ذیابیطس گردے کی بیماری میں سالماتی اہداف کی تلاش

ذیابیطس گردے کی بیماریآخری مرحلے کے گردے کی بیماری کی سب سے بڑی وجہ ہے، اور یہ ایک بڑا چیلنج بنی ہوئی ہے۔ بہت سے عوامل، جیسےگلوومرولر ہائپر فلٹریشن, اوکسیڈیٹیو تناؤ,سوزش، ہائپوکسیا، اور ایپی جینیٹکس، ذیابیطس کے گردے کی بیماری کے بڑھنے سے وابستہ ہیں۔ تاہم، پورے طریقہ کار کو ابھی تک مکمل طور پر سمجھا نہیں گیا ہے. ذیابیطس کے گردے کی بیماری کے لیے کوئی خاص علاج قائم نہیں کیا گیا ہے، اس لیے نئے طریقوں کو بڑے پیمانے پر تلاش کیا جا رہا ہے۔سوڈیم گلوکوزcotransporter 2 inhibitors نے کئی انسانی کلینیکل ٹرائلز میں renoprotective اثرات دکھائے ہیں۔ گلوکاگن نما پیپٹائڈ 1 ریسیپٹر ایگونسٹ اور منیرلوکورٹیکائڈ ریسیپٹر مخالف ذیابیطس کے گردے کی بیماری میں موثر ہونے کی اطلاع ملی ہے، اور نئے علاج کے امیدواروں کی بھی جانچ کی جارہی ہے۔ TSUBAKI ٹرائل میں، ایک جوہری عنصر erythroid 2-متعلقہ فیکٹر 2 ایکٹیویٹر، بارڈوکسولون میتھائل نے گلوومیرولر فلٹریشن کی شرح کو بہتر بنایاذیابیطس گردے کی بیماریمریض. اسی طرح، نئے ایجنٹ جو آکسیڈیٹیو تناؤ اور سوزش کے راستوں میں کام کرتے ہیں وہ بڑی دلچسپی کے حامل ہیں، جیسے پینٹوکسیفیلین، اپوپٹوس سگنل ریگولیٹنگ کناز-1 روکنے والے، سی سی کیموکائن ریسیپٹر 2 انحیبیٹرز، اور جانس کناز-1/2 روکنے والے Endothelin-1 رسیپٹر ایک مخالف اور گھلنشیل guanylate cyclase stimulators سے بھی رینل ہیموڈینامکس پر اثر انداز ہونے کی توقع ہے۔ کچھ طبی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ہائپوکسیا-انڈیکیبل عنصر پرول ہائیڈروکسیلیس انابیٹرز، جو متعدد سوزشوں اور آکسیڈیٹیو تناؤ کے راستوں کو متاثر کرتے ہیں، ذیابیطس کے گردے کی بیماری میں البومینوریا کو کم کرتے ہیں۔ ایڈوانسڈ گلائی کیشن اینڈ پروڈکٹ روکنے والے اور ایپی جینیٹکس سے متعلق علاج نے بھی ابتدائی مطالعات میں ذیابیطس کے گردے کی بیماری کے ممکنہ علاج کے طور پر وعدہ ظاہر کیا ہے۔ نئے اہداف کی دریافت ذیابیطس کے گردے کی بیماری پر قابو پانے کے لیے نئے علاج کے اختیارات فراہم کر سکتی ہے۔

مطلوبہ الفاظ: بارڈوکسولون میتھائل،ذیابیطس نیفروپیتھیEndothelin ایک رسیپٹر مخالف،دائمی گردے کی ناکامی، Pentoxifylline

گردے کے فنکشن کے لیے اعلیٰ معیار کا شمارہ حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں

تعارف

ذیابیطس گردے کی بیماری(DKD) ذیابیطس mellitus کی ایک بڑی پیچیدگی ہے جو آخری مرحلے میں گردے کی بیماری (ESKD)، قلبی بیماری، اور زیادہ اموات کا باعث بن سکتی ہے [1]۔ روایتی طور پر، ذیابیطس mellitus کی وجہ سے گردے کی دائمی بیماری (CKD) کی تشخیص ذیابیطس نیفروپیتھی کے طور پر کی جاتی ہے۔ عام طبی مظہر گلوومیریولر ہائپر ٹرافی اور ہائپر فلٹریشن سے شروع ہوتا ہے، اس کے بعد مائیکرو البو منیوریا ہوتا ہے جو میکروالبومینوریا کی طرف بڑھتا ہے [2]۔ اس کے بعد، گردے کا کام بتدریج کم ہوتا ہے، جس سے ESKD ہوتا ہے۔ ڈی کے ڈی کو ہسٹولوجیکل طور پر میسنجیئل میٹرکس کی توسیع، گلوومیرولر تہہ خانے کی جھلی کا گاڑھا ہونا، اور نوڈولر گھاووں کی موجودگی [3] کی خصوصیت ہے۔ تاہم، حالیہ برسوں میں، یہ واضح ہو گیا ہے کہ ذیابیطس mellitus کے کچھ مریض البیومینوریا کے بغیر کم گلوومیرولر فلٹریشن ریٹ (GFR) کے ساتھ موجود ہیں [4]۔ نئے سرے سے متعین کردہ اصطلاح 'DKD' میں نہ صرف ذیابیطس mellitus کی روایتی پروٹینورک نیفروپیتھی بلکہ اوورٹ البومینوریا کے بغیر نیفروپیتھی بھی شامل ہے۔ اس تناظر میں، یہ فرض کیا جاتا ہے کہ ذیابیطس کے مریضوں کی عمر بڑھتی جا رہی ہے، اور ہائی بلڈ پریشر اور ڈیسلیپیڈیمیا جیسی بیماریوں کا پھیلاؤ، جو نیفروسکلروسیس کو بڑھاتا ہے، بڑھ رہا ہے۔ کچھ عرصہ پہلے تک، خون میں گلوکوز اور بلڈ پریشر کا انتظام رینن-انجیوٹینسن سسٹم (RAS) انحیبیٹرز (جیسے اینجیوٹینسن-کنورٹنگ انزائم انحیبیٹرز اور انجیوٹینسن II ریسیپٹر بلاکرز [ARBs])، لپڈ کنٹرول، اور وزن کا انتظام DKD کے لیے معیاری علاج کی حکمت عملی رہی ہے۔ . تاہم، یہاں تک کہ جامع علاج بھی DKD سے ESKD (بقیہ خطرہ) کی ترقی کو مکمل طور پر روک نہیں سکتا، اور ذیابیطس کے مریضوں میں DKD کا پھیلاؤ پچھلی دہائی کے دوران نمایاں طور پر تبدیل نہیں ہوا ہے [4]۔

ڈی کے ڈی کے مریضوں میں گلیسیمک کنٹرول کا نقطہ نظر تبدیل ہونا شروع ہو گیا ہے۔ Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors اور glucagon-like peptide 1 (GLP-1) رسیپٹر ایگونسٹ، جو دونوں انکریٹین سے متعلق دوائیں ہیں، 2000 کی دہائی میں نئے ہائپوگلیسیمک ایجنٹ کے طور پر نمودار ہوئے، اور ان کے بعد سوڈیم گلوکوز شامل ہوئے۔ cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors. حالیہ کلینیکل ٹرائلز نے انکشاف کیا ہے کہ ان میں سے کچھ ایجنٹ نہ صرف خون میں گلوکوز کی سطح کو کم کرتے ہیں بلکہ گردوں کے کام کی حفاظت بھی کرتے ہیں۔

گردے کو بہتر بنانے کے لیے 25% Echinacoside Cistanche

جانوروں کے ماڈلز اور کلینیکل ٹرائلز میں اضافی ناول علاج کے ایجنٹوں کو تیار اور جانچا گیا ہے۔ یہاں، ہم پیتھوفیسولوجی کا جائزہ لیتے ہیں اور موجودہ دوائیوں کے حال ہی میں انکشاف شدہ اثرات اور DKD کے لیے ممکنہ علاج کے امیدواروں کا خاکہ پیش کرتے ہیں۔

ذیابیطس گردے کی بیماری کی پیتھوفیسولوجی

ڈی کے ڈی کی پیتھوفیسولوجی کثیر الجہتی، پیچیدہ اور پوری طرح سے سمجھ میں نہیں آتی۔ استعمال اور ترقی میں بہت سے نئے ایجنٹس مخصوص میکانزم اور متعلقہ مالیکیولر راستوں پر توجہ مرکوز کرتے ہیں، جیسا کہ تصویر 1 میں دکھایا گیا ہے۔ اس حصے میں، ہم DKD کی پیتھوفیسولوجی کو کئی عوامل میں تقسیم کرکے اس کا جائزہ لیتے ہیں۔

گلومیرولر ہائی بلڈ پریشر اور ہائپر فلٹریشن

ابتدائی مرحلے میں، ہائپرگلیسیمیا گلومیرولر ہائی بلڈ پریشر اور گردوں کی ہائپر فلٹریشن کا سبب بنتا ہے۔ گلوومیرولر ہائپر فلٹریشن کو البومینوریا کے لئے ایک خطرہ عنصر ہونے کا شبہ ہے اور متوقع GFR (eGFR) میں مستقبل میں کمی واقع ہوتی ہے [5]۔ گلوومیرولر کیپلیری پریشر میں اضافہ کیپلیری دیوار پر تناؤ کے دباؤ کو بڑھاتا ہے، اور اس کے نتیجے میں بومن کی جگہ میں الٹرا فلٹریٹ بہاؤ میں اضافہ پوڈوسائٹ پاؤں کے عمل اور جسم کی سطح پر قینچ کے دباؤ کو بلند کرتا ہے۔ یہ مکینیکل دباؤ گلوومیرولر تہہ خانے کی جھلی کی لمبائی، پوڈوسیٹ ہائپر ٹرافی، اور آخر کار پوڈوسیٹ کے نقصان اور سیگمنٹل سکلیروسیس میں اضافہ کا باعث بنتے ہیں۔ ہائپر فلٹریشن اور اس کے نتیجے میں قربت والے نلی نما بہاؤ میں اضافہ چھوٹے اور بڑے مالیکیولر-وزن محلول کی ترسیل اور دوبارہ جذب کو بڑھاتا ہے، جس کے نتیجے میں ٹیوبلوئنٹ ارسٹیٹل سوزش، ہائپوکسیا، اور فائبروسس ہوتا ہے [6]۔

ہائپر فلٹریشن کے طریقہ کار کی تین طریقوں سے وضاحت کی جا سکتی ہے۔ سب سے پہلے، ہائپرگلیسیمیا کے ردعمل میں مختلف سائٹوکائنز اور نمو کے عوامل کی وجہ سے نیفران کے سائز میں توسیع کی وجہ سے DKD والا گردہ بڑا ہو جاتا ہے۔ گردے کا بڑھتا ہوا سائز اور فلٹریشن سطح کا رقبہ فی گلومیرولس اس طرح ہائپر فلٹریشن سے متعلق ہے۔ دوسرا، vasoactive عوامل کا عدم توازن efferent اور afferent arteriolar constriction اور dilation کو کنٹرول کرتا ہے۔ مثال کے طور پر، انجیوٹینسن II اور اینڈوتھیلین-1 (ET-1) efferent arteriolar resistance [5] میں اضافہ کرکے گلومیرولر ہائپر فلٹریشن میں ثالثی کرتے ہیں۔ تیسرا، گلومیرولر ہائپر فلٹریشن غیر منظم ٹیوبولوگلومیرولر فیڈ بیک کی وجہ سے ہوتا ہے۔ ہائپرگلیسیمک حالات میں، ضرورت سے زیادہ گلوکوز کو گلوومیرولی میں فلٹر کیا جاتا ہے اور SGLTs کے ذریعے قربت کی نالیوں میں دوبارہ جذب کیا جاتا ہے۔ سوڈیم بھی SGLTs میں گلوکوز کے ساتھ دوبارہ جذب ہو جاتا ہے، اس لیے سوڈیم کی مقدار جو ڈسٹل ٹیوبلر میکولا ڈینسا تک پہنچتی ہے کم ہو جاتی ہے۔ سوڈیم کی مقدار کو مستقل رکھنے کے لیے، فیڈ بیک میکانزم کو حرکت میں رکھا جاتا ہے جس سے ایفیرینٹ شریانیں پھیلتی ہیں جب کہ ایفیرینٹ آرٹیریولس نسبتاً سکڑ جاتے ہیں، جس کے نتیجے میں گلوومیرولر ہائی بلڈ پریشر اور ہائپر فلٹریشن ہوتا ہے۔ یہ تین میکانزم ہائپر فلٹریشن کی بڑی وجوہات سمجھے جاتے ہیں۔

آکسیڈیٹیو تناؤ اور سوزش

آکسیڈیٹیو تناؤ اور سوزش بھی اس میں مرکزی کردار ادا کرتے ہیں۔DKD کی ترقی. ہائپرگلیسیمیا سیو ایرل انٹرا سیلولر میٹابولک راستوں کو متحرک کرتا ہے: پولیول پاتھ وے، ایڈوانسڈ گلائیکیشن اینڈ پروڈکٹ (AGE) کی تشکیل، پروٹین کناز C (PKC) isoforms کی ایکٹیویشن، اور hexosamine پاتھ وے، یہ سب ری ایکٹیو آکسیجن کی نسل کا باعث بنتے ہیں۔ (آر او ایس) [7]۔

PKC پاتھ وے نیوکلیئر فیکٹر کپا بی (NF-κB) کو بھی متحرک کرتا ہے اور ٹیومر نیکروسس فیکٹر- (TNF-) اور انٹرلییوکن-6 (IL-6) [8] کو جاری کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، پی کے سی ایکٹیویشن کے اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیٹیز (ای این او ایس)، ای ٹی-1، ویسکولر اینڈوتھیلیل گروتھ فیکٹر، ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر- (ٹی جی ایف-)، اور پلازمینوجن ایکٹیویٹر انحیبیٹر کے اظہار کو متاثر کرکے مختلف پیتھوجینک نتائج ہوتے ہیں۔ } } [7]۔

دائمی ہائپرگلیسیمیا مختلف nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NOX) isoforms کے اظہار اور سرگرمی کو بڑھاتا ہے اور ROS کی اعلی سطح پیدا کرتا ہے۔ NOX isoforms میں سے، NOX4- اور NOX5-ماخوذ ROS کو گلومیرولر چوٹ اور پوڈو سائیٹوپیتھی میں ثالثی کرنے کی تجویز دی گئی ہے، جس سے DKD میں البومینوریا ہوتا ہے [9]۔ انجیوٹینسن II کی سطح میں اضافہ NOX ایکٹیویشن [10] کے ذریعے آکسیڈیٹیو تناؤ پیدا کرتا ہے۔ PKC- اور PKC- NOX ایکٹیویشن [9] کے ذریعے ذیابیطس رینل پیتھالوجی میں بھی اہم کردار ادا کرتے ہیں۔

Mitochondrial dysfunction ROS کا ایک اور ذریعہ ہے۔ ہائپرگلیسیمک حالات میں، زیادہ گلوکوز سے حاصل شدہ پائروویٹ مائٹوکونڈریا میں آکسائڈائز ہوتا ہے، جو الیکٹران کے زیادہ عطیہ دہندگان کو الیکٹران ٹرانسپورٹ چین میں دھکیلتا ہے اور الیکٹران کے رساو کا باعث بنتا ہے، جس کے نتیجے میں سپر آکسائیڈ کی زیادہ پیداوار ہوتی ہے [11]۔

ضرورت سے زیادہ ROS پیداوار کی طرف جاتا ہےرینل فبروسساور سوزش اور مختلف میکانزم کے ذریعے بافتوں کو نقصان پہنچاتی ہے، بشمول لپڈ پیرو آکسیڈیشن، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان، پروٹین میں ترمیم، اور مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن [12]۔

ہائپرگلیسیمیا AGEs کی حوصلہ افزائی کرتا ہے، جو کہ غیر انزیمیٹک گلائیکیشن کی حتمی پیداوار ہیں اور CKD کے مریضوں میں کلیئرنس کم ہونے کی وجہ سے جمع ہوتے ہیں [13]۔ AGEs AGE ریسیپٹرز (RAGE) کو چالو کر کے مختلف راستوں کو چالو کرتے ہیں، جیسے کہ فاسفیٹائیڈیلینوسائٹول 3-کی نیس، جینس کنیز (JAK)، اور mitogen-activated protein kinase (MAPK) راستے۔ RAGE ایکٹیویشن آکسیڈیٹیو تناؤ کو بھی بڑھاتا ہے اور NF-κB کو چالو کرتا ہے [14]۔

بہت سے راستے تعامل کرتے ہیں اور ان طریقوں سے آکسیڈیٹیو تناؤ اور سوزش سے متعلق ہیں جو DKD کی ترقی کو متاثر کرتے ہیں ، اور ان میکانزم کو نشانہ بنانے والی نئی دوائیں تیار کی گئی ہیں (ٹیبل 1)۔

ہائپوکسیا

رینل ہائپوکسیا DKD کے بڑھنے کا ایک اہم عنصر ہے اور CKD کی وجہ سے قطع نظر ESKD کا مشترکہ حتمی راستہ ہے۔ تاہم، ڈی کے ڈی میں آکسیجن کی طلب اور رسد میں مماثلت نہ ہونے کی وجہ سے یہ حالت بڑھ جاتی ہے۔ ہائپرگلیسیمک حالات میں گلومیرولر ہائپر فلٹریشن اور ایس جی ایل ٹی 2 کی بلند سرگرمی کی وجہ سے آکسیجن کی طلب بڑھ جاتی ہے۔ آکسیڈیٹیو تناؤ رینل فبروسس کو بھی آمادہ کرتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو کم کرکے رینل ہائپوکسیا میں حصہ ڈالتا ہے۔ آکسیڈیٹیو تناؤ انٹرا سیلولر آکسیجن کی کھپت کو بڑھاتا ہے، جس کے نتیجے میں آکسیجن اور پروگریسو ہائپوکسیا کی مانگ/سپلائی میں مماثلت نہیں ہوتی۔

ایپی جینیٹکس

ایپی جینیٹکس ڈی این اے کی ترتیب کو تبدیل کیے بغیر جین کے اظہار کو کنٹرول کرنے کا ایک ریگولیٹری طریقہ کار ہے۔ اس میکانزم میں کرومیٹن ہسٹون میں ترمیم، ڈی این اے میتھیلیشن، اور نان کوڈنگ آر این اے شامل ہیں۔ میٹابولک میموری ایک ایسا رجحان ہے جس کے ذریعے ڈی کے ڈی سے متعلق جین اور فینوٹائپ اظہار جو پہلے ہائپرگلیسیمیا کی وجہ سے ہوتا ہے مناسب علاج کے جواب میں خون میں شکر کی سطح کے نارمل ہونے کے بعد بھی جاری رہتا ہے۔ ایپی جینیٹک میکانزم روگجنک جین کے مستقل اظہار کو دلانے کے ذریعے میٹابولک میموری میں حصہ ڈالتے ہیں، یہاں تک کہ نارموگلیسیمیا کے قائم ہونے کے بعد بھی [15]۔

سوڈیم گلوکوز کوٹرانسپورٹر 2 انحیبیٹرز، گلوکاگون نما پیپٹائڈ 1 ریسیپٹر ایگونسٹ، اور منرالوکورٹیکوڈ ریسیپٹر مخالفوں کے رینپروٹیکٹو اثرات

آج تک، RAS inhibitors DKD علاج کے مرکز میں رہے ہیں کیونکہ وہ البومینوریا کو کم کرتے ہیں اور eGFR میں کمی کو سست کرتے ہیں۔ RAS inhibitors بنیادی طور پر انٹراگلومیرولر پریشر اور ہائپر فلٹریشن کو کم کرکے اور آکسیڈیٹیو تناؤ کو دبانے سے کام کرتے ہیں۔ DKD کے مریضوں میں ان کے اثرات کو کئی بے ترتیب طبی آزمائشوں میں ظاہر کیا گیا ہے، جیسے کہ باہمی تعاون سے متعلق مطالعہ، RENAAL (NIDDM میں Engiotensin II مخالف Losartan کے ساتھ اختتامی نقطہ کی کمی) اور IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) [16–18]۔ تاہم، RAS روکنے والے DKD کی ترقی کو مکمل طور پر روک نہیں سکتے۔ ONTARGET میں ACE inhibitors اور ARBs کے ساتھ مل کر RAS کی شدید روک تھام کی جانچ کی گئی۔ . VA NEPHRON-D (ویٹرنز افیئرز نیفروپیتھی ان ذیابیطس) کے مقدمے میں، ACE inhibitors اور ARBs کی ایک اور امتزاج تھراپی نے بھی منفی واقعات، ہائپرکلیمیا، اور گردے کی شدید چوٹ کو ظاہر کیا [20]۔

ایک طویل عرصے سے نئے علاج کی کھوج کی گئی ہے، اور موجودہ دوائیوں کے رینو پروٹیکٹو اثرات نے حال ہی میں توجہ مبذول کی ہے۔ SGLT2 inhibitors کی تاثیر کا مظاہرہ کیا گیا ہے، اور SGLT2 inhibitors کو CKD کے علاج کے لیے منظور کیا گیا ہے۔ GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹس اور mineralocorticoid ریسیپٹر مخالف (MRAs) کے اثرات بھی دریافت کیے گئے ہیں، اور ہم ان نتائج کا اگلا جائزہ لیں گے۔

سوڈیم گلوکوز کوٹرانسپورٹر 2 روکنے والے

SGLT2 ایک cotransporter ہے جو Na+ /K+ AT Pase پمپ کے ذریعے قائم کردہ سوڈیم گریڈینٹ کا استعمال کرتے ہوئے سوڈیم اور گلوکوز کو منتقل کرتا ہے۔ SGLT2 inhibitors hypoglycemic ایجنٹ ہیں جو proximal tubules میں گلوکوز کے دوبارہ جذب کو دباتے ہیں اور پیشاب میں گلوکوز کے اخراج کو متحرک کرتے ہیں۔ SGLT2 inhibitors گلوکوز کے ساتھ سوڈیم کے دوبارہ جذب کو بھی دباتے ہیں، جو tubuloglomerular feedback کے ہائپرگلیسیمیا سے متاثرہ عارضے کو درست کرتا ہے اور DKD میں گلوومیرولر ہائپر فلٹریشن کو کم کرتا ہے۔ SGLT2 inhibitors mitochondrial نقصان، NOX4 اظہار، اور بعد میں آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کرتے ہیں [21,22]۔ ذیابیطس کے چوہوں کے گردوں میں، SGLT2 روکنے والوں نے جمع شدہ ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ سائیکل انٹرمیڈیٹس کو ختم کرکے گلوکوز میٹابولزم کو معمول پر لایا، جس نے آکسیڈیٹیو تناؤ میں اضافے کو دبایا [23]۔ گردے میں SGLT2 روکنے والے بھی Na+ /K+ ATPase سے منسوب ہیں، اور SGLT2 روکنے والے SGLT2 [24] کی وجہ سے Na+ /K+ ATPase سرگرمی میں اضافے کو دبا سکتے ہیں۔ SGLT2 inhibitors ketone باڈیز کی پیداوار میں اضافہ کرتے ہیں، جو کہ آکسیجن کی تھوڑی مقدار کے ساتھ گلوکوز یا فیٹی ایسڈز سے زیادہ ATP پیدا کر سکتے ہیں۔ SGLT2 inhibitors کو خون کی کمی کو بہتر بنانے کی اطلاع دی گئی تھی [25] اور کیٹون باڈیز ریپامائسن کمپلیکس 1 [26] کے میکانکی ہدف کی ہائپر ایکٹیویشن کو بھی درست کر سکتی ہیں، جو مزید رینو پروٹیکٹو اثرات پیدا کرتی ہے۔

قائم شدہ DKD میں SGLT2 inhibitors کے renoprotective اثرات کا مظاہرہ CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) کیناگلیفلوزین [27] کے ٹرائل میں کیا گیا۔ حال ہی میں، DAPA-CKD (Dapagliflozin اور دائمی گردے کی بیماری میں منفی نتائج کی روک تھام) ٹرائل، dapagliflozin کا ​​مرحلہ 3 کلینکل ٹرائل، یہ ظاہر کرتا ہے کہ CKD کے مریضوں میں ٹائپ 2 ذیابیطس mellitus کے ساتھ یا اس کے بغیر، dapagliflozin نے گردوں کے جامع خطرہ کو نمایاں طور پر کم کیا۔ پلیسبو حاصل کرنے والوں کے مقابلے میں کم از کم 50٪، ESKD، اور گردوں یا قلبی وجوہات سے ہونے والی موت کے eGFR میں مسلسل کمی [28]۔ ان نتائج کی بنیاد پر، امریکی فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن نے CKD کے علاج کے لیے dapagliflozin کی منظوری دی۔ یہ پہلا SGLT2 inhibitor ہے جسے CKD کے علاج کے لیے منظور کیا گیا ہے۔ EMPA-KIDNEY (Empagliflozin کے ساتھ دل اور گردے کے تحفظ کا مطالعہ) ٹرائل، empagliflozin کا ​​مرحلہ 3 کا مطالعہ، CKD مریضوں میں گردے کی بیماری کے بڑھنے اور قلبی موت پر empagliflozin کے اثرات کی تحقیقات کے لیے جاری ہے۔ یہ حوصلہ افزا ہے کہ SGLT2، جو اصل میں ایک ہائپوگلیسیمک ایجنٹ کے طور پر تیار کیا گیا تھا، اب CKD کے علاج کے لیے ایک اضافی انتخاب فراہم کرتا ہے۔

گلوکاگن نما پیپٹائڈ 1 ریسیپٹر ایگونسٹ

GLP-1 ایک انکریٹین ہارمون ہے جو انسولین کے اخراج کو متحرک کرتا ہے اور کھانے کی مقدار کے جواب میں گلوکاگن کے اخراج کو دباتا ہے۔ GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹس کو ہائپوگلیسیمک ایجنٹوں کے طور پر استعمال کیا گیا ہے، اور ان کے گردوں کی حفاظت پیش کرنے کی صلاحیت بہت زیادہ دلچسپی رکھتی ہے۔

GLP-1 رسیپٹر ایگونسٹ Na+ /H+ ایکسچینجر isoform 3 کو روکتے ہیں اور قربت میں سوڈیم کے دوبارہ جذب کو کم کرتے ہیں [29]۔ جیسا کہ SGLT2 inhibitors کے ساتھ، GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹ غیر معمولی ٹیوبلوگلومیرولر فیڈ بیک کو درست کرکے ہائپر فلٹریشن کو دور کرتے ہیں۔ جانوروں کے ماڈلز میں GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹس کے اینٹی آکسیڈیٹیو اور سوزش کے اثرات کی بھی اطلاع ملی ہے۔ اسٹریپٹوزوٹوسن کی حوصلہ افزائی قسم 1 ذیابیطس میلیتس کے چوہے کے ماڈل میں، جی ایل پی-1 رسیپٹر کو ایکٹیویشن کے ساتھ ایکسینڈین-4 امیلیریٹڈ البیومینوریا، گلومیرولر ہائپر فلٹریشن، گلومیرولر ہائپر ٹرافی، اور بلڈ پریشر یا جسمانی وزن میں تبدیلی کے بغیر میسنجیل میٹرکس کی توسیع . Exendin-4 نے میکروفیج کی دراندازی کو بھی روکا اور انٹر سیلولر آسنجن مالیکیول-1 (ICAM1) اور قسم IV کولیجن کے پروٹین کی سطح میں کمی کے ساتھ ساتھ گردے کے بافتوں میں آکسیڈیٹیو تناؤ اور NF-κB ایکٹیویشن میں کمی [30]۔

لیڈر میں (ذیابیطس میں لیراگلوٹائڈ اثر اور عمل: قلبی نتائج کے نتائج کی تشخیص) اور برقرار-6 (ٹائپ 2 ذیابیطس والے مضامین میں سیمگلوٹائڈ کے ساتھ قلبی اور دیگر طویل مدتی نتائج کا اندازہ کرنے کے لیے ٹرائلز)، لیراگلوٹائڈ، لیراگلوٹائڈ، بالترتیب ، ٹائپ 2 ذیابیطس mellitus کے مریضوں میں قلبی واقعات کی تعدد کو کم کرنے کے لئے دکھایا گیا تھا جس میں قلبی خطرہ زیادہ ہوتا ہے [31,32]۔ دونوں آزمائشوں میں گردوں کے منفی نتائج میں نمایاں کمی دیکھی گئی، لیکن وہ بنیادی طور پر نئے شروع ہونے والے مستقل میکروالبومینوریا میں کمی کی وجہ سے تھے۔ ہارڈ رینل اینڈ پوائنٹس پر ان ایجنٹوں کے اثرات مافیا رہتے ہیں [32,33]۔ AWARD-7 (ٹائپ 2 ذیابیطس اور اعتدال پسند یا شدید CKD والے مریضوں میں Dulaglutide بمقابلہ انسولین گلارجین) ٹرائل سے پتہ چلتا ہے کہ 52 ہفتوں میں ایک بار ڈلاگلوٹائڈ علاج نے eGFR میں نمایاں طور پر کمی کی ہے ان کے مقابلے میں insulin glargine ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں میں اعتدال سے شدید CKD [34]۔ AMPLITUDE-O (قسم 2 ذیابیطس میں Efpeglenatide کے ساتھ قلبی اور گردوں کے نتائج) ٹرائل نے ثابت کیا کہ efpeglenatide کے ہفتہ وار subcutaneous انجیکشن، ایک exendin-based GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹ، ذیابیطس ٹائپ 2 کے مریضوں میں قلبی واقعات کے خطرے کو کم کرتے ہیں۔ جن کی یا تو دل کی بیماری کی تاریخ تھی یا موجودہ گردے کی بیماری کے علاوہ کم از کم ایک اور قلبی خطرہ کا عنصر [35]۔ مزید برآں، efpeglenatide اس ٹرائل میں پلیسبو کے مقابلے میں جامع گردوں کے نتائج (گردے کے فنکشن یا میکروالبومینوریا میں کمی) کا 32 فیصد کم خطرہ پیدا کرتا ہے۔ فی الحال، فلو (ٹائپ 2 ذیابیطس اور گردے کی دائمی بیماری والے مضامین میں گردوں کی خرابی کی ترقی پر سیمگلوٹائڈ بمقابلہ پلیسبو کا اثر) کا ٹرائل سیمگلوٹائڈ کے 5-سالہ استعمال کی جانچ کرنے کے لیے آگے بڑھ رہا ہے، جو گردوں کے سخت نتائج کو واضح کر سکتا ہے۔ طویل مدتی علاج.

Mineralocorticoid ریسیپٹر مخالف

MRAs، جیسے spironolactone اور eplerenone، بڑے پیمانے پر antihypertensive ادویات کے طور پر استعمال ہوتے ہیں اور aldosterone کی سرگرمی کو دبا کر کام کرتے ہیں۔ طبی اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ ایلڈو سٹیرون معدنیات کارٹیکوڈ ریسیپٹر پر منحصر NOX سرگرمی اور ROS کو بڑھاتا ہے، ایک پروانفلامیٹری حالت کو اکساتا ہے، فبروسس کو متحرک کرتا ہے، عروقی ٹون کو منظم کرتا ہے، اور گردوں کی ہیموڈینامکس کو متاثر کرتا ہے [36]۔ RAS ناکہ بندی پر spironolactone کا اضافہ DKD [37] میں البومینوریا کو کم کرتا دکھایا گیا ہے۔ تاہم، ہائپرکلیمیا کے خطرے کی وجہ سے، CKD کے مریضوں میں اس کا استعمال محدود ہے۔

حال ہی میں، غیر سٹیرایڈیل MRAs، esaxerenone، fineer enone، اور paratenon، تیار کیے گئے ہیں۔ ان میں steroidal MRAs جیسے spironolactone اور eplerenone کے مقابلے میں mineralocorticoid ریسیپٹرز سے زیادہ سلیکٹیوٹی اور وابستگی ہوتی ہے، جو ہائپر کلیمیا کے خطرے کو کم کر سکتی ہے۔

ESAX-DN (Esaxerenone [CS-3150] ٹائپ 2 ذیابیطس اور مائکروالبومینوریا کے مریضوں میں esaxerenone کا مرحلہ 3 کلینکل ٹرائل، یہ ظاہر کرتا ہے کہ esaxerenone کو موجودہ RAS inhibitor تھراپی میں شامل کرنے سے ٹائپ 2 ذیابیطس اور مائکروالبومینوریا کے مریضوں میں اضافہ ہوتا ہے۔ امکان یہ ہے کہ البومینوریا معمول کی سطح پر واپس آجائے گا اور البومینوریا کی ترقی کو دوبارہ اعلی سطح تک لے جائے گا [38]۔ فائنرینون کے فیز 3 کے ٹرائل، FIDELIO-DKD (ذیابیٹک گردے کی بیماری میں گردے کی خرابی اور بیماری کی ترقی کو کم کرنے میں فائنرینون) ٹرائل نے اس بات کی تصدیق کی کہ CKD اور ٹائپ 2 ذیابیطس والے مریضوں میں، فائنر اینون کے ساتھ علاج نے CKD بڑھنے کا خطرہ کم کر دیا، بشمول گردے ناکامی، بیس لائن سے ای جی ایف آر میں 40 فیصد سے زیادہ یا اس کے برابر کی مسلسل کمی، اور پلیسبو کے مقابلے میں گردوں کی وجوہات سے موت [39]۔ Hyperkalemia ایک منفی واقعہ کے طور پر دیکھا گیا تھا، لیکن اس کی تعدد دوہری RAS ناکہ بندی کے ٹرائلز کے مقابلے میں نمایاں طور پر کم تھی۔ ہمیں ہائپرکلیمیا پر توجہ دینے کی ضرورت ہے، لیکن غیر سٹیرایڈیل ایم آر اے ڈی کے ڈی کے علاج کے لیے ایک اضافی آپشن ہو سکتا ہے۔

فائنرینون نے قلبی واقعات کے خطرے کو بھی کم کیا، اور قلبی وجوہات، غیر مہلک مایوکارڈیل انفکشن، غیر مہلک فالج، اور دل کی ناکامی کے لیے ہسپتال میں داخل ہونے سے موت کے خطرے کو ٹائپ 2 ذیابیطس (FIGARO-DKD) کے مریضوں کی ایک وسیع رینج میں دیکھا گیا۔ ذیابیطس گردے کی بیماری میں قلبی اموات اور بیماری کو کم کرنے میں] ٹرائل) [40]۔ FIGARO-DKD ٹرائل میں، گردوں کی ناکامی کے پہلے ثانوی جامع گردوں کے نتائج کے واقعات میں فائنرینون اور پلیسبو گروپس کے درمیان کوئی خاص فرق نہیں تھا، eGFR میں کم از کم 40% کی بیس لائن سے مسلسل کمی، یا گردوں سے موت۔ اسباب FIDELIO-DKD ٹرائل کے مقابلے FIGARO-DKD ٹرائل میں اندراج شدہ مریضوں کا اوسط eGFR زیادہ تھا، اس لیے FIGARO-DKD ٹرائل میں ثانوی نتیجہ حاصل کرنے کے لیے مزید وقت درکار ہوگا، جس سے یہ وضاحت ہو سکتی ہے کہ یہ ایک اہم فرق کی تصدیق کیوں نہیں کر سکتا۔ پہلے ثانوی جامع گردوں کے نتائج کے واقعات میں۔ بہر حال، FIGARO-DKD اور FIDELIO-DKD ٹرائلز میں گردے پر فائنرینون علاج کے اثرات ایک جیسے تھے۔

Wecistanche کی معاون خدمت - چین میں سب سے بڑا cistanche برآمد کنندہ:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

دکان:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop