ابتدائی مرحلے اور ایڈوانس رینل سیل کارسنوما میں امیونو تھراپی کے استعمال پر ESMO کلینیکل پریکٹس گائیڈ لائن اپ ڈیٹ

edmund.chen@wecistanche.com

تعارفیہ مضمون حالیہ امیونو تھراپی اپ ڈیٹس کے علاج پر مرکوز ہے۔گردوںسیل کارسنوما (RCC) جیسا کہ RCC میں دیا گیا ہے: ESMO کلینیکل پریکٹس گائیڈ لائنز برائے تشخیص، علاج اور فالو اپ۔

مقامی/علاقائی بیماری کا انتظامواضح سیل میں معاون تھراپی گردوں سیل کارسنوماکلیدی نوٹ{{0}} فیز III کے ٹرائل نے پیمبرولیزوماب کا جائزہ لیا (20{{1{11}}}} ملی گرام 3-ہفتہ وار تھراپی کے 17 سائیکل) بمقابلہ پلیسبو بطور معاون تھراپی انٹرمیڈیٹ (pT2، گریڈ 4 یا sarcomatoid، N0 M0؛ یا pT3، کسی بھی گریڈ، N0 M{{26} کے ساتھ صاف سیل RCC (ccRCC) والے 994 مریضوں کے لیے }) یا زیادہ خطرہ (pT4، کوئی بھی گریڈ، N0 M0؛ یا کوئی pT کوئی بھی گریڈ، Nþ M{{40})؛ یا M1 اور بیماری کا کوئی ثبوت نہیں ہے (NED؛ پرائمری ٹیومر کے علاوہ نرم بافتوں کے میٹاسٹیسیس کو مکمل طور پر ریسیکٹ کرنے کے بعد؟ نیفریکٹومی سے 1 سال)۔ 2 میڈین فالو اپ، جس کی تعریف رینڈومائزیشن سے ڈیٹا کٹ آف تک کے وقت کے طور پر کی گئی ہے، 24.1 ماہ تھی۔ بیماری سے پاک بقا (DFS) کا بنیادی نقطہ ہر تفتیش کار کی تشخیص کو پورا کیا گیا [خطرے کا تناسب (HR) 0.68، 95 فیصد اعتماد inrenalterval (CI) 0۔{30}}.87, P ¼ 0.001 ] Pembrolizumab اور placebo کے لیے تخمینہ شدہ 24- ماہ کی DFS شرح بالترتیب 77 فیصد بمقابلہ 68 فیصد تھی۔ فائدہ مریضوں کے وسیع ذیلی گروپوں میں ہوا جن میں میٹاسٹیسیکٹومی کے بعد M1/NED بیماری ہے۔ تفتیش کار کی طرف سے تشخیص شدہ DFS کو مرکزی جائزہ کے ذریعے DFS پر اس کے طبی قابل اطلاق ہونے کی وجہ سے افضل سمجھا گیا۔ مجموعی طور پر بقا (OS) نے پیمبرولیزوماب بازو (HR 0.54، 95 فیصد CI 030-0.96, P ¼ 0.0164) میں فائدہ کی طرف غیر شماریاتی طور پر اہم رجحان ظاہر کیا۔ فالو اپ مختصر تھا اور کچھ OS واقعات پیش آئے [2-سال کی OS کی شرح 97 فیصد (pembrolizumab) بمقابلہ 94 فیصد (placebo)]۔ گریڈ 3-5 تمام وجوہات والے منفی واقعات بالترتیب پیمبرولیزوماب اور پلیسبو کے 32 فیصد بمقابلہ 18 فیصد مریضوں میں پائے گئے۔ ناپختہ OS اور ممکنہ طویل مدتی منفی واقعات [I, C] کے بارے میں مریضوں کی محتاط مشاورت کے بعد ایڈجوینٹ پیمبرولیزوماب کو درمیانی اور زیادہ خطرہ والے (مطالعہ کے مطابق بیان کردہ) آپریبل سی سی آر سی سی والے مریضوں کے لیے اختیاری سمجھا جانا چاہیے۔ علاج سرجری کے 12 ہفتوں کے اندر شروع ہونا چاہئے اور 1 سال تک جاری رہنا چاہئے۔ اہم DFS افادیت سگنل، ابتدائی لیکن امید افزا OS سگنل اور قابل قبول رواداری پروفائل سبھی نے اس فیصلے میں اہم کردار ادا کیا۔ اس سطح [I, C] کی سفارش ضمنی ویسکولر اینڈوتھیلیل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر (VEGFR) کے ہدف شدہ ٹرائلز سے ضمنی پیمبرولیزوماب کو ممتاز کرتی ہے۔ متضاد DFS سگنل دیے اور OS کے فائدے کی طرف کوئی رجحان نہیں دکھایا۔ 3

مطلوبہ الفاظ:رینل سیل کارسنوما، سی سی آر سی سی، پی ڈی-1 روکنے والا تھراپی، وی ای جی ایف آر ٹی کے آئی، پیپلیری آر سی سی، گردے

CISTANCHE گردے/ گردوں کے کام کو بہتر بنائے گا۔

اس مضمون کے مصنفین تسلیم کرتے ہیں کہ DFS اور OS کے درمیان ارتباط قابل عمل ccRCC کے لیے غیر یقینی ہے اور اس میں معاون امیونو تھراپی کے لیے غیر ثابت ہے۔گردوں کا کینسر. 4 لہٰذا، مستقبل کے لیے اس سفارش کو آگے بڑھانے کے لیے متعدد مسائل کو حل کرنے کی ضرورت ہے۔ سب سے پہلے، ایک اہم اور طبی لحاظ سے معنی خیز OS سگنل کی ضرورت ہوگی۔ دوم، OS پر KEYNOTE-564 مطالعہ میں مختلف مریضوں کی آبادی، بشمول M1/NED آبادی کے اثرات کا انکشاف ضروری ہے۔ تیسرا، یہ ہے کہ اس مضمون کے مصنفین تسلیم کرتے ہیں کہ DFS اور OS کے درمیان ارتباط قابل عمل ccRCC کے لیے غیر یقینی ہے اور اس میں معاون امیونو تھراپی کے لیے غیر ثابت ہے۔گردوں کا کینسر. 4 لہٰذا، مستقبل کے لیے اس سفارش کو آگے بڑھانے کے لیے متعدد مسائل کو حل کرنے کی ضرورت ہے۔ سب سے پہلے، ایک اہم اور طبی لحاظ سے معنی خیز OS سگنل کی ضرورت ہوگی۔ دوم، OS پر KEYNOTE-564 مطالعہ میں مختلف مریضوں کی آبادی، بشمول M1/NED آبادی کے اثرات کا انکشاف ضروری ہے۔ تیسرا، یہ ظاہر ہے کہ صرف سرجری سے ٹھیک ہونے والے مریضوں کی ایک بڑی تعداد غیر ضروری اور ممکنہ طور پر نقصان دہ علاج حاصل کر رہی ہے۔ اس کے لیے طبی اور مالیکیولر بائیو مارکر کے ساتھ فوری توجہ کی ضرورت ہوتی ہے تاکہ نتائج اور زہریلا ہونے کے امکانات، نیز معیار زندگی کے اعداد و شمار۔ آخر میں، مدافعتی چیک پوائنٹ انحیبیٹرز (ICIs) کے ساتھ دیگر ملحقہ آزمائشوں کے نتائج متعلقہ ہوں گے، خاص طور پر اگر دیگر مطالعات سے زیادہ بالغ OS ڈیٹا دستیاب ہو۔ میٹا تجزیہ مطالعہ ہونا چاہئے، اگرچہ مصنفین تسلیم کرتے ہیں کہ مختلف ICIs کی اعلی درجے کی ccRCC میں مختلف افادیت ہوسکتی ہے، اور انہیں ایک دوسرے سے الگ سمجھا جانا چاہئے. حتمی اور شماریاتی اعتبار سے مضبوط OS تجزیہ کا انتظار کرتے ہوئے مصنفین مثالی طور پر جاری، معاون افادیت کے اعداد و شمار کو پسند کریں گے، جس کا مختصر مدت میں ہونے کا امکان نہیں ہے۔

سفارشات

ناپختہ OS اور ممکنہ طویل مدتی منفی واقعات [I, C] کے بارے میں محتاط مریضوں کی مشاورت کے بعد ایڈجوینٹ پیمبرولیزوماب کو انٹرمیڈیٹ- یا ہائی رسک آپریبل سی سی آر سی سی (جیسا کہ مطالعہ نے بیان کیا ہے) کے مریضوں کے لیے اختیاری سمجھا جانا چاہیے۔ مثبت OS ڈیٹا سمیت مستقبل میں مزید ڈیٹا درکار ہے۔ علاج سرجری کے 12 ہفتوں کے اندر شروع ہونا چاہئے اور 1 سال تک جاری رہنا چاہئے۔ M1 NED آبادی کے بارے میں، پروگرامڈ سیل ڈیتھ پروٹین 1 (PD-1) کے ساتھ نظامی تھراپی - بیسڈ کمبینیشن تھراپی ان مریضوں کی دیکھ بھال کا معیار ہے جو نیفریکٹومی [I, A] کے 1 سال کے اندر دوبارہ گر جاتے ہیں۔ ہم آہنگی یا ابتدائی اولیگومیٹاسٹیٹک بیماری والے مریضوں میں اس نظاماتی تھراپی کے متبادل کے طور پر میٹاسٹیسیکٹومی کی عام طور پر سفارش نہیں کی جاتی ہے [I, D] اور اس کے لیے کثیر الثباتاتی ٹیم کے فیصلے کی ضرورت ہوتی ہے۔ ان مریضوں کو ان کے oligometastatic بیماری [II, B] کے مکمل ریسیکشن کے بعد ایڈجوینٹ پیمبرولیزوماب پیش کیا جا سکتا ہے۔ oligometastatic بیماری [III, D] والے مریضوں کو نامکمل ریسیکشن پیش نہیں کیا جانا چاہئے۔

میٹاسٹیٹک بیماری کا انتظام

ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) جدول کو اپ ڈیٹ کر دیا گیا ہے (ٹیبل 7)۔ اسکورز کا حساب ESMO-MCBS ورکنگ گروپ نے کیا ہے اور ESMO گائیڈلائنز کمیٹی کے ذریعے اس کی توثیق کی گئی ہے۔ ESMO-MCBS v1۔ جدید/میٹاسٹیٹک سی سی آر سی سی کا سیسٹیمیٹک علاج سی سی آر سی سی کا فرسٹ لائن ٹریٹمنٹ۔ VEGFR-ٹارگیٹڈ تھراپی یا سائٹوٹوکسک T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) کی روک تھام کے ساتھ پہلی لائن PD-1 inhibitor تھراپی نے اعلی درجے کی ccRCC والے مریضوں کے مجموعی نتائج کو بہتر بنایا ہے۔ 6-9 CLEAR ٹرائل کا حالیہ ڈیٹا lenvatinibepembrolizumab (20 mg روزانہ اور 200 mg بالترتیب ہر 3 ہفتوں میں، ترقی ہونے تک) کے لیے OS کا ایک اہم فائدہ ظاہر کرتا ہے۔ اکیلے سنیٹینیب کے ساتھ (HR 0.66، 95 فیصد CI {{50}}۔{25}}.88, P ¼ 0.005) [میڈین OS تک نہیں پہنچا (NR)]۔ 6 رسپانس ریٹ (RRs) اور پروگریشن فری سروائیول (PFS) نے بھی lenvatinibepembrolizumab کی حمایت کی [RR 71 فیصد بمقابلہ 36 فیصد؛ PFS HR 0.39، (95 فیصد CI 032-0.49)، میڈین PFS 23.9 ماہ (20.8, 27.7) بمقابلہ 9.2 ماہ (95 فیصد CI 6.0-11.0 ماہ)، P <0.001 ]="" 6="" علاج="" سے="" متعلقہ="" زہریلے="" کے="" لیے="" خوراک="" میں="" کمی="" امتزاج="" بازو="" میں="" عام="" تھی="" (68.8="" فیصد="" بمقابلہ="" 50.3="" فیصد="" سنیٹینیب="" کے="" لیے)۔="" 6="" یہ="" نتائج="" lenvatinibepembrolizumab="" کی="" fda="" کی="" منظوری="" کا="" باعث="" بنے="" (ema="" سے="" منظور="" شدہ="" نہیں)۔="" lenvatinibepembrolizumab="" دوسرے="" vegfrepd-1="" inhibitor="" کے="" ہدف="" بنائے="" گئے="" امتزاج="" (axitinibepembrolizumab="" یا="" cabozantinibenivolumab)="" میں="" شامل="" ہوتا="" ہے="" جو="" بین="" الاقوامی="" میٹاسٹیٹک="" rcc="" ڈیٹا="" بیس="" کے="" خطرے="" سے="" قطع="" نظر="" اعلی="" درجے="" کی="" ccrcc="" کے="" فرسٹ="" لائن="" علاج="" کے="" لیے="" تجویز="" کیا="" جاتا="" ہے۔="" کوئی="" ترجیحی="" vegfr="" tyrosine="" kinase="" inhibitor="" (tki)epd-1="" inhibitor="" ٹارگٹڈ="" امتزاج="" نہیں="" ہے،="" اور="" ٹرائلز="" میں="" بالواسطہ="" موازنہ="" کی="" سفارش="" نہیں="" کی="" جاتی="" ہے="" [i,="" d]۔="" 1,6,7="" ipilimumabenivolumab="" بھی="" imdc="" انٹرمیڈیٹ-="" اور="" ناقص="" خطرے="" کی="" بیماری="" [i,="" a]="" کے="" پہلے="" لائن="" علاج="" کے="" لئے="" تجویز="" کیا="" جاتا="" ہے۔="" 9="" sunitinib="" [i,="" a]،="" pazopanib="" [i,="" a]="" اور="" tivozanib="" [ii,="" b]="" pd-1="" inhibitor="" پر="" مبنی="" فرسٹ="" لائن="" امتزاج="" کے="" متبادل="" ہیں="" جب="" امیونو="" تھراپی="" متضاد="" ہو="" یا="" دستیاب="" نہ="" ہو۔="" 8-12="" cabozantinib="" [ii,="" a]="" ان="" مریضوں="" کے="" لیے="" imdc="" انٹرمیڈیٹ="" اور="" ناقص="" خطرے="" کی="" بیماری="" میں="" ایک="" متبادل="" ہے="" جو="" پہلی="" لائن="" pd-1="" inhibitor-based="" therapy="" حاصل="" نہیں="" کر="" سکتے،="" 13="" جبکہ="" نگرانی="" مناسب="" ہو="" سکتی="" ہے۔="" کم="" ٹیومر="" بوجھ="" [iii,="" c]="" کے="" ساتھ="" imdc="" سازگار="" خطرے="" کی="" بیماری="" والے="" منتخب="" مریض۔="" 14="" vegfrepd-="" 1="" کے="" امتزاج="" کے="" ساتھ="" علاج="" کیے="" جانے="" والے="" imdc="" سازگار="" خطرے="" والے="" مریضوں="" میں="" os="" سگنل="" ناپختہ="" ہیں="" اور="" ابھی="" تک="" سنیٹینیب="" سے="" بہتر="" نہیں="" ہیں۔="" بہتر="" جواب="" اور="" pfs="" ڈیٹا،="" تاہم،="" اس="" ریسرچ="" اور="" زیر="" پاور="" سب="" سیٹ="" میں="" امتزاج="" کے="" استعمال="" کی="" حمایت="" کرتا="" ہے۔="" مزید="" فالو="" اپ="" ڈیٹا="" کا="" انتظار="">

CISTANCHE گردے/ گردوں کی بیماری کو بہتر کرے گا۔

lenvatinibeeverolimus کا مجموعہ (بالترتیب 18 ملی گرام روزانہ اور 5 ملی گرام روزانہ، ترقی ہونے تک) کو بھی CLEAR ٹرائل میں تیسرے بازو کے طور پر شامل کیا گیا تھا اور اس کا موازنہ صرف سنیٹینیب سے کیا گیا تھا۔ 6 اس مجموعہ نے سنیٹینیب [HR 0.65، 95 فیصد CI 0 کے مقابلے میں ایک اہم PFS فائدہ حاصل کیا۔{7}}.80, P < 0="" .="" os="" کا="" فائدہ="" ظاہر="" کریں="" (hr="" 1.15،="" 95="" فیصد="" ci="" 088-1.50)۔="" lenvatinibeeverolimus="" کے="" ساتھ="" علاج="" سے="" متعلقہ="" زہریلے="" کے="" لیے="" خوراک="" میں="" کمی="" عام="" تھی="" (73.2="" فیصد="" بمقابلہ="" سنیٹینیب="" کے="" لیے="" 50.3="" فیصد)،="" جو="" منفی="" واقعہ="" کی="" پروفائل="" کی="" عکاسی="" کرتی="" ہے۔="" اس="" طرح،="" lenvatinibe="" everolimus="" کو="" میٹاسٹیٹک="" بیماری="" [i،="" d]="" کا="" معیاری="" فرسٹ="" لائن="" علاج="" نہیں="" سمجھا="" جانا="" چاہئے۔="" سنیٹینیب="" پر="" پی="" ایف="" ایس="" کا="" فائدہ="" امتزاج="" کی="" سرگرمی="" کو="" کم="" کرتا="" ہے،="" تاہم،="" جسے="" دوسرے="" ایجنٹوں="" [iii،="" b]="" کے="" ساتھ="" پہلی="" لائن="" کے="" علاج="" کے="" بعد="" بعد="" میں="" علاج="" کے="" طور="" پر="" تجویز="" کیا="" جا="" سکتا="">

سی سی آر سی سی کا سیکنڈ لائن علاج۔خاص طور پر پہلی لائن PD-1 inhibitor پر مبنی امتزاج تھراپی کے بعد مضبوط ممکنہ سیکنڈ لائن ڈیٹا کی کمی ہے۔ ایکسٹینیب، پازوپانیب اور سنیٹینیب کے لیے ممکنہ ڈیٹاسیٹس موجود ہیں، لیکن ان میں مریضوں کی مخلوط آبادی اور چھوٹی تعداد شامل ہے۔ 15-17

دوسرے اختتامی نکات (کیبوزانتینیب، ٹیووزانیب، لینواٹینی بیورولیمس) کے ساتھ مطالعہ سے سابقہ، تحقیقی، ذیلی تجزیے بھی ہیں۔ 18-20 ان تمام مطالعات میں جوابات دیکھے گئے (w20 فیصد ) اور نتیجہ ترتیب تھراپی کی توقعات کے مطابق تھا۔ ان تمام ایجنٹوں کو ڈیٹاسیٹس کی خامیوں کی وجہ سے احتیاط کی ایک ہی سطح کی سفارش کی گئی ہے [III, B]۔ یہ امکان ہے کہ تمام منظور شدہ VEGFR-ٹارگیٹڈ تھراپی میں کچھ سرگرمی ہوتی ہے اور اسے دیکھ بھال کا معیار سمجھا جانا چاہئے۔ PD-1 inhibitor-based first-line combination therapy کے بعد مزید ICIs کا کردار تجرباتی رہتا ہے اور اسے دیکھ بھال کا معیار نہیں سمجھا جاتا ہے۔

سی سی آر سی سی کا تھرڈ لائن علاج۔پہلی لائن PD-1 inhibitor امتزاج تھراپی اور دوسری لائن VEGFR پر مبنی تھراپی کے بعد تھراپی کی مزید لائنوں پر ممکنہ ڈیٹا کی کمی ہے۔ یہ امکان ہے کہ ایڈوانسڈ آر سی سی میں منظور شدہ مختلف ٹارگٹڈ تھراپیوں کو ترتیب دینا فائدہ مند ہے، جیسا کہ آئی سی آئی سے پہلے کے دور [IV، B] میں تھا۔ ICIs کے ساتھ دوبارہ چیلنج غیر ثابت شدہ ہے، اور اسے معیاری آپشن کے طور پر نہیں سمجھا جانا چاہیے۔ سی سی آر سی سی کے سیسٹیمیٹک فرسٹ لائن اور سیکنڈ لائن ٹریٹمنٹ کے علاج کے الگورتھم کو اپ ڈیٹ کر دیا گیا ہے (بالترتیب شائع شدہ گائیڈ لائن میں اعداد و شمار 1 اور 2)۔ 1 اب ان کو اس اپ ڈیٹ کے لیے ایک الگورتھم میں ملا دیا گیا ہے (شکل 1)۔

جدید/میٹاسٹیٹک پیپلیری آر سی سی کا طبی علاج کچھ عرصہ پہلے تک، جدید پیپلیری کے علاج کے لیے رہنما اصولگردوں کا کینسرمریضوں کو بڑی حد تک چھوٹے، بے ترتیب ٹرائلز کے سب سیٹ تجزیہ پر مبنی کیا گیا ہے جس میں ایورولیمس اور سنیٹینیب کا موازنہ کیا گیا ہے، اور اس میں تمام غیر سی سی آر سی سی مریض شامل ہیں۔ 21,22 ان آزمائشوں میں مریضوں کے پیپلیری سبسیٹ معمولی تھے (ESPN n ¼ 27 اور ASPEN n ¼ 70)۔ ASPEN نے Sunitinib کے لیے بہتر RR اور PFS کو everolimus کے مقابلے دکھایا [RR 24 فیصد بمقابلہ 5 فیصد ؛ میڈین PFS 8.1 ماہ (80 فیصد CI 5۔{11}}.1 ماہ) بمقابلہ 5.5 ماہ (80 فیصد CI 4۔{17}}.6 ماہ)، HR 1.6، (80 فیصد CI 1۔{23) }}.3)]، لیکن OS نہیں۔ 21 اس لیے سنیٹینیب ترجیحی ایجنٹ بن گیا۔ axitinib (n ¼ 44) اور pazopanib (n ¼ 18) کے لیے چھوٹے، واحد بازو ڈیٹاسیٹس نے بھی پیپلیری میں معمولی ردعمل کی اطلاع دی۔گردوںکینسر، لیکن بڑے پیمانے پر اپنایا نہیں گیا ہے. 23,24 ابتدائی شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ mesenchymal-epithelial transition (MET) exon تبدیلیاں papillary RCC (ٹائپ 1) میں ہوتی ہیں اور اس کا استعمال درست ادویات پر مبنی تھراپی کے لیے مریضوں کو منتخب کرنے کے لیے کیا جا سکتا ہے۔ پیپلیری آر سی سی کے لیے 25 فرسٹ لائن علاج کی سفارشات تین حالیہ ڈیٹاسیٹس کی بنیاد پر تبدیل ہو گئی ہیں۔ ساؤتھ ویسٹ آنکولوجی گروپ (SWOG) PAPMET ٹرائل، ایک بے ترتیب، مرحلہ II کا مطالعہ، دریافت کیا گیا cabozantinib (n ¼ 44) بمقابلہ sunitinib (n ¼ 46) بمقابلہ savolit. (n ¼ 29) بمقابلہ crizotinib (n ¼ 28) اعلی درجے کی پیپلیری میںگردوںکینسر 26 اس مطالعے کے آخری دو بازو بے کار ہونے کی وجہ سے بند کر دیے گئے تھے۔ PFS بنیادی اختتامی نقطہ تھا۔ نتائج نے سنیٹینیب [9۔{2}} ماہ (95 فیصد CI 6-12 ماہ) بمقابلہ 5.6 ماہ (95 فیصد CI 3-7 ماہ)، HR 0 کے مقابلے میں cabozantinib کے لیے PFS فائدہ ظاہر کیا۔ .60، (95 فیصد CI 0۔{13}}.97)، P ¼ 0.02]۔ Cabozantinib بھی اعلی RRs کے ساتھ منسلک تھا (23 فیصد بمقابلہ 4 فیصد سنیٹینیب کے لئے)۔ OS (ایک انڈر پاورڈ سیکنڈری اینڈ پوائنٹ) بازوؤں کے درمیان نمایاں طور پر مختلف نہیں تھا۔ cabozantinib اور sunitinib کے لیے میڈین OS بالترتیب 16 ماہ (95 فیصد CI 13-22 ماہ) کے مقابلے میں 20 ماہ (95 فیصد CI 19.3 ماہ-NR) تھا۔ منفی واقعات کے پروفائلز ان ایجنٹوں کے لیے پچھلی رپورٹس کے مطابق تھے۔

Pembrolizumab کو سنگل آرم ٹرائل میں دریافت کیا گیا جس میں غیر ccRCC مریضوں کا ایک سپیکٹرم شامل تھا (Keynote 427)۔ 27 پیپلیری کینسر کے 118 مریضوں کے ڈیٹا کی اطلاع ملی۔ RR 29 فیصد تھا، PFS 5.5 ماہ تھا (95 فیصد CI 3۔{10}.1 ماہ) اور OS 31.5 ماہ (95 فیصد CI 25.5 ماہ-NR) تھا۔ منفی واقعات کے پروفائلز پیمبرولیزوماب سنگل ایجنٹ اسٹڈیز کے مطابق تھے۔ SAVOIR ٹرائل نے Savolitinib (ایک MET inhibitor) کو MET سے چلنے والے ٹیومر کے پہلے لائن علاج کے طور پر دریافت کیا [کروموزوم 7 گین، MET ایمپلیفیکیشن، MET کناز ڈومین کی مختلف حالتوں یا ہیپاٹوسیٹ گروتھ فیکٹر (HGF) ایمپلیفیکیشن کے ذریعے DNA تبدیلی تجزیہ 38} فیصد اسکرین کیے گئے مریضوں سے MET مثبت تھے)]۔ 25 Savolitinib (n ¼ 27) کا موازنہ sunitinib (n ¼ 33) سے کیا گیا۔ مقدمے کی سماعت جلد روک دی گئی تھی، بڑی حد تک جمع کے مسائل کی وجہ سے۔ افادیت کا ڈیٹا savolitinib [میڈین PFS 7۔{41}} ماہ (95 فیصد CI 2.8 ماہ-NR) بمقابلہ 5.6 ماہ (95 فیصد CI 4۔{36}}.9 ماہ)، PFS HR {{ کے حق میں ظاہر ہوتا ہے۔ 44}}.71 (95 فیصد CI 0.37-1.36)، OS HR 0.51 (94 فیصد CI 021-1.17)، RR 27 فیصد بمقابلہ 7 فیصد، کے لیے بالترتیب savolitinib اور sunitinib]۔ Savolitinib کا میڈین OS NR تھا۔ Savolitinib کو sunitinib کے مقابلے میں اچھی طرح سے برداشت کیا گیا، 42 فیصد گریڈ 3 یا اس سے زیادہ منفی واقعات (بمقابلہ سنیٹینیب کے ساتھ 81 فیصد)۔

اعداد و شمار کے لحاظ سے اہم OS سگنل کے ساتھ مضبوط ڈیٹا اس بیماری میں مضمر رہتا ہے، بنیادی طور پر نایاب کینسروں میں بڑے، بے ترتیب ٹرائلز کے انعقاد کے چیلنجوں کی وجہ سے۔ اس لیے گائیڈ لائن کے مصنفین نے اپنی سفارشات کی حمایت کے لیے دستیاب بے ترتیب ڈیٹا یا بڑے فیز II ٹرائلز پر توجہ مرکوز کی۔ . اس بیماری میں کلینکل ٹرائلز کی ضرورت ہوتی ہے۔ پیپلیری کے لیے سیکنڈ لائن تھراپی کے لیے بھی مضبوط ڈیٹا کی کمی ہے۔گردوںکینسر پہلی لائن کی ترتیب میں تجویز کردہ کوئی بھی ٹارگٹڈ تھراپی یا امیونو تھراپی جو پہلے نہیں دی گئی ہو احتیاط سے تجویز کی جاتی ہے [IV, B]۔ دوسری لائن تھراپی کے لئے OS فائدہ کے ثبوت اور ترتیب دینے والی تھراپی کے پرنسپل کو بے ترتیب آزمائشوں میں ثابت نہیں کیا گیا ہے۔ صرف منتخب افراد میں بہترین معاون دیکھ بھال پر غور کیا جا سکتا ہے [IV, C]۔ پیپلیری کے سیسٹیمیٹک فرسٹ لائن اور سیکنڈ لائن ٹریٹمنٹ کے لیے ایک نیا ٹریٹمنٹ الگورتھمگردوںکینسر شامل کیا گیا ہے (شکل 5)؛ یہ اعداد و شمار اصل شائع شدہ رہنما خطوط میں شکل 4 کے حصے کی جگہ لے لیتا ہے۔

سفارشات

اعلی درجے کی ccRCC Lenvatinibepembrolizumab کا پہلا لائن علاج [I, A; ESMO-MCBS v1.1 سکور: 4] اب FDA سے منظور شدہ ہے لیکن EMA سے منظور شدہ نہیں ہے اور دوسرے VEGFRePD-1 inhibitor کے ہدف والے امتزاج میں شامل ہوتا ہے (axitinibepembrolizumab [I, A; ESMO-MCBS v1.1 سکور: 4] یا cabozantinibenivolumab [I, A; ESMO-MCBS v1.1 سکور: 4]) IMDC رسک گروپس سے قطع نظر، ایڈوانسڈ ccRCC کے فرسٹ لائن علاج کے لیے تجویز کیا جائے گا۔ کوئی ترجیحی VEGFR TKIePD-1 inhibitor مجموعہ نہیں ہے اور تمام آزمائشوں میں بالواسطہ موازنہ کی سفارش نہیں کی جاتی ہے [I, D]۔

Ipilimumabenivolumab کو IMDC انٹرمیڈیٹ- اور ناقص خطرے کی بیماری [I, A; ESMO-MCBS v1.1 سکور: 4]۔ ICI کی بنیاد پر تھراپی سارکوومیٹائڈ میں خاص طور پر فعال ہےگردوںٹیومر اور سنگل ایجنٹ VEGFR TKI [II, A] کے اوپر سختی سے سفارش کی جانی چاہئے۔ Sunitinib [I, A]، pazopanib [I, A] اور tivozanib [II, B; ESMO-MCBS v1.1 سکور: 1] PD-1 inhibitor-based first-line combinations کے متبادل ہیں جب امیونو تھراپی متضاد ہو یا دستیاب نہ ہو۔ Cabozantinib [II, A] ان مریضوں کے لیے IMDC انٹرمیڈیٹ اور غریب خطرے کی بیماری میں بھی ایک متبادل ہے جو فرسٹ لائن PD-1 inhibitor-based تھراپی حاصل نہیں کر سکتے۔ Sunitinib یا pazopanib IMDC سازگار خطرے کی بیماری میں PD-1 inhibitor-based combination therapy کے ممکنہ متبادل ہیں کیونکہ PD-1-مریضوں کے اس ذیلی گروپ میں sunitinib کے مقابلے میں PD پر مبنی امتزاج کی واضح برتری کی کمی ہے، اور سنیٹینیب اور پازوپانیب کی غیر کمتر تاثیر کا مظاہرہ COMPARZ ٹرائل [I، B] سے ہوا۔ مریضوں کے چھوٹے ذیلی سیٹ میں نگرانی ایک متبادل نقطہ نظر ہے۔ یہ محتاط غور کی ضرورت ہے [III، C]. پہلی لائن کی ترتیب میں صرف ICI پر مبنی امتزاج کی سفارش کی جاتی ہے جس میں بقا کا فائدہ ہو۔ Axitinibe

avelumab اور bevacizumabeatezolizumab ابھی تک OS فائدہ سے وابستہ نہیں ہیں اور اس لیے ان کی سفارش نہیں کی جاتی ہے [I, D]۔ 2 سال کی تھراپی [IV, C] کے بعد ICIs کے خاتمے پر غور کیا جانا چاہئے۔ Lenvatinibeeverolimus کو میٹاسٹیٹک بیماری [I, D] کے معیاری فرسٹ لائن علاج کے طور پر نہیں سمجھا جانا چاہئے لیکن دوسرے ایجنٹوں [III, B] کے ساتھ پہلی لائن کے علاج کے بعد بعد میں اس کی سفارش کی جا سکتی ہے۔

بیماری کے بڑھنے کے بعد PD-1 inhibitor-based Combination therapy for ccRCCPD-1 inhibitor-based first-line therapy کے بعد VEGFR TKI تھراپی کی ترتیب معمولی RRs سے وابستہ ہے اور اسے دیکھ بھال کا معیار سمجھا جانا چاہئے [III, B]۔ یہ اعداد و شمار suboptimal مطالعات سے اخذ کیے گئے ہیں۔ منتخب کردہ ایجنٹ کو VEFGR ٹارگٹڈ ایجنٹ ہونا چاہیے جو اس نے پہلے [III, B] حاصل نہیں کیا ہو۔ پہلی لائن ICI پر مبنی تھراپی میں ترقی کے بعد مسلسل ICIs کی حمایت کے لیے بے ترتیب ڈیٹا کی کمی ہے اور اس تھراپی کی سفارش نہیں کی جاتی ہے [IV, D]۔

جدید/میٹاسٹیٹک پیپلیری آر سی سی کا طبی علاجاضافی مالیکیولر ٹیسٹنگ [II, B] کے بغیر ایڈوانسڈ پیپلیری RCC کے لیے Cabozantinib ترجیحی فرسٹ لائن ایجنٹ ہے۔ متبادل اختیارات میں MET سے چلنے والے ٹیومر [III, C] میں اضافی مالیکیولر ٹیسٹنگ کے بغیر sunitinib [II, B]، pembrolizumab [III, B] اور savolitinib (جہاں دستیاب ہو) شامل ہیں۔ دوسری لائن تھراپی کو ان پہلی لائن ایجنٹوں پر توجہ مرکوز کرنی چاہئے جو پہلے استعمال نہیں ہوئے ہیں [IV, C]۔ سیسٹیمیٹک تھراپی [IV، C] کے ڈیٹا کی کمی کی وجہ سے منتخب مریضوں میں بہترین معاون دیکھ بھال پر غور کیا جا سکتا ہے۔

اعترافاتESMO گائیڈلائنز کمیٹی مندرجہ ذیل لوگوں کو تسلیم کرتی ہے اور ان کا شکریہ ادا کرتی ہے جنہوں نے اس مضمون کے لیے جائزہ کار کے طور پر کام کیا ہے: Ignacio Duran Martinez، Ravindran Kanesvaran اور Bernadett Szabados، ESMO فیکلٹی (جینیٹورینری ٹیومر، نان پروسٹیٹ)۔ مخطوطہ میں ترمیم کی معاونت لوئیس گرین، کیتھرین ایونز اور جینیفر لامارے (ESMO گائیڈ لائنز اسٹاف) نے فراہم کی تھی۔ نیتھن چرنی، ESMO-MCBS ورکنگ گروپ کے سربراہ، Urani Dafni ESMO-MCBS ورکنگ گروپ کے رکن/فرنٹیئر سائنس فاؤنڈیشن Hellas اور Frontier Science Foundation Hellas کے Giota Zygoura نے ESMO-MCBS اسکورز کا جائزہ اور توثیق فراہم کی۔ نکولا لیٹینو (ESMO سائنسی امور کا عملہ) اور Kstorfin Medical Communications Ltd کی انجیلا Corstorphine نے ESMO-MCBS اسکورز اور ESMO-MCBS ٹیبل کی تیاری میں تعاون اور تعاون فراہم کیا۔

CISTANCHE گردے/ گردوں کی خرابی کو بہتر کرے گا۔

فنڈنگاس مضمون کی تیاری کے لیے کوئی بیرونی فنڈنگ ​​موصول نہیں ہوئی ہے۔ پیداواری لاگت ESMO نے مرکزی فنڈز سے پوری کی ہے۔

انکشافTP مرک سیرونو، مرک شارپ اینڈ ڈوہمی (MSD)، Roche، Bristol Myers Squibb (BMS)، AstraZeneca، Astellas، Novartis، Johnson and Johnson، Seattle Genetics، Pfizer، Exelixis اور Eisai اور Merck Serono، MSD سے اعزازی فنڈنگ ​​کی اطلاع دیتا ہے۔ , Roche, BMS, AstraZeneca, Astellas, Novartis, Johnson and Johnson, Seattle Genetics, Pfizer, Exelixis and Eisai; LA BMS (انسٹی ٹیوشن) اور ایڈوائزری رولز (انسٹی ٹیوشن) سے Astellas, AstraZeneca, BMS, Corvus Pharmaceuticals, Ipsen, Janssen, Merck & Co, MSD, Novartis, Pfizer اور Eisai کے لیے تحقیقی فنڈنگ ​​کی اطلاع دیتا ہے۔ AB نے ایک تفتیش کار کے لیے محدود تعلیمی گرانٹ کی اطلاع دی ہے جس نے ہائی رسک میں نیواڈجوانٹ تھراپی کا ٹرائل شروع کیا ہے۔گردوںPfizer کی طرف سے کینسر، اسٹیئرنگ کمیٹی کے رکن اور BMS کے لیے ایک ضمنی ٹرائل میں مقامی تفتیش کار، اسٹیئرنگ کمٹ ٹی ممبر اور Roche/Genentech کے لیے ایک ضمنی ٹرائل میں پرنسپل تفتیش کار، میڈیکل اسٹیئرنگ کمیٹی کے رکن مریض ایڈوکیسی گروپ کو طبی موضوعات اور حکمت عملی پر مشورہ دینے کے لیے۔ بین اقوامیگردے کا کینسراتحادی اور میڈیکل اسٹیئرنگ کمیٹی کے رکن مریضوں کی وکالت گروپ کو طبی موضوعات اور حکمت عملی پر مشورہ دیں گے۔گردے کا کینسرایسوسی ایشن VG نے BMS, MSD, EISAI, EUSA Pharma, Merck-Serono, Nanobiotix, Pfizer اور Roche، AstraZe neca، BMS، MSD، EISAI، Ipsen، Janssen-Cilag، Merck-Serono، Pfizer اور Roche کے لیے اسپیکر کے اعزازی کردار کی اطلاع دی ہے۔ AstraZeneca، BMS، MSD اور Seattle Genetics میں اسٹاک، BMS، EISAI، Ipsen، Novartis اور PharmaMar کے لیے اسٹیئرنگ کمیٹی کے رکن اور AstraZeneca، BMS، MSD، Ipsen اور Pfizer سے ریسرچ گرانٹس؛ CP نے انجلینی فارما، AstraZeneca، BMS، Eisai، EUSA Pharma، General Electric, Ipsen, Janssen, Merck, MSD, Novartis اور Pfizer سے کنسلٹنٹ/اسپیکر اعزازیہ کی اطلاع دی، EUSA Pharma اور Pfizer کے لیے ماہر کی گواہی اور Roche اور پروٹوکول اسٹیئرنگ کمیٹی سے سفری تعاون BMS، Eisai اور EUSA Pharma کے ممبر؛ GP AstraZeneca، Bayer، BMS، Eisai، Janssen، Ipsen، Merck، MSD، Novartis اور Pfizer سے ایڈوائزری بورڈ/ کنسلٹنٹ/ اسپیکر کے لیے اعزازی اور Ipsen اور Novartis سے تحقیقی گرانٹس کی اطلاع دیتا ہے۔ MS نے Pfizer، BMS، Merck، MSD، EISAI، EUSA Pharma، Ipsen اور Alkermes، Pfizer اور Roche سے ٹریول سپورٹ اور Pfizer اور Merck کے لیے پروٹوکول اسٹیئرنگ کمیٹی کے رکن کی طرف سے کنسلٹنٹ/اسپیکر کے اعزاز کی اطلاع دی۔ CSR Astellas Pharma, Bayer, BMS, EUSA Pharma, Ipsen, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, MSD اور Hoffman-La Roche Ltd کے لیے اعزازی بورڈ اور Astellas, BMS, Ipsen, Pfizer اور Hoffman-La Roche کے لیے اسپیکر کی فیس کی اطلاع دیتا ہے۔ اور Ipsen سے تحقیقی گرانٹ؛ GdV Astellas, Bayer, BMS, EUSA Pharma, Ipsen, MSD, Pfizer اور Merck کے لیے مشاورتی بورڈز، Astellas, BMS, Ipsen, MSD, Pfizer, Roche اور Merck کے لیے مدعو اسپیکر اور Roche سے ادارہ جاتی تحقیقی گرانٹ کی رپورٹ کرتا ہے۔