استثنیٰ سے بچنے میں گلیوماس مائیکرو ماحولیات کا ابھرتا ہوا نشان: ایک بنیادی تصور حصہ 2

ٹی سیل انرجی۔

جی بی ایم کو ٹی خلیوں کو ختم کرنے اور ٹیومر کی موجودگی سے غیر حساس بنانے کے لیے دکھایا گیا ہے [103]۔ یہ نظریہ دائمی لیمفوسائٹک کوریومیننگائٹس وائرس (LCMV) انفیکشن [104, 105] کے معاملات میں پائے جانے والے نتائج پر مبنی تھا، لیکن اب کینسر میں بھی ہونے کا مظاہرہ کیا گیا ہے [106]۔ دائمی اینٹیجن کی نمائش [107] کے بعد متعدد روکنے والے ریسیپٹرز کو اپ ریگولیٹ کیا گیا تھا۔ چیک پوائنٹ روکنے والے روکنے والے سگنلز کو روکتے ہیں جو لیمفوسائٹس کو منظم کرتے ہیں۔ اپ-ریگولیٹڈ امیون چیک پوائنٹ انحیبیٹری ریسیپٹرز میں سائٹوٹوکسک T-lymphocyte سے وابستہ پروٹین 4 (CTLA-4)، PD-1، اور PD-L1 (تصویر 2) ہیں، جن کی منظوری ایف ڈی اے کینسر کے ٹی سیل پر مبنی علاج کے طور پر [108]۔

سب سے پہلے، مدافعتی نظام انفیکشن اور بیماری کے خلاف ہمارے جسم کے اہم دفاعی نظاموں میں سے ایک ہے۔ جب ہمارا مدافعتی نظام صحیح طریقے سے کام کر رہا ہوتا ہے، تو یہ وائرس اور بیکٹیریا کو مؤثر طریقے سے شناخت اور تباہ کر سکتا ہے، اور ہمارے جسم کو ان سے بچا سکتا ہے۔ تاہم، جب ہمارا مدافعتی نظام کمزور ہو جاتا ہے، تو ہم مختلف قسم کی بیماریوں کا شکار ہو جاتے ہیں، بشمول کوریومیننگائٹس۔

لہذا، کوریومیننگائٹس سے بچنے کے لیے مناسب قوت مدافعت کو برقرار رکھنا بہت ضروری ہے۔ قوت مدافعت کو بہتر بنانے کے کچھ طریقے ہیں، جیسے کھانے کی اچھی عادات، مناسب آرام، اعتدال پسند ورزش، تناؤ میں کمی، سگریٹ نوشی ترک کرنا وغیرہ۔ اس کے علاوہ، ہم ویکسینیشن کے ذریعے بعض بیماریوں سے بھی بچ سکتے ہیں، بشمول کوریومیننگائٹس۔

بلاشبہ، اگر آپ کو پہلے سے ہی کوریومیننگائٹس ہے، تو جلد علاج بھی بہت ضروری ہے۔ بروقت علاج کے اقدامات کرنے سے بیماری کا دورانیہ کم ہو سکتا ہے اور سیکویلا کی موجودگی کو کم کیا جا سکتا ہے۔ ایک ہی وقت میں، آرام پر توجہ دیں، اچھی غذائیت کو برقرار رکھیں، اور جسم کو جلد بحال کرنے میں مدد کرنے کے لئے خوراک.

آخر میں، کوریومیننگائٹس کا استثنیٰ سے گہرا تعلق ہے۔ مناسب قوت مدافعت کو برقرار رکھنا اور احتیاطی تدابیر کوریومیننگائٹس سے بچاؤ کا اہم ذریعہ ہیں۔ اس کے ساتھ ساتھ جو مریض پہلے سے بیمار ہیں ان کے لیے جلد علاج بھی بہت ضروری ہے۔ آئیے ہم صحت پر توجہ دیں، اچھا طرز زندگی برقرار رکھیں، بیماریوں سے بچاؤ اور علاج کریں، اور روشن مستقبل کا خیرمقدم کریں۔ اس نقطہ نظر سے، ہماری Xu Ya قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتی ہے، اور cistanche نمایاں طور پر قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ گوشت کے پیسٹ میں اینٹی وائرس اور اینٹی کینسر اثرات بھی ہوتے ہیں، جو مدافعتی نظام کی لڑنے کی صلاحیت کو مضبوط بنا سکتے ہیں اور جسم کی قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔

cistanche کے صحت سے متعلق فوائد پر کلک کریں۔

PD-1 ایک سطحی رسیپٹر ہے جو ایک امیونولوجیکل چیک پوائنٹ کے طور پر کام کرتا ہے۔ اس رسیپٹر کا اظہار متحرک T خلیات، NK خلیات، B lymphocytes، macrophages، DCs، اور monocytes [109] کی سطح پر ہوتا ہے۔ PD-1 جب اس کے ligand PD-L1 [110] سے منسلک ہوتا ہے تو مدافعتی خلیوں کی سوزش کی سرگرمیوں کو دباتا ہے۔ Nduom اور ساتھیوں نے 94 مریضوں میں PD-L1 کے اظہار کی جانچ کی اور دریافت کیا کہ یہ GBM [111] کے لیے ناقص پیش گوئی کرنے والا عنصر تھا۔ تاہم، وانگ اور ساتھیوں نے 976 گلیوما نمونوں کی جانچ کے لیے ٹرانسکرپٹوم ڈیٹا کا استعمال کیا اور دریافت کیا کہ PD-L1 اظہار مثبت طور پر اعلی WHO گلیوما کی درجہ بندی (تصویر 3) [112] کے ساتھ منسلک تھا۔

فاسفینوسائٹائڈ 3-کناز (PI3K)، AKT [113]، اور rapamycin (mTOR) کا ممالیہ ہدف PD-L1 اظہار (PI3K/AKT/mTOR پاتھ وے) [114] پر اثر انداز ہوتا ہے۔ اس کے علاوہ، یہ راستہ ٹیومر کی بقا کو بہتر بنانے کے لیے کینسر کی مختلف دیگر خصوصیات کو ماڈیول کرنے کے لیے جانا جاتا ہے [115]۔ جیسا کہ معدے کے سٹرومل ٹیومر پر ایک مطالعہ سے ظاہر ہوتا ہے، PD-1/PD-L1 کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ CD8 پلس اپوپٹوس کو فروغ دیتا ہے [116]۔ MAPK سگنلنگ پاتھ وے ایک سگنلنگ میکانزم ہے جو گلیوما کی مدافعتی خصوصیات میں حصہ ڈالتا ہے۔ حالیہ تحقیق نے PD-1/ PD-L1 محور اور MAPK پاتھ وے کے درمیان تعلق پر زیادہ توجہ دی ہے۔ Stutvoet اور ساتھیوں نے یہ ظاہر کیا کہ MAPK کے راستے کو روکنے سے پھیپھڑوں کے کینسر کے خلیات میں PD-L1 پروٹین کی شمولیت کو ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر (EGF) اور انٹرفیرون (IFN) [117] کے ذریعے کم کر دیا گیا۔ درحقیقت، IFN- ٹیومر-فلاٹنگ لیمفوسائٹس (TIL) کے ذریعہ جاری کیا گیا ہے جو گلیوما میں PD-L1 اظہار کا ایک طاقتور ایکٹیویٹر ہے [108]۔

کیموکائنز کا استعمال کرتے ہوئے امیونوسوپریسی ٹی سیل بھرتی

CXCR2 اور CXCL8 گلیوما مائکرو ماحولیات میں دو سب سے زیادہ مروجہ کیموکائنز ہیں [118]۔ دونوں کیموکائن ریسیپٹرز کی اپ گریجشن کو خراب نتائج سے وابستہ پایا گیا [118]۔ GBMs CXCR2 کی اعلی سطح کا اظہار کرتے ہیں جو زیادہ تر انجیوجینیسیس [119] میں اس کے کردار کے لئے جانا جاتا ہے۔ دوسری طرف، CXCL8، مقامی اور نظامی مدافعتی دباؤ [120] کی طرف لے جاتا ہے جو GBM کو میزبان امیونو سرویلنس سے بچنے کے قابل بناتا ہے۔ جی بی ایم سے وابستہ سیسٹیمیٹک امیونوسوپریشن مدافعتی ٹی خلیوں کے اضافے سے منسلک ہے ، جیسے ٹریگس اور مائیلوڈ سے ماخوذ دبانے والے خلیات (MDSCs) [121, 122]۔ MDSCs T-cell کے پھیلاؤ اور ایکٹیویشن کو دبا کر اپنا اثر ڈالتے ہیں۔ MDSCs عام آبادی میں سوزش کے ردعمل کو منظم کرتے ہیں، لہذا، آٹومیمون بیماری کی روک تھام [123، 124]. GBM کے ذریعہ CXCL8 اظہار کو CXCR2 رسیپٹر [125] کے ذریعے ٹیومر کے ماحول میں MDSCs کے داخلے کو منظم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔

ریگولیٹری ٹی سیلز (ٹریگس) اور ٹی سیل اپوپٹوس

کینسر کی بہت سی شکلوں پر متعدد مطالعات نے یہ ثابت کیا ہے کہ ٹریگس امیونوسوپریشن میں ملوث ہیں [126, 127]۔ ٹریگس CD4 پلس T خلیوں کا ایک جسمانی حصہ ہے جو T اور B خلیات [128, 129]، چھ مختلف DCs [130–132]، monocytes یا macrophages [132]، اور NK خلیات [133, 134] کے کام کو روکتا ہے۔ فنکشنل ٹریگز ایکسپریس CD4 پلس، CD25 پلس، اور Foxp3 [126]۔ گلیوما مائیکرو ماحولیات کے اندر، CD4 پلس T خلیات کی تعداد اور افعال دونوں کم ہو جاتے ہیں، ٹریگز [135] کے غیر معمولی طور پر زیادہ تناسب کے ساتھ۔

ٹریگس میں وقت پر منحصر اضافہ دماغی ٹیومر میں ایک ان ویوو ریسرچ [136] میں دیکھا گیا۔ حسین اور ساتھیوں نے انسانی گلیوبلاسٹوما ٹشو سے مدافعتی خلیوں کو الگ تھلگ اور لیبل لگایا تاکہ ان کے فینوٹائپس کا تعین کیا جا سکے [26]۔ انہوں نے دریافت کیا کہ گلیوما سے متعلق مخصوص CTL فینوٹائپیکل طور پر CD8 پلس اور CD25− تھا، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ وہ غیر فعال ہیں۔ گلیوما میں زیادہ تر ٹی سیلز CD4 پلس تھے، جو Treg غلبہ کی نشاندہی کرتے ہیں، جیسا کہ Foxp3 [26] کے لیے مثبت انٹرا سیلولر سٹیننگ سے ظاہر ہوتا ہے۔ ایک اور مطالعہ نے GBM اور عام دماغی بافتوں کا موازنہ کیا اور دریافت کیا کہ CD4 پلس CD25 پلس Foxp3 پلس Tregs صرف GBM ٹشو [137] میں موجود تھے۔ کیموکین CXCR2 گلیوما مائیکرو ماحولیات [138] میں ٹریگ ہجرت کو اکساتا ہے۔

ٹریگز کو وٹرو میں ٹی سیل کی موت کو متحرک کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ ٹی سیلز کو ٹریگز کے ساتھ 72 گھنٹے تک بڑھایا گیا تھا اور ٹرانسمیشن الیکٹران مائکروسکوپی [139] کا استعمال کرتے ہوئے اپوپٹوس کا مظاہرہ کیا گیا تھا۔ متعدد مفروضے اس بات کی وضاحت کے لیے پیش کیے گئے ہیں کہ ٹریگز کس طرح ٹی سیل کی موت کو متحرک کرتے ہیں، بشمول نامناسب ٹی سیل ایکٹیویشن [140–142] اور ٹی سیلز کو سائٹوکائنز سے محروم کرنا [139]۔ سابقہ ​​طریقہ جارحانہ اپوپٹوسس کی حمایت کرتا ہے، جبکہ مؤخر الذکر خاموش اپوپٹوسس کی حمایت کرتا ہے۔ سائٹوکائن کی محرومی سے متاثرہ اپوپٹوس کو ابتدائی طور پر اس وقت دریافت کیا گیا جب بقا کے حامی سائٹوکائنز نے ٹی خلیوں کو اپوپٹوسس کے خلاف بچا لیا۔ اس کے علاوہ، یہ دکھایا گیا تھا کہ ٹی خلیے 3-4 دنوں میں بتدریج مر جاتے ہیں بجائے اس کے کہ فوری طور پر سائٹولیسس میں ہوتے ہیں۔ اس کے علاوہ، ایک ان وٹرو تحقیقات سے پتہ چلتا ہے کہ ٹریگز پر مشتمل ثقافتوں میں سائٹوکائنز کا ارتکاز کنٹرول ٹی سیلز [139] پر مشتمل ثقافتوں کی نسبت کم تھا۔

ٹی سیلز کے لیے اپوپٹوس سے گزرنے کا دوسرا طریقہ فاس میڈیٹیڈ پاتھ وے کے ذریعے ہے۔ GBM اپنی سطح پر Fas ligand (CD95L) کا اظہار کرتا ہے، جو T سیلز [143] پر Fas (CD95/APO-1) کے پابند ہونے پر T-cell کی موت کو اکساتا ہے۔ فاس ثالثی اپوپٹوس سیل کی موت کا ایک اچھی طرح سے قائم تصور ہے۔ جب Fas اپنے ligand سے منسلک ہوتا ہے، تو یہ Fas سے وابستہ پروٹین کو DD (FADD) میں بھرتی کرتا ہے۔ یہ پروٹین کیسپیس-8 اور کیسپیس کو بھرتی کرکے خلیوں کی موت کا ذمہ دار ہے-10 [144]۔ T-cell apoptosis کا ایک اور طریقہ اس وقت ہوتا ہے جب GBM خلیوں پر CD70 T خلیوں پر CD27 کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ یہ ظاہر کیا گیا ہے کہ اس کنکشن کو روکنا جزوی طور پر ٹی خلیوں کو GBM سیل کی حوصلہ افزائی کی موت سے بچاتا ہے [145]۔

ایکسٹرا سیلولر میٹرکس

متعدد ٹھوس ٹیومر پرچر ایکسٹرا سیلولر میٹرکس (ECM) مالیکیولز پر مشتمل ہوتے ہیں، جن میں فائبرلر کولیجن، فائبرونیکٹین، ایلسٹن، اور لامینینز [146] شامل ہیں۔ بہت سے ٹیومر کے بڑے پیمانے پر 60 فیصد تک ایکسٹرا سیلولر میٹرکس [146] پر مشتمل ہوتا ہے۔ ٹیومر کے خلیات خود، لیکن اس سے بھی زیادہ حد تک، کینسر سے وابستہ فائبرو بلاسٹس (CAFs) ان ECM مالیکیولز کا ذریعہ ہیں [147]۔ CAFs ٹیومر سیلز کو پیراکرائن سٹرومل سیل سے حاصل شدہ فیکٹر-1 (SDF1) اور ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر بیٹا (TGF) سگنلز کے ذریعے سپورٹ کرتے ہیں، نہ صرف اپیتھیلیل سے میسینچیمل ٹرانزیشن (EMT) چلا کر زیادہ مہلک ٹیومر فینوٹائپ میں حصہ ڈالتے ہیں، بلکہ کولیجن اور دیگر ای سی ایم مالیکیولز کی پیداوار کو بھی آمادہ کرتا ہے [148]۔

مالیکیولر ایکسپریشن پروفائل ایک ہی ٹشو سے شروع ہونے والے متعدد کینسروں کو ذیلی تقسیم کر سکتا ہے [148]۔ یہ مالیکیولر ذیلی قسمیں ٹیومر کے میٹابولزم، بقا اور اپوپٹوسس کے راستوں کی بے ضابطگی، اور مخصوص پروٹین کی موجودگی یا غیر موجودگی کے بارے میں بہت زیادہ معلومات فراہم کرتی ہیں [148]۔ بہت سے کینسروں میں، ECM سے متعلقہ جینز کا اظہار پروفائل بھی ایک قابل قدر پروگنوسٹک عنصر ہے [148]۔ مدافعتی دبانے والے مارکروں کے علاوہ، Col3a1، Col4a1، اور Col5a2 کا اعلی اظہار گلیوبلاسٹوما [148] میں خراب تشخیص سے وابستہ ہے۔

لامحالہ، میٹاسٹیسیس کی موجودگی علاج کے اختیارات اور علاج کے نتائج کو متاثر کرتی ہے۔ EMT بڑھے ہوئے میٹاسٹیسیس اور کیمورسٹینس دونوں سے وابستہ ہے۔ کینسر میں EMT اسٹیم سیل جیسی خصوصیات کی نشوونما سے وابستہ ہے [149]۔ اپکلا پولرائزیشن کا نقصان، جو تہہ خانے کی جھلی پر اپکلا تہوں کے لنگر سے منسلک ہوتا ہے، EMT [149] کی خصوصیت ہے۔ اس کے اوپری حصے میں، گلیوما حملے میں ECM کا کردار تھا۔ Glycosylated chondroitin سلفیٹ proteoglycans (CSPGs)، دماغ میں ECM کا ایک اہم جزو گلیوما کے حملے کو دلانے میں معاون ہے۔

Exosomes

Exosomes استثنیٰ سے بچنے اور ٹیومر کے بڑھنے کو دلانے میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ Exosomes، DCs کے ذریعہ جاری کیا جاتا ہے، سائٹوٹوکسک T-cell کے ردعمل کو چالو کرنے کے لیے ٹیومر یا محرک اینٹیجنز کا اظہار کرتے ہیں [32]۔ پچھلے مطالعات میں استثنیٰ کے خلاف ٹیومر سے ماخوذ exosomes کے اہم کردار کی تحقیقات کی گئی ہیں۔ Exosomes، جو معذور DCs کے ذریعہ جاری کیے جاتے ہیں، ہائپوکسیا کے تحت زیادہ اثر ڈالتے ہیں۔ ٹی ای ایم میں ہائپوکسک بون میرو سے ماخوذ mesenchymal اسٹیم سیلز (BMSCs) کے ذریعہ جاری کردہ Exosomes کینسر کے خلیوں کے حملے اور اپیتھیلیل-میسینچیمل منتقلی [150] کو اکساتے ہیں۔ Exosomes ہائپوکسیا [151] کے تحت غذائی نالی اسکواومس سیل کارسنوما میں انسانی نال کی رگ کے اینڈوتھیلیل خلیوں کے پھیلاؤ، حملے اور منتقلی میں بھی حصہ ڈالتے ہیں۔ گلیوماس میں، ایک حالیہ مطالعہ نے یہ ظاہر کیا ہے کہ exosomal connexins 43 (Cx43) ہائپوکسیا [152] کے تحت exosomes کے ذریعہ ثالثی glioma angiogenesis میں حصہ ڈالتے ہیں۔ مزید برآں، ہائپوکسک گلیوبلاسٹوما سے ماخوذ exosomes خون – دماغی رکاوٹ (BBB) ​​کی پارگمیتا میں خلل ڈالتے ہیں [153]۔

بحث

عام طور پر، خلیے کے جینوم میں خرابیاں نوپلاسٹک خلیوں کی نشوونما اور تشکیل کا سبب ہیں۔ ٹیومر کے مائیکرو ماحولیات میں کئی عوامل ہوتے ہیں جو اس کی نشوونما کو فروغ دیتے ہیں اور اسے برقرار رکھتے ہیں۔ اس کے علاوہ، لاگو علاج کے خلاف مزاحمت بھی ٹیومر کی نسبت اور اس کی مسلسل تبدیلیوں کا نتیجہ ہے [154، 155]۔ بہر حال، کینسر نے کئی مدافعتی نگرانی کے طریقہ کار کو تیار کیا ہے۔ ان میں MHC کے ڈاون ریگولیشن کے ذریعے شناخت سے گریز، خراب DC فنکشن، مدافعتی ٹی اے ایم، قدرتی قاتل (NK) سیل کی روک تھام، T-cell انرجی، immunosuppressive T-cell کی بھرتی کیموکینز کا استعمال، ریگولیٹری T-cells (Tregs)، ٹی سیل اپوپٹوس اور ایکسٹرا سیلولر میٹرکس۔ ان میں سے کئی میکانزم ترقی کے لیے سازگار ہیں، خلیے کی نشوونما کے لیے ان کے ماحول کی تخلیق، اور ان کے سازگار ماحول میں خلیے کی موت [156–158]۔ کینسر کی دیگر اقسام کی طرح، گلیوماس مختلف راستوں سے مدافعتی نظام کو کمزور کرتے ہیں۔

گلیوما کی مدافعتی صلاحیت گلیوما کی بقا میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ IL-10، IL-6، TGF، اور PGE-2 کو گلیوما مائیکرو ماحولیات میں مدافعتی عوامل پائے گئے۔ اس کے علاوہ، GARP کی موجودگی، ایک سطحی مالیکیول، گلیوما کو ٹریگ سیلز [53، 112] کو چالو کرکے طویل عرصے تک زندہ رہنے کی اجازت دیتا ہے۔ اس کے اوپری حصے میں، بی بی بی کی سالمیت کو کمزور کرکے گلیوما سے متاثر ٹیومر کی ترقی۔ یہ vasculogenesis اور خراب شریانوں کو تیز کرنے کا باعث بنے گا جس کے نتیجے میں ہائپوکسیا ہوتا ہے اور ٹیومر کی نشوونما کو فروغ ملتا ہے [153, 159]۔ وی ای جی ایف [43، 44] کے نتیجے میں گلیوما نے ای سی کو بھی متاثر کیا۔ یہ تمام راستے اکثر ایک دوسرے سے جڑے رہتے ہیں، جس کے نتیجے میں ایک شیطانی چکر ہوتا ہے جو گلیوما کی بقا اور ترقی کو فروغ دیتا ہے۔ یہ سمجھنا کہ گلیوما کے مائیکرو ماحولیات کے اندر کیا ہوتا ہے اور گلیوما کی نشوونما اور ترقی کے لیے کون سے میکانزم ذمہ دار ہیں اس سے پتہ چل جائے گا کہ گلیوما خود کو مدافعتی نظام سے کیسے بچا سکتا ہے۔

جی بی ایم کے لئے امیونو تھراپی کا تصور

GBM میں MHC اظہار میں کمی اکثر بدتر تشخیص کے ساتھ منسلک ہوتی ہے۔ MHC-I ڈاؤن ریگولیشن کو اس سے پہلے NFkB، انٹرفیرون ریگولیٹری فیکٹرز (IRFs)، اور NODlike ریسیپٹر فیملی کارڈ ڈومین پر مشتمل پروٹین 5 (NLRC5) کے استحکام میں ملوث ایپی جینیٹک اور ٹرانسکریشنل ڈس ریگولیشنز سے منسوب کیا گیا ہے۔ یہ بے ضابطگیاں ممکنہ طور پر الٹنے کے قابل ہیں، جو کہ کینسر میں MHC-I ڈاؤن ریگولیشن کو ریورس کرنے کے امکان کو ظاہر کرتی ہیں۔ اس کے علاوہ، STAT3 روکنا، STING ایکٹیویشن، کیموتھراپی، اور تابکاری سبھی MHC-I اظہار کو متحرک کر سکتے ہیں [160]۔ تاہم، گلیوماس میں MHC-I کو نشانہ بنانے والے چند ٹرائلز ہیں۔

جیسا کہ پہلے کہا گیا ہے، خراب ڈی سی پھیلاؤ CTL فنکشن کو مزید خراب کرے گا [45]۔ DC ویکسینز (DCVs) ایک قسم کی امیونو تھراپی ہیں جس کا مقصد DC کی سرگرمیوں کو بڑھانا ہے۔ DCVs میں GM-CSF اور IL-4 کے ساتھ ثقافتی CD14 مونوسائٹس کا استعمال کرتے ہوئے وٹرو میں تیار کردہ امیونوسٹیمولیٹری اے پی سی شامل ہیں۔ مختصراً، DCVs DCs ہوتے ہیں جو ٹیومر اینٹیجنز سے لدے ہوتے ہیں اور مریض میں انجکشن لگائے جاتے ہیں [161]۔ آٹولوگس ٹیومر لائسیٹ، جراحی کے نمونوں سے کلچرڈ ٹیومر سیل، شعاع ریزی والے آٹولوگس ٹیومر سیل، ٹیومر آر این اے، یا ٹیومر سے متعلق پیپٹائڈس کو اینٹی جینز کے طور پر استعمال کیا گیا۔ فیز II GBM ویکسین کے تجربے میں، وہیلر اور ساتھیوں نے رپورٹ کیا کہ 53 فیصد GBM مریضوں نے ویکسینیشن کے بعد سائٹوکائن کے ردعمل میں 15-گنا اضافہ ظاہر کیا۔ ویکسینیشن کے جواب دہندگان غیر جواب دہندگان (642 دن اور 430 دن) کے مقابلے میں زیادہ درمیانی بقا رکھتے ہیں [162]۔ گلیوما میں DCV کی افادیت اور حفاظت کی تصدیق کے لیے ایک بڑے مرحلے III کے کلینیکل ٹرائل کی ضرورت ہے، کیونکہ اس کے فوائد کی نفی کرنے والے نتائج بھی شائع کیے گئے ہیں [162]۔

گلیوماس میں، ٹی اے ایم کی دراندازی پر ٹیومر کی حمایت کرنے والے M2 میکروفیجز کا غلبہ ہے۔ چونکہ TAMs کو تفریق اور بقا کے لیے کالونی محرک عنصر (CSF) کی ضرورت ہوتی ہے، BLZ945، CSF-1 inhibitor، کو چوہوں کے GBM ماڈلز میں TAMs کو نشانہ بنانے کے لیے استعمال کیا گیا۔ CSF-1 کی روک تھام M2 میکروفیجز کی مقدار کو کم کر سکتی ہے، جس کے نتیجے میں ٹیومر ریگریشن ہوتا ہے [163]۔ PLX3397 ایک CSF-1 inhibitor ہے جو BBB کو عبور کر سکتا ہے اور TAMs کو کم کر سکتا ہے، اس طرح GBM [163] کے ماؤس ماڈلز میں ٹیومر کی ناگواریت کا خاتمہ ہوتا ہے۔ GBM کے علاج میں TAMs سے ٹارگٹڈ امیونو تھراپی مفید ہو سکتی ہے۔ تاہم، اس وقت یہ علاج کا طریقہ ابھی بھی ویوو ماڈلز تک محدود ہے [162]۔

NK خلیوں میں ٹیومر مخالف اہم اثرات ہوتے ہیں، خاص طور پر جب CTL فنکشن کم ہو جاتا ہے۔ اگرچہ GBMs میں NK خلیوں کی تعداد کم سمجھی جاتی ہے، لیکن انہوں نے سائٹوٹوکسک سرگرمی کو برقرار رکھا [80]۔ NK خلیوں کی آنکولیٹک صلاحیت کو بڑھانا ان کی روک تھام کا مقابلہ کرکے حاصل کیا جا سکتا ہے، یعنی MHC مالیکیولز اور قاتل امیونوگلوبن ریسیپٹرز (KIRs) [95] کے درمیان بائنڈنگ کو کاٹ کر۔ اشیکاوا اور ساتھیوں نے آٹولوگس این کے سیلز کا استعمال کرتے ہوئے ٹیومر کے حجم میں کمی کا مظاہرہ کیا۔ اس کے علاوہ، انہوں نے تجویز کیا کہ اس ردعمل کو آٹولوگس NK سیلز کو IL-2 خوراک یا تابکاری تھراپی [164] کے ساتھ ملا کر بڑھایا جا سکتا ہے۔ دوسرا آپشن ایلوجینک این کے سیلز کا استعمال کرنا ہے، جو کہ ایک غیر متعلقہ ڈونر سے شروع ہوتے ہیں اور ایک KIR ریسیپٹر سے لیس ہوتے ہیں جو MHC کلاس I کے مالیکیولز کو پہچاننے سے قاصر ہوتے ہیں۔ اللوجینک NK خلیوں میں، KIR ریسیپٹر ٹیومر MHC مالیکیولز کو نہیں پہچانتا، جس کے نتیجے میں NK سیل کی روک تھام کی غیر موجودگی ہوتی ہے [95]۔

اینٹی سی ٹی ایل اے-4 اور اینٹی پی ڈی-1 علاج بنیادی طور پر ٹی سیلز میں ان کے براہ راست امیونولوجیکل اثرات (تصویر 2) کے لیے مطالعہ کیے گئے ہیں۔ ایک مدافعتی چوکی کے طور پر ان کے کردار کی وجہ سے، CTLA-4 اور PD-1 کو نشانہ بنانے والے علاج کے بارے میں قیاس کیا جاتا ہے کہ وہ ٹی سیلز کو ٹیومر کے خلیوں سے لڑنے کے لیے روک تھام سے "آزاد" کر سکتے ہیں۔ CTLA-4 (CD152) ایک روک تھام کرنے والا رسیپٹر ہے جو T-cell کے فنکشن کو کم کرتا ہے [165, 166]۔ اس رسیپٹر کا اظہار بنیادی طور پر ٹریگز پر ہوتا ہے لیکن پیتھولوجک حالات جیسے کینسر میں ٹی سیلز کے دوسرے ذیلی سیٹوں پر اسے الگ کیا جا سکتا ہے۔ CTLA-4 co-stimulatory receptor CD28 کے ذریعے سگنلز کو روک کر بالواسطہ طور پر مدافعتی نظام کو دباتا ہے۔ CTLA-4 T خلیات کی ایکٹیویشن تھریشولڈ [167] کو بڑھا کر کمزور اینٹی جینز جیسے سیلف اور ٹیومر اینٹیجنز کے لیے مدافعتی ردعمل کو کم کرتا ہے۔ PD-1 PD-L1 کا پابند بنیادی طور پر روکنے والے مدافعتی سگنلنگ میں شامل ہے۔ اگرچہ گردش کرنے والے T خلیات کی اکثریت میں PD-1 کی کمی ہے، لیکن ان کے اظہار کو سائٹوکائنز کی نمائش سے متحرک کیا جا سکتا ہے، جیسے IL-2، IL-7، IL-15، IL{ {25}}، اور TGF- [167]۔

نیواینٹیجنز، جو ٹیومر کے مخصوص پروٹین کوڈنگ کے تغیرات سے بنتے ہیں، مدافعتی محرک ہوتے ہیں اور بونا ایف ڈی ای اینٹیجنز کے طور پر کام کر سکتے ہیں جو ٹیومر کو مسترد کرنے میں مدد کرتے ہیں۔ ٹی سیل ایکٹیویشن اور اس کے نتیجے میں نیواینٹیجن ویکسین کے ذریعے چلائے جانے والے ٹیومر لیسز ایک دلکش صحت سے متعلق ادویات کی حکمت عملی پیش کرتے ہیں۔ پرسنلائزڈ نیواینٹیجن ویکسینیشن تیار کرنے کا عمل مریض کے پیریفرل بلڈ مونو نیوکلیئر سیلز (PBMCs) اور ایکسائزڈ ٹیومر ٹشو [168] سے موصول ہونے والے جینیاتی ڈیٹا کے موازنہ سے شروع ہوتا ہے۔ اپنی مرضی کے مطابق ویکسینیشن کے انتظام کے بعد، اے پی سی ویکسین میں موجود نیواینٹیجنز کے ساتھ رابطے میں آتے ہیں، اس طرح نیواینٹیجن MHC پریزنٹیشن [169] کا عمل شروع ہوتا ہے۔ T خلیات کی ثالثی سے مدافعتی ردعمل اس وقت شروع ہوتا ہے جب ایک مخصوص T سیل ریسیپٹر کسی خاص نیواینٹیجن کو پہچانتا ہے۔ اس کے علاوہ، یہ neoantigen مخصوص T lymphocytes پھیلتے ہیں، ٹیومر کی جگہ کی طرف بڑھتے ہیں، اور بعد میں ٹیومر میں داخل ہوتے ہیں۔ مدافعتی ردعمل پایا جا سکتا ہے جو CD4 مثبت ہیں (جو مدافعتی ردعمل کو بڑھاتا ہے) یا CD8 مثبت (جس کا سائٹوٹوکسک اثر ہوتا ہے)۔ ٹیومر کے خلیات جن کو ختم کر دیا گیا ہے وہ نیواینٹیجنز [170] کو جاری کرکے انکولی امیونولوجیکل میموری ردعمل پیدا کرتے ہیں۔

اڈاپٹیو ٹی سیل تھراپی، جس میں اینٹیجن مخصوص ٹی سیل کلون ایکس ویوو کا انتخاب اور نشوونما شامل ہے، ویکسین پر مبنی تکنیکوں سے وابستہ ویوو پابندیوں کے بغیر اینٹیجن سے متعلق مخصوص قوت مدافعت کو بڑھانے کے قابل بناتی ہے۔ جب کہ کچھ طبی ردعمل ویکسین کے ٹرائلز میں پائے گئے ہیں، حوصلہ افزائی شدہ ٹی سیل ردعمل کا طول و عرض اکثر چھوٹا یا ناقابل شناخت رہا ہے اور طبی ردعمل کے ساتھ اس کا خراب تعلق رہا ہے۔ ویکسینیشن کے طریقوں کے مقابلے میں، اپنانے والے علاج کے طریقہ کار vivo کی پابندیوں کو روکنے کے قابل ہیں جو ہدف شدہ ردعمل کے طول و عرض اور شوق کو محدود کرتے ہیں۔ ٹیومر کے لیے دی گئی مخصوصیت، فنکشن، اور وابستگی کے ساتھ ٹی سیلز کو وٹرو میں منتخب کیا جا سکتا ہے اور پھر ویوو پیریفرل بلڈ فریکوئنسیوں کو حاصل کرنے کے لیے بڑھایا جا سکتا ہے جو موجودہ امیونائزیشن ریگیمینز کے ذریعے حاصل کردہ ان سے زیادہ ہیں اور ان سطحوں کے مطابق ہیں جن کی ضرورت کی پیش گوئی کی گئی ہے۔ مورین ٹیومر تھراپی ماڈلز میں ٹیومر کے خاتمے میں ثالثی کریں [171]۔

DCs میں، T خلیات میں اینٹیجنز کو حاصل کرنے، پروسیس کرنے اور پیش کرنے کی صلاحیت کی وجہ سے، وہ حفاظتی ٹیکوں کا ایک اہم جزو ہیں۔ جب کہ پیریفرل ٹشوز میں ناپختہ DCs آسانی سے اینٹیجنز حاصل کر لیتے ہیں، اینٹیجن پریزنٹیشن عام طور پر کوسٹیمولیٹری مالیکیولز کی کمی کی وجہ سے مدافعتی رواداری کا نتیجہ ہوتی ہے [172]۔ مدافعتی رواداری مختلف طریقوں سے پیدا ہوتی ہے، بشمول ٹی سیل ڈیلیٹیشن اور ٹریگ سیل کی نمو [173]۔ اینٹیجنز سے لدے ڈی سیز جو فعال (بالغ) ہو چکے ہیں اینٹیجن مخصوص ٹی سیلز کو انفیکٹر ٹی سیلز میں مختلف کرداروں اور سائٹوکائن پروفائلز کے ساتھ تفریق دلاتے ہیں۔ ڈی سی میچوریشن مختلف قسم کی سیلولر تبدیلیوں سے وابستہ ہے، بشمول (1) اینٹیجن کیپچر کی سرگرمی میں کمی، (2) سطح کے MHC کلاس II کے مالیکیولز اور کوسٹیمولیٹری مالیکیولز کے اظہار میں اضافہ، (3) CCR7 جیسے کیموکائن ریسیپٹرز کا حصول جو ان کی منتقلی کو ہدایت کرتے ہیں۔ ، اور (4) مختلف سائٹوکائنز کو خارج کرنے کی صلاحیت جو ٹی سیل کی تفریق کو منظم کرتی ہے بشمول IL-12 [174]۔

گلیوما کے لئے امیونو تھراپی کی موجودہ حالت

DCVax-L® نے فیز 3 کے مطالعہ میں ایک بے نظیر حفاظتی پروفائل دکھایا ہے، کیونکہ یہ پہلے کے ابتدائی مرحلے کے ٹرائلز اور مریضوں کے ایک بڑے گروپ میں مستقل طور پر کیا گیا ہے۔ لیاو اور ساتھیوں کے ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ 331 انٹینشن ٹو ٹریٹ (ITT) مریضوں میں سے صرف 7 نے گریڈ 3 یا 4 کے کسی بھی منفی واقعات کا تجربہ کیا جو کم از کم ممکنہ طور پر علاج سے متعلق تھے۔ اس طرح کے حفاظتی پروفائل کے ساتھ، DCV امید افزا نظر آتا ہے اور اسے ممکنہ طور پر دیگر علاجوں کی ایک رینج کے ساتھ ملایا جا سکتا ہے، بشمول مدافعتی چیک پوائنٹ روکنے والے اور ہدف شدہ علاج [175]۔

کینیڈی اور ساتھیوں کے جائزے سے پتہ چلتا ہے کہ گلیوما میں ٹی اے ایمز ایک مضبوط دشمن ہیں، جو مقامی ٹیومر مائیکرو ماحولیات کے اندر ایک تبدیل شدہ ایکٹیویشن حالت کی حمایت کرتے ہیں جس کی خصوصیت اینٹی ٹیومر انفیکٹر افعال میں کمی، قوی مدافعتی ثالثوں کی اپ گریجولیشن، اور ٹیوموریجیننگ پیراجیننگ میں شرکت۔ ] اس زبردست ثبوت کے پیش نظر کہ ٹی اے ایم امیونوسوپریشن اور ٹیومر کے بڑھنے کی تخلیق اور دیکھ بھال میں اہم کردار ادا کرتے ہیں، اس بات کا امکان نہیں ہے کہ مہلک گلیوماس کے خلاف طبی طور پر موثر امیونو تھراپی حاصل کی جائے گی جب تک کہ ہم مقامی ٹیومر مائکرو ماحولیات میں ٹی اے ایم کے فنکشن کو کس طرح متاثر کرنے کے بارے میں بہتر سمجھ حاصل نہیں کر لیتے۔ 176]۔

گولن اور ساتھیوں نے یہ نتیجہ اخذ کیا کہ NK خلیوں کے ساتھ امیونو تھراپی GBM مریضوں کے علاج کے لیے ایک امید افزا حکمت عملی معلوم ہوتی ہے۔ مزید برآں، تکنیکوں کا استعمال جو GBM خلیات اور NK خلیات کے درمیان براہ راست سیل ٹو سیل رابطے کو بڑھاتا ہے اینٹیٹیمر اثر کو ممکن بنا سکتا ہے [177]۔

لیو اور ساتھیوں نے یہ نتیجہ اخذ کیا کہ CTLA-4 اظہار کے درمیان کلینکیوپیتھولوجیکل نتائج اور گلیوماس میں IDH اتپریورتن کی حیثیت کے درمیان ایک تعلق ہے۔ مزید برآں، CTLA-4 کا گلیوما میں مدافعتی سے متعلق دیگر پروٹینوں کے ساتھ مثبت تعلق تھا۔ گلیوماس میں CTLA-4 اظہار اور اینٹی CTLA-4 تھراپی [178] کے ردعمل میں ثالثی کرنے والے مالیکیولر میکانزم کو مزید دریافت کرنے کے لیے اضافی مطالعات کی ضرورت ہے۔

CAR T-سیل تھراپی ہیماتولوجیکل خرابی کے علاج کے لیے ایک انقلابی طریقہ بن گیا ہے اور اس میں دماغی رسولیوں کی بڑی صلاحیت ہے۔ زمین اور ساتھیوں نے CAR T-cell تھراپی کے مختلف اہداف پر تبادلہ خیال کیا، جن میں EGFRvIII [179] ہے۔ EGFRvIII سب سے عام EGFR اتپریورتن ہے جو تقریباً 45 فیصد GBM مریضوں میں ہوتا ہے [179]۔ Vivo میں، مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ EGFRvIII کو نشانہ بنانے والے CAR T-Cell نے موضوع والے جانوروں کی بقا کو بہتر بنایا، اور ساتھ ہی ٹیومر کے حجم کو بھی کم کیا۔ اس موضوع کو چوہوں کو EGFRvIII- مثبت گلیوبلاسٹوما سیل لائن [180] کے ساتھ لگایا گیا تھا۔

حدود اور مستقبل کی سمت

ایک سے زیادہ علاج کے امتزاج کے اختیارات کی تصدیق طبی تحقیق کے ذریعے کی جانی چاہیے، جو کہ TME کے مختلف پہلوؤں کو نشانہ بنانے والے علاج کی تعداد میں اضافے کی وجہ سے مؤثر علاج کے امتزاج کا تعین کرنے کو نمایاں طور پر زیادہ مشکل اور مہنگا بنائے گا۔ اعلی درجے کی گلیوما تشخیص کو بہتر بنانے کے لیے، معیاری علاج کے ساتھ ساتھ ایک سے زیادہ TME پہلوؤں کو نشانہ بنانے والے نئے علاج کا انتظام کیا جا سکتا ہے۔

نتیجہ

مختلف میکانزم کے ذریعے، اعلی درجے کے گلیوماس امیونو سرویلنس سے بچنے کی صلاحیت رکھتے ہیں۔ یہ غیر معمولی صلاحیت باقاعدہ علاج کے باوجود گلیوما کے خراب تشخیص کی ایک وجہ ہو سکتی ہے۔ لہٰذا، مستقبل میں نئے علاج کو تیار کرنے کی کوششیں جو بیک وقت اعلیٰ درجے کے گلیوما-ٹی ایم ای تعامل کے متعدد شعبوں کو نشانہ بناتی ہیں موجودہ معیار سے بہتر نتائج حاصل کر سکتی ہیں۔ ناول علاج جو خاص طور پر گلیوما کے مدافعتی چوری کے طریقہ کار کو نشانہ بناتے ہیں سی این ایس آنکولوجی کے سب سے زیادہ دلچسپ اور امید افزا شعبوں میں سے ہیں۔

اعترافات

قابل اطلاق نہیں۔

مصنف کی شراکتیں۔

مطالعہ اور مخطوطہ کی تیاری میں مصنف کی شراکت۔ تصور اور ڈیزائن، تمام مصنفین؛ تحریر — اصل مسودہ، MRA، RM، YH، اور AF؛ تحریر، جائزہ، اور ترمیم، تمام مصنفین؛ نگرانی، IBIH، RIS، JW، اور AF۔ فنڈنگ ​​کا حصول، AF تمام مصنفین کو مطالعہ میں ڈیٹا تک مکمل رسائی حاصل تھی اور وہ ڈیٹا کی سالمیت کی ذمہ داری لیتے ہیں۔ تمام مصنفین نے حتمی مخطوطہ کو پڑھا اور منظور کیا۔

فنڈنگ

AF نے Universitas Padjadjaran Academic Leadership Grant، Bandung، Indonesia حاصل کیا۔ RM تعلیم کے لیے انڈونیشیا انڈوومنٹ فنڈ (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia) کا ایوارڈ یافتہ ہے اور اس لیے، Scopus-indexed جرائد میں مقالے شائع کرنے کے لیے مالی انعامات حاصل کر سکتے ہیں۔

ڈیٹا اور مواد کی دستیابی

اس مطالعہ کے دوران تیار کردہ یا تجزیہ کردہ تمام ڈیٹا اس شائع شدہ مضمون (اور اس کی اضافی معلومات کی فائلوں) میں شامل ہیں۔

اعلانات

اخلاقیات کی منظوری اور شرکت کے لیے رضامندی۔

قابل اطلاق نہیں۔

اشاعت کے لیے رضامندی۔

قابل اطلاق نہیں۔

مسابقتی مفادات

مصنفین اعلان کرتے ہیں کہ ان کی کوئی مسابقتی دلچسپی نہیں ہے۔

حوالہ جات

Ostrom QT، Bauchet L، Davis FG، Deltour I، Fisher JL، Langer CE، et al. بالغوں میں گلیوما کی وبائیات: سائنس کے جائزے کی حالت۔ نیورو آنکول۔ 2014؛ 16(7):896–913۔

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, Von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W, et al. سنٹرل نروس سسٹم کے ٹیومر کی 2016 ورلڈ ہیلتھ آرگنائزیشن کی درجہ بندی: ایک خلاصہ۔ ایکٹا نیوروپتھول۔ 2016؛ 131:803۔

3. ڈی گروٹ جے ایف۔ اعلی درجے کے گلیوماس۔ زندگی بھر سیکھنے کا نیورول جاری رکھیں۔ 2015؛ 21:332–44۔

4. ولید ایم ایس، سمسن ایچ ایف تیسرا، رابنسن جے ایس جے۔ گلیوبلاسٹوما ملٹیفارم کے بعد طویل مدتی بقا۔ سدرن میڈ جے 2008؛ 101:971–2۔

5. واسیوچ ای اے، ہوانگ ایل. دبانے والے ٹیومر مائیکرو ماحولیات: کینسر امیونو تھراپی میں ایک چیلنج۔ مول فارم۔ 2011؛ ​​8(3):635–41۔

6. Zhang X، Zhang W، Mao XG، Zhen HN، Cao WD، Hu SJ. گلیوبلاسٹوما ملٹیفارم کے لئے گلیوما اسٹیم سیلز کا ہدف بنانا۔ کر میڈ کیم۔ 2013؛20(15):1974–84۔

7. Gieryng A، Pszczolkowska D، Walentynowicz KA، Rajan WD، Kaminska B. گلیوماس کا مدافعتی مائکرو ماحولیات۔ لیب انویسٹیگ۔ 2017؛97(5):498–518۔

8. زو ڈبلیو، چن سی، شی وائی، وو کیو، جیمپل آر سی، فینگ ایکس، وغیرہ۔ گلیوما اسٹیم سیل سے ماخوذ پیریسیٹس کو نشانہ بنانا خون کے ٹیومر کی رکاوٹ میں خلل ڈالتا ہے اور کیموتھراپیٹک افادیت کو بہتر بناتا ہے۔ سیل سٹیم سیل۔ 2017؛21(5):591- 603.e4۔

9. ہاناہن ڈی، وینبرگ RA. کینسر کی علامات۔ سیل [انٹرنیٹ]۔ 2000;100(1):57–70۔ https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9۔

10. ہاناہن ڈی، وینبرگ RA. کینسر کے نشانات: اگلی نسل۔ سیل 2011؛ ​​144(5):646–74۔

11. براؤن NF، Carter TJ، Ottaviani D، Mulholland P. گلیوبلاسٹوما میں مدافعتی نظام کو استعمال کرنا۔ بی آر جے کینسر۔ 2018؛ 119:1171–81۔

12. McKinnon C، Nandhabalan M، Murray SA، Plaha P. Glioblastoma: کلینیکل پریزنٹیشن، تشخیص، اور انتظام۔ بی ایم جے 2021;374:n1560۔

13. Ozawa M، Brennan PM، Zienius K، Kurian KM، Hollingworth W، Weller D، et al. دماغی ٹیومر کی تشخیص پر غور کرنے میں عام پریکٹیشنرز کے لیے اکیلے یا مشترکہ علامات کی افادیت: کلینیکل پریکٹس ریسرچ ڈیٹا بیس (CPRD) (2000–2014) کا استعمال کرتے ہوئے کیس کنٹرول اسٹڈی۔ بی ایم جے اوپن۔ 2019؛ 9(8): e029686۔

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collins VP. انگلینڈ میں گلیوبلاسٹوما: 2007-2011۔ یور جے کینسر۔ 2015؛51(4):533–42۔

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, et al. بے ترتیب مرحلے III کے مطالعہ میں گلوبلاسٹوما میں بقا پر اکیلے ریڈیو تھراپی بمقابلہ ہم آہنگی اور معاون ٹیموزولومائڈ کے ساتھ ریڈیو تھراپی کے اثرات: 5-EORTC-NCIC ٹرائل کا سال کا تجزیہ۔ لینسیٹ آنکول۔ 2009؛10(5):459–66۔

For more information:1950477648nn@gmail.com