ہیپاٹائٹس سی وائرس کے انفیکشن والے افراد میں گردوں کے کام پر براہ راست کام کرنے والے اینٹی وائرل کے ساتھ علاج کے کارآمد اثر کا اندازہ لگانا

خلاصہ

پس منظرڈائریکٹ ایکٹنگ اینٹی وائرل (DAA) ہیپاٹائٹس سی وائرس (HCV) کے انفیکشن کے علاج میں انتہائی موثر ہیں، علاج کی شرح کے ساتھ>95% تاہم، DAAs پر اثرگردے کی تقریببحث رہتی ہے.

طریقےہم نے 2014 اور 2018 کے درمیان بوسٹن میڈیکل سنٹر میں HCV کی دیکھ بھال میں مصروف دائمی HCV انفیکشن والے DAA-بے ہودہ مریضوں کے الیکٹرانک ہیلتھ ریکارڈ کے ڈیٹا کا تجزیہ کیا۔ ہم نے کارآمد اندازے کے طریقوں کا استعمال کرتے ہوئے درج ذیل فرضی مداخلتوں کا موازنہ کیا: 1) DAA کی شروعات اور 2) کوئی DAA آغاز نہیں . کے مریضوں کے لیےعام گردے کی تقریبat baseline (eGFR>90 ml/min/1.73m2 )، ہم نے پہنچنے کے خطرے کا تخمینہ لگایا اور اس کا موازنہ کیا۔اسٹیج 3 دائمی گردے کی بیماری(CKD) (eGFR-60 ml/min/1.73m2 ) ہر مداخلت کے تحت۔ بیس لائن CKD مراحل 2–4 والے مریضوں کے لیے (15

نتائجسب سے پہلے، کے ساتھ 1390 مریضوں کے درمیانعام گردے کی تقریببیس لائن پر DAA شروع کرنے کے لیے اسٹیج 3 CKD تک پہنچنے کا تخمینہ 2-سال کے خطرے کا فرق (95% CI) بمقابلہ DAA -1% (-3, 2) تھا۔ دوسرا، CKD والے 733 مریضوں میں، بیس لائن پر اسٹیج 2–4 کا تخمینہ 2-سال کا اوسط فرق ڈی اے اے کی شروعات کے لیے ای جی ایف آر میں تبدیلی بمقابلہ کوئی ڈی اے اے تھراپی نہیں تھا -3 ملی لیٹر/منٹ/ 1.73m2 ({{ 14}}، 2)۔

نتائجہمیں DAA شروع کرنے کا کوئی اثر نہیں ملاگردے کی تقریب, بنیادی رینل کی حیثیت سے آزاد. اس سے پتہ چلتا ہے کہ DAAs نیفروٹوکسک نہیں ہوسکتے ہیں۔ مزید برآں، مختصر مدت میں، HCV کلیئرنس CKD کو بہتر نہیں کر سکتا۔

گردے کے کام کے لیے 25% ایکیناکوسائیڈ اور 9% ایکٹیوسائیڈ کے ساتھ قدرتی آرگینک سیسٹانچ ایکسٹریکٹ حاصل کریں

مزید معلومات کے لیے ہم سے رابطہ کریں:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

ٹیلی فون/واٹس ایپ: +86 15292862950

تعارف

ہیپاٹائٹس سی وائرس (HCV) کا انفیکشن پوری دنیا میں بیماری اور اموات کی ایک بڑی وجہ ہے اور اس میں ایکسٹرا ہیپاٹک سیکویلیا ہے [1–3]۔ ذیابیطس اور دل کی بیماری [4] کے علاوہ، HCV انفیکشن والے مریضوں کے لیے خطرے میں اضافہ ہوتا ہے۔دائمی گردے کی بیماری (سی کے ڈی) اور آخری مرحلے کے گردوں کی بیماری (ESRD) عام آبادی کے مقابلے میں، ممکنہ طور پر منظم سوزش اور عروقی نقصان [5-7] کی وجہ سے۔

ڈائریکٹ ایکٹنگ اینٹی وائرلز (DAA) کے ساتھ علاج HCV کو صاف کرنے میں انتہائی موثر ہے: DAAs کے ساتھ علاج کیے جانے والے تقریباً 95% مریض علاج [8–11] کے مساوی پائیدار وائرولوجیکل رسپانس (SVR) حاصل کرتے ہیں۔ کلینیکل ٹرائلز سے پتہ چلتا ہے کہ DAAs کے ساتھ علاج کے بعد SVR کا تعلق CKD والے اور اس کے بغیر مریضوں کے لیے جگر کے فنکشن میں بہتری سے ہے [12–14]۔ مزید برآں، DAAs کے ساتھ علاج HCV انفیکشن جیسے ذیابیطس اور قلبی بیماری [15] کے ایکسٹرا ہیپاٹک اظہار کے واقعات اور شدت دونوں میں کمی کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے۔ تاہم، کے ساتھ علاج کا اثرگردے کی تقریب پر DAAsابہام باقی ہے اور مزید تفتیش کی ضرورت ہے۔

کلینیکل ٹرائلز جن کی وجہ سے ڈی اے اے کی منظوری حاصل ہوئی ان میں عام طور پر نسبتاً مختصر فالو اپ دورانیہ ہوتا تھا اور اس نے ڈی اے اے کے علاج کے درمیانی اور طویل مدتی اثر کا اندازہ نہیں لگایا تھا۔گردے کی تقریب. DAA علاج سے پہلے اور بعد میں تخمینہ شدہ گلوومرولر فلٹریشن ریٹ (eGFR) میں تبدیلیوں کا موازنہ کرنے والے حقیقی دنیا کے ڈیٹا کا استعمال کرتے ہوئے حالیہ مشاہداتی مطالعات متضاد نتائج فراہم کرتے ہیں۔ کچھ مطالعات میں ای جی ایف آر میں استحکام یا اضافہ دیکھا گیا، جب کہ ایک نے ای جی ایف آر میں کمی کا مظاہرہ کیا، خاص طور پر ڈی اے اے سے علاج کرنے والے افراد میں جن میں گردے کی عام فکشن ہے [10، 16-20]۔ تاہم، HCV کے موجودہ رہنما خطوط گردے کے نارمل فعل والے افراد میں ڈی اے اے کے علاج کے بعد روٹین، بار بار گردوں کی نگرانی کی سفارش نہیں کرتے ہیں [21]۔ لہذا، مطالعہ جو ای جی ایف آر کی کمی سے پہلے اور بعد از ڈی اے اے کی شرح کا موازنہ کرتے ہیں وہ کریٹینائن کی پیمائش کی تعدد اور وجہ سے متعصب ہو سکتے ہیں۔ اس کے علاوہ، جب کہ ڈی اے اے کے علاج کے کلینیکل ٹرائلز نے گردوں کے زہریلے پن کی نشاندہی نہیں کی، اس کے بارے میں خدشات موجود ہیں۔گردے کے منفی اثرات, خاص طور پر sofosbuvir کے سلسلے میں، جو بنیادی طور پر واقعی صاف کیا جاتا ہے [20، 22، 23،].

ٹارگٹ ٹرائل ایمولیشن تقابلی تاثیر کے مطالعے کے ڈیزائن کے لئے ایک نیا نقطہ نظر ہے [24]۔ اس طریقہ کار کے ساتھ، مشاہداتی مطالعہ کا مطالعہ ڈیزائن اور شماریاتی تجزیہ ہدف کے مقدمے کے پروٹوکول اجزاء کی قریب سے تقلید کرتا ہے، یعنی مثالی ٹرائل ایک محقق تحقیقی سوال کا جواب دینے کے لیے کرے گا۔ لہذا، ہم نے ڈی اے اے کے اثر کا اندازہ لگانے کے لیے ٹارگٹ ٹرائل اپروچ کا استعمال کیا ہے۔گردے کی تقریب پر علاجدو فرضی مداخلتوں کا موازنہ کرتے ہوئے: اگر تمام مریضوں نے DAA علاج شروع کیا تھا بمقابلہ اگر تمام مریضوں نے DAA علاج شروع نہیں کیا تھا۔

طریقے ڈیٹا کا مطالعہ کریں۔

ہم نے بوسٹن میڈیکل سینٹر کے کلینیکل ڈیٹا ویئر ہاؤس سے 2014 اور 2018 کے درمیان دائمی ایچ سی وی انفیکشن کے ریکارڈ والے تمام مریضوں کے غیر شناخت شدہ الیکٹرانک ہیلتھ ریکارڈ (EHR) ڈیٹا کو نکالا۔ بوسٹن میڈیکل سینٹر نیو انگلینڈ کا سب سے بڑا حفاظتی نیٹ ہسپتال ہے۔ یہ بوسٹن کی کمزور آبادیوں بشمول اقلیتی اور کم آمدنی والے مریضوں کے لیے ایک اہم بنیادی دیکھ بھال فراہم کرنے والے کے طور پر کام کرتا ہے۔ اور اس میں ایک بڑا HCV ٹیسٹنگ اور اسکریننگ پروگرام ہے [25, 26]۔ ہم نے داخل مریض، آؤٹ پیشنٹ، اور ایمرجنسی روم کے دورے کے بارے میں معلومات اکٹھی کیں۔ لیبارٹری اقدامات؛ نسخے؛ فعال مسائل کی فہرستیں (یعنی، مریض کی صحت کی تشخیص کی کلینشین کی مرتب کردہ فہرست)؛ طریقہ کار؛ انشورنس کی حیثیت؛ اہم حیثیت؛ اور آبادیاتی خصوصیات۔ دائمی HCV انفیکشن کی تعریف لیبارٹری کی سطح سے زیادہ HCV-RNA نتیجہ یا مثبت HCV جین ٹائپ نتیجہ کے طور پر کی گئی تھی۔ ہم نے eGFR کا حساب لگانے کے لیے CKD-EPI الگورتھم کا استعمال کیا [27, 28]۔ بوسٹن یونیورسٹی میڈیکل کیمپس انسٹیٹیوشنل ریویو بورڈ نے اس مطالعہ کی منظوری دی۔ شرکاء کی رضامندی کی ضرورت کمیٹی کے ذریعہ ختم کردی گئی تھی کیونکہ ڈیٹا کی شناخت نہیں کی گئی تھی۔

ٹارگٹ ٹرائل ایمولیشن

ہمارے حقیقی دنیا کے اعداد و شمار میں، افراد کے ساتھسی کے ڈییاخراب گردے کی تقریبعام لوگوں کے مقابلے میں زیادہ کثرت سے گردوں کی نگرانی کا رجحان ہوتا ہے۔گردے کی تقریب(S1 اور S2 انجیر)۔ تفریق کی نگرانی اور اس کی وجہ سے ممکنہ تعصب اہم تحفظات تھے۔ مزید برآں، eGFR میں تبدیلیوں کی تشریح CKD والے اور بغیر افراد کے لیے مختلف ہوتی ہے۔ لہذا، ہم نے دو الگ الگ ٹارگٹ ٹرائلز ڈیزائن کیے ہیں۔ ٹرائل 1 میں ہم نے نارمل بیس لائن والے مریضوں کو شامل کیا۔گردے کی تقریب, defined as eGFR>90 ملی لیٹر/منٹ/1.73m2۔ ٹرائل 2 میں ہم نے بیس لائن پر CKD اسٹیج 2–4 والے مریضوں کو شامل کیا، جو 15 اور 90 ml/min/1.73m2 کے درمیان eGFR کے طور پر بیان کیے گئے ہیں۔ ٹارگٹ ٹرائلز تمام اجزاء میں یکساں تھے سوائے بنیادی ای جی ایف آر شمولیت کے معیار اور نتائج کی تعریف کے۔ اس کے بعد ہم نے ہر ٹارگٹ ٹرائل کے پروٹوکول کی تقلید کے لیے دو کوہورٹ اسٹڈیز ڈیزائن کیں۔ S1 اور S2 ٹیبلز ٹارگٹ ٹرائلز اور ٹرائل ایمولیشنز کی تفصیل دیتے ہیں۔

اہلیت کا معیار

اہل افراد نے جنوری 2014 اور دسمبر 2018 کے درمیان درج ذیل معیارات کو پورا کیا: عمر �18 سال، دائمی HCV انفیکشن جیسا کہ اوپر بیان کیا گیا ہے، اس کی کوئی تاریخ نہیںگردے کی پیوند کارییا ESRD (جس کی تعریف CKD اسٹیج 5 یا ڈائیلاسز پر کی گئی ہے)، اور سیرم کریٹینائن کی موجودگی (بیس لائن ای جی ایف آر کی گنتی کے لیے)، ٹرانسامینیز، اور پلیٹلیٹ کی پیمائش ایک دوسرے کے تین ماہ کے اندر (فبروسس کا حساب لگانے کے لیے-4 [ FIB-4] سکور)۔ اس کے علاوہ، HCV کی دیکھ بھال میں فعال طور پر مصروف مریضوں کو پکڑنے کے لیے، ہم نے EHR میں ان کے شناخت شدہ HCV انفیکشن کے تین ماہ کے اندر HCV انفیکشن کے لیے آؤٹ پیشنٹ کے دورے والے افراد کی اہلیت کو محدود کر دیا۔ اہلیت کے ان معیارات پر پورا اترنے والے افراد کو ان کی بنیادی لائن ای جی ایف آر کے مطابق Cohort 1 اور Cohort 2 میں تقسیم کیا گیا اور ان کا الگ الگ تجزیہ کیا گیا۔ ان نمونوں کا فلو چارٹ تصویر 1 میں پیش کیا گیا ہے۔

مداخلتیں

دونوں گروہوں کے لیے، ہم نے درج ذیل دو DAA شروع کرنے کی حکمت عملیوں کا موازنہ کیا: 1) بیس لائن کے 3 ماہ کے اندر DAA کا آغاز اور 2) کوئی DAA آغاز نہیں۔ S3 ٹیبل میں استعمال شدہ DAA علاج کی تفصیلات۔

نتیجہ نتائج کی تعریفیں گروہ کے لحاظ سے مختلف ہیں۔ کوہورٹ 1 کا نتیجہ (ان کے ساتھ افرادعام گردے کی تقریب) مرحلہ 3 CKD کی ترقی تھی، جس کی تعریف پہلی ریکارڈ شدہ eGFR�60 ml/min/1.73m2 کے طور پر کی گئی تھی۔

کوہورٹ 2 (بیس لائن CKD اسٹیج 2–4 والے افراد) کے نتائج کو بیس لائن eGFR سے 24- اور 30 ​​ماہ کے پوسٹ بیس لائن کے درمیان آخری ریکارڈ شدہ eGFR میں تبدیل کر دیا گیا تھا۔

تصویر 1. مطالعہ کے شرکاء کا فلو چارٹ۔

فالو اپ دونوں کوہورٹس کے لیے، فالو اپ بیس لائن پر شروع ہوا، جس کی وضاحت تمام اہلیت کے معیارات کو پورا کرنے کی ابتدائی تاریخ کے طور پر کی گئی ہے، اور درج ذیل میں سے کسی ایک واقعہ پر ختم ہو گئی ہے: موت، کڈنی ٹرانسپلانٹ، ESRD (CKD اسٹیج 5 کے طور پر بیان کیا گیا ہے یا ڈائیلاسز پر)، 2 سال پوسٹ بیس لائن، فالو اپ کا انتظامی اختتام (دسمبر 2018)، یا، ٹرائل 1 میں، نتائج کی تاریخ۔ مطالعہ کے ڈیزائن کا خلاصہ تصویر 2 [29] میں پیش کیا گیا ہے۔

شماریاتی تجزیہ

ہم نے وضاحتی اعدادوشمار کا استعمال کرتے ہوئے الگ الگ ہر گروہ کی بنیادی خصوصیات کا خلاصہ کیا۔

کوہورٹ 1 کے لیے، ہم نے DAA شروع کرنے کی دو حکمت عملیوں کے تحت اسٹیج 3 CKD تک پہنچنے کے 2-سال کے مجموعی واقعات کا تخمینہ لگانے اور موازنہ کرنے کے لیے ایک ٹائم ٹو ایونٹ فریم ورک کا استعمال کیا۔ کوہورٹ 2 کے لیے، ہم نے ہر مداخلت کے تحت بیس لائن eGFR سے اوسط 2-سال کی تبدیلی کا تخمینہ لگایا اور اس کا موازنہ کیا۔ چونکہ معیاری شماریاتی طریقے وقت کی مختلف الجھنوں کے لیے مناسب طریقے سے ایڈجسٹ نہیں کر سکتے ہیں، ہم نے پیرامیٹرک جی فارمولہ کو ایڈجسٹ اندازے [30–32] پیدا کرنے کے لیے استعمال کیا۔ شریک مصنفین کے طبی فیصلے اور شائع شدہ لٹریچر کے جائزے کی بنیاد پر Covariates کا انتخاب کیا گیا تھا۔

تصویر 2۔ کوہورٹ انٹری ٹائم لائن کی تفصیل۔آخری مرحلے میں گردوں کی بیماری(ESRD) میں ڈائیلاسز اوراسٹیج 5 دائمی گردے کی بیماری(CKD)۔ بی بیس لائن کوویریٹس: فبروسکن، جینوٹائپ، باڈی ماس انڈیکس، انشورنس کی قسم، الانائن ٹرانسامینیز، ایسپارٹیٹ ٹرانسامینیز، پلیٹلیٹس، ایچ آئی وی، منشیات یا الکحل کے استعمال کی خرابی، دماغی بیماری، ذیابیطس، ہائی بلڈ پریشر۔ c وقت کے لحاظ سے مختلف کوویرائٹس: الانائن ٹرانسامینیز، ایسپارٹیٹ ٹرانسامینیز، پلیٹلیٹس، ای جی ایف آر میں تبدیلی، منشیات یا الکحل کے استعمال کی خرابی کی تشخیص، دماغی بیماری، ہائی بلڈ پریشر، کلینک کے دورے، ڈی اے اے کے ساتھ علاج۔ d فالو اپ ونڈو درج ذیل میں سے کسی ایک واقعہ میں جلد ختم ہو جاتی ہے: موت، کڈنی ٹرانسپلانٹ، ESRD، 104 ہفتے (2 سال) پوسٹ بیس لائن، فالو اپ کا انتظامی اختتام (دسمبر 2018)، یا، ٹرائل 1 میں، نتیجہ کی تاریخ.

تمام کازل انفرنس طریقوں کی طرح، پیرامیٹرک جی فارمولہ شناختی مفروضوں (مثبتیت، تبادلے کی صلاحیت، اور مستقل مزاجی) کے تحت فرضی مداخلت (یہاں، ڈی اے اے تھراپی کی شروعات) کے کارآمد اثر کا تخمینہ لگاتا ہے اور ایک درست ماڈل کی وضاحت کو فرض کرتا ہے [30]۔ پیرامیٹرک جی فارمولا الگورتھم کو تفصیل سے کہیں اور بیان کیا گیا ہے [33–35]۔ مختصراً، یہ دو مراحل میں کام کرتا ہے: 1) پیرامیٹرک ریگریشن ماڈل نتائج، علاج، اور وقت کے لحاظ سے مختلف کوواریٹس کی مشترکہ تقسیم کا تخمینہ لگاتے ہیں جو سابقہ ​​علاج اور کوواریٹ ہسٹری پر مشروط ہوتے ہیں اور 2) مرحلہ 1 میں تخمینوں کا استعمال کیا جاتا ہے۔ مونٹی کارلو طریقہ استعمال کرتے ہوئے ہر مداخلت کے تحت نتائج۔

پہلے مرحلے میں، مسلسل اور بائنری ٹائم-مختلف کوویریٹس کو بالترتیب علیحدہ لکیری اور لاجسٹک ریگریشن ماڈلز کے ساتھ ماڈل بنایا گیا تھا۔ تمام ماڈلز کو بیس لائن کوویریٹس کے لیے ایڈجسٹ کیا گیا ہے اور وقت کے لحاظ سے مختلف کوویریٹس کی سب سے حالیہ پیچھے والی قدر۔ بنیادی کوواریٹس میں عمر، جنس، نسل/نسل (ہسپانوی یا لاطینی، سفید، سیاہ، دیگر)، باڈی ماس انڈیکس، تعلیم کی سطح، HCV جین ٹائپ، انشورنس کی قسم، جگر کے فائبروسس کی ڈگری (فبروسکن کے ذریعے)، ایچ آئی وی کا انفیکشن، اور ذیابیطس شامل ہیں۔ وقت کے لحاظ سے مختلف کوویریٹس الانائن ٹرانسامینیز (ALT)، اسپارٹیٹ ٹرانسامینیز (AST)، پلیٹلیٹ کی گنتی، بیس لائن ای جی ایف آر سے تبدیلی، منشیات یا الکحل کے استعمال کی خرابی [36]، ذہنی بیماری، بیرونی مریضوں کے دورے، اور ہائی بلڈ پریشر تھے۔ ہم نے لیبارٹری کی پیمائش کے وقت (AST، ALT، پلیٹلیٹ کاؤنٹ، eGFR) کو بھی ممکنہ کنفاؤنڈرز کے طور پر سمجھا: ہم ان وزٹ پروسیسز کے لیے لاجسٹک ریگریشن ماڈلز کو 1 کے بائنری نتائج کے ساتھ فٹ کرتے ہیں اگر اس وقت پیمائش کی گئی ہو اور {{5 }} اگر نہیں. کوہورٹ 1 کے لیے، مسلسل ای جی ایف آر کو ایک اضافی بیس لائن کوویریٹ کے طور پر شامل کیا گیا تھا، اور کوہورٹ 2 کے لیے CKD اسٹیج کو ایک اضافی بیس لائن کوویریٹ کے طور پر شامل کیا گیا تھا۔ Skewed مسلسل covariates (ALT اور AST) کو معمول کے لیے لاگ میں تبدیل کیا گیا تھا۔ Covariates کی تعریف اور اس کی تصدیق کے بارے میں تفصیلات S4 ٹیبل میں پیش کی گئی ہیں۔

دوسرے مرحلے میں، ہم نے پہلے مرحلے سے پیرامیٹر کے تخمینے کا استعمال کیا تاکہ بیس لائن کے بعد کے وقت کے مختلف ہونے والے covariates اور دونوں مداخلتوں میں سے ہر ایک کے تحت الگ الگ نتائج کی نقالی کی جا سکے۔ ہمارے حقیقی دنیا کے اعداد و شمار میں، eGFR کو وقفے وقفے سے ماپا جاتا ہے اور پیمائش کے درمیان طویل عرصہ گزر سکتا ہے۔ لہذا، ہم نے بغیر کسی نئی پیمائش کے افراد میں 12 ماہ کے بعد ای جی ایف آر کی پیمائش نافذ کی۔

ہم نے 500 نمونوں کے ساتھ نان پیرامیٹرک بوٹسٹریپنگ کا استعمال کیا تاکہ فیصد کی بنیاد پر اپنے تخمینوں کے ارد گرد 95 فیصد اعتماد کے وقفے (CI) حاصل کیے جاسکیں۔

اپنے پیرامیٹرک مفروضوں کی صداقت کو دریافت کرنے کے لیے، ہم نے مشاہدہ شدہ نتائج کے ذرائع اور وقت کے لحاظ سے مختلف ہمواریوں کا موازنہ ہمارے ماڈلز (S3 اور S4 انجیر) کے ذریعے کی گئی پیش گوئیوں سے کیا۔

تمام تجزیے SAS ورژن 9.4 میں عوامی طور پر دستیاب GFORMULA میکرو کا استعمال کرتے ہوئے کیے گئے تھے [37]۔

ذیلی گروپ کا تجزیہ

As secondary analyses, we reran the estimation procedure in the following patient subgroups with elevated risk of CKD [38]: those with 1) type II Diabetes, 2) hypertension, and 3) age>45 سال عمر کے لیے کٹ آف کا انتخاب مطالعہ کے نمونے (S5 تصویر) میں عمر کی تقسیم کی bimodality کے مطابق کیا گیا تھا۔

حساسیت کا تجزیہ

ہم نے اپنے نتائج کی مضبوطی کا اندازہ لگانے کے لیے کئی حساسیت کے تجزیے کیے ہیں۔ سب سے پہلے، ہم HCV اور HIV سے متاثرہ مریضوں کو چھوڑ کر کوہورٹ 1 اور cohort 2 دونوں کے لیے تجزیہ دوبارہ کرتے ہیں [39]۔ دوسرا، ہم دونوں کوہورٹس کے لیے تجزیہ کو دوبارہ ترتیب دیتے ہیں جو انہیں صرف آؤٹ پیشنٹ ای جی ایف آر پیمائش تک محدود رکھتے ہیں۔ یہ شدید گردوں کی چوٹوں کو خارج کرنے کی کوشش کے لیے کیا گیا تھا۔ تیسرا، ہم نے ڈیٹا بیس کلوز (2018) میں فالو اپ کے ساتھ کوہورٹ 1 کے تجزیہ کو دوبارہ ترتیب دیا، اور ہم نے 3 سال تک فالو اپ کے ساتھ کوہورٹ 2 کے تجزیہ کو دوبارہ ترتیب دیا۔ چوتھا، ہم نے وقت کے ساتھ تجزیوں کو ہفتوں کے بجائے مہینوں میں تقسیم کیا جیسا کہ مرکزی تجزیہ میں کیا گیا تھا۔ پانچویں، ہم نے تجزیوں کا ایک سلسلہ چلایا جس میں وقت کے لحاظ سے مختلف کوویریٹس کو دوبارہ ترتیب دیا گیا، کیونکہ ہر پیرامیٹرک ماڈل کی حالت ماضی کی کوویریٹس پر ہوتی ہے۔ چھٹا، ہم تجزیوں کو دوبارہ ترتیب دیتے ہیں 1) 12 ماہ کے بجائے 6 ماہ کے بعد eGFR پیمائش مسلط کر کے، اور 2) نئی eGFR پیمائش نافذ نہ کر کے۔ اس کے علاوہ، کوہورٹ 1 کے لیے، ہم نے ایک حساسیت کا تجزیہ چلایا جس میں اسٹیج 3 CKD کو دو eGFR پیمائشوں میں سے پہلی کے طور پر بیان کیا گیا۔<60 ml/min/1.73m2 to be consistent with the official CKD diagnosis guidelines [23]. We also reran the primary analysis additionally adjusting for concomitant use of nephrotoxic medications (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, diuretics, and angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers). Finally, we reran the primary analyses to estimate the effect of treatment with Sofosbuvir-containing regimens on renal function. We did this by censoring patients treated with non-Sofosbuvir-containing regimens at their treatment start date.