صرافینیب ریفریکٹری ہیپاٹو سیلولر کارسنوما کے لیے Regorafenib کو بند کرنے کے بعد طویل مدتی رجعت

محترم ایڈیٹر،

شراب نوشی کی تاریخ کے ساتھ اور ہیپاٹائٹس بی یا سی کے انفیکشن کے بغیر ایک 68-سالہ تجربہ کار جس نے اپریل میں پیٹ کی متحرک کمپیوٹیڈ ٹوموگرافی (CT) پر جگر کے سیگمنٹ 6 میں جگر کے واحد بڑے پیمانے (30 ملی میٹر قطر) کے ساتھ پیش کیا 2014۔ اس نے ہیپاٹو سیلولر کارسنوما (HCC) کی تشخیص کے بعد 50 سال تک ہفتے میں دو بار شراب کی ایک بوتل پینے سے پرہیز کیا اور تشخیص کے وقت اسے جگر کی دائمی بیماری یا سروسس نہیں تھا۔

ہیپاٹائٹس سی، ہیپاٹائٹس بی وائرس کی وجہ سے ہونے والی بیماری، ہیپاٹائٹس بی سے کم سنگین ہے، لیکن اس پر بھی کافی توجہ کی ضرورت ہے۔ وائرس کے خلاف جنگ میں، بیماری کے اثرات کو روکنے اور کم کرنے کے لیے قوت مدافعت بہت اہم ہے۔

سب سے پہلے، مناسب غذائیت اور اچھی زندگی کی عادات قوت مدافعت کو بہتر بنانے کے لیے اہم اقدامات ہیں۔ انسانی خوراک میں پروٹین، چکنائی اور کاربوہائیڈریٹس سے کافی کیلوریز اور غذائی اجزاء ہونے چاہئیں تاکہ جسم کے معمول کے کام کو برقرار رکھا جاسکے۔ اس کے علاوہ کافی نیند، مثبت رویہ اور دیگر عوامل بھی جسم کی قدرتی قوت مدافعت اور مخصوص قوت مدافعت کو بڑھانے میں مدد دیتے ہیں۔

دوسرا، اس بات کے کچھ شواہد موجود ہیں کہ جسمانی سرگرمی اور ورزش بھی قوت مدافعت کو بہتر بنانے پر مثبت اثر ڈالتی ہے۔ ورزش کے دوران انسانی جسم کی طرف سے پیدا ہونے والے جسمانی ردعمل کا ایک سلسلہ، جس میں مدافعتی خلیات اور ہارمونز کا اخراج شامل ہے، ہیپاٹائٹس سی جیسی بیماریوں کو روکنے میں ایک خاص کردار ادا کرے گا۔

آخر میں، ایک اچھی ویکسین کے ساتھ باقاعدہ ویکسینیشن بھی ہیپاٹائٹس سی سے بچاؤ کے اہم ذرائع میں سے ایک ہے۔ ویکسین کا بنیادی کام انسانی جسم میں زہریلے مادے کے ایک حصے کو وائرس کو روکنے کے لیے امپلانٹ کرنا اور جسم کے مدافعتی نظام کو دور کرنے کے لیے متحرک کرنا ہے۔ اور وائرس کو روکتا ہے، اس طرح بیماری کے خطرے کو کم کرتا ہے۔

خلاصہ یہ کہ ہیپاٹائٹس سی اور قوت مدافعت کے درمیان ایک خاص تعلق ہے۔ صحت مند طرز زندگی، جسمانی ورزش، اور اچھی ویکسینیشن کو اپنا کر، آپ اپنی قوت مدافعت کو مؤثر طریقے سے بہتر بنا سکتے ہیں اور ہیپاٹائٹس سی جیسی بیماریوں سے بچ سکتے ہیں۔ ہمیں اپنی صحت پر توجہ دینی چاہیے اور اس کی حفاظت کے لیے فعال اقدامات کرنا چاہیے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں قوت مدافعت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے۔ Cistanche نمایاں طور پر قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتا ہے، کیونکہ گوشت کی راکھ میں حیاتیاتی طور پر فعال اجزاء کی ایک قسم ہوتی ہے، جیسے کہ پولی سیکرائڈز، دو مشروم، ہوانگ لی وغیرہ۔ یہ اجزاء مختلف مدافعتی نظام کو متحرک کر سکتے ہیں۔ سیل کی طرح خلیات، ان کی مدافعتی سرگرمی میں اضافہ.

,

cistanche کے صحت سے متعلق فوائد پر کلک کریں۔

ایک پرکیوٹینیئس جگر کی بایپسی کی گئی، اور پیتھولوجیکل تجزیہ سے HCC کا انکشاف ہوا۔ اس لیے، اس نے جگر کے حصے 6 کا ہیپاٹک سیگمنٹیکٹومی کروایا۔ آپریشن کے ہر 3 ماہ بعد وہ باقاعدہ نگرانی میں رہتا تھا۔

دسمبر 2016 میں، CT پر بقایا جگر میں ملٹی نوڈولر انٹراہیپیٹک تکرار کی نشاندہی کی گئی۔ -fetoprotein (AFP) کی سطح 6 ng/mL تھی (حوالہ کی حد: 0–10 ng/mL)، اور وٹامن K کی عدم موجودگی یا مخالف-II (PIVKA-II) کی وجہ سے پروٹین کو نمایاں طور پر بڑھا دیا گیا تھا۔ 2,435 mAU/mL (عام حد: 0–40 mAU/mL)۔

کینسر کو بارسلونا کلینک میں جگر کے کینسر کے مرحلے B کے لیے اسٹیج کیا گیا تھا، جگر کے فنکشن ٹیسٹوں سے چائلڈ – پگ اسکور A اور ترمیم شدہ البومین-بلیروبن گریڈ 1 کی نشاندہی ہوتی ہے۔ اضافی معلومات جدول 1 میں فراہم کی گئی ہیں۔

صرافینیب کو روزانہ دو بار 400 ملی گرام کی خوراک پر پہلی لائن تھراپی کے طور پر شروع کیا گیا تھا۔ صرافینیب مونو تھراپی کے آغاز کے چار ماہ بعد، CT نے HCC کے لیے ترمیم شدہ RECIST (mRECIST) کی بنیاد پر جزوی ردعمل (PR) دکھایا، اور صرافینیب کو جاری رکھا گیا۔ اکتوبر 2018 میں، CT نے ایک سے زیادہ نوڈولر گھاووں میں ٹیومر کی ترقی کو دکھایا (تصویر 1a–c میں دکھایا گیا ہے)۔

Regorafenib کو سیکنڈ لائن تھراپی کے طور پر 160 mg کی خوراک میں روزانہ ایک بار 3 ہفتوں کے لیے ہر 4- ہفتے کے چکر میں شروع کیا گیا تھا۔ regorafenib تھراپی کے دو ماہ بعد، mRECIST کی بنیاد پر PR نوٹ کیا گیا، اور کینسر جون 2020 تک اچھی طرح سے کنٹرول کیا گیا (تصویر 1d میں دکھایا گیا ہے)۔

تاہم، regorafenib شروع کرنے کے 26 ماہ بعد، اس کی صحت کی عمومی حالت کے بگڑنے اور تھکاوٹ، عام کمزوری، اور بھوک میں کمی کی شکایت کی وجہ سے اسے واپس لے لیا گیا تھا (تصویر 1e میں دکھایا گیا ہے)۔

علاج بند کرنے کے دس ہفتے بعد، مقناطیسی گونج امیجنگ میں ٹیومر کی دوبارہ نشوونما یا جگر کے نئے زخم نہیں دکھائے گئے (تصویر 1f میں دکھایا گیا ہے)۔ مزید برآں، regorafenib کے بند ہونے کے 4 ماہ بعد، اس کا PIVKA-II لیول 38.41 mAU/mL (تصویر 2 میں دکھایا گیا ہے) ہو گیا۔ ستمبر 2022 کے آخر میں کی گئی فالو اپ مقناطیسی گونج امیجنگ پر، جگر کی تکرار کا کوئی ثبوت نہیں ملا (تصویر 1 جی میں دکھایا گیا ہے)۔

مزید برآں، 18F-2-fluoro۔{2}}deoxy-D-glucose (18F-FDG) پوزیٹرون ایمیشن ٹوموگرافی-کمپیوٹڈ ٹوموگرافی نے مکمل میٹابولک ردعمل ظاہر کیا، اور کوئی دور میٹاسٹیسیس نہیں دیکھا گیا (تصویر 1h میں دکھایا گیا ہے، میں).

ہمارے علم کے مطابق، یہ ایک ایسے مریض کا ایک غیر معمولی کیس ہے جس میں ملٹی فوکل ایچ سی سی ریفریکٹری ٹو صرافینیب ٹریٹمنٹ ہے، جس نے 30 مہینوں میں غیر متوقع طور پر طویل مدتی رجعت حاصل کی اور ریگورافینیب کو سیکنڈ لائن تھراپی کے طور پر بند کرنے کے باوجود مکمل میٹابولک ردعمل حاصل کیا۔
ریگورافینیب کی افادیت کے لیے کئی ممکنہ وضاحتیں اس کی اعلی فارماسولوجیکل سرگرمی اور HCC کے preclinical ماڈلز میں اس کے اینٹی ٹیومر اثرات کا تعین کرنے کے لیے کی گئی تجرباتی تحقیق کی بنیاد پر تجویز کی جا سکتی ہیں۔

تصویر 2 مریض میں PIVKA-II کی سطح کا ٹائم کورس۔ HCC کی تشخیص کے وقت PIVKAII کی سطح معمول کی حد کے اندر تھی، اور S6 segmentectomy کے بعد 43 ماہ تک کوئی خاص تبدیلی نہیں آئی۔ تکرار کے بعد، PIVKA-II کی سطح میں تیزی سے اضافہ ہوا، اور صرافینیب (400 mg دن میں دو بار 24 ماہ تک) کے استعمال سے PIVKA-II کی سطح 227 mAU/mL تک گر گئی۔ ٹیومر کے بڑھنے کے لیے ریگورافینیب شروع کرنے کے بعد (26 ماہ تک ہر 4-ہفتے کے چکر میں 3 ہفتوں تک روزانہ 160 ملی گرام زبانی طور پر ایک بار)، PIVKA-II کی سطح بالآخر نارمل ہو گئی۔ 2 سال کے بعد انجام دیئے گئے فالو اپ میں، معمول کی سطح کو برقرار رکھا گیا۔

Regorafenib کا ایک الگ سالماتی ہدف کا پروفائل ہے اور اس میں طبی مطالعات میں صرافینیب سے زیادہ طاقتور فارماسولوجیکل سرگرمی ہے۔ Ang/TIE2 پاتھ وے کو کلیدی انجیوجینک سگنلنگ پاتھ وے سمجھا جاتا ہے۔

افادیت میں اس فرق کے لئے ذمہ دار بنیادی میکانزم میں سے ایک TIE2 کے ساتھ ٹائروسین کناز روکنا ہے، جس کا اظہار ویسکولر اینڈوتھیلیل سیلز پر ہوتا ہے اور انجیوپوائٹین 2 کے پابند ہو کر چالو ہوتا ہے، اور یہ ٹیومر کی مختلف اقسام میں انجیوجینیسیس میں حصہ ڈالتا ہے، بشمول HCC [1، 2۔ ]

اس کے علاوہ، regorafenib اور sorafenib HCC میں امیونو موڈیولیشن پر مختلف اثرات رکھتے ہیں۔ لیو وغیرہ۔ [3] نے ظاہر کیا کہ صرافینیب کا علاج ٹیومر سے متاثر مدافعتی رواداری کو نہیں روک سکتا اور ٹیومر کے خلاف قوت مدافعت کو متحرک نہیں کرسکتا۔

تاہم، ریگورافینیب نے میکروفیجز کو ماڈیول کرکے اور CD8 پلس T خلیات کے پھیلاؤ اور ایکٹیویشن کو بڑھا کر ٹیومر مخالف قوت مدافعت کو بڑھانے کے اہم اثر کا مظاہرہ کیا۔ O et al. [4] نے ثابت کیا کہ ریگورافینیب میکروفیج پولرائزیشن کو ماڈیول کرتا ہے اور اینٹی ٹیومر کی قوت مدافعت کو بڑھاتا ہے، اس کے اینٹی انجیوجینک اثرات سے قطع نظر۔ p38MAPK/Creb1/Klf4 سگنلنگ پاتھ وے regorafenib-indused M2 سے M1 TAM پولرائزیشن اور اس کے نتیجے میں پولرائزڈ M1 میکروفیجز کے ذریعے T-cell ایکٹیویشن میں اہم کردار ادا کر سکتا ہے۔

مزید برآں، Qui et al. [5] نے اطلاع دی ہے کہ ریگورافینیب کو BALB/c عریاں چوہوں میں PD-L1 چیک پوائنٹ کے اظہار کو کم کرنے کے لئے پایا گیا تھا جو Hep3B خلیوں کے ساتھ ٹیکہ لگایا گیا تھا، اور PD-L1 جیسے مدافعتی مالیکیولز کی کمی HCC کے خلاف مدافعتی ردعمل کو دوبارہ فعال کرنے کا باعث بن سکتی ہے۔ ہم نے قیاس کیا کہ ریگورافینیب کے امیونوموڈولیٹری اثرات ریگورافینیب سے پاک مدت کے دوران ٹیومر کے رجعت کو متاثر کرسکتے ہیں۔

regorafenib کے ساتھ علاج کیے جانے والے مریضوں میں CR حاصل کرنے کا امکان بہت کم ہے کیونکہ، سائٹوٹوکسک کیموتھراپی کے برعکس، TKIs عام طور پر ٹیومر سکڑنے کے بجائے بیماری کے استحکام کا باعث بنتے ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ہمارے مریض نے regorafenib کو بند کرنے کے بعد CR حاصل کیا۔ تاہم، فی الحال، PR/CR حاصل کرنے کے لیے regorafenib کی افادیت کو متاثر کرنے والے عوامل کے بارے میں کوئی رپورٹ نہیں ہے۔ ریگورافینیب کی افادیت پر سب سے زیادہ اثر انداز ہونے والے عوامل پر مزید مطالعہ مستقبل میں کرنے کی ضرورت ہوگی۔

مفادات کا تصادم کا بیان

اس کام کے مصنفین کے پاس انکشاف کرنے کے لیے کچھ نہیں ہے۔

فنڈنگ ​​کے ذرائع

مصنفین کو کوئی تحقیقی فنڈ نہیں ملا۔

مصنف کی شراکتیں۔

تصور اور ڈیزائن: Taekyu Lim. ڈیٹا اکٹھا کرنا اور جمع کرنا، ڈیٹا کا تجزیہ اور تشریح، اور تحریر - جائزہ اور ترمیم: Taekyu Lim، Heewon Bae، Je Ryung Gil، اور Moon Hyung Lee۔ مخطوطہ تحریر: Taekyu Lim اور Heewon Bae۔

حوالہ جات

1 Moon WS, Rhyu KH, Kang MJ, Lee DG, Yu HC, Yeum JH, et al. VEGF اور angiopoietin 2 کا اوور ایکسپریشن: ہیپاٹو سیلولر کارسنوما کی اعلی عروقی کی کلید؟ موڈ پاتھول۔ 2003؛ 16(6):552–7۔

2 Wilhelm SM، Dumas J، Adnane L، Lynch M، Carter CA، Schutz G، et al. Regorafenib (BAY 73-4506): قوی preclinical antitumor سرگرمی کے ساتھ angiogenic، stromal، اور oncogenic receptor tyrosine kinases کا ایک نیا اورل ملٹی کناز روکنے والا۔ انٹ جے کینسر۔ 2011؛129(1):245–55۔

3 Liu D, Qi X, Manjunath Y, Kimchi ET, Ma L, Kaifi JT, et al. سنیٹینیب اور صرافینیب ہیپاٹو سیلولر کینسر میں اینٹیٹیمر استثنیٰ کو ماڈیول کرتے ہیں۔ J Immunol Res Ther. 2018؛3(1):115–23۔

4 Ou DL، Chen CW، Hsu CL، Chung CH، Feng ZR، Lee BS، et al. Regorafenib ٹیومر سے وابستہ میکروفیجز میں p38 kinase/ Creb1/Klf4 محور کی روک تھام کے ذریعے اینٹی ٹیومر قوت مدافعت کو بڑھاتا ہے۔ جے امیونودر کینسر۔ 2021؛ 9(3): e001657۔

5 Qiu MJ, He XX, Bi NR, Wang MM, Xiong ZF, Yang SL. ہیپاٹو سیلولر کارسنوما خلیوں میں مدافعتی سے متعلق پروٹین کے اظہار پر جگر کو نشانہ بنانے والی دوائیوں کے اثرات۔ کلین چیم ایکٹا۔ 2018؛ 485:103-5۔

For more information:1950477648nn@gmail.com