IGFBP-6: استثنیٰ، بافتوں کی مرمت اور فبروسس کے سنگم پر

خلاصہ:انسولین جیسے نمو کے عوامل جو پروٹین کو بائنڈنگ کرتے ہیں-6 (IGFBP-6) سیلولر سرگرمیوں کی ایک متعلقہ تعداد میں شامل ہیں اور مدافعتی ردعمل میں ایک اہم عنصر کی نمائندگی کرتے ہیں، خاص طور پر انسانی ڈینڈریٹک سیلز (DCs) میں۔ پچھلے کئی سالوں کے دوران، IGFBP-6 کے IGF-آزاد اثرات کے بارے میں اہم بصیرتیں دریافت ہوئیں، جیسے کیموٹیکسس کی شمولیت، آکسیڈیٹیو برسٹ اور نیوٹروفیلز کا انحطاط بڑھانے کی صلاحیت، DCs میں میٹابولک تبدیلیاں لانے کی صلاحیت، اور، ابھی حال ہی میں، فبروسس کے دوران سونک ہیج ہاگ (SHH) سگنلنگ پاتھ وے کا ضابطہ۔ IGFBP-6 مختلف انسانی بیماریوں میں ملوث رہا ہے، اور یہ ٹیومر کی حیاتیات میں ایک متنازعہ کردار ادا کرتا ہے۔ خاص طور پر، استثنیٰ، سٹروما کی سرگرمی، اور فائبروسس کے درمیان اچھی طرح سے قائم تعلقات کینسر کے امیونو تھراپی کے ردعمل کی پیش گوئی اور پیش گوئی کرتے ہیں۔ اس جائزے کا مقصد ان میکانزم کی موجودہ تفہیم کو بیان کرنا ہے جو IGFBP-6 اور فائبروسس کی نشوونما کو جوڑتے ہیں اور IGFBP-6 کے متعدد کرداروں کو اجاگر کرنا ہے تاکہ ارتقائی طور پر محفوظ میکانزم کے بارے میں بصیرت فراہم کی جا سکے جو سوزش، ٹیومر کے لیے متعلقہ ہو سکتے ہیں۔ استثنیٰ، اور امیونولوجیکل امراض۔

cistanche tubulosa - مدافعتی نظام کو بہتر بنانا

کیووrds: IGFBP-6; فائبروسس قوت مدافعت؛ CAFs؛ IGFBPs

1. تعارف: انسولین کی طرح نمو کے عوامل-بائنڈنگ پروٹین

انسولین جیسے نمو کے عوامل (IGFs) پیپٹائڈز ہیں جو انسولین کے ساتھ اہم ساختی ہومولوجی کا اشتراک کرتے ہیں، جن کی زیادہ تر تحقیق پچھلی صدی کے آخر میں کی گئی تھی [1]۔ گردش کرنے والے IGFs کو ساختی طور پر متعلقہ بائنڈنگ پروٹینز کے خاندان کے ساتھ پیچیدہ کیا جاتا ہے جس کا نام IGF- بائنڈنگ پروٹین (IGFBPs) ہے۔ اگرچہ IGFBPs کے وجود کا شبہ کافی عرصہ پہلے لگایا گیا تھا، لیکن انہیں 1990 کی دہائی کے وسط سے{3}} کی دہائی کے اوائل میں کلون اور ترتیب دیا گیا تھا۔ IGFs، بشمول IGF-I اور IGF-II، انسولین کے سپر فیملی کے ممبر ہیں جو نمو کو فروغ دینے والے پیپٹائڈس ہیں اور ان کو IGFBPs کے ذریعے باریک ریگولیٹ کیا جاتا ہے، جو مختلف ٹشوز میں ایک سے زیادہ کام کرنے والے سیکریٹڈ پروٹینز کی ایک کلاس ہے، نصف زندگی کو طول دیتا ہے اور اس میں ترمیم بھی کرتا ہے۔ گردش کرنے والے IGFs کی دستیابی [2]۔ اہم بات یہ ہے کہ، اگرچہ IGFBPs خاندان کے ارکان اہم ترتیب ہومولوجی کا اشتراک کرتے ہیں، ان میں سے ہر ایک کی کچھ منفرد ساختی خصوصیات ہیں، جو بہت سے سیلولر عمل میں الگ کردار ادا کرتی ہیں [3]۔ IGFBP جینز میں بھی مختلف ضابطے کے آداب اور الگ اظہار کے نمونے ہوتے ہیں۔ اس فنکشنل اور ریگولیٹری تنوع کے باوجود، یہ حیران کن رہا ہے کہ فنکشن کے نقصان کے مطالعے نے IGFBPs کے جسمانی افعال کے بارے میں نسبتاً کم معلومات حاصل کی ہیں۔ درحقیقت، یہ تجویز کیا گیا ہے کہ ارتقاء کی وجہ سے IGF سگنلنگ کی ٹھیک ٹیوننگ کو آسان بنانے کے لیے بہت سارے IGFBPs کو برقرار رکھا گیا۔ تاہم، ایک اور دلچسپ، مجوزہ وضاحت یہ ہے کہ بہت سے IGFBP فنکشنز نے IGF سگنلنگ کو دباؤ والے حالات میں ایڈجسٹ کرنے کی اجازت دینے کے لیے تیار کیا ہے، جو کہ معیاری لیبارٹری سیٹنگز میں ظاہر نہیں کیا جائے گا۔ IGFBPs کو حال ہی میں ان کے اپنے ریسیپٹرز سے باندھتے ہوئے یا خلیوں کے اندرونی حصوں میں منتقل کرنے کے لیے پایا گیا ہے جہاں وہ IGF سے آزاد کارروائیوں کو انجام دے سکتے ہیں۔ خاص طور پر، Bach LA نے پہلے اس بات کا تفصیل سے جائزہ لیا تھا کہ IGFBP-6 ساخت اور فنکشن دونوں لحاظ سے دوسرے IGFBPs سے مختلف کیوں دکھائی دیتا ہے کیونکہ یہ IGF-II کو بڑے تعلق کے ساتھ جوڑتا ہے [4]، IGF-II کا نسبتاً مخصوص روکنے والا۔ اعمال درحقیقت، IGFBP-6 سیلولر تفریق کو روکتا ہے [5]۔ اہم بات یہ ہے کہ اس رجحان میں متعدد میکانزم شامل ہیں، بشمول دیگر نمو کے عنصر کے راستوں کی ماڈلن، جوہری لوکلائزیشن، اور اس کے نتیجے میں ٹرانسکرپشنی ریگولیشن، اسفنگولپیڈ پاتھ وے میں مداخلت، انٹرا اور ایکسٹرا سیلولر اسپیس میں غیر IGF بایو مالیکیولز کا پابند ہونا، اور سیل کی سطح پر بھی۔ اہم بات یہ ہے کہ زیادہ تر IGFBPs خلیے کے پھیلاؤ اور سیل سائیکل کے بڑھنے کے لیے بہت سے ضروری حیاتیاتی عمل کو اچھی طرح سے منظم کرتے ہیں۔ ان کے افعال مناسب طریقے سے سیلولر نمو اور تفریق کے ساتھ ساتھ مدافعتی ضابطے سے متعلق ہیں [6]۔ IGFBP حیاتیات کے بارے میں ہماری سمجھ کو بہتر بنانے کے لیے مزید مطالعات کی توثیق کی جاتی ہے تاکہ ان کے سیلولر کردار کی وضاحت اور ان کے علاج کی صلاحیت کا تعین کیا جا سکے۔ IGFBP-6 فنکشن کے بارے میں بہت سے حالیہ مطالعات کی روشنی میں، یہاں، ہم تجویز کرتے ہیں کہ IGFBP-6 ٹشو کو دوبارہ تشکیل دینے، فبروسس، اور مدافعتی نظام میں اپنا کردار ادا کر سکتا ہے اور مدافعتی ردعمل میں اس کے ممکنہ کردار کو اجاگر کرنے کے ساتھ۔ ٹشو کی مرمت.

cistanche tubulosa - مدافعتی نظام کو بہتر بنانا

Cistanche Enhance Immunity مصنوعات دیکھنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

【مزید پوچھیں】 ای میل:cindy.xue@wecistanche.com / واٹس ایپ: 0086 18599088692 / وی چیٹ: 18599088692

2. ارتقاء، استثنیٰ، اور بافتوں کی مرمت

مدافعتی نظام نہ صرف دفاعی مشینری کے طور پر بلکہ بافتوں کی سالمیت کو برقرار رکھنے میں ایک کھلاڑی کے طور پر بھی تیار ہوا ہے [7]۔ درحقیقت، پیتھوجین کے بڑے حملے کے بعد کولیٹرل ٹشوز کو پہنچنے والے نقصان میزبان کی فٹنس کو سنجیدگی سے سمجھوتہ کر سکتے ہیں۔ اس طرح، سب سے زیادہ فائدہ مند نقطہ نظر ٹشو کی مرمت کے عمل کی حمایت کرنا ہے۔ درحقیقت، Th1 استثنیٰ، intracellular parasites کو مارنے اور proinflammatory Response پیدا کرنے کے لیے تیار ہوا، جبکہ Th2 خلیے بڑے خلیوں سے متعلق جانداروں سے نمٹنے اور ٹشو کو تباہ کرنے والے پیتھوجینز (مثال کے طور پر، ہیلمینتھس) [7,8] کی مرمت کا ردعمل فراہم کرنے کے لیے تیار ہوئے۔ خاص طور پر، جب انسانی سائٹوکائنز کی سرگرمیاں Th2 پیٹرن میں آتی ہیں، تو گرینولوما اور میٹرکس جمع کی تشکیل کو فروغ دیتے ہیں، جو قدرتی طور پر کھلے گھاووں میں تیار ہوتے ہیں۔ اس کے بعد، مخصوص میموری اور انکولی قوت مدافعت دونوں ایسے طریقہ کار کو برداشت کرنے کے لیے متعلقہ ہیں جو میزبان کو پہنچنے والے نقصان کو کم سے کم کرتے ہوئے زخم کے حل کو تیز کرتے ہیں، اور اس کے نتیجے میں ثانوی انفیکشن (مثلاً پھیپھڑوں سے منتقل ہونے والے نیماٹوڈس کی وجہ سے نکسیر) [7] کی نمائش پر منفی اثرات کو کم کرتے ہیں۔ . اس جواب میں، ایک اور متعلقہ معاملہ وقت ہے، کیونکہ ٹشو کو اپنے اصل فن تعمیر میں واپس آنے میں کافی وقت لگتا ہے [7]۔ اس کے برعکس، نقصان کا تیز رفتار بنیادی ردعمل دانے دار ٹشو کا نتیجہ بنتا ہے، بیکٹیریا کے حملے کو روکتا ہے۔ گرانولیشن ٹشو ایک سٹرومل فائبروٹک فریم ورک ہے جو بھرنے والے زخم میں فائبرن کے جمنے کی جگہ لے لیتا ہے، ہسٹولوجیکل طور پر فائبرو بلاسٹس، کیراٹینوسائٹس، اینڈوتھیلیل سیلز، ایکسٹرا سیلولر میٹرکس سوزشی دراندازی، اور نئی پتلی دیواروں والی کیپلیریوں کی موجودگی اور پھیلاؤ کی خصوصیت ہے۔ ٹشو کی مرمت میں Th2 کے ملوث ہونے کا سب سے وسیع ثبوت یہ ہے کہ Interleukin-13 (IL-13)، ایک قوی پرو فائبروٹک سائٹوکائن، ایک مخصوص ligand کے طور پر ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔ ریگولیٹری ٹی سیلز کے علاوہ، چالو M2 میکروفیجز بھی زخم کے حل میں حصہ لیتے ہیں جبکہ ایک ہی وقت میں میٹرکس ٹرن اوور کو ریگولیٹ کرتے ہیں [9]۔ یہ عمل زخم کی مؤثر بندش کے ساتھ ختم ہوتا ہے اور اس کے نتیجے میں سوزش کے ردعمل کے مکمل بند ہونے تک مکمل مرمت ہوتی ہے۔ اس طرح، پرو ریجنریٹیو ٹشوز کی مرمت اور اینٹی سوزش افعال Th2 استثنیٰ کی سب سے زیادہ متعلقہ خصوصیات ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ Th2 اور اس سے متعلقہ سائٹوکائنز کا بڑھتا ہوا اظہار اپکلا خلیات اور فائبرو بلاسٹس سے کئی کیموکائن لیگنڈز کے اخراج کا باعث بنتا ہے جو کہ IL-13 سگنلنگ کے جواب میں eosinophils [9] کو بھرتی کرتے ہیں، جو سیل کی اقسام میں سے ایک ہے۔ IGFBP-6 سب سے زیادہ ظاہر کیا جاتا ہے [10]۔ اس کے ساتھ مطابقت رکھتے ہوئے، متعدد spatiotemporally orchestrated pathways [11] کے ایکٹیویشن کے لحاظ سے فعال میکروفیج مصنوعات مختلف کردار ادا کر سکتی ہیں۔ اہم بات یہ ہے کہ میکروفیجز سوزش کے حامی سے نمو کو فروغ دینے والے، مرمت کرنے والے فینوٹائپ یا سوزش اور زخم کو ٹھیک کرنے کے افعال سے منسلک مخلوط پروفائل میں تبدیل ہو سکتے ہیں۔

اس مقابلے میں، ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر- (TGF-) ایک طاقتور پرو فبروٹک ثالث ہو سکتا ہے، جو سوزش کے حامی ردعمل کو دباتا ہے۔ TGF- اور IGFBP-6 کا ایک پیچیدہ تعلق ہے۔ IGFBP-6 اظہار کو پہلے Interleukin-1b اور tumor necrosis factor-alpha کے ذریعے محرک ہونے کی اطلاع دی گئی ہے لیکن TGF- [12,13] کی موجودگی سے روکا گیا ہے۔ درحقیقت، TGF- ٹرانسکرپشن میکانزم [14] کے ذریعے جنین چوہے کیلوریا سے آسٹیو بلاسٹ سے افزودہ خلیوں میں IGFBP-6 اظہار کو روکتا ہے۔ مزید برآں، TGF- کے ساتھ desmoids کے علاج کے ساتھ ٹرانسفیکشن نے انکشاف کیا کہ IGFBP-6 ڈیسموڈس میں ٹی جی ایف سگنلنگ کا ہدف ہے - کیٹنین/ٹی سیل فیکٹر سگنلنگ [15]۔ desmoids میں ان سوالات کا جواب دینے کے لیے دیگر مطالعات کو انجام دینا ہوگا۔ TGF- محرک IGFBP-6، ایک -کیٹنین ریسپانسیو پروموٹر کی نقلی سرگرمی کو تبدیل کرتا ہے، جو فائبرو بلاسٹ ٹیومر فینوٹائپ کا بھی تعین کرتا ہے۔ فبرو بلوسٹس ایک خلیے کی آبادی ہیں جو بافتوں اور اعضاء کے ساختی فریم ورک کے لیے ذمہ دار ہیں، ایکسٹرا سیلولر میٹرکس (ECM) پروٹین کو دوبارہ تشکیل دے کر اور ہومیوسٹاسس کی حمایت کرتے ہیں۔ ان کے بہت سے حالات میں کلیدی کردار ہوتے ہیں، جیسے کہ فائبروسس، کینسر، خودکار قوت مدافعت، اور زخم کی شفایابی۔ Buechler MB اور ساتھیوں نے حال ہی میں murine اور انسانی fibroblasts کے درمیان نقل کی مماثلت ظاہر کی، تجویز کیا کہ ماؤس fibroblasts انسانی بیماری کی حالتوں میں fibroblast ذیلی قسموں کو سمجھنے کا امکان بناتے ہیں [16]۔ IGFBP-6، لہذا، مدافعتی ردعمل کی ترسیل اور ممکنہ طور پر ٹشو کو پہنچنے والے نقصان کے بعد مرمت دونوں میں ایک کردار ادا کرتا ہے۔ اگلے پیراگراف میں، ہم اس بات پر بات کریں گے کہ مدافعتی نظام کی نشوونما کے دوران IGFBP-6 ضابطے میں کس طرح ترمیم کی جاتی ہے۔

3. IGFBP-6 کا مدافعتی ردعمل میں ایک اہم کردار ہے

ہم نے حال ہی میں یہ ظاہر کیا ہے کہ IGFBP-6 مدافعتی نظام میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے، مونوکیٹس اور T-lymphocytes کے کیموٹیکسس کو اکساتا ہے اور ہائپر تھرمک ردعمل میں فعال کردار ادا کرتا ہے [17]۔ درحقیقت، پچھلے کام سے یہ ظاہر ہوا ہے کہ ہائپر تھرمیا کی نمائش DCs کی مدافعتی صلاحیت کو نمایاں طور پر متاثر کرتی ہے، جس سے ان کی مخصوص جینیاتی اور میٹابولک ری پروگرامنگ [18] ہوتی ہے۔ یہ معلوم ہے کہ دباؤ والے حالات حیاتیات اور امیونولوجی کے نئے پہلوؤں کو اجاگر کر سکتے ہیں۔ اس مشاہدے سے شروع کرتے ہوئے کہ عام عطیہ دہندگان کے DCs ہائپر تھرمیا کے جواب میں جین کی نقل کو اپ گریڈ کرتے ہیں، حال ہی میں ہم نے یہ ظاہر کیا ہے کہ ہائپر تھرمیا کا نشانہ بننے والے انسانی مونوسائٹ-DCs IGFBP-6 [17,19] کے منتخب اپ گریجولیشن کے ساتھ ایک الگ جین ایکسپریشن پروفائل دکھاتے ہیں۔ ہم نے پروٹین کے کئی پہلے نامعلوم افعال کا بھی مظاہرہ کیا اور بیان کیا، جیسے آکسیڈیٹیو برسٹ کو بڑھانے اور نیوٹروفیلز کی تنزلی کی صلاحیت۔ IGFBP-6 ریمیٹائڈ گٹھیا کے مریضوں کے سیرم اور جوڑوں میں بھی زیادہ متاثر ہوتا ہے اور وٹرو ٹی لیمفوسائٹ کی منتقلی [20] میں زبردست حوصلہ افزائی کرنے کے قابل ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ IGFBP-6 بھی ایک ایکیوٹ فیز پروٹین ہے، جیسا کہ ہمارے اور دیگر گروپوں نے تجربات میں ظاہر کیا ہے کہ یہ DCs اور فبروبلاسٹ H2O2 [21] کو پہنچنے والے نقصان کے جواب میں تیزی سے تیار ہوتا ہے۔ خاص طور پر، H2O2 IGFBP-6 mRNA کی خوراک پر منحصر اپ ریگولیشن اور جلد کے ڈپلائیڈ فائبرو بلاسٹس میں پروٹین کی سطح کو متاثر کرتا ہے جو H2O2 [22] کی ذیلی خوراک کے سامنے آتا ہے۔ یہ بھی اطلاع دی گئی ہے کہ ہائپوکسیا کو آمادہ کرتا ہے۔IGFBP-6اینڈوتھیلیل خلیوں میں اپ گریجشن [23]۔ IGFBP-6 کو انسانی ہڈیوں کے گودے سے حاصل کردہ mesenchymal اسٹیم سیلز (hMSCs) کے ذریعے بھی خفیہ کیا جاتا ہے، جو کثیر قوّت والے خلیات ہیں جو مختلف نشوونما کے عوامل کی رطوبت کے ذریعے ٹشو کی مرمت کے لیے ٹشو مائکرو ماحولیات کو زیادہ سازگار بناتے ہیں۔ hMSCs secreted IGFBP-6 کا H2O2-زخمی بنیادی کارٹیکل نیورون کلچرز پر حفاظتی اثر پڑتا ہے [24]۔ مرکزی اعصابی نظام میں آکسیڈیٹیو تناؤ ری ایکٹو آکسیجن پرجاتیوں کو پیدا کرتا ہے جو کئی نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کے روگجنن میں حصہ ڈالتا ہے [25]۔ اس تناظر میں، IGFBP-6 نیوٹروفیلز کے افعال کا ایک ایگونسٹ ہے جیسے ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی پیداوار کے ساتھ آکسیڈیٹیو برسٹ میں اضافہ، پرائمری گرینولز کا انحطاط، ٹی سیلز کا کیموٹیکسس اور اپیتھیلیل مونولیئر [26] کے ذریعے مونوکیٹس۔ IGFBP-6 کو خلیات کے کنڈیشنڈ میڈیم میں سب سے زیادہ پرچر خفیہ پروٹین کے طور پر بھی پایا گیا جس نے پارکنسنز کی بیماری کی علامات کو بہتر بنایا [27]، اور یہ 18 سگنلنگ سیکریٹ پروٹینز سے بھی تعلق رکھتا ہے جو الزائمر کے نمونوں کی درجہ بندی کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے 28]۔ IGFBP-6 ایک خفیہ پروٹین ہے جو مختلف مدافعتی افعال انجام دیتا ہے۔ اگرچہ متعدد مطالعات نے اس کے کیموٹیکٹک اور سوزش کے حامی کردار پر روشنی ڈالی ہے، حالیہ مطالعات نے IGFBP-6 کے ممکنہ نئے کردار پر روشنی ڈالی ہے جس سے ایسا لگتا ہے کہ یہ خاص طور پر سوزش کے حامی نہیں بلکہ سوزش کو روکتا ہے۔ درحقیقت، یہ ظاہر کیا گیا تھا کہ IGFBP-6 مائٹوکونڈریل فٹنس اور ریڈوکس کو بہتر بناتا ہے، مائٹوکونڈریل ROS کی پیداوار کو کم کرتا ہے اور انسانی چھاتی کے کینسر کی سیل لائن میں لییکٹیٹ میٹابولزم اور آکسیڈیٹیو تناؤ کو ماڈیول کرتا ہے [29]۔

مردوں کے لئے cistanche فوائد - مدافعتی نظام کو مضبوط

استثنیٰ میں IGFBP-6 کے کردار کی طرف اشارہ کرنے والے دیگر شواہد بھی ہیں۔IGFBP-6آر این اے انتہائی eosinophils میں اظہار کیا جاتا ہے [10,30] اورIGFBP-6جین کو الرجک دمہ [31–33] سے جوڑا گیا ہے مؤخر الذکر تجویز کرتا ہے کہ یہ Th2 کے ردعمل میں کردار ادا کر سکتا ہے، مدافعتی ردعمل کے عدم توازن کو مدافعتی محرکات کے حق میں۔ استثنیٰ کے کنٹرول میں پروٹین کے کردار کے مزید ثبوت پارک جے ایچ ایٹ ال کے کام میں پیش کیے گئے ہیں۔ جس نے IGFBP-6 کی تھیمک ایٹروفی میں شمولیت ظاہر کی [34]۔ IGFBP-6 کو ایک جین کے طور پر بھی نمایاں کیا گیا ہے جو نمایاں طور پر سائٹوٹوکسک T-cell dysfunction کے ساتھ وابستہ ہے جس میں تین بڑے آزاد ٹرپل-منفی چھاتی کے کینسر کے مریضوں کے گروپوں میں الگ اسٹرومل جین دستخطوں اور مدافعتی مواد کے درمیان ایسوسی ایشن کے مطالعہ میں۔ ایسا لگتا ہے کہ IGFBP-6 سوزش کے کینسر سے چلنے والے فائبرو بلاسٹس (iCAFs) میں بھی اپ ریگولیٹ ہوتا ہے جو T-cell dysfunction سے وابستہ مدافعتی دباو اور chemoresistance کو برقرار رکھنے کے لیے اہم ہیں [35]۔ آخر میں، ایسا لگتا ہے کہ IGFBP-6 بوائین پیراٹیوبرکلوسس کے امیونولوجی اور روگجنن سے منسلک ہوتا ہے، جو کہ رومینٹس کی ایک دائمی انٹروپیتھی ہے، جو پیوسیبیسلری ٹشوز میں سیلولر پھیلاؤ کو کنٹرول کرتی ہے [36]۔ خاص طور پر، IGFBP-6 کو مویشیوں کے پیری فیرل بلڈ مونو نیوکلیئر سیلز (PBMC) میں اپ ریگولیٹڈ پایا گیا جو مائکوبیکٹیریم ایویئم پیراٹیوبرکلوسس [37] کے ذریعے متحرک ہوا۔ مائیکرو رے اور ریئل ٹائم RT-qPCR کے تجزیوں سے پتہ چلتا ہے کہ متاثرہ بھیڑوں سے paucibacillary بیماری والے ileum میں IGFBP-6 کی سطح میں اضافہ ہوا ہے [36]۔ خلاصہ طور پر، شواہد کے کئی ٹکڑے مدافعتی ردعمل میں IGFBP-6 کے لیے ایک اہم کردار کی تجویز کرتے ہیں۔ IGFBP-6 کیموٹیکسس کو متحرک کرتا ہے اور دیگر عوامل کے ساتھ، مدافعتی ردعمل کے فعال ہونے کا تعین کرتا ہے۔ خاص طور پر، سوزش اور بافتوں کا نقصان دوبارہ تخلیق اور فبروسس کے لیے اہم محرکات ہیں۔ بافتوں کو پہنچنے والا نقصان مختلف قسم کے مختلف خلیوں کو بھرتی اور متحرک کرکے سوزش کی قسم اور پولرائزیشن کا تعین کرتا ہے [38]۔ اس نقطہ سے شروع کرتے ہوئے، مندرجہ ذیل پیراگراف مختلف قسم کے فبروسس بڑھنے کے کردار پر توجہ مرکوز کرتا ہے۔

4. IGFBPs کنیکٹیو ٹشوز اور فائبروسس کے ضابطے میں شامل ہیں

انسانی فبروٹک بیماریاں متاثرہ اعضاء میں فبروٹک ٹشوز کے ترقی پسند اور بے ضابطہ جمع ہونے کی مشترکہ خصوصیات کا اشتراک کرتی ہیں، جو ان کی خرابی اور بالآخر ناکامی کا باعث بنتی ہیں۔ ان کی ایٹولوجی اور طبی مظاہر میں حیرت انگیز تفاوت، مناسب اور توثیق شدہ بائیو مارکر کی عدم موجودگی اور علاج کے ایجنٹوں کی موجودہ غیر موجودگی، ان پیتھالوجیز کو مطالعہ کا ایک بہت اہم مقصد بناتی ہے [39]۔ فبروسس روگجنن کے دوران، بہت سے نمو کے عوامل، کیموکائنز، اور سائٹوکائنز ایک ساتھ مل کر ایک فائبروٹک مائیکرو ماحولیات کو فروغ دیتے ہیں، جس سے فائبروٹک فائبروبلسٹ آبادی کی نشوونما ہوتی ہے۔ متعدد مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ IGFBPs فبروسس کے بڑھنے میں حصہ لیتے ہیں اور تشخیص اور ممکنہ علاج کے اہداف کے لئے گردش کرنے والے ناول پروٹین پینل کے طور پر کام کیا جا سکتا ہے۔

4.1 IGFBP-6 کئی فائبروسس میکانزم کو منظم کرتا ہے۔

فائبروٹک اور کنیکٹیو ٹشو میں IGFBP-6 کے کردار کو ظاہر کرنے والے اہم شواہد موجود ہیں، جس کا آغاز اس نقطہ سے بھی ہوتا ہے کہ TGF- اور آکسیڈیٹیو تناؤ دونوں حالات فائبرو بلاسٹس میں IGFBP-6 اظہار کی سطح کو بڑھاتے ہیں [22,40,41 ] IGFBP-6 فبرو بلوسٹس [10,30] میں بہت زیادہ ظاہر ہوتا ہے اور یہ کنیکٹیو ٹشو مینٹیننس کے ضابطے میں بھی شامل ہے۔ IGFBP-6 کا اظہار کیا جاتا ہے اور پیریڈونٹل لیگامینٹ سیلز کے ہومیوسٹاسس اور تفریق کو کنٹرول کرتا ہے اس کے علاوہ یہ سب سے زیادہ پرچر نشوونما کا عنصر ہے جس کا اظہار ایڈیپوز ٹشو سے ماخوذ ملٹی لینج پروجنیٹر سیلز [42,43] کے ذریعہ کیا جاتا ہے۔ حال ہی میں نئے IGFBP-6 متغیر T430C کی شناخت ڈسک کے انحطاط کا سبب بننے والے کے طور پر کی گئی ہے، یہ ایک پیتھولوجیکل عمل ہے جو ریڑھ کی ہڈی کی خرابی کا باعث بنتا ہے [44]۔ مزید برآں، ایک پروٹومک مطالعہ میں جس نے سبکونڈرل بون آسٹیوآرتھرائٹس کے سکلیروٹک یا نان سکلیروٹک ایریا سے آسٹیو بلاسٹک سیکوم کا موازنہ کیا، IGFBP-6 کی نشاندہی ان پروٹینوں میں کی گئی جو نمایاں طور پر sclerotic osteoblasts [45] کے ذریعے زیادہ خفیہ تھے۔ مزید برآں، IGFBP-6 کو حال ہی میں انٹرورٹیبرل ڈسکس [46] کے بیرونی رنگ فبروسس کے بائیو مارکر کے طور پر درج کیا گیا تھا۔ کئی کاموں نے یہ ظاہر کیا ہے کہ IGFBP-6 کو ڈرمل، رینل، ہیپاٹک، کارڈیک فبروسس، اور مائیلوفائبروسس (شکل 1 اور جدول 1) میں فرق سے ظاہر کیا جاتا ہے۔

شکل 1. IGFBP-6 مختلف قسم کے فائبروسس میں ملوث ہے۔ مختلف قسم کے فائبروسس میں IGFBP-6 کے ذریعہ کئے گئے اہم اعمال کی منصوبہ بندی کی نمائندگی جس میں یہ شامل ہے۔ (MCP-3: monocyte chemoattractant protein; HSCs: Hepatic Stellate Cells; ECM: Extracellular Matrix; NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease; PMF: Primary Myelofibrosis; SHH: Sonic Hedgehog; AMI: ایکیوٹ مایوکارڈیل کریڈٹس۔ : [47,48])

جدول 1. IGFBP-6 مختلف قسم کے فائبروسس کے بڑھنے میں ملوث ہے۔

جدول 1۔ جاری۔

4.1.1 ڈرمل فائبروسس

سیسٹیمیٹک سکلیروسیس ایک دائمی، ملٹی سسٹم، آٹومیمون ٹشو ڈس آرڈر ہے جس کی خصوصیت جلد اور اندرونی اعضاء کے ٹشو ویسرل فبروسس سے ہوتی ہے۔ اس کی خصوصیت عروقی خرابی اور امیونولوجک ایکٹیویشن سے ہوتی ہے جس کی وجہ سے زخم والے ٹشوز میں ECM کا ضرورت سے زیادہ جمع ہوتا ہے [49]۔ اہم سگنلنگ کیسکیڈز، جو بنیادی طور پر TGF- کے ذریعے شروع کیے گئے ہیں، لیکن اس میں متعدد سائٹوکائنز اور سگنلنگ مالیکیول بھی شامل ہیں جو myofibroblasts میں منافع بخش رد عمل کو متحرک کرتے ہیں، ممکنہ علاج کے اہداف پیش کرتے ہیں [39]۔ Dermal fibroblasts کا علاج TGF- 1 اور monocyte chemoattractant پروٹین 3 (MCP-3) کے امتزاج سے کیا جاتا ہے، ایک پروٹین جو فائبروسس میں اپ ریگولیٹ ہوتا ہے، جس کی وجہ سے ایک اعلی اور اہم IGFBP ہوتا ہے-6 اپ گریڈیشن [39]۔ مزید برآں، قسم 1 تنگ جلد والے چوہوں سے ڈرمل فائبرو بلاسٹس پر جین ایکسپریشن پروفائل اسٹڈی میں، IGFBP-6 کے نتیجے میں MCP-3 [49] کے اظہار اور ممکنہ فائبروٹک سرگرمی کے سلسلے میں اپ گریجشن ہوا۔ ڈرمل فبروٹک بیماریوں میں، ڈوپیوٹرینز ڈیزیز (DD)، پامر فاسیا کا عام اور ورثے میں آنے والا فبروسس، ہائپر کنٹریکٹائل فائبرو بلاسٹس کی نشوونما کو اکساتا ہے اور عام طور پر انگلیوں کے مستقل کنٹریکٹ کے طور پر ظاہر ہوتا ہے۔ IGFBP-6 سیلولر سکڑاؤ اور پھیلاؤ کے ضابطے کے ذریعے اس فبروٹک بیماری میں ملوث ہے۔ خاص طور پر، IGFBP-6 معاہدہ ٹشوز (DD خلیات) سے حاصل کردہ بنیادی خلیوں کے پھیلاؤ کو روک کر دبانے والا کردار رکھتا ہے، اور IGF-II اس مربوط بافتوں کی بیماری میں سیلولر سکڑاؤ کا ایک محرک ہے۔ ڈاؤن ریگولیٹڈ IGFBP-6 اور اپ ریگولیٹڈ IGF-II کی سطحیں بھی DD کی ترقی میں حصہ ڈالتی ہیں [50]۔

4.1.2 رینل فبروسس

کئی کام IGFBP-6 اور رینل فبروسس کے درمیان تعلق کو ظاہر کرتے ہیں۔ یہ بات اچھی طرح سے معلوم ہے کہ IGFBP-6 mRNA اور پروٹین کے اظہار کی سطح گردے میں زیادہ ہوتی ہے اور دلچسپی کی بات یہ ہے کہ یہ دائمی گردے کی بیماری (CKD) یا اینڈ اسٹیج رینل ڈیزیز (ERSD) والے بالغوں اور بچوں کے پلازما میں وافر ہوتے ہیں۔ ) [51,52]، تجویز کرتا ہے کہ IGFBP-6 کا تعلق گردے کی نشوونما کے عمل سے ہو سکتا ہے۔ وانگ ایس اور ساتھیوں نے حال ہی میں قیاس کیا کہ IGFBP-6 گردوں کے خلیات کے اپوپٹوس کو ریگولیٹ کرکے گردے کے فبروسس کی نشوونما میں ملوث ہو سکتا ہے [2]۔ گردوں کی بیماریوں میں، پیدائشی رکاوٹ یوروپیتھی خاص طور پر انٹرسٹیشل فبروسس کی خصوصیت ہے جو گردوں کی رکاوٹ کے بعد گردوں کے نقصان کی نمائندہ علامت ہے۔ اس تناظر میں، IGFBP-6 کو پیدائشی رکاوٹی یوروپتی [53] کے لئے جانوروں کے ماڈل کے رکاوٹ شدہ گردوں میں نمایاں طور پر اپ ریگولیٹ کیا گیا تھا۔

4.1.3 ہیپاٹک فائبروسس

ہیپاٹک اسٹیلیٹ سیل (HSCs) سیل کی قسم کی نمائندگی کرتے ہیں جو بنیادی طور پر جگر کے فائبروسس کے بڑھنے میں شامل ہوتے ہیں اور، ان کے فعال فینوٹائپ میں، بنیادی طور پر زیادہ مقدار میں IGFBPs پیدا کرتے ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ انسانی جگر سے الگ تھلگ HSCs IGFBP-6 mRNA کی اعلیٰ سطح کا اظہار کرتے ہیں، جو IGF-I اور TGF- [59] کے ذریعے الگ الگ ریگولیٹ ہوتے ہیں۔ فائبروسس روگجنن میں سب سے زیادہ ملوث سائٹوکائنز میں، TGF- گردوں کی رکاوٹ [60] میں بیچوالا فبروسس کی نشوونما کا ایک اہم ثالث کے طور پر جانا جاتا ہے۔ کیموکائنز اور ٹی جی ایف کے درمیان ایک اہم ریگولیٹری لوپ- سوزش اور فبروٹک بیماریوں کو چلاتا ہے۔ اس تناظر میں، IGFBP-6 ٹرانسکرپٹ کو TGF- کے ذریعے ریگولیٹ کیا جاتا ہے، جو کہ ایک طاقتور پروفبروٹک سائٹوکائن ہے جو فائبروٹک مائیکرو ماحولیات کی نشوونما میں اہم ہے [40]۔ IGFBP-6 سٹیٹوسس کے ساتھ نمایاں طور پر مثبت طور پر منسلک ہے، اور اسے حال ہی میں جگر کی سوزش اور فائبروسس [54] میں ممکنہ معاون کے طور پر رپورٹ کیا گیا ہے۔ دائمی ہیپاٹائٹس سی (CHC) میں فائبروسس کے مختلف مراحل کے ساتھ IGFBPs کا باہمی تعلق کا مطالعہ اس بات پر روشنی ڈالتا ہے کہ IGFBP-6 وہ پروٹین تھا جو فائبروسس مرحلے کی شناخت میں سب سے زیادہ ملوث تھا۔ درحقیقت، صحت مند افراد کے مقابلے میں مریضوں میں IGFBP-6 اظہار کم تھا۔ مزید برآں، IGFBP-6 کو انسانی فبرو بلاسٹس کے سنسنی میں کم کیا گیا تھا، یہ تجویز کرتا ہے کہ یہ CHC [55] سے جگر کے نقصان کے دوران، سنسنی کے عمل اور ایکسٹرا سیلولر میٹرکس جمع کرنے میں حصہ لے سکتا ہے۔

اسی طرح، IGF-1 اور IGFBPs غیر الکوحل فیٹی لیور ڈیزیز (NAFLD) کی پیتھوفیسولوجی اور گلوکوز ہومیوسٹاسس کے ضابطے میں شامل ہیں۔ جگر میں، IGF-1 کی سطح میں کمی NAFLD اور غیر الکوحل سٹیٹو ہیپاٹائٹس کی نشوونما میں معاون ہے، جو کئی IGFBPs کے جگر کے اظہار سے بھی متعلق ہے۔ خاص طور پر، بڑھتے ہوئے سٹیٹوسس کے سلسلے میں IGFBP-6- 6 کی سطحیں زیادہ ہیں، جب کہ IGFBP-6 کا جگر کا اظہار مضبوطی سے فائبروسس، سٹیٹوسس گریڈ، اور NAFLD سرگرمی سکور [54] کے ساتھ مثبت طور پر وابستہ ہے۔ قابل ذکر بات یہ ہے کہ GHRH-analogue Tesamorelin کے ساتھ علاج کے بعد گردش کرنے والی IGFBP-6 میں نمایاں کمی واقع ہوئی، جو NAFLD [61] کے مریضوں میں جگر کی چربی کو کم کرتا ہے اور فائبروسس کو روکتا ہے۔

cistanche سپلیمنٹ کے فوائد - مدافعتی نظام کو مضبوط کرنے کا طریقہ

4.1.4 کارڈیک فائبروسس

دیر سے منفی کارڈیک ریموڈلنگ متعدد محرکات کے لیے ناکام دل کا ایک نفیس ساختی اور فعال ردعمل ہے، بشمول فائبروسس [62]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ، IGFBP-6 ایکیوٹ مایوکارڈیل انفکشن (AMI) اور کیروٹائڈ ایتھروسکلروٹک پلاک دونوں میں ملوث ہے، دونوں ہی ایک فبروٹک عمل کی نشوونما سے نمایاں ہیں۔ IGFBP-6 CD31+ endothelial خلیات کے ساتھ اور CD68+ macrophages کے ساتھ atherosclerotic plaques کے fibrotic کپ میں مقامی بناتا ہے [57]۔ خاص طور پر، یہ حال ہی میں کمزور تختیوں اور AMI کی پیش گوئی کے لیے ایک مرکزی بائیو مارکر کے طور پر شمار کیا گیا تھا، کیونکہ یہ کنٹرولز [56,57] کے مقابلے AMI مریضوں کے پلازما نمونوں میں غیر مستحکم انسانی کیروٹڈ تختیوں دونوں میں واضح طور پر کم ہے۔

4.1.5 Myelofibrosis

بہت سے ہیماتولوجک اور غیر ہیماتولوجک عوارض بڑھتے ہوئے بون میرو فبروسس سے وابستہ ہیں۔ ان میں سے، پرائمری مائیلو فائبروسس (PMF) ایک ہیماتولوجک بیماری ہے جس کی خصوصیت بون میرو میں بنیادی طور پر گرینولوسائٹک اور میگاکاریوسائٹک خلیوں کے ترقی پسند پھیلاؤ سے ہوتی ہے [63–65]۔ حال ہی میں، ہم نے PMF مریضوں کے روگجنن میں ملوث فائبروٹک عمل کو کنٹرول کرنے میں IGFBP-6 کے ابھرتے ہوئے کردار پر روشنی ڈالی۔ اس ثبوت کے ساتھ شروع کرتے ہوئے کہ جنگلی قسم کے Janus Kinase 2 والے PMF مریضوں میں IGFBP-6 کی سطح میں نمایاں اضافہ ہوا ہے، ہمارے حالیہ مطالعے نے محور IGFBP-6/SHH/Tol-like ریسیپٹر 4 کے ایک نئے کردار کو ظاہر کیا ہے۔ جیسا کہ بنیادی myelofibrosis microenvironment کی تبدیلیوں میں ملوث ہے اور IGFBP-6 fibrotic عمل کے دوران SHH پاتھ وے کو فعال کرنے میں بنیادی کردار ادا کر سکتا ہے [58]۔ جیسا کہ اس پیراگراف میں وسیع پیمانے پر بحث کی گئی ہے، غیر معمولی IGFBP-6 سگنلنگ مختلف قسم کے ٹشوز میں فائبروسس کا باعث بنتے ہیں۔ خاص طور پر، غیر چیک شدہ پرو فبروٹک اور پرو سوزش سگنلنگ ٹیومر سے وابستہ فائبروسس کا نقطہ آغاز بن سکتا ہے [66]۔ فائبروسس کے اجزاء جیسے کینسر سے وابستہ فائبرو بلاسٹس (CAFs)، ایکسٹرا سیلولر میٹرکس کی سختی، اور گھنے کولیجن جمع ٹیومر کے بڑھنے کے ضروری ریگولیٹرز ہیں لیکن یہ مدافعتی نگرانی کے اہم میکانزم بھی ہو سکتے ہیں۔ اس لیے، اگلے پیراگراف میں، ہم ٹیومر مائیکرو ماحولیات (TME) میں IGFBP-6 سگنلنگ پر بات کریں گے، جو کینسر سے وابستہ فائبرو بلاسٹس کو پناہ دیتا ہے، جو انجیوجینیسیس، فبروسس، اور مدافعتی چوری کا باعث بنتا ہے۔

5. IGFBP-6 کینسر کی ترقی کے دوران Fibroblasts اور TME کو کنٹرول کرتا ہے

ٹی ایم ای کے اندر مدافعتی خلیے ٹیومرجینیسیس میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ کینسر کے خلیے ECM اور stromal خلیات کے ساتھ قریبی تعامل کرتے ہیں اور TME کی بنیادی ساخت بناتے ہیں۔ TME کے اندر، ایک متفاوت آبادی بشمول مدافعتی اور غیر مدافعتی خلیات، کینسر کے خلیات، اور سٹرومل خلیات (مثلاً، فائبرو بلاسٹس) موجود ہیں [67]۔ فائبرو بلاسٹس TME میں سب سے زیادہ پائے جانے والے اسٹروومل خلیوں میں سے ہیں، جو آہستہ آہستہ متحرک، متحرک، myofibroblast-like، اور pro-tumorigenic خلیوں میں فرق کرتے ہیں جنہیں CAFs [68] کہا جاتا ہے۔ CAFs ٹیومر اسٹروما کے بنیادی جزو کی نمائندگی کرتے ہیں۔ وہ کینسر کی امیونو تھراپی کو بڑھانے کے لیے ایک اہم ہدف ہیں، دونوں ایک جسمانی رکاوٹ اور مدافعتی مالیکیولز کا ذریعہ ہیں [69]۔ TME میں متعدد قسم کے خلیے ہیں جو مختلف مراحل میں جمع ہوتے ہیں اور ٹیومر تک پہنچتے ہیں، اور CAFs کے ساتھ مل کر دراندازی کرنے والے سوزشی خلیے، endothelial progenitors، اور بون میرو سے حاصل ہونے والے hematopoietic خلیات بھی ہوتے ہیں۔ مائکرو ماحولیات اور ٹیومر کے درمیان ایک مضبوط تعامل ہے، جو مزید واقعات اور حکمت عملیوں سے وابستہ ہے [67]۔ مزید یہ کہ، ٹی ایم ای طبی نتائج اور تھراپی کے ردعمل کے لیے بنیادی ہے۔ ٹیومر میں دراندازی کرنے والے مدافعتی خلیے کینسر کے حامی اور انسداد کینسر کے افعال کو بروئے کار لاتے ہوئے کینسر کے بڑھنے اور انسداد کینسر کے علاج کی تاثیر کو کنٹرول کرنے کے قابل ہوتے ہیں [70]۔

سٹرومل، مدافعتی، اور مہلک اپکلا خلیات کے درمیان ہیٹروٹائپک تعامل ٹھوس ٹیومر کے بڑھنے اور علاج کے ردعمل میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ CAFs TME میں ایک لازمی حصہ ادا کرتے ہیں اور کارسنوجنیسیس کے بہت سے پہلوؤں کو متاثر کر سکتے ہیں، بشمول ECM دوبارہ تشکیل دینا، انجیوجینیسیس، کینسر کے خلیوں کا پھیلاؤ، حملہ، سوزش، میٹابولک ری پروگرامنگ، اور میٹاسٹیسیس [71]۔

مردوں کے لئے cistanche فوائد - مدافعتی نظام کو مضبوط

متعدد طبی اور پیتھولوجیکل مشاہدات نے دائمی سوزش، فبروسس اور کینسر کے درمیان واضح تعلق قائم کیا ہے [72]۔ کینسر کی نشوونما ایک فبروٹک حالت سے پہلے یا اس کے نتیجے میں ہوسکتی ہے جو ٹیومرجینیسیس اور میٹاسٹیسیس کے متعدد مراحل میں حصہ لیتی ہے [73]۔ اس جائزے میں، ہم نے ان تمام عملوں میں IGFBP-6 کے متعدد کرداروں کو اجاگر اور بیان کیا ہے، جو یہ بتاتے ہیں کہ اسے کینسر کی نشوونما اور بڑھنے میں دلچسپی کا پروٹین سمجھا جا سکتا ہے۔ اس نکتے کی تصدیق کے لیے، IGFBP-6 کا براہ راست تعلق گلیوما میں مدافعتی افعال اور سوزش کی سرگرمیوں سے ہے، جسے گلیوما امیونو تھراپی کے لیے ممکنہ علاج کا ہدف سمجھا جاتا ہے [74]۔ خاص طور پر، Zong Z. اور ساتھیوں نے حال ہی میں یہ ظاہر کیا ہے کہ IGFBP-6 گلیوما میں ایک نامناسب پروگنوسٹک عنصر ہے، جو ٹیومر کی خرابی کو متاثر کرتا ہے جس کا اظہار گلیوما کے مریضوں میں مدافعتی ردعمل کے ساتھ مثبت طور پر تعلق رکھتا ہے [75]۔

جیسا کہ پہلے ہی زیر بحث آیا ہے، IGFBP-6 کا بہت زیادہ اظہار کیا جاتا ہے اور یہ فائبرو بلاسٹس میں مختلف کام کرتا ہے، جو کینسر کے بڑھنے کے دوران TME کا ایک اہم جزو ہے [76] (شکل 2)۔ عام طور پر، IGF پاتھ وے فبروبلاسٹ ایکٹیویشن میں شامل ہوتا ہے کیونکہ IGFs/IGF-1R محور CAFs میں stromal fibroblast کی منتقلی سے منسلک ہوتا ہے۔ c-Myc ایکٹیویشن کے بعد، IGFBP-6 کی کمی فبروبلاسٹ ایکٹیویشن اور موبلائزیشن کو نمایاں طور پر بڑھاتی ہے اور انسانی بنیادی چھاتی کے کینسر فبرو بلاسٹس کی کیموٹیکٹک طاقت کو بڑھاتی ہے۔ جیسا کہ ہم نے پہلے ہی روشنی ڈالی ہے، TGF- کا IGFBP-6 [12,13] پر ایک دبانے والا کردار ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ یہ بیان کیا گیا ہے کہ TGF- سرطان پیدا کرنے کے ابتدائی مراحل کے دوران ٹیومر کو دبانے والے کے طور پر کام کرتا ہے، جبکہ یہ بعد میں اس کا پروموٹر بن جاتا ہے، کیونکہ اس کا زیادہ اظہار براہ راست حملے کے لیے ضروری واقعات شروع کرکے ٹیومر میٹاسٹیسیس کو آمادہ کر سکتا ہے [77,78]۔ یہ اعداد و شمار TGF کے دوہرے کردار کی تصدیق کرتے ہیں- ایک ہی عمل میں ثالث اور دبانے والے دونوں کے طور پر۔ اس طرح، IGFBP-6 کا تعلق چھاتی کے اپکلا سیل آنکوجینک ایکٹیویشن سے ہے، جو براہ راست TME کو دوبارہ بنانے اور ٹیومر کے حملے کو بڑھاتا ہے [68]۔ فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر-2 اور IGFBP-6 دونوں چھاتی کے کینسر میں واسوہیبن-2، ایک انجیوجینک عنصر [79] کے ذریعہ چالو ہوتے ہیں۔ IGFBP-6 CAF ریگولیشن میں بھی ایک اہم کردار ادا کرتا ہے، اپکلا – mesenchymal منتقلی میں حصہ لیتے ہوئے اور گلیوما سیل کی منتقلی میں حصہ ڈالتا ہے۔ یہ پیٹ، بڑی آنت، اور ملاشی اڈینو کارسینوماس میں سی اے ایف کی دراندازی کے ساتھ بھی منسلک ہے، جو TME [80] میں اس کا اہم کردار ہے۔ IGFBP-6 پروسٹیٹ کینسر کے مریضوں میں، کنٹرول مضامین کے مقابلے میں نمایاں طور پر کم ہوا ہے۔ کینسر کے خلیوں کے پھیلاؤ اور بڑھنے کو ایک مدافعتی خلیوں کی دراندازی مائکرو ماحولیات کی تشکیل سے سہولت فراہم کی جاتی ہے۔ کینسر کے بڑھنے کے دوران، TME مدافعتی خلیوں کی دراندازی کو بھی تبدیل کرتا ہے اور IGFBP-6 مریضوں میں B خلیات، CD4+T خلیات، CD8+T خلیات، نیوٹروفیلز، میکروفیجز، اور DCs کے ساتھ تعلق رکھتا ہے۔ گیسٹرک کینسر [80]۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ Wnt اور Hedgehog (Hh) سگنلنگ پاتھ ویز بھی IGFBP- 6 ریگولیشن [5] میں شامل ہیں۔ Hh پاتھ وے سیلولر ڈیولپمنٹ کے لیے اہم ہے، اور اس پاتھ وے کی ڈی ریگولیشن کینسر کی ایک متعلقہ تعداد میں پائی جاتی ہے [81]۔ پروسٹیٹ CAFs میں IGFBP-6 کی سطح عام پروسٹیٹ فائبرو بلاسٹس کی نسبت زیادہ ہوتی ہے، اور ان کی سطحوں کو Hh سگنلنگ [82,83] کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ Hh پاتھ وے GLI فیملی زنک فنگر 1 کے ساتھ کینسر میں غیر معمولی طور پر چالو ہوتا ہے، پروموٹر ریجنز کو پابند کرکے سیل کی بقا کو برقرار رکھتا ہے اور کولوریکٹل کارسنوماس اور لبلبے کے کینسر میں IGFBP-6 اور Bcl-2 جینوں کی نقل میں سہولت فراہم کرتا ہے [84, 85]۔ اس پیچیدہ منظر نامے میں، ہمارے حالیہ کام نے یہ ظاہر کیا ہے کہ IGFBP-6/SHH/Toll-like receptor4 محور پرائمری مائیلو فائبروسس مائکرو ماحولیات کی تبدیلیوں میں ملوث ہے اور یہ کہ IGFBP-6 SHH کو فعال کرنے میں مرکزی کردار ادا کر سکتا ہے۔ فبروٹک عمل کے دوران راستہ [58]۔ Bach LA نے غور کیا کہ Hh پاتھ وے ایکٹیویشن کے بعد IGFBP-6 میں اضافہ IGF سرگرمی کے ریگولیشن کے خلاف ایک جوابی ردعمل ہو سکتا ہے یا یہ Hh پاتھ وے میں IGFBP-6 کے لیے ایک آزاد کردار کی نمائندگی کر سکتا ہے [5] .

شکل 2. کینسر کے بڑھنے کے دوران فائبرو بلاسٹس اور TME میں IGFBP-6 کی کارروائیاں۔ IGFBP-6 کے ریگولیشن میں شامل سائٹوکائن، کیموکین، اور مالیکیولر نیٹ ورکس کی اسکیمیٹک نمائندگی جس کے نتیجے میں فائبروبلاسٹ ایکٹیویشن، ٹیومر کے حملے، اور کینسر کے بڑھنے کے دوران ٹیومر مائیکرو ماحولیات کی دیکھ بھال کو کنٹرول کیا جاتا ہے۔ (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Cancer Activated Fibroblasts. بھوری رنگ کے تیر IGFBP-6 کے فعال ہونے کی نشاندہی کرتے ہیں، جب کہ سروں کے بغیر تیر IGFBP-6 کے غیر فعال ہونے اور ڈی ریگولیشن کی نشاندہی کرتے ہیں۔ امیجز کریڈٹ: [47,48])۔

6. نتائج

IGFBP-6 ضابطہ [5]۔ Hh پاتھ وے سیلولر ڈیولپمنٹ کے لیے اہم ہے، اور اس پاتھ وے کی ڈی ریگولیشن کینسر کی ایک متعلقہ تعداد میں پائی جاتی ہے [81]۔ پروسٹیٹ CAFs میں IGFBP-6 کی سطح عام پروسٹیٹ فائبرو بلاسٹس کی نسبت زیادہ ہوتی ہے، اور ان کی سطحوں کو Hh سگنلنگ [82,83] کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ GLI فیملی زنک فنگر کے ساتھ کینسر میں Hh پاتھ وے کو غیر معمولی طور پر چالو کیا جاتا ہے۔

حوالہ جات

1. راجارام، ایس. Baylink, DJ; موہن، ایس. سیرم اور دیگر حیاتیاتی سیالوں میں انسولین کی طرح گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹینز: ریگولیشن اور فنکشنز۔ اینڈوکر Rev. 1997, 18, 801–831. [کراس ریف]

2. وانگ، ایس. چی، کے؛ وو، ڈی؛ ہانگ، Q. گردوں کی بیماری میں انسولین کی طرح گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹین۔ سامنے والا۔ فارماکول۔ 2021، 12، 807119۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

3. ایلارڈ، جے بی؛ Duan, C. IGF-Binding Proteins: وہ کیوں موجود ہیں اور اتنے زیادہ کیوں ہیں؟ سامنے والا۔ اینڈو کرائنول۔ 2018، 9، 117۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

4. Bach, LA IGFBP-6 کے اعمال کی حالیہ بصیرتیں۔ جے سیل کمیون۔ سگنل 2015، 9، 189–200۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

5. Bach, LA IGFBP کی حیاتیات پر موجودہ خیالات-6: IGF-II روکنے والے سے زیادہ؟ گروتھ ہارم۔ IGF Res. 2016، 30–31، 81–86۔ [کراس ریف]

6. Bach، LA IGF بائنڈنگ پروٹین۔ جے مول اینڈو کرائنول۔ 2018، 61، T11–T28۔ [کراس ریف]

7. ایلن، جے ای؛ وین، ٹی اے ایوولوشن آف Th2 امیونٹی: ٹشو ڈسٹرکٹیو پیتھوجینز کے لیے ایک تیز مرمت کا ردعمل۔ پی ایل او ایس پیتھوگ۔ 2011، 7، e1002003۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

8. ڈیاز، اے. ایلن، جے میپنگ امیون رسپانس پروفائلز: ہیلمینتھ امیونولوجی سے ابھرتا ہوا منظرنامہ۔ یور J. Immunol. 2007، 37، 3319–3326۔ [کراس ریف]

9. Gieseck, RL, 3rd; ولسن، ایم ایس؛ وین، ٹشو کی مرمت اور فائبروسس میں ٹی اے ٹائپ 2 استثنیٰ۔ نیٹ Rev. Immunol. 2018، 18، 62–76۔ [کراس ریف]

10. Atlas, HP آن لائن دستیاب ہے: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (24 جنوری 2022 کو رسائی)۔

11. آرنگو ڈیوک، جی؛ Descoteaux، A. میکروفیج سائٹوکائنز: استثنیٰ اور متعدی امراض میں ملوث ہونا۔ سامنے والا۔ امیونول۔ 2014، 5، 491۔ [کراس ریف]

12. مارٹن، جے ایل؛ Baxter, R. Oncogenic ras چھاتی کے کینسر کے خلیوں میں گروتھ انحیبیٹر انسولین نما گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹین-3 (IGFBP-3) کے خلاف مزاحمت کا سبب بنتا ہے۔ J. Biol کیم 1999، 274، 16407–16411۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

13. لیو، وائی؛ سوشیما، ٹی. میاکاوا، ایم؛ اسوزاکی، او۔ یامادا، ایچ. Xu, ZR; Iwamoto, Y. ثقافت میں انسانی فائبرو بلاسٹس سے انسولین نما گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹینز (IGFBPs) کی پیداوار پر سائٹوکائنز کا اثر۔ اینڈوکر J. 1999, 46, S63–S66. [کراس ریف] [پب میڈ]

14. Gabbitas، B.؛ کینیلیس، ای. آسٹیو بلوسٹس میں انسولین نما گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹین-6 اظہار کا گروتھ فیکٹر ریگولیشن۔ جے سیل بائیو کیم۔ 1997، 66، 77–86۔ [کراس ریف]

15. ڈینس، ایچ. جدی زادہ، اے. امینی نک، ایس. وان ڈیم، K.؛ Aerts, S.; المان، بی اے؛ کیسمین، جے جے؛ Tejpar, S. IGFBP-6 کی شناخت ڈیسموڈ ٹیومر میں بیٹا کیٹنین کے ذریعہ نمایاں طور پر گھٹنے والے جین کے طور پر۔ اونکوجین 2004، 23، 654–664۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

16. Buechler, MB; پردھان، آر این؛ کرشنامورتی، اے ٹی؛ کاکس، سی. کالویلو، اے کے؛ وانگ، اے ڈبلیو؛ یانگ، YA؛ ٹام، ایل. Caothien, R.; روز-گرما، ایم. ET رحمہ اللہ تعالی. فبروبلاسٹ نسب کی کراس ٹشو تنظیم۔ فطرت 2021، 593، 575–579۔ [کراس ریف]

17. لیسو، اے. Capitanio, N.; Gerli, R.; Conese, M. بخار سے استثنیٰ تک: IGFBP کے لیے ایک نیا کردار-6؟ J. سیل Mol. میڈ. 2018، 22، 4588–4596۔ [کراس ریف]

18. باسو، ایس. سریواستو، پی کے بخار جیسا درجہ حرارت ایچ ایس پی 90 کی شمولیت کے ذریعے ڈینڈریٹک خلیات کی پختگی کا باعث بنتا ہے۔ انٹر امیونول۔ 2003، 15، 1053–1061۔ [کراس ریف]

19. لیسو، اے. Castellani, S.; Massenzio, F.; ٹراٹا، آر. Pucciarini, A.; بگرنا، بی۔ ڈی لوکا، پی. زوپولی، پی. Castiglione, F.; پالمبو، ایم سی؛ ET رحمہ اللہ تعالی. ہائپر تھرمیا کے سامنے آنے والے انسانی مونوسائٹ سے ماخوذ ڈینڈریٹک خلیات ایک الگ جین ایکسپریشن پروفائل اور IGFBP6 کی منتخب اپ گریجولیشن دکھاتے ہیں۔ Oncotarget 2017, 8, 60826–60840۔ [کراس ریف]

20. الونو، A.؛ بستونی، او۔ مانیٹی، ایم؛ کیفارو، جی؛ ویلنٹینی، وی. بارٹولونی، ای. Gerli, R.; Liso, A. ریمیٹائڈ گٹھیا میں انسولین کی طرح گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹین 6: ایک ممکنہ ناول کیموٹیکٹک فیکٹر؟ سامنے والا۔ امیونول۔ 2017، 8، 554۔ [کراس ریف]

21. کونیز، ایم. پیس، ایل. پگناتارو، این. Catucci, L.; امبروسی، اے. Di Gioia, S.; Tartaglia, N.; Liso, A. انسولین کی طرح گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹین 6 ایکسٹرا سیلولر ویسیکلز میں ہائپرتھرمیا اور ڈینڈریٹک سیلز میں آکسیڈیٹیو تناؤ پر خفیہ ہوتا ہے لیکن مونوکائٹس میں نہیں۔ انٹر جے مول سائنس 2020، 21، 4428۔ [کراس ریف]

22. غذائی، ایل. Tsaprailis, G.; چن، ہیومن ڈپلومیڈ فبرو بلاسٹس سے سبلیتھل H2O2 تناؤ سے متاثر انسولین نما گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹین-6 کی QM پروٹومک شناخت۔ مول سیل پروٹوم 2005، 4، 1273–1283۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

23. ژانگ، سی.؛ لو، ایل. لی، وائی۔ وانگ، ایکس؛ چاؤ، جے؛ لیو، وائی؛ فو، پی. Gallicchio, MA; باخ، ایل. ڈوان، C. عروقی اینڈوتھیلیل خلیوں میں IGF بائنڈنگ پروٹین-6 اظہار ہائپوکسیا کی وجہ سے ہوتا ہے اور ٹیومر انجیوجینیسیس میں منفی کردار ادا کرتا ہے۔ انٹر جے کینسر 2012، 130، 2003–2012۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

24. جیون، ایچ-جے؛ پارک، جے؛ شن، J.-H.؛ چانگ، ایم ایس انسانی mesenchymal اسٹیم سیلز سے خارج ہونے والا انسولین نما گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹین-6 IGF-1R-ثالثی سگنلنگ کے ذریعے نیورونل تحفظ فراہم کرتا ہے۔ انٹر جے مول میڈ. 2017، 40، 1860–1868۔ [کراس ریف]

25. رینالڈز، اے. لوری، سی. Mosley, RL; گینڈل مین، ایچ ای آکسیڈیٹیو اسٹریس اینڈ دی پیتھوجینیسیس آف نیوروڈیجینریٹو ڈس آرڈرز۔ انٹر Rev. Neurobiol. 2007، 82، 297–325۔ [کراس ریف]

26. کونیز، ایم. D'Oria, S.; Castellani, S.; ٹراٹا، آر. مونٹیمورو، پی۔ Liso, A. انسولین نما نمو کا عنصر-6 (IGFBP-6) نیوٹروفیل آکسیڈیٹیو برسٹ، ڈیگرینولیشن اور کیموٹیکسس کو متحرک کرتا ہے۔ سوزش Res. 2018، 67، 107–109۔ [کراس ریف]

27. چن، Y.-R.؛ لائ، P.-L.؛ Chien, Y.; لی، پی ایچ؛ لائ، Y.-H.؛ Ma, H.-I.; شیاؤ، C.-Y.؛ وانگ، K.-C. پارکنسنز کی بیماری کے چوہے کے ماڈل میں انسانی دانتوں کے ایکسفولیئٹڈ ڈیسیڈیوس ٹیتھ اسٹیم سیل سے ماخوذ عوامل کے ذریعے خراب موٹر فنکشنز میں بہتری۔ انٹر جے مول سائنس 2020، 21، 3807۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

28. رے، ایس. Britschgi، M.؛ ہربرٹ، سی. تاکیدا-اوچیمورا، وائی۔ باکسر، اے. Blennow, K.; فریڈمین، ایل ایف؛ گالاسکو، DR؛ جوٹل، ایم. کریداس، اے. ET رحمہ اللہ تعالی. پلازما سگنلنگ پروٹین کی بنیاد پر طبی الزائمر کی تشخیص کی درجہ بندی اور پیش گوئی۔ نیٹ میڈ. 2007، 13، 1359–1362۔ [کراس ریف]

29. لونگیتانو، ایل. فورٹ، ایس. آرلینڈو، ایل. Grasso, S.; بارباٹو، اے. ویکاریو، این. پیرینٹی، آر. فونٹانا، پی۔ امورینی، AM؛ لازارینو، جی؛ ET رحمہ اللہ تعالی. GPR81/IGFBP6 کے درمیان کراسسٹالک لییکٹیٹ میٹابولزم اور آکسیڈیٹیو تناؤ کو ماڈیول کرکے چھاتی کے کینسر کی ترقی کو فروغ دیتا ہے۔ اینٹی آکسیڈنٹس 2022، 11، 275۔ [کراس ریف]

30. Uhlen، M.؛ کارلسن، ایم جے؛ ژونگ، ڈبلیو. طبانی، A.؛ پو، سی. مائکس، جے؛ لکشمی کانت، ٹی. Forsström, B.; ایڈفورس، ایف۔ اوڈبرگ، جے؛ ET رحمہ اللہ تعالی. انسانی خون کے خلیوں میں پروٹین کوڈنگ جینز کا ایک جینوم وسیع ٹرانسکرپٹومک تجزیہ۔ سائنس 2019، 366، eaax9198۔ [کراس ریف]

31. Kim, S.-D.; کانگ، SA؛ Kim, Y.W.; یو، ایچ ایس؛ Cho, K.-S.; Roh، H.-J. ایڈیپوز اسٹیم سیل سے ماخوذ ایکسٹرا سیلولر ویسیکلز کے ذریعہ الرجک ایئر وے کی سوزش کو دبانے کے ساتھ منسلک پلمونری جینز کی اسکریننگ اور فنکشنل پاتھ وے تجزیہ۔ سٹیم سیلز انٹ 2020، 2020، 5684250۔ [کراس ریف]

32. ویلانکورٹ، وی ٹی؛ بورڈیلیو، ایم. Laviolette، M.؛ Laprise، C. دمہ اور دمہ سے متعلق فینوٹائپس میں اظہار پیٹرن سے جینیاتی ایسوسی ایشن تک۔ BMC Res. نوٹس 2012، 5، 630۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

33. Laprise، C.؛ سلیڈیک، آر. پونٹن، اے. برنیئر، ایم سی؛ ہڈسن، ٹی جے؛ LaViolette، M. برونکیل میوکوسا جینز کی فنکشنل کلاسز جو دمہ میں مختلف انداز میں ظاہر ہوتی ہیں۔ بی ایم سی جینوم۔ 2004، 5، 21۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

34. پارک، جے ایچ؛ لی، SW؛ کم، آئی ٹی؛ شن، بی ایس؛ چیونگ، SW؛ چو، UH؛ ہہ، ایم جے؛ اوہ، Vivo اور وٹرو میں IGFBP-6 اور IL-5R الفا سبونائٹ جین کا GS TCDD-اپ ریگولیشن۔ مول سیلز 2001، 12، 372–379۔ [پب میڈ]

35. وو، ایس زیڈ؛ روڈن، ڈی ایل؛ وانگ، سی. ہالیڈے، ایچ. ہاروے، K.؛ Cazet, AS; مرفی، KJ؛ پریرا، بی. العریانی، ج. بارٹونیک، این. ET رحمہ اللہ تعالی. انسانی ٹرپل منفی چھاتی کے کینسر میں مدافعتی چوری سے وابستہ اسٹرومل سیل تنوع۔ EMBO J. 2020, 39, e104063۔ [کراس ریف]

36. سمید، جے. Watkins, C.; گوسنر، اے. ہاپکنز، جے ایکسپریشن پروفائلنگ بھیڑوں کے پیرا ٹیوبرکلوسس کی دو بیماری کی شکلوں کے درمیان امیونو-انفلامیٹری جین کے اظہار میں فرق کو ظاہر کرتی ہے۔ ویٹر امیونول۔ امیونوپاتھول۔ 2010، 135، 218–225۔ [کراس ریف]

37. Coussens, PM; جیفرز، اے. کولون، سی. جان کی بیماری سے پردیی خون کے مونو نیوکلیئر خلیوں میں جین کے اظہار کی تیز اور عارضی ایکٹیویشن وٹرو میں مائکوبیکٹیریم پیراٹیوبرکلوسس کے سامنے آنے والی مثبت گایوں۔ مائکروب پیتھوگ 2004، 36، 93-108۔ [کراس ریف]

38. ژانگ، ایم؛ ژانگ، فائبروسس اور فائبروٹک امراض میں ایس ٹی سیلز۔ سامنے والا۔ امیونول۔ 2020، 11، 1142۔ [کراس ریف]

39. روزن بلوم، جے؛ مکراک، ای. Piera-Velazquez, S.; جمنیز، SA انسانی فبروٹک بیماریاں: فبروسس ریسرچ میں موجودہ چیلنجز۔ طریقے Mol. بائول 2017، 1627، 1–23۔

40. اونگ، وی ایچ؛ Carulli, MT; Xu, S.; خان، کے. لنڈاہل، جی؛ ابراہیم، DJ؛ ڈینٹن، CP MCP-3 اور TGFbeta کے درمیان کراس ٹاک فائبروبلاسٹ کولیجن بائیو سنتھیسس کو فروغ دیتا ہے۔ ختم سیل ریس 2009، 315، 151–161۔ [کراس ریف]

41. Coppé، J.-P.؛ پاٹل، سی کے؛ روڈیر، ایف۔ کرٹولیکا، اے. Beauséjour, CM; Parrinello, S.; Hodgson, JG; چن، کے؛ Desprez, P.-Y.; کیمپیسی، J. ایک انسانی جیسی سنیسینس سے وابستہ سیکریٹری فینوٹائپ جسمانی آکسیجن پر منحصر ماؤس سیلز میں محفوظ ہے۔ PLOS ONE 2010, 5, e9188۔ [کراس ریف]

42. کونرمین، اے. Lossdörfer, S.; جیگر، اے. چن، وائی؛ گوٹز، ڈبلیو. وٹرو میں پیریڈونٹل لیگامینٹ سیلز میں انسولین نما گروتھ فیکٹر 2 اور انسولین نما گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹین 6 کی آٹو ریگولیشن۔ این۔ انات۔ انات۔ اینز 2013، 195، 527–532۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

43. سواد، کے. تاکیداچی، ایم؛ یاماموتو، ایس. موریموٹو، سی۔ اوزاسا، ایم. Iwayama, T.; لی، سی ایم؛ اوکورا، ایچ. Matsuyama، A.؛ Kitamura، M.؛ ET رحمہ اللہ تعالی. ایڈیپوز ٹشو سے ماخوذ ملٹی نسب پروجینیٹر سیلز کے ٹرافک عوامل پیریڈونٹل لیگامینٹ سیلز کی سائٹو ڈیفرینٹی کو فروغ دیتے ہیں۔ بائیو کیم۔ بائیوفیس۔ Res. کمیون 2015، 464، 299–305۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

44. فو، ایس. لی، ڈبلیو. ڈائی، ایل. یوآن، QL؛ لیو، ایل. چاؤ، ایچ. ژانگ، جے؛ ژانگ، وائی جے ہول ایکسوم سیکوینسنگ نے ڈسک ڈیجنریشن پیڈیگری میں ایک ناول IGFBP6 ویرینٹ کی شناخت کی۔ جینیٹ پرکھ. مول بائیو مارک۔ 2017، 21، 580–585۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

45. سانچیز، سی.؛ Mazzucchelli, G.; لیمبرٹ، سی. کمبلین، ایف۔ Depauw, E.; Henrotin, Y. OA میں sclerotic بمقابلہ غیر sclerotic subchondral bone سے ماخوذ آسٹیو بلوسٹس سے سیکروم کا موازنہ: ایک پائلٹ مطالعہ۔ PLOS ONE 2018، 13، e0194591۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

46. ​​Panebianco, CJ; ڈیو، اے. Charytonowicz, D.; سیبرا، آر. Iatridis، JC سنگل سیل آر این اے سیکوینسنگ اٹلس آف بووائن کاڈل انٹرورٹیبرل ڈسکس: ہومیوسٹاسس میں الگ الگ کردار کے ساتھ متفاوت سیل آبادی کی دریافت۔ FASEB J. 2021, 35, e21919. [کراس ریف]

47. یونی پروٹ کنسورشیم۔ یونی پروٹ: 2021 میں یونیورسل پروٹین نالج بیس۔ نیوکلک ایسڈ ریس۔ 2021, 49, D480–D489۔ [کراس ریف]

48. اسمارٹ سرور میڈیکل آرٹ۔ آن لائن دستیاب ہے: https://smart.servier.com/ (23 فروری 2022 کو رسائی حاصل کی گئی)۔

49. اونگ، وی ایچ؛ ایونز، ایل اے؛ شیوین، ایکس؛ فشر، آئی بی؛ راجکمار، وی. ابراہیم، DJ؛ سیاہ، CM؛ ڈینٹن، CP Monocyte chemoattractant پروٹین 3 فبروسس کے ثالث کے طور پر: سیسٹیمیٹک سکلیروسیس میں اوور ایکسپریشن اور ٹائپ 1 ٹائٹ اسکن ماؤس۔ آرتھرائٹس ریم۔ 2003، 48، 1979–1991۔ [کراس ریف]

50. رائخہ، ج. کرافورڈ، جے؛ گان، بی ایس؛ فو، پی. باخ، ایل اے؛ O'Gorman، DB IGF-II اور IGFBP-6 Dupuytren کی بیماری میں سیلولر سکڑاؤ اور پھیلاؤ کو منظم کرتے ہیں۔ بائیوکیم۔ بائیوفیس۔ ایکٹا 2013، 1832، 1511–1519۔ [کراس ریف]

51. کرسٹینسن، اے. راھ، جے جے اے؛ DeLisle, RKRK; گیسپر، ایف ڈبلیو ایف ڈبلیو؛ اوسٹروف، آر. گرب، اے. Lindström, V.; برون، ایل. ولیمز، ایس ایس اے انسانی پلازما پروٹوم پر گلومیرولر فلٹریشن ریٹ کا اثر۔ پروٹوم کلین اپل 2018، 12، e1700067۔ [کراس ریف]

52. Jarkovská، Z.؛ Rosická، M.؛ Kršek، M.؛ سلکووا، ایس ڈی؛ ہالوزک، ایم. Justová, V.; Lacinová، Z. Marek, J. آخری مرحلے کے گردوں کی بیماری والے مریضوں میں پلازما گھریلن کی سطح۔ فزیول Res. 2005، 54، 403–408۔

53. سیسیکے، ایف۔ تھیلن، پی. رنگرٹ، R.-H. سی ڈی این اے مائیکرو رے تجزیہ کے ذریعہ خود بخود پیدائشی یکطرفہ رکاوٹ یوروپتی کے جانوروں کے ماڈل کی خصوصیت۔ یور یورول 2004، 45، 374–381۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

54. اسٹینلے، TL؛ فورمین، ایل ٹی؛ زینگ، آئی۔ McClure، CM؛ Feldpausch, MN; توریانی، ایم. کوری، ای کے؛ چنگ، آر ٹی؛ لی، ایچ. کلینر، ای ڈی؛ ET رحمہ اللہ تعالی. IGF-1 اور IGF-بائنڈنگ پروٹین کا بیماری کی شدت اور غیر الکوحل فیٹی لیور کی بیماری میں گلیسیمیا سے تعلق۔ جے کلین اینڈو کرائنول۔ میٹاب۔ 2021, 106, e520–e533۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

55. Martínez-Castillo, M.; Rosique-Oramas, D.; مدینہ-اویلا، Z. Pérez-Hernández, JL; La Tijera, FH-D. سانتانا ورگاس، ڈی۔ Montalvo-Jave, EE; سانچیز-اویلا، ایف. ٹورے، اے. Kershenobich, D.; ET رحمہ اللہ تعالی. جگر کے فبروسس کی ترقی میں انسولین کی طرح ترقی کے عنصر بائنڈنگ پروٹین کی مختلف پیداوار۔ مول سیل بائیو کیم۔ 2020، 469، 65–75۔ [کراس ریف]

56. سو، ایس. جیانگ، جے؛ Zhang, Y.; چن، ٹی. Zhu, M.; فینگ، سی. Mi, Y. پروٹومکس کے ذریعے شدید مایوکارڈیل انفکشن کے لیے ممکنہ پلازما پروٹین بائیو مارکر کی دریافت۔ J. Thorac ڈس 2019، 11، 3962–3972۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

57. لیو، وائی. ہوان، ڈبلیو. وو، جے؛ زو، ایس. Qu, L. IGFBP6 کو ایک مربوط بایو انفارمیٹکس تجزیہ اور تجرباتی تصدیق کے مطابق غیر مستحکم کیروٹائڈ ایتھروسکلروٹک تختیوں میں کم کر دیا گیا ہے۔ جے ایتھروسکلر۔ تھروم 2020، 27، 1068–1085۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

58. لونگیتانو، ایل. Tibullo, D.; ویکاریو، این. Giallongo، C.؛ لا سپینا، ای. رومانو، اے. Lombardo, S.; مورٹی، ایم؛ ماسیا، ایف۔ کوڈا، اے آر ڈی؛ ET رحمہ اللہ تعالی. IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 سگنلنگ ایکسس پرائمری مائیلو فائبروسس میں بون میرو فائبروٹک تبدیلی کو چلاتا ہے۔ عمر 2021، 13، 25055–25071۔ [کراس ریف]

59. جینٹیلینی، اے. Feliers, D.; پنزانی، ایم. ووڈرف، K.؛ Abboud, S. انسانی ہیپاٹک سٹیلیٹ سیلز میں انسولین نما گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹین کی خصوصیت اور ضابطہ۔ J. سیل فزیول۔ 1998، 174، 240-250۔ [کراس ریف]

60. Klahr, S. پیشاب کی نالی میں رکاوٹ۔ سیمین نیفرول۔ 2001، 21، 133-145۔ [کراس ریف]

61. اسٹینلے، TL؛ فورمین، ایل ٹی؛ Feldpausch, MN; پرڈی، جے؛ زینگ، آئی۔ پین، CS؛ ایپفیلباکر، جے۔ بکلیس، سی۔ تساؤ، اے. کیلوگ، اے. ET رحمہ اللہ تعالی. ایچ آئی وی میں غیر الکوحل فیٹی جگر کی بیماری پر ٹیسامورلین کے اثرات: ایک بے ترتیب، ڈبل بلائنڈ، ملٹی سینٹر ٹرائل۔ Lancet HIV 2019, 6, e821–e830۔ [کراس ریف]

62. بیریزین، اے ای؛ بیریزین، اے اے ایڈورس کارڈیک ریموڈلنگ ایکیوٹ مایوکارڈیل انفکشن کے بعد: پرانے اور نئے بائیو مارکر۔ ڈس مارکرز 2020, 2020, 1215802۔ [کراس ریف]

63. تاکیناکا، K.؛ شیمودا، کے. آکاشی، K. پرائمری مائیلو فائبروسس کی تشخیص اور انتظام میں حالیہ پیشرفت۔ کوریائی جے انٹرن میڈ. 2018، 33، 679–690۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

64. پالمبو، GA؛ سٹیلا، ایس. Pennisi, MS; پیروسا، سی۔ فرمو، ای. Fabris, S.; Cattaneo, D.; Iurlo, A. Myeloproliferative Neoplasms میں نئی ​​ٹیکنالوجیز کا کردار۔ سامنے والا۔ اونکول۔ 2019، 9، 321۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

65. Latagliata, R.; پولوریلی، این. Tieghi, A.; پالمبو، جی اے ایم؛ بریکیا، ایم؛ Sabattini, E.; ولاری، ایل۔ Riminucci، M.؛ والی، آر. Catani, L.; ET رحمہ اللہ تعالی. JAK2V617F- مثبت ضروری تھرومبوسیتھیمیا اور ابتدائی پرائمری مائیلو فائبروسس کا موازنہ: اتپریورتن بوجھ اور ہسٹولوجی کا اثر۔ ہیماتول۔ اونکول۔ 2018، 36، 269–275۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

66. جیانگ، ایچ. ہیگڑے، ایس. ڈی نارڈو، ڈی جی ٹیومر سے وابستہ فائبروسس ٹیومر کے استثنیٰ اور امیونو تھراپی کے ردعمل کے ریگولیٹر کے طور پر۔ کینسر امیونول۔ امیونودر۔ 2017، 66، 1037–1048۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

67. پٹ، جے ایم؛ مارابیل، اے. Eggermont, A.; سوریا، J.-C.؛ کرومر، جی؛ Zitvogel, L. ٹیومر مائکرو ماحولیات کو نشانہ بنانا: اینٹی کینسر مدافعتی ردعمل اور امیونو تھراپی میں رکاوٹ کو دور کرنا۔ این۔ اونکول۔ 2016، 27، 1482–1492۔ [کراس ریف]

68. De Vincenzo, A.; بیلی، ایس. فرانکو، پی. ٹیلیسکا، ایم. Iaccarino, I.; بوٹی، جی؛ کیریرو، ایم وی؛ رینسن، ایم؛ اسٹاپیلی، ایم پی پیراکرائن بھرتی اور سی-مائک کے ذریعے فائبرو بلاسٹس کو چالو کرنا IGFs/IGF-1R محور کے ذریعے چھاتی کے اپکلا خلیوں کا اظہار کرتا ہے۔ انٹر جے کینسر 2019، 145، 2827–2839۔ [کراس ریف]