ذیابیطس گردے کی بیماری میں مالیکیولر اہداف کی تلاش Ⅱ

نئے سالماتی اہداف اور علاج کے اختیارات

بہت سے نئے ممکنہ علاج کے ایجنٹوں کو تیار کیا گیا ہے، اور ان میں سے کچھ کو کلینیکل ٹرائلز کا نشانہ بنایا گیا ہے.

گردے کے کام کے لیے اعلیٰ معیار کا 25% ایکیناکوسائیڈ سیسٹانچ حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

بارڈوکسولون میتھائل

ڈی کے ڈی کا علاجگردے کی تقریب میں کمی کو دبانے پر توجہ مرکوز کی ہے۔ بارڈوکسولون میتھائل پہلا ایجنٹ تھا جس نے کلینیکل ٹرائلز میں جی ایف آر میں بہتری ظاہر کی، جس نے توجہ مبذول کروائی۔

بارڈوکسولون میتھائل ایک مصنوعی ٹرائیٹرپینائڈ ہے جو نقلی عنصر نیوکلیئر فیکٹر اریتھرایڈ 2-متعلقہ فیکٹر 2 (Nrf2) کو چالو کرتا ہے، جس میں سوزش اور اینٹی آکسیڈینٹ اثرات ہوتے ہیں۔ کیلچ نما ECH سے وابستہ پروٹین 1 (Keap1) Cul lin3 کے ساتھ ubiquitin E3 ligase کمپلیکس بناتا ہے اور cytoplasm میں Nrf2 کو پولی یوبیکیٹینیٹ کرتا ہے۔ عام حالات میں، Nrf2 مسلسل تنزلی کا شکار ہے۔ تاہم، آکسیڈیٹیو تناؤ کے تحت، Keap1 کے رد عمل والے سسٹین کی باقیات میں براہ راست ترمیم کی جاتی ہے، اور ubiquitin E3 ligase کی سرگرمی کم ہوتی ہے، جو Nrf2 کے استحکام کا باعث بنتی ہے۔ Nrf2 پھر نیوکلئس میں منتقل ہوتا ہے اور چھوٹے musculoaponeurotic fibrosarcoma کے ساتھ اینٹی آکسیڈینٹ ردعمل عنصر سے منسلک ہوتا ہے اور اس کے ہدف والے جینز کے اظہار کو اکساتا ہے [41]۔ Nrf2 250 سے زیادہ جینوں کے اظہار کو منظم کرتا ہے، جن میں اینٹی آکسیڈینٹ اور فیز 2 ڈیٹوکسفائنگ انزائمز اور متعلقہ پروٹینز کو انکوڈنگ کرتے ہیں، جیسے کیٹالیس، سپر آکسائیڈ ڈسمیوٹیز، uridine 5'-diphospho-glucu ronosyltransferase، NAD(P)H: ductoreox2{3} }}، heme oxygenase-1، glutamate cysteine ​​ligase، glutathione S-transferase، glutathione peroxidase، اور thioredoxin [42]۔ بارڈوکسولون میتھائل Keap1 میں تعمیری تبدیلیاں لاتا ہے جو Nrf2 کو نیوکلئس میں منتقل کرنے اور سوزش اور اینٹی آکسیڈینٹ اثرات کو ظاہر کرنے کے قابل بناتا ہے۔ یہ اطلاع دی گئی تھی کہ Nrf2 نے proinflammatory cytokines [43] کی نقل کو روک کر میکروفیج سوزش کے ردعمل کو دبا دیا۔ بارڈوکسولون میتھائل NF-κB کناز سبونائٹ [44] کے روکنے والے کو دبا کر NF-κB کے راستے کو بھی روکتا ہے۔

بارڈوکسولون میتھل سب سے پہلے اینٹیٹیمر ایجنٹ کے طور پر تیار کیا گیا تھا۔ تاہم، مہلکیت کے کلینیکل ٹرائل میں، یہ ای جی ایف آر میں اضافہ پایا گیا، لہذا اس کا مطالعہ گردوں کے علاقے تک پھیل گیا۔ بارڈوکسولون میتھل کا تعلق سوزش اور اینٹی آکسیڈینٹ عوامل سے ہے۔ لہذا، DKD میں اس کی افادیت پر غور کیا گیا کیونکہ دونوں عوامل DKD کی ترقی کو متاثر کرتے ہیں۔ فیز 2 بیم (52-ہفتہ بارڈوکسول ون میتھائل ٹریٹمنٹ: CKD/ٹائپ 2 ذیابیطس میں رینل فنکشن) کلینکل ٹرائل میں، بارڈوکسولون میتھائل نے ٹائپ 2 ذیابیطس اور CKD والے مریضوں کے ای جی ایف آر میں نمایاں اضافہ کیا جن کا ای جی ایف آر 20 سے 45 ملی لیٹر تھا۔ فی منٹ فی 1.73 ایم 2 جسم کی سطح کے رقبہ [45]۔ تاہم، فیز 3 بیکن (سی کے ڈی اور ٹائپ 2 ذیابیطس والے مریضوں میں بارڈوکسولون میتھائل کی تشخیص: گردوں کے واقعات کا واقعہ) قسم 2 ذیابیطس اور اسٹیج 4 سی کے ڈی والے مریضوں کا اندراج کرنے والے کلینیکل ٹرائل کو قلبی امراض کے واقعات کی بلند شرح کی وجہ سے قبل از وقت ختم کر دیا گیا تھا۔ بار ڈوکسولون میتھائل حاصل کرنے والے مریض [46]۔ بعد میں ہونے والے تجزیوں سے یہ بات سامنے آئی کہ بی ٹائپ نیٹریوریٹک پیپٹائڈ کی بلندی اور دل کی ناکامی کے لیے پہلے سے ہسپتال میں داخل ہونا بارڈوکسولون میتھائل علاج سے وابستہ قلبی واقعات کے لیے خطرے کے عوامل تھے [47]۔ جاپان میں، ایک اور مرحلہ 2 کا کلینیکل ٹرائل، TSUBAKI (CKD اور ٹائپ 2 ذیابیطس والے مریضوں میں بارڈوکسولون میتھائل کا فیز 2 اسٹڈی) ٹرائل شروع کیا گیا اور صرف ٹائپ 2 ذیابیطس اور CKD اسٹیج 3–4 مریضوں کو بغیر کارڈیو ویسکولر خطرے کے عوامل کے شامل کیا گیا۔ [48]۔ اس ٹرائل میں بارڈوکسولون میتھائل گروپ نے جی ایف آر میں نمایاں اضافہ دیکھا جس کی پیمائش انولین کلیئرنس سے کی گئی بغیر کسی قلبی اموات یا دل کی ناکامی کے معاملات کے۔ اس مطالعہ نے تجویز کیا کہ بارڈوکسولون میتھائل متعلقہ خطرے والے عوامل سے پاک DKD مریضوں کے لیے ایک محفوظ اور موثر میڈی کیشن ہو سکتا ہے۔ طویل مدتی میں اس کی حفاظت اور افادیت کو جانچنے کے لیے، ایک فیز 3 ٹرائل، AYAME (مریضوں میں بارڈوکسولون میتھائل کا فیز 3 اسٹڈی۔ذیابیطس گردے کی بیماری) ٹرائل، فی الحال جاری ہے۔

کچھ کلینیکل ٹرائلز نے اطلاع دی ہے کہ بارڈوکسولون میتھائل البمینوریا کو بڑھاتا ہے [49]، ممکنہ طور پر GFR [50] میں اضافے کے نتیجے میں۔ قریبی نلیوں میں البومین کے دوبارہ جذب کو کم کرنے سے قربت کی نلیوں کی سوزش سے نجات ملتی ہے، جس کا تعلق GFR [49,50] میں بہتری سے ہوسکتا ہے۔ تاہم، یہ ابھی تک اچھی طرح سے نہیں سمجھا گیا ہے کہ آیا GFR اور البومینوریا میں اضافہ حفاظتی طور پر DKD کو طویل عرصے تک متاثر کرتا ہے۔ AYAME ٹرائل سے ان نکات کو واضح کرنے کی امید ہے۔

اینڈوتھیلین-1 رسیپٹر ایک مخالف

ET-1 ایک vasoconstrictor peptide ہے جو بنیادی طور پر endothelial خلیات سے خارج ہوتا ہے اور دو قسم کے رسیپٹرز کے ذریعے کام کرتا ہے: ET-A اور ET-B ریسیپٹرز۔ ET-1 کو ماؤس ماڈل [51] میں ET-A ریسیپٹرز کے ذریعے ایفیرینٹ آرٹیریولس سے زیادہ مضبوطی سے متضاد شریانوں کو محدود کرنے کی اطلاع دی گئی تھی۔ ET-A ریسیپٹر ایکٹیویشن اپوپٹوسس کے حامی راستوں میں بھی حصہ ڈالتا ہے، جس کے نتیجے میں پوڈوکیٹس، البیومینوریا، اور ویوو میں گلوومیریولر کیپلیریوں کی تباہی ہوتی ہے [52]۔ ET-1 vasculature کو نقصان پہنچاتا ہے فبروسس کو اکساتا ہے اور سوزشی خلیوں کی دراندازی کو فروغ دیتا ہے، اور mesangial خلیات میں، ET-1 پھیلاؤ اور ایکسٹرا سیلولر میٹرکس کے جمع ہونے کا سبب بنتا ہے [53]۔ لہذا، یہ قیاس کیا جاتا ہے کہ ET-A ریسیپٹر مخالف DKD کے علاج کے ایجنٹ ہو سکتے ہیں۔ کبھی بھی، ASCEND (ایک بے ترتیب، ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرولڈ، متوازی گروپ اسٹڈی تاکہ سیرم کریٹینائن کے دوگنا ہونے کے وقت پر اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف ایووسینٹن کے اثر کا اندازہ لگایا جا سکے، گردوں کی بیماری کے اختتامی مرحلے یا ذیابیطس قسم کے مریضوں میں موت۔ میلیٹس اور ذیابیطس نیفروپیتھی) فیز 3 کا کلینیکل ٹرائل قبل از وقت ختم کر دیا گیا تھا کیونکہ ایووسینٹن گروپ میں قلبی واقعات کے بڑھتے ہوئے واقعات، خاص طور پر دل کی ناکامی اور سیال اوورلوڈ [54]۔ ایوسینٹن کی زیادہ خوراک ET-A ریسیپٹر اور بلاک ET-B ریسیپٹرز کے لیے ناکافی طور پر منتخب ہو سکتی ہے جو قربت والی نلیوں اور جمع کرنے والی نالیوں میں سوڈیم کے دوبارہ جذب کو روکتی ہے۔ اس نتیجے کی بنیاد پر، ET-A ریسیپٹر کے لیے اعلیٰ افادیت اور انتخابی صلاحیت کے حامل ایک مخالف کا قلیل مدت میں معائنہ کیا گیا اور یہ پایا گیا کہ اس میں سیال کی نمایاں برقراری کا سبب بنے بغیر البومینوریا کو کم کیا گیا [55]۔ اس کے بعد، سونار فیز 3 اٹراسینٹن کا کلینیکل ٹرائل شروع کیا گیا [56]۔ سونار (اٹراسینٹن کے ساتھ ذیابیطس نیفروپیتھی کا مطالعہ) کے مقدمے میں، ایٹراسینٹن کے جواب دہندگان جنہوں نے ابتدائی 6-ہفتے کے اوپن لیبل پیریڈ کے دوران کم البو منیوریا کو دیکھا اور ان کا اندراج اور بے ترتیب کیا گیا۔ 2.2 سالوں کے درمیانی فالو اپ کے دوران، ایٹراسینٹن نے دوگنا ہونے کے خطرے کو نمایاں طور پر کم کیا۔سیرم creatinineاورای ایس کے ڈیپلیسبو کے مقابلے میں۔ یہاں تک کہ اس احتیاطی نقطہ نظر کے باوجود، دل کی ناکامی کے لیے ہسپتال میں داخل ہونے کی شرح ایٹراسینٹان گروپ میں زیادہ تھی، جو محتاط نگرانی کی ضرورت کی نشاندہی کرتی ہے۔ ET-1 ریسیپٹر ایک مخالف کو محفوظ استعمال کے قابل بنانے کے لیے سیال کی برقراری کو کنٹرول کرنے کے لیے حکمت عملی کی ضرورت ہوتی ہے۔

فی الحال، سپارٹن، ایک دوہری اداکاری کرنے والا انجیوٹینسن اور اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف جو ET-A ریسیپٹرز اور RAS کے انجیوٹینسن II قسم 1 ریسیپٹر دونوں کو روک سکتا ہے، فوکل سیگمنٹل گلوومیرولوسکلروسیس کے خلاف فیز 3 کے کلینیکل ٹرائلز میں چھان بین کی جا رہی ہے۔ ڈبل بلائنڈ، متوازی، سپارسنٹن کے اثرات کا ایکٹیو کنٹرول اسٹڈی، ایک ڈوئل اینڈوتھیلن ریسیپٹر اور انجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکر، پرائمری فوکل سیگمنٹل گلوومیرولوسکلرو سس کے مریضوں میں رینل نتائج پر) اور امیونوگلوبلین (اسٹیٹ پی آر او سی ٹی ای) کے امیونوگلوبلین کا مطالعہ۔ IgA Nephropathy کے مریضوں کے علاج میں Sparsentan کا اثر اور حفاظت] ٹرائل)۔ جب وہ دستیاب ہو جاتے ہیں، تو وہ نتائج سیال کی برقراری کو کنٹرول کرنے کے لیے حکمت عملیوں کے بارے میں بصیرت فراہم کر سکتے ہیں۔

پینٹوکسفیلین

Pentoxifylline ایک غیر مخصوص فاسفوڈیسٹریس (PDE) روکنے والا ہے جو طبی طور پر پردیی عروقی امراض کے علاج کے لیے استعمال ہوتا ہے۔ PDE کی سرگرمی کو روکنا سائکلک اڈینوسین-3،5-مونو فاسفیٹ کی سطح کو بڑھاتا ہے اور پروٹین کناز A کو چالو کرتا ہے، جس سے پروانفلامیٹری سائٹوکائن کی پیداوار میں کمی واقع ہوتی ہے۔ Pentoxifylline TNF- اور دیگر proinflammatory cytokines کی سطح کو ماڈیول کرتا ہے، بشمول IL-1، IL-6، انٹرفیرون، اور دیگر مالیکیولز جیسے ICAM1، vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM1)، اور C-reactive پروٹین [ 57]۔ اس کا سوزش آمیز اثر DKD کے خلاف حفاظت کر سکتا ہے، اور بہت سے کلینیکل ٹرائلز سے پتہ چلتا ہے کہ اس کے DKD میں علاج کے اثرات ہیں۔ PREDIAN (Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy) ٹرائل ٹائپ 2 ذیابیطس اور CKD G3–4 والے مریضوں میں معیاری RAS inhibitors لینے والے مریضوں میں رپورٹ کیا گیا ہے کہ 2 سال کے pentoxifylline علاج نے eGFR میں کمی کو نمایاں طور پر سست کیا اور البومینیوریا اور پیشاب کے اخراج میں کمی آئی۔ ] حال ہی میں، پرو سوزش والی سائٹوکائنز TNF- اور ٹیومر نیکروسس فیکٹر کی طرح apoptosis کے کمزور inducer کے بارے میں بتایا گیا ہے کہ چوہوں اور سیل کلچر میں NF-κB کے ذریعے ثالثی کی گئی گردوں کے کلوتھو اظہار کو کم کیا گیا ہے [59]۔ PREDIAN ٹرائل کے ایک حالیہ پوسٹ ہاک تجزیہ نے بھی سیرم اور پیشاب کی کلوتھو ارتکاز میں نمایاں اضافہ ظاہر کیا [60]۔ اس کا تعلق پینٹوکسفیلین کے گردوں کے اثرات سے بھی ہو سکتا ہے۔ ESKD یا موت کے وقت کی جانچ کرنے کے لیے ایک بڑا بے ترتیب کلینکل ٹرائل (gov Identifier: NCT03625648) جاری ہے۔

اپوپٹوسس سگنل ریگولیٹ کرنے والے کناز-1 روکنے والے

اپوپٹوس سگنل ریگولیٹنگ کناز (ASK)-1، ایک سیرین/تھریونائن کناز، p38 MAPK اور c-Jun N-terminal kinase (JNK) کا اپ اسٹریم سگنلنگ کناز ہے۔ ASK-1 کو عام طور پر thioredoxin، ایک اینٹی آکسیڈینٹ پروٹین کے ذریعے پابند اور دبایا جاتا ہے۔ تاہم، آکسیڈیٹیو تناؤ کے تحت، آکسیڈائزڈ تھیورڈوکسین ASK-1 سے الگ ہوجاتا ہے، اسے فعال کرتا ہے۔ نیچے کی طرف p38 MAPK اور JNK راستے اپوپٹوٹک، سوزش اور فائبروٹک سگنلنگ کو اکساتے ہیں۔ ڈی کے ڈی میں پی 38 ایم اے پی کے کی بڑھتی ہوئی ایکٹیویشن کو انسانی رینل بایپسی کے تجزیوں میں ظاہر کیا گیا ہے [61]۔ DKD کے ایک eNOS ناک آؤٹ ماؤس ماڈل میں، فارماسولوجیکل ASK{10}} کی روک تھام نے GFR میں ترقی پذیر کمی کو روکا اور گلوومیرولر اور ٹیوبلوانٹرسٹیشل کمپارٹمنٹس کے اندر اپوپٹوسس اور فائبروسس کو کم کرکے اور پوڈو سائیٹ کثافت کو محفوظ کرکے البیومینوریا کو کم کیا۔ سیلونسرٹیب کا فیز 2 کلینکل ٹرائل، ایک سلیکٹیو ASK-1 روکنے والا، بنیادی نتائج میں کوئی فرق نہیں پایا، eGFR میں بیس لائن سے 48 ہفتوں میں سیلونسرٹیب اور پلیسبو گروپس [62] کے درمیان تبدیلی۔ تاہم، پہلے 4 ہفتوں میں eGFR میں غیر متوقع شدید کمی 18-mg selonsertib گروپ میں دیکھی گئی، جس نے بنیادی نتیجہ کو الجھایا ہو سکتا ہے۔ کریٹینائن کے ارتکاز پر سیلونسرٹیب کا شدید اثر ملٹی ڈرگ اور ٹاکسن اخراج پروٹین 1 اور 2 K کو روکنے کا نتیجہ سمجھا جاتا ہے۔ ایک پوسٹ ہاک تجزیہ سے یہ بات سامنے آئی کہ 4 سے 48 ہفتوں کے درمیان ای جی ایف آر میں کمی کی شرح میں 71 فیصد کمی واقع ہوئی ہے۔ {23}}ملی گرام سیلونسرٹیب گروپ پلیسبو گروپ کی نسبت۔ پیشاب کے البومین سے کریٹینائن کے تناسب پر اثرات کی تصدیق نہیں کی گئی۔ موزیک (اعتدال سے اعلی درجے کی ذیابیطس گردے کی بیماری کے ساتھ شرکاء میں سیلونسرٹیب کی افادیت اور حفاظت کا مطالعہ) مرحلہ 2b کا کلینیکل ٹرائل ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں میں اعتدال سے لے کر اعلی درجے کی DKD کے ساتھ جاری ہے تاکہ اس بات کا اندازہ کیا جاسکے کہ آیا سیلونسرٹیب kid میں کمی کو کم کرسکتا ہے۔

سی سی کیموکین ریسیپٹر 2 روکنے والے

Chemokine CC motif ligand 2 (CCL2)، جسے monocyte chemoattractant protein -1 بھی کہا جاتا ہے، monocytes، میموری T خلیات، اور قدرتی قاتل خلیات کے لیے ایک chemoattractant ہے جو CC chemokine receptor 2 (CCR2) اور CCR4 کو چالو کرکے کام کرتا ہے۔ CCL2 کو DKD [63] کے لیے ممکنہ مارکر کے طور پر تجویز کیا گیا ہے۔ سی سی ایل 2 اور سی سی آر 2 کو مختلف طریقوں سے روکنا، جیسے اینٹی باڈیز کو بے اثر کرنا، ریسیپٹر مخالف، انحیبیٹرز، ڈی این اے ویکسینز، اتپریورتی جینز، اور اینانٹیومیرک آر این اے اولیگونوکلیوٹائڈز، تجرباتی گردوں کی بیماری کے ماڈلز میں البومینیوریا، گردے کے نقصان، اور سوزش کو کم کرتا ہے، بشمول DKD [6]۔ آزمائشی طریقوں میں سے کچھ کلینیکل ٹرائلز میں ترقی کر چکے ہیں۔

CCX140-B، CCR2 کا ایک منتخب روکنے والا، RAS inhibitors پر ٹائپ 2 ذیابیطس والے مریضوں میں 52 ہفتوں کے علاج کے بعد پیشاب کے البومین سے کریٹینائن تناسب کو کم کرنے کی اطلاع ملی۔ ایک فیز 2 کلینکل ٹرائل میں، CCX140-B کے 5 ملی گرام نے بڑے ضمنی اثرات کے بغیر پلیسبو کے مقابلے میں پیشاب کے البومین سے کریٹینائن کے تناسب کو 16% کم کیا۔ ای جی ایف آر میں تبدیلی پلیسبو گروپ [65] کے مقابلے میں اہم نہیں تھی۔

CCL2/CCR2 راستے کی روک تھام DKD کے لیے ایک امید افزا علاج کا طریقہ ہو سکتا ہے۔ تاہم، یہ جانچنے کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہے کہ آیا یہ ڈی کے ڈی کی ترقی میں تاخیر یا روک سکتا ہے۔

جینس کناز-1/2 روکنے والے

JAK-سگنل ٹرانسڈیوسر اور ایکٹیویٹر آف ٹرانسکرپشن (STAT) پاتھ وے ایکسٹرا سیلولر لیگنڈس سے براہ راست نیوکلئس تک سگنلز جیسے سائٹوکائنز اور کیموکائنز کی ترسیل میں ملوث ہے اور مختلف قسم کے سیلولر ردعمل کو اکساتا ہے۔ DKD کے مریضوں کے گردوں میں متعدد JAK-STAT خاندان کے افراد کے اظہار میں اضافہ ہوا ہے [66]۔ مزید برآں، طبی تجربات سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ پوڈو سائیٹ کے لیے مخصوص JAK2 اوور ایکسپریشن گردوں کی چوٹ کو خراب کرتا ہے [67]، اور ایک Stat3 دستک ڈاؤن ماڈل نے ذیابیطس کے چوہوں میں البومینوریا اور گردوں کی سوزش کو کم کیا [68]۔ DKD میں JAK-STAT ایکٹیویشن کے ثبوت کی بنیاد پر، JAK1/2 inhibitor baricitinib کے ساتھ فیز 2 کا کلینیکل ٹرائل کیا گیا، اور baricitinib کے 24 ہفتوں کے علاج سے البومینوریا میں نمایاں کمی آئی [69]۔ باریسیٹینیب کے علاج کے ساتھ، سوزش والے بائیو مارکر جیسے پیشاب کی CXC موٹف کیموکین 10، پیشاب کی CCL2، پلازما میں گھلنشیل ٹیومر نیکروسس فیکٹر ریسیپٹرز 1 اور 2، سیرم امائلائڈ A، VCAM1، اور ICAM1 نے خوراک پر انحصار کرتے ہوئے بیس لائن سے کمی کی۔ مقامی سوزش میں کمی ڈی کے ڈی کی ترقی کو بڑھا سکتی ہے۔ تاہم، سیرم کریٹینائن، 24-گھنٹہ پیشاب کریٹینائن کلیئرنس، یا cystatin C-based eGFR سے گردے کے فعل میں کوئی تبدیلی نہیں ماپا جا سکتا ہے۔ مزید برآں، 6 ماہ میں، ایک اہم منفی واقعہ کے طور پر، زیادہ خوراک والے باریسیٹینیب گروپ میں ہیموگلوبن میں پلیسبو گروپ کے مقابلے میں شماریاتی طور پر نمایاں کمی واقع ہوئی۔ خون کی کمی کو JAK2 کی روک تھام کے ذریعہ اریتھروپائٹین کے عمل میں مزید کمی کی وجہ قرار دیا جا سکتا ہے جن میں پہلے سے ہی اریتھروپائٹین کی سطح کم ہے۔

JAK-STAT سگنلنگ کے دیگر اہم ریگولیٹرز سائٹوکائن سگنلنگ (SOCS) کو دبانے والے ہیں۔ SOCS اظہار کی افزائش JAK-STAT سگنلنگ کو روکتی ہے اور DKD کی ترقی کو روکنے میں مدد کر سکتی ہے [70]۔

گھلنشیل guanylate cyclase stimulators اور ایکٹیویٹر

گھلنشیل guanylate cyclase (sGC) دو ذیلی یونٹس پر مشتمل ایک ہیٹروڈیمر بناتا ہے، اور . نائٹرک آکسائیڈ (NO) -sub یونٹ پر موجود ہیم گروپ سے منسلک ہو کر sGC کو چالو کرتا ہے، جس کے نتیجے میں سائیکلک guanosine monophosphate (cGMP) میں اضافہ ہوتا ہے۔ سی جی ایم پی میں اضافہ واسوڈیلیشن کو فروغ دیتا ہے اور ہموار پٹھوں کے پھیلاؤ کو روکتا ہے، لیوکوائٹ کی بھرتی، پلیٹلیٹ کا مجموعہ، اور عروقی کو دوبارہ تیار کرنا [71]۔ NO/cGMP گردوں کے خون کے بہاؤ کو منظم کرتا ہے، اور cGMP میں اضافہ efferent arterioles کو پھیلاتا ہے، جو glomerular نقصان اور glomerulosclerosis کی روک تھام کے لیے فائدہ مند معلوم ہوتا ہے۔ NO/sGC/cGMP سگنلنگ کو بڑھانا گردے کی سوزش اور فائبروسس [72] کو روک سکتا ہے، جو ممکنہ طور پر DKD کی ترقی کو روکتا یا سست کر سکتا ہے۔

sGC محرک اور ایکٹیویٹر ہدف کے لحاظ سے مختلف ہوتے ہیں۔ ایس جی سی میں ہیم آکسیڈیٹیو تناؤ کے تحت آکسیکرن کا شکار ہے، جو ایس جی سی کی ہیم فری شکل پیدا کرتا ہے۔ sGC محرکات اور sGC ایکٹیویٹر ہیم پر مشتمل sGC اور heme-free sGC کو بالترتیب، NO-آزادانہ انداز میں متحرک کرتے ہیں۔ cinaciguat کے ساتھ sGC سگنلنگ کو چالو کرنا، ایک sGC ایکٹیویٹر، نمایاں طور پر بہتر GFR، سیرم کریٹینائن، mesangial expansion، اور kidney fibrosis in streptozocin induced diabetic eNOS ناک آؤٹ چوہوں [73]۔ cinaciguat کے ذریعہ sGC ایکٹیویشن نے glomerular cGMP مواد کو بحال کیا اور TGF- 1 اظہار اور ERK1/2 فاسفوریلیشن کو کم کیا، پوڈوسیٹ کی چوٹ کو کم کرنا، پروٹینوریا، گلومیرولر سیل پھیلاؤ، اور قسم کے چوہے کے ماڈل میں apoptosis{9}} ] فیز 2 ٹرائل میں، sGC stimulator praliciguat نے پلیسبو کے مقابلے میں البومینوریا کو نمایاں طور پر کم نہیں کیا۔ دوسری طرف، praliciguat کا تعلق بلڈ پریشر، ہیموگلوبن A1c، اور کولیسٹرول میں معمولی کمی سے تھا، جو DKD [75] میں praliciguat کی مزید تحقیقات کی حمایت کر سکتا ہے۔

preclinical مطالعہ میں دیگر ادویات

بہت سی دوسری دوائیں جو ڈی کے ڈی پیتھالوجی سے متعلق مالیکیولز کو نشانہ بناتی ہیں ترقی میں ہیں، اور ان میں سے کچھ نے جانوروں کے تجربات میں امید افزا اثرات کا مظاہرہ کیا ہے۔

مثال کے طور پر، hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase (HIF-PH) inhibitors توانائی کے میٹابولزم کی تبدیلیوں کو الٹ دیتے ہیں جو چوہوں اور چوہوں میں DKD کے ابتدائی مراحل میں ہوتے ہیں اور گلائکولیسس اور ٹرائکاربو آکسیلک ایسڈ سائیکل میٹابولائٹس کے جمع ہونے کو کم کرتے ہیں جو ذیابیطس کے گردے کے ٹائیکل کو متاثر کرتے ہیں۔ خیال کیا جاتا ہے کہ یہ ڈی کے ڈی [76] کی ترقی کو متاثر کرتا ہے۔ موٹے ٹائپ 2 ذیابیطس کے ماؤس ماڈل میں، HIF-PH روکنے والوں نے انسولین کی حساسیت کو بہتر بنایا، البومینوریا میں کمی آئی، اور گلومیرولر اپیتھیلیل اور اینڈوتھیلیل نقصان کو کم کیا [77]۔

AGE-RAGE روکنے والے طریقوں میں علاج کی صلاحیت ہوتی ہے، لیکن ان کی طبی افادیت تصدیق کا منتظر ہے۔ اسی طرح، ایپی جینیٹکس کو نشانہ بنانے والے نقطہ نظر، جیسے ہسٹون ڈیمیتھیلیس انحیبیٹرز، ڈی این اے میتھل ٹرانسفریز انحیبیٹرز، اور مائیکرو آر این اے کی فارماسولوجیکل سائیلنسنگ زیر تفتیش ہے، اور ان میں سے کچھ نے جانوروں کے تجربات میں رینو پروٹیکٹو خصوصیات ظاہر کی ہیں۔

نتیجہ

RAS inhibitors طویل عرصے سے DKD علاج کے مرکز میں ہیں۔ گلو کوز کم کرنے والے ایجنٹوں کے حالیہ قلبی نتائج کے ٹرائلز، جیسے کہ SGLT2 inhibitors اور GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹ، نے ان ایجنٹوں کے رینو پروٹیکٹو کردار کو قائم کیا ہے۔ بڑے کلینیکل ٹرائلز میں نان سٹیرایڈل MRAs کی حفاظت اور افادیت کی جانچ کی جا رہی ہے۔ ڈی کے ڈی کی پیتھوفیسولوجی کو ننگا کرنے سے نئے علاج کے اہداف کی شناخت کی اجازت مل سکتی ہے جس کے ذریعے ڈی کے ڈی کی ترقی کو روکا یا سست کیا جا سکتا ہے۔

حوالہ جات

1. ٹٹل KR، Bakris GL، Bilous RW، et al. ذیابیطس گردے کی بیماری:ADA اتفاق رائے کانفرنس کی ایک رپورٹ۔ذیابیطس کی دیکھ بھال2014;37:2864–2883. 

2. Mogensen CE، Christensen CK، Vittinghus E. کے مراحلذیابیطس گردوں کی بیماری: ابتدائی مرحلے پر زور دینے کے ساتھذیابیطس نیفروپتی.ذیابیطس1983؛ 32 ضمنی 2:64-78۔

3. Tervaert TW، Mooyaart AL، Amann K، et al. پیتھولوجک درجہ بندیذیابیطس نیفروپتی کی.جے ایم سوک نیفرول 2010;21:556–563.

4. Afkarian M، Zelnick LR، Hall YN، et al. طبی توضیحاتذیابیطس والے امریکی بالغوں میں گردے کی بیماری، 1988-2014۔جما 2016;316:602–610.

5. Tonneijck L، Muskiet MH، Smits MM، et al. گلومیرولر ہائپر فلٹریشنذیابیطس میں: طریقہ کار، طبی اہمیت اور علاج. جے ایم سوک نیفرول2017;28:1023–1039.

6. Chagnac A، Zingerman B، Rozen-Zvi B، Herman-Edelstein M.گلوومیرولر ہائپر فلٹریشن کے نتائج: جسمانی کردارذیابیطس میں گردے کی دائمی بیماری کے روگجنن میں قوتیں۔اور موٹاپا.نیفرون 2019;143:38–42.

7. براؤنلی ایم بائیو کیمسٹری اینڈ مالیکیولر سیل بائیولوجی آف ذیابیطسآئی سی پیچیدگیاں.فطرت 2001;414:813–820. 

8. Rayego-Mateos S, Morgado-Pascual JL, Opazo-Ríos L, et al.پیتھوجینک راستے اور علاج کے طریقے جو سوزش کو نشانہ بناتے ہیں۔ذیابیطس نیفروپتی میں.Int J Mol Sci2020;21:3798.

9. Jha JC، Banal C، Chow BS، Cooper ME، Jandeleit-Dahm K. ذیابیطساور گردے کی بیماری: آکسیڈیٹیو تناؤ کا کردار۔اینٹی آکسیڈ ریڈوکسسگنل2016;25:657–684. 10. Garrido AM، Griendling KK۔ NADPH آکسیڈیسس اور انجیوٹینسن IIرسیپٹر سگنلنگمول سیل اینڈو کرینول2009;302:148–158.

Wecistanche کی معاون خدمت - چین میں سب سے بڑا cistanche برآمد کنندہ:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

دکان:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop