن پروٹینز (etanercept) ہوتے ہیں [88]، جو TNF کے جسمانی ردعمل کو دباتے ہیں، یا مونوکلونل اینٹی باڈیز (golimumab، infliximab، adalimumab اور certolizumab pegol)، جن میں سے سبھی نے کامیابی حاصل کی ہے۔ [89]۔

جب کہ واضح ہے کہ نئی مداخلتوں کو تیار کرنے کی ہماری جستجو میں سیکھنے کے لیے بہت کچھ ہے جو کامیابی کے ساتھ (a) جراثیم سے پاک سوزش کو نشانہ بناتے ہیں اور (b) سنگین ضمنی اثرات کی غیر موجودگی میں ایسا کرتے ہیں، SGLT2 inhibitors کی FDA کی حالیہ منظوری شاید سب سے اہم قدم رہا ہے۔ نیفروپیتھی [90] اور دل کی بیماری [91] کے مریضوں میں انتظام اور نتائج کو بہتر بنانے میں آگے۔ سوڈیم گلوکوز کی نقل و حمل کو روکنے اور خون میں گلوکوز کی سطح کو کم کرکے، SGLT2i T2DM اور ذیابیطس نیفروپیتھی [92-94] والے مریضوں میں گردوں اور قلبی نتائج کو بہتر بناتا ہے۔ جب کہ ابتدائی تحفظ کے بارے میں سوچا جاتا ہے کہ گلوومرولر ہائپر فلٹریشن میں کمی واقع ہوئی ہے، کئی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ SGLT2i سوزش اور فبروسس کو دبانے کے ذریعے تحفظ فراہم کرتا ہے، اگرچہ وسیع پیمانے پر میکانزم کو مکمل طور پر واضح کیا جانا باقی ہے [95-97]۔ تاہم، T1DM کے برعکس T2DM والے افراد کو نشانہ بنایا گیا نسخہ اور ممکنہ ضمنی اثرات جن میں ketoacidosis [98]، کٹوتی کا خطرہ بڑھتا ہے [99]، اور جینیٹورینری ٹریکٹ انفیکشن [100] میں اضافہ ہوتا ہے، SGLT2i ایک ہی سائز میں فٹ نہیں ہوتا ہے۔ . ایک متبادل نقطہ نظر کے طور پر، Cx43 hemichan nel blockers منشیات کی ایک کلاس ہے جس میں Gap19 [101] اور Tonabersat [102,103] شامل ہیں۔ وہ اے ٹی پی سمیت متعدد ڈی اے ایم پیز کی رہائی کو روکنے کے لیے ہیمی چینلز کو پابند اور بند کرتے ہیں (یہ پیپٹائڈز کیسے کام کرتے ہیں اس کے بارے میں مزید تفصیلی جائزہ کے لیے ہم قاری کو کنگ ایٹ ال کے پاس بھیجتے ہیں جیسا کہ اس خصوصی شمارے میں شائع ہوا ہے) [104]۔ DAMPs کی موجودگی میں، NLRP3 کمپلیکس فعال ہوتا ہے اور ایک نامناسب اشتعال انگیز ردعمل کو ظاہر کرتا ہے، مقامی پیراکرائن میڈیٹیڈ سگنلنگ کے ذریعے متحرک اور متحرک کرتا ہے، دونوں میں دراندازی مدافعتی خلیات اور رہائشی فائبرو بلاسٹس [50,78,105,106]۔ صرف اسی بنیاد پر، یہ سمجھنا مشکل نہیں ہے کہ کیوں connexin hemichannel blockers کو بیماری میں جراثیم سے پاک سوزش کو روکنے میں ایک مؤثر علاج کی حکمت عملی کے طور پر تیزی سے کامیابی حاصل ہو رہی ہے۔