Hyperuricemia اور ذیابیطس mellitus جب اکٹھے ہوتے ہیں تو گردے کی دائمی بیماری والے مریضوں میں تمام وجہ اموات اور آخری مرحلے کے گردوں کی بیماری کے مقابلے اکیلے سے زیادہ خطرات ہوتے ہیں Ⅲ

نتائج

بنیادی خصوصیات

4380 میں سےسی کے ڈی کے مریض، ان کی اوسط پیروی کی مدت 7 سال تھی۔ ان میں سے، 40.5% کو DM تھا اور 66.4% کو ہائپروریسیمیا تھا۔ ان کی اوسط عمر 71 سال تھی اور 63٪ مرد تھے۔ مریضوں کی بنیادی طبی اور خصوصیات جدول 1 میں آبادی کے لیے اور ذیلی آبادیوں میں ڈی ایم یا ہائپروریسیمیا کے مطابق دکھائی گئی ہیں۔ ان میں سے اوسط عمر 71 ± 14.8 سال تھی۔ CKD والے مریض زیادہ تر اسٹیج 3 (47.4%) میں تھے۔ اوسط SBP اور DPP 134±18.7 اور 75±11.1mmHg تھے۔ بیس لائن اور ایک سال بعد کا UA دونوں 8mg/dl (بالترتیب 8.1±2.5 اور 8.0±2.1mg/dl) کے قریب تھے۔ ڈی ایم سے متعلقہ CKD میں ہائپروریسیمیا والے مریض کم عمر تھے (71±12.2 بمقابلہ 73±18.8، p=0.001)، CKD کے بعد کے مراحل (p<  0.001), more frequent smokers (43.4% vs. 35.4%, p=0.001), higher baseline SBP (138±19.5 vs. 135±18.1mmHg, p=0.013) and DBP (75±10.8 vs. 74±10.3mmHg, p=0.043), and higher one-year-later mean UA (9.1±2.1 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001). For CKD patients without DM, those with hyperuricemia were younger (70±16.8 vs. 72±15.3, p<  0.001), more male gender (65.7 vs. 59.1%, p<  0.001), of later stages of CKD (p<  0.001), more frequent smokers (38.6 vs. 34.1%, p=0.027), higher one-year-later mean UA (8.9±1.5 vs. 5.9±0.9mg/dl, p<  0.001), and more with ACEi/ARB usage (52.7% vs. 48.6%, p=0.045).

ہائپروریسیمیا اور ہر وجہ سے ہونے والی اموات اور ESKD کے درمیان تعلق

فالو اپ ادوار کے دوران، 356 (8.1%) اموات ہوئیں، اور 932 (21.3%) شرکاء کو کم از کم 3 ماہ (ESKD) باقاعدگی سے ڈائیلاسز ہوا۔ پیشین گوئی کرنے والوں کے ہر ایک مجموعہ کے لیے 95% اعتماد کے وقفوں (CIs) کے ساتھ خطرات کے تناسب (HRs) کا خلاصہ جدول 2 میں دیا گیا ہے۔ ہر وجہ سے ہونے والی اموات کے لیے، غیر متغیر تجزیہ نے درج ذیل وابستہ عوامل کو دکھایا: DM (HR=1.49, 95%CI=1.21–1.83)(p=0.0002)، ہائپروریسیمیا (HR=1.39، 95%CI=1.1–1.75)(p =0.0058), بڑی عمر (HR=1.06, 95%CI=1.05–1.07)(p< 0.0001), male gender (HR=1.46, 95%CI=1.16–1.84)(p=0.0012), ever smoker 

(HR=1.74,95%CI=1۔{4}}.14)(p< 0.0001), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.61,95%C=1.27-2.05)(p< 0.0001), stage 5 compared to stage 3 (HR=1.56,95%CI=1.19-2.05)(p=0.0015), medication for hyper-uricemia(HR=1.33,95%CI=1.07-1.65)(p=0.0105)and statin(HR=0.71,95%CI=0.56-0.9)(p=0.004)Further multivariate analysis for all-cause mortality still showed the following associated factors: DM (HR=1.4695%CI=1.13-1.88)(p=0.004), hyperuricemia(HR=1.44,95%CI=1۔{4}}.91)(p=0.0114)، بڑی عمر (HR=1.05، 95%CI=1۔{12}}.06)(p<0.0001), ever smoker(HR=1.58,95%CI=1.16-2.16)(p=0.0042), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.88, 95%CI=1.42-2.49)(p<0.0001), CKD stage 5 compared to stage 3(HR=1.8595%CI=1.3-2.63)(p=0.0007), and statin(HR=0.6795%CI=0.5-0.9)(p=0.0085)

8 a8es o pamduo) 币 aS D'(T000'0>d)(860-L6'0=ID%S6'L6'0=H)38e PI0'(Z0000=d)(ELT6T[=I3%96'I=H)!ue!nrd&y'(T000'0>d)(IZ-6T=I%$6 ''=H) W :soe pae!osse 3u!MOlOJ aL pэMOYS II!S SH JO] SIS&euE эe!IEA!nUцnI'(T000'0>d)(ZSZ-6Z8T=ID%S6'EてZ=H)8 aes 0 paduo S a8es pu'(T0000>d)(DI'S-EEE=I%S6 'I币=H)8 aes o pareduuoo 币 a8esIX)'(I000'0>d)(L0-8S^0=I%S6'99`0=H) P-ua8 eu'(T0000>d)(860-L60=I3%96'L60=H)эSe JэßunoÃ'(I0000>d)(66'[-8TI=ID%S6'ILT=H)euэorinIэd人ц"(T000'0>d)(LI-TET=ID%S66'I=H):SI012日POEIDOSSE3uIMO[[0]WG3U1 pMOUSSos人EUE IAUn SH JOI

(HR=4.33,95%CI=3۔{4}}.7)(p<0.0001),CKD مرحلہمرحلہ 3 کے مقابلے 5(HR=24.16,95%CI=18۔{6}}.38)(p<0.0001),and mean SBP(HR=1.02,95%CI=1.01-1.02)(p<0.0001).

تمام وجہ اموات پر ڈی ایم اور ہائپروریسیمیا کے اثرات کا تجزیہ، اورمزید ESKDDM، hyperuricemia اور DMand hyperuricemia دونوں کا تجزیہ تمام وجہ اموات، ESKD، اور موت پر ضمنی جدول 1 میں دکھایا گیا ہے۔ کاکس متناسب خطرہ ماڈلز کے نتائج جدول 3 میں دکھائے گئے ہیں ال کا حوالہ کے ساتھ موازنہ کیا گیا (نہ تو ڈی ایم اور نہ ہی ہائپروریسیمیا)۔ غیر متغیر تجزیوں میں، اکیلے ہائپر یوریسیمیا، اکیلے ڈی ایم، اور ڈی ایم اور ہائپر یوریسیمیا نے مل کر ہر وجہ سے ہونے والی اموات (HR=1.46,95%C1=1 کے لیے زیادہ خطرہ ظاہر کیا۔{8}}.02 (p=0.0228) HR=1.59,95%CI=1۔{16}}.36(p=0.023)HR{{20) }}.13,95%CI=1۔{24}}.98(p<0.0001)). The higher risks for all-cause mortality were still found in the multivariate analysis: hyperuricemia alone, HR=1.4895%CI=1.2-2.19(p=0.0493); DM alone, HR=1.5295%CI=1.02-2.46(p=0.0088); DM and hyperuricemia together, HR=2.12,95%CI=1.41-3.19(p=0.0003). We found similar results with ESKD, The univariate analysis still showed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.72,95%CI=1.40-2.10(p<0.0001); DM alone, HR=1.48,95%CI=1.14-1.92(p=0.003); hyperuricemia and DM together, HR=2.6195%CI=2.11-3.22 (p=<0.0001). The multivariate. ate analysis revealed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.34, 95%CI=1.03–1.73 (p=0.0271); DM alone, HR=1.59, 95%CI=1.15–2.2 (p=0.0055); hyperuricemia and DM together, HR=2.46, 95%CI=1.87–3.22 (p<0.0001). The joint effects of DM and hyperuricemia on ESKD and all-cause mortality are also shown in Fig.  1, including all-cause mortality (Fig. 1A) and ESKD (Fig. 1B). Te Kaplan-Meier plot for all-cause mortality or ESKD were also showed similar results (Supplementary Fig. 1A for ESKD and Fig. 1B for mortality). 

CKD کے مختلف مراحل (مرحلہ 3، 4، اور 5) میں مریضوں کی تمام وجہ اموات اور ESKD کے لیے کاکس متناسب ملٹی ویریٹی خطرات کا تناسب DM اور ہائپر یوریسیمیا کے ذریعے تقسیم کیا گیا ہے، کو ضمنی جدول 2 (تمام وجہ اموات) اور جدول 3 (ESKD) میں دکھایا گیا ہے۔ )۔ جہاں تک ہر وجہ سے ہونے والی اموات (ضمنی جدول 2) کا تعلق ہے، ہمیں درج ذیل منسلک عوامل ملے: ہائپر یوریسیمیا اکیلے CKD مرحلے 4 میں، HR=2.32، 95%CI=1.03–5.21 (p{ {17}}.0418); CKD مرحلے 4 میں تنہا DM, HR=3.282, 95%CI=1.35–7.97 (p=0.0087); DM اور hyperuricemia ایک ساتھ CKD مرحلے 4 میں، HR=3.99، 95%CI=1.77–8.99 (p=0.0009)؛ CKD مرحلے 5 میں ڈی ایم اور ہائپر یوریسیمیا، HR=3.105، 95%CI=1.04–9.30 (p=0.0429)۔ کے طور پرای ایس کے ڈی(ضمنی جدول 3)، ہمیں درج ذیل وابستہ عوامل ملے: CKD مرحلے 3 میں DM تنہا، HR=3.061, 95%CI=1.235–7.586 (p=0.0157) ); DM اور hyperuricemia ایک ساتھ CKD کے مرحلے 3 میں، HR=3.556, 95%CI=1.616–7.824 (p=0.0016)؛ CKD مرحلے 4 میں تنہا DM, HR=2.396, 95%CI=1.310–4.383 (p=0.0046); DM اور hyperuricemia ایک ساتھ CKD مرحلے 4 میں، HR=2۔{33}}, 95%CI=1.668–4.910 (p=0.0001);ڈی ایم اور ہائپروریسیمیاایک ساتھ میںCKD مرحلہ 5, HR=1.815, 95%CI=1.296–2.541 (p=0.0005)۔

بحث

اس مطالعے کا بنیادی نتیجہ یہ ہے کہحالات hyperuricemiaاورڈی ایماکیلے موجود حالات کے مقابلے میں ESKD اور ہر وجہ سے ہونے والی اموات کے خطرے میں مزید اضافہ ہونے پر۔ نتائج روایتی خطرے والے عوامل جیسے عمر، جنس، بی پی، اور CKD کے مریضوں میں سگریٹ نوشی سے آزاد تھے۔ نتائج پچھلے مطالعات سے مطابقت رکھتے ہیں [15, 31, 32] جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ عام آبادی میں اور CKD [33–36] والے مریضوں میں ESKD کے لیے ہائپروریسیمیا ایک آزاد خطرے کا عنصر ہے۔ ہر وجہ سے ہونے والی اموات کا زیادہ خطرہ اورای ایس کے ڈیمتعدد الجھنے والے عوامل کے لیے ایڈجسٹمنٹ کے بعد اہم رہا۔ تاہم، دیگر وبائی امراض کے مطالعے سے غیر یقینی نتائج سامنے آئے ہیں کیونکہ طریقہ کار میں فرق اور سیرم UA کے ارتکاز پر اثرات میں ٹھیک ٹھیک تبدیلیوں سےگردے کی تقریبعام آبادی میں [37]۔ گردے کی بیماری، ہائی بلڈ پریشر، یا ڈی ایم میں سیرم UA کا بنیادی کردار عام آبادی [37] کے حوالے سے قابل بحث ہے۔ CKD اسٹیج 3 سے 5 کے مریضوں کے لیے، ہم نے پہلے ایک سابقہ ​​مطالعہ میں اطلاع دی تھی کہ ہائپروریسیمیا کا تعلق رینل ریپلیسمنٹ تھراپی اور ہر وجہ سے ہونے والی اموات کے زیادہ خطرے سے ہوتا ہے [33]۔ ممکنہ میکانزم جو ہائپروریسیمیا CKD کی ترقی میں حصہ ڈالتے ہیں ان میں منسلک آرٹیریولر ویسکولر ہموار پٹھوں کے خلیوں کے پھیلاؤ [16, 38-40] کے محرک کے ذریعے غریب رینل پرفیوژن شامل ہیں۔ ہائپر یوریسیمیا شدید UA نیفروپیتھی [41]، دائمی یوریٹ نیفروپیتھی [42]، گاؤٹ سے متعلق گردوں کی چوٹ، اور اینستھیزیا سے متعلق نیفروپیتھی کا باعث بن سکتا ہے۔ CKD کے مریضوں میں ہائپروریسیمیا سے وابستہ بہت سی حالتیں بھی اس میں حصہ ڈال سکتی ہیں۔CKD کی ترقی.

ہمارے علم کے مطابق، یہ ظاہر کرنے کا پہلا مطالعہ ہے کہ ہائپر یوریسیمیا ہر وجہ سے ہونے والی اموات (HR=1.48 بمقابلہ HR=1.52) اور ESKD (HR{{) کے لیے DM کے برابر خطرہ ہے۔ 5}}.34 بمقابلہ HR=1.59) CKD اسٹیج 3 سے 5 کے مریضوں میں۔ گاؤٹ CVD [43]، CV اموات [44]، اور ہر وجہ سے ہونے والی اموات [44] کے لیے ایک خطرے کا عنصر ہے۔ 45]۔ ممکنہ طریقہ کار ہائپروریسیمیا [46] سے متعلق ہے۔ گاؤٹ کی غیر موجودگی میں ہائپروریسیمیا میں فالج کا خطرہ 1.47 گنا زیادہ ہوتا ہے [47] اور کورونری دل کی بیماری کا خطرہ 1.34 گنا زیادہ ہوتا ہے [48]۔ دعووں کے ڈیٹا بیس کے مطالعہ پر ایک سابقہ ​​مطالعہ سے، گاؤٹ میں فالج کے واقعات کے لیے ڈی ایم کے برابر خطرہ ہوتا ہے [46]۔ Hyperuricemia نائٹرک آکسائیڈ کی خراب پیداوار [49, 50] اور renin-angiotensin نظام [51] کے فعال ہونے سے منسلک ہے۔ مندرجہ بالا دونوں عوامل اینڈوتھیلیل dysfunction [52، 53] کا سبب بنتے ہیں، اور ہائی بلڈ پریشر [54، 55] اور ہائپروریسیمیا [56، 57] میں مزید تعاون کرتے ہیں۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ UA عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں کے پھیلاؤ کو متحرک کرتا ہے [58-60]۔ ہائپروریسیمیا سے متعلق مونوسوڈیم یوریٹ کرسٹل [61, 62] زیادہ جمنے کے ساتھ ایتھروسکلروسیس کا سبب بن سکتا ہے [63]۔ Hyperuricemia اور DM دونوں ہی CVD اور ہر وجہ سے ہونے والی اموات سے منسلک ہیں۔ اس کے علاوہ، ہائپروریسیمیا میا سے متعلق گاؤٹ کو عام طور پر ایک غیر سٹیرایڈیل اینٹی سوزش والی دوائی (NSAID) سے علاج کی ضرورت ہوتی ہے۔ NSAID اعلی CV اموات اور ہر وجہ سے ہونے والی اموات [64-66] سے بھی وابستہ ہے۔ آخر میں، ہائپروریسیمیا کا تعلق ڈائیورٹیکس کے استعمال سے ہوسکتا ہے، ایک ایسی دوا جو عام طور پر ایسے مریضوں میں استعمال ہوتی ہے جن میں پلمونری ورم اور غیر مستحکم دل کے فعل کے ساتھ دل کی ناکامی ہوتی ہے۔ کم کارڈیک آؤٹ پٹ اور ڈائیورٹک تھراپی دونوں UA کے اخراج کو کم کرتے ہیں۔ اس لیے ہائپروریسیمیا ممکنہ طور پر دل کی خراب کارکردگی کے لیے ایک اچھا ساز ہے اور اموات کے لیے زیادہ خطرہ ہے [67]۔ خلاصہ طور پر، تمام وجوہات کی موت کے حوالے سے، ہائپر یوریسیمیا کا خطرہ DM کے برابر ہے۔

Hyperuricemia بھی تائیوان میں اس CKD گروہ میں ESKD کے لیے DM کے برابر خطرہ تھا، جس میں دنیا بھر میں ESKD کے سب سے زیادہ واقعات ہیں [68]۔ ممکنہ میکانزم کے علاوہ جو ہائپر یوریسیمیا CKD بڑھنے میں حصہ ڈالتا ہے اس کے ذریعے گردے کے پرفیوژن کو کم کرکے afferent arteriolar vascular ہموار پٹھوں کے خلیات [16, 38-40]، NSAID کے زیادہ استعمال سے بھی CKD بڑھنے کو خطرہ لاحق ہوتا ہے۔ ایک بار گاؤٹ کا حملہ ہو جانے کے بعد، مریض درد سے نجات کے لیے NSAIDs لینے کے عادی ہو جاتے ہیں یہاں تک کہ اگر NSAIDs کے گردوں میں زہریلا ہونے کے واضح ثبوت ہوں۔ تائیوان میں ایک ملک گیر مطالعہ سے (109,400 واقعات کے دائمی ESKD مریض 1998 سے 2009 تک) [69]، غیر منتخب NSAIDs اور 2.13CI (%59: 2.13CI) کے لیے ایڈجسٹ شدہ مشکلات کا تناسب (OR) 2.73 (95% CI: 2.62–2.84) تھا۔ -2.57) celecoxib کے لیے۔ غیر استعمال کنندگان کے مقابلے میں، زبانی NSAID استعمال کرنے والوں میں 3.74 گنا زیادہ ڈائل ysis کے لیے ضروری ESKD کا امکان تھا۔ یہ شدید گردے کا خطرہ ان لوگوں کے لیے اور بھی زیادہ ہو سکتا ہے جنہوں نے حال ہی میں NSAIDs کی پیرنٹرل شکل (ایڈجسٹڈ یا: 8.66) استعمال کی تھی [69]۔ تقریباً 30% ڈائیلائسز کے مریضوں نے اب بھی ڈائیلاسز کے آغاز سے 1 سال پہلے NSAIDs لیا (سالانہ 2018گردوں کی بیماری پر رپورٹ، تائیوان) [70]۔ مزید یہ کہ، NSAID لینے والے مریضوں کی تعداد کا تخمینہ ممکنہ طور پر کم تھا کیونکہ تائیوان میں اس کی کاؤنٹر سے زیادہ دستیابی تھی۔

DM اور hyperuricemia دونوں کے ساتھ ہمارے مریضوں میں ESKD (HR=2.46) کا خطرہ اکیلے DM یا hyperuricemia سے زیادہ تھا۔ مشترکہ اثر DM اور ہائپر یوریسیمیا کے اضافی HR (1.59*134=2.13) سے زیادہ تھا۔ تضاد ہم آہنگی یا ممکنہ اثرات کی وجہ سے ہوسکتا ہے۔ سب سے پہلے، DM اور hyperuricemia CKD کے مریضوں میں گردوں کی چوٹ کے لیے کچھ اسی طرح کے طریقہ کار کا اشتراک کرتے ہیں، لیکن گردوں کی چوٹ کے لیے UA سے وابستہ دیگر میکانزم DM سے آزاد ہو سکتے ہیں (جیسے شدید UA nephropathy [41]، دائمی urate-nephropathy [42]، گاؤٹ- متعلقہ گردوں کی چوٹ اور NSAID سے متعلق نیفروما thy [69])۔ ہائپروریسیمیا اور گاؤٹ سے متعلق گردوں کی چوٹ کے اس طرح کے اضافی میکانزم DM سے متعلقہ CKD میں ESKD کے زیادہ خطرے کا باعث بن سکتے ہیں۔ لہذا، اگرچہ uricemia، اور DM نے CKD بڑھنے کے لیے یکساں طریقہ کار کا اشتراک کیا، ESKD کے لیے DM اور hyperuricemia mia کے مشترکہ خطرات صرف DM یا hyperuricemia mia سے زیادہ ظاہر ہوئے۔ دوسرا، CKD بڑھنے پر DM اور hyperuricemia کے درمیان کئی قسم کے ہم آہنگی کے اثرات ہیں۔ ابتدائی hyperuricemia کی ترقی کے لئے ایک آزاد خطرہ عنصر ہےذیابیطس گردے کی بیماری(DKD) [71]۔ سیرم UA کی اعلی سطح قسم 2 DM [72] والے مریضوں میں CKD بڑھنے کو ممکن بناتی ہے۔ ابتدائی طور پر، رینن-انجیوٹینسن سسٹم کا فعال ہونا گلوومیرولر ہائپر فلٹریشن [51, 73] کا سبب بنتا ہے، یہ ایک ایسی دریافت جو ذیابیطس کے گردے کی بیماری (DKD) اور CKD کی خصوصیت رکھتی ہے۔ اس طرح، ہائپر فلٹریشن CKD اور ٹائپ 2 DM دونوں کے مریضوں میں ہائپر یوریسیمیا کے تحت جھکا ہوا طاقتور ہے۔ اس کے علاوہ، UA عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں کے پھیلاؤ اور ان کے آکسیڈیٹیو تناؤ [59] کو تحریک دیتا ہے، جس سے CKD کی ترقی ہوتی ہے۔ آکسیڈیٹیو تناؤ اور سوزش DKD [74، 75] کے مخصوص نتائج ہیں۔ مزید برآں، SLC2A9 rs11722228، SLC2A9 rs3775948، اور ABCG2 rs2231142 کے UA سے متعلق ایللیس قسم 2 DM [76] والے چینی مریضوں میں DKD کی حساسیت کو متاثر کرتے ہیں۔ 15-سال کے فالو اپ پر ایک طبی مطالعہ نے CKD بڑھنے میں ہائپروریسیمیا کے تعاون کی حمایت کی [71]۔ ایک اور طبی مطالعہ میں، فیبوکسوسٹیٹ ڈی کے ڈی کے مریضوں میں ای جی ایف آر کو محفوظ رکھتا ہے، گلیسیمک کنٹرول [77] سے باہر کی سطح پر۔ ایلوپورینول کی کم خوراکیں ٹائپ 2 ڈی ایم میں پروٹینوریا کی شدت کو کم کرتی ہیں، شاید سیرم UA میں کمی کے ذریعے [78]۔ لہذا، UA کو DKD [79] کا ثالث سمجھا جا سکتا ہے اور ESKD پر hyperuricemia اور DM کا مشترکہ اثر ہم آہنگی کا شکار ہو سکتا ہے۔

ہمارے موجودہ مطالعے کی کچھ حدود ہیں۔ سب سے پہلے، ESKD اور ہر وجہ سے ہونے والی اموات پر ہائپروریسیمیا کا سببی اثر قائم نہیں کیا جا سکتا۔ دوسرا، ہم نے گاؤٹ کی حالت اور NSAIDs کے استعمال کو ریکارڈ نہیں کیا۔ تیسرا، ہمارے نتائج کو CKD کے تمام مراحل کا احاطہ کرنے والے مریضوں کے لیے عام نہیں کیا جا سکتا۔ آخر میں، نازک حالت میں CKD والے مریضوں کے لیے، نتیجہ کو بھی اس آبادی کے لیے عام نہیں کیا جا سکتا۔ ان حدود کے باوجود، DM اور Hyperuricemia کا ESKD پر مشترکہ اثر پڑتا ہے اور ہر وجہ سے ہونے والی اموات ایک مضبوط تلاش ہے۔

نتائج

حوالہ جات

1. میگوئڈ النہاس اے، بیلو اے کے: گردے کی دائمی بیماری: عالمی چیلنج۔ لینسیٹ (لندن، انگلینڈ) 2005:365(9456):331–340۔

2. لیوی اے ایس٪2c اٹکنز R٪2c کورش جے٪2c کوہن EP٪2c کولنز AJ٪2c Ekardt ku٪2c et alگردے کی دائمی بیماریایک عالمی صحت عامہ کے مسئلے کے طور پر: نقطہ نظر اور اقدامات - گردے کی بیماری سے عالمی نتائج کو بہتر بنانے کا ایک پوزیشن کا بیان۔ کڈنی انٹ۔ 2007؛72(3):247–59۔