میٹرکس میٹالوپروٹینیس 12 ایک آزاد پروگنوسٹک عنصر ہے جو روایتی رینل سیل کارسنوما کے بعد آپریشن کے بعد دوبارہ لگنے کی پیش گوئی کرتا ہے - ایک مختصر رپورٹ

مزید معلومات کے لیے:ali.ma@wecistanche.com

بینس بیرس¹ماریا یوسینکو²لیہیل پیٹرف¹Gyula Kovacs^1,3· ڈینیل بنائی¹

خلاصہ

مقصد تقریباً 15 فیصد طبی طور پر مقامی روایتیگردوںسیل کارسنوماس(cRCC) فالو اپ کے 5 سال کے اندر میٹاسٹیسیس تیار کرتا ہے۔ Sarcomatous cRCC گردے کا ایک انتہائی مہلک کینسر ہے۔ ہمارے مطالعے کا مقصد سی آر سی سی کی پوسٹ آپریٹو پیشرفت کا تخمینہ لگانے کے لئے بائیو مارکر کی شناخت کرنا تھا۔

طریقے عالمی مائیکرو رے پر مبنی جین ایکسپریشن تجزیہ آر سی سی کے ساتھ اور بغیر سارکومیٹس تبدیلیوں سے پتہ چلتا ہے کہ ایک اعلی MMP12 (میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)اظہار سرکوومیٹوس ہسٹولوجی سے وابستہ تھا۔ مزید برآں، ہم نے سرجری کے وقت میٹاسٹیسیس کے بغیر 736 سی آر سی سی مریضوں پر مشتمل ملٹی ٹشو سرنی کا استعمال کرتے ہوئے MMP12 اظہار کا تجزیہ کیا۔ درمیانی فالو اپ وقت 66 ± 29 ماہ تھا۔

امیونو ہسٹو کیمسٹری کے نتائج نے اچھے فالو اپ ڈیٹا کے ساتھ 736 میں سے 187 سی آر سی سی میں ایم ایم پی 12 اظہار کا انکشاف کیا۔ اس کے بعد کیپلان – میئر کے تجزیے سے یہ بات سامنے آئی کہ ایم ایم پی 12 مثبت ٹیومر والے مریضوں میں ٹیومر سے پاک بقا نمایاں طور پر کم دکھائی دیتی ہے (p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)اظہار نے پوسٹ آپریٹو ٹیومر کے دوبارہ لگنے کے 2.4-2.8 گنا زیادہ خطرے کی نشاندہی کی (p<0.001;><0.003,>

نتیجہ MMP12(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)آپریشن کے بعد سی آر سی سی کے دوبارہ لگنے کا اندازہ لگانے کے لیے بائیو مارکر کے طور پر کام کر سکتا ہے اور پینفوریڈول تھراپی کے ممکنہ ہدف کے طور پر۔

کلیدی الفاظ روایتیگردوںسیل کارسنوما · سارکومیٹسگردوںسیل کارسنوما· MMP12 · امیونو ہسٹو کیمسٹری · تشخیص

1. تعارف

روایتی RCCs (cRCCs) سب کا 85 فیصد بنتے ہیں۔گردوںبدنیتی [1]۔ تقریباً 20-25 فیصد مریض جن کی سی آر سی سی کی تشخیص ہوتی ہے وہ پہلے سے ہی پریزنٹیشن کے وقت میٹاسٹیسیس لے جاتے ہیں۔ میٹاسٹیٹک سی آر سی سی کیمو- اور ریڈیو تھراپی کے خلاف مزاحم ہیں اور ٹارگٹڈ تھراپیوں کے لیے کم ردعمل ظاہر کرتے ہیں [2]۔ فی الحال، سرجری کے ساتھ مل کر ابتدائی تشخیص سی آر سی سی کے علاج کے لیے بہترین آپشن ہے، جب کہ معاون تھراپی صرف میٹاسٹیٹک بیماری والے مریضوں کی زندگی کو طول دے سکتی ہے۔

امیجنگ کی تکنیکوں کے وسیع پیمانے پر استعمال کے نتیجے میں، مریضوں کی بڑھتی ہوئی تعداد میں اتفاقی طور پر پائے جانے والے چھوٹےگردوںگردے تک محدود عوام [3]۔ اتفاق سے پتہ چلنے والے پی ٹی 1 اے کی تعداد (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">

یہ عام طور پر قبول کیا جاتا ہے کہ سی آر سی سی بالغ گردے کی قربتی نلیوں سے پیدا ہوتا ہے۔ ترقی اور ترقی کے دوران، سی آر سی سی کی اکثریت اپنی اپکلا خصوصیات کو برقرار رکھتی ہے۔ تاہم، سی آر سی سی کی سب سے زیادہ جارحانہ شکلیں اپکلا کی خصوصیات کو بتدریج کھو کر اور سارکومیٹس ہسٹولوجی حاصل کر کے اپیٹیلیئل-میسینچیمل ٹرانزیشن (EMT) سے گزرتی ہیں [4]۔ EMT کے دوران ٹیومر کے خلیے کئی جھلی پروٹینوں کا اظہار کھو دیتے ہیں جو عام پولرائزڈ قربت والے نلی نما خلیوں کی دیکھ بھال اور کام میں بنیادی کردار ادا کرتے ہیں۔ سی آر سی سی کی ناگوار اور میٹاسٹیٹک نمو نہ صرف فبروبلاسٹ نما / رابڈائڈ ہسٹولوجی کے حصول پر بلکہ تہہ خانے کی جھلی کو کم کرنے اور ایکسٹرا سیلولر میٹرکس میں ترمیم کرنے کی صلاحیت پر بھی انحصار کرتی ہے [5]۔

یہاں، ہم نے cRCCs اور papillary RCCs (pRCC) اور سارکومیٹس ہسٹولوجی اور تیز رفتار ترقی کی نمائش کرنے والوں کے عالمی جین اظہار کے نمونوں کا تجزیہ کیا۔ ہم نے MMP12 کی شناخت سارکومیٹس سی آر سی سی میں سب سے نمایاں حد سے زیادہ متاثر ہونے والے جین کے طور پر کی۔ ایک بڑے سی آر سی سی کوہورٹ کے بعد کے امیونو ہسٹو کیمیکل تجزیہ نے انکشاف کیا کہ ایم ایم پی 12 کا اظہار(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)سرجری کے وقت گردے تک محدود پوسٹ آپریٹو سی آر سی سی کے دوبارہ لگنے کے ساتھ نمایاں طور پر تعلق رکھتا ہے۔

پر کلک کریں۔گردے کی بیماری کے علاج کے لیے cistanche para que sirve

2. مواد اور طریقہ

2.1 مائیکرو رے پر مبنی جین کے اظہار کا تجزیہ

RCC کے نمونے اور اسی طرح کے عام گردے کے نمونے 1995-1996 کی مدت میں یونیورسٹی آف ہائیڈلبرگ، جرمنی کے شعبہ یورولوجی میں جمع کیے گئے تھے۔ ٹیومر کے نمونوں کے یکساں علاقوں کو آپریشن کے فوراً بعد مائع نائٹروجن میں منجمد کر دیا گیا اور بعد کے تجزیے کے لیے –80 ڈگری پر محفوظ کر دیا گیا۔ متوازی طور پر، ہسٹولوجیکل امتحان کے لیے ٹیومر کے نمونے 4 فیصد فارملڈہائیڈ میں طے کیے گئے تھے۔ عالمی جین ایکسپریشن تجزیہ کے لیے، ہم نے اپکلا ہسٹولوجی کے ساتھ 17 cRCCs، 18 pRCCs کا انتخاب کیا۔ نیز 3 cRCCs اور 2 pRCCs کے ساتھ سارکومیٹس ہسٹولوجی۔ اس تحقیق میں استعمال کرنے سے پہلے ٹیومر کی تشخیص جینیاتی طور پر تصدیق کی گئی تھی۔ RNA کو Qiagen RNeasy Mini Kit (کیجین، ہلڈن، جرمنی) کا استعمال کرتے ہوئے الگ تھلگ کیا گیا تھا۔ اس کے بعد کی سی ڈی این اے ترکیب اور ہائبرڈائزیشن EMBL، Heidelberg کی جینومکس کور سہولت میں Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 ارے (Affymetrix، Santa Clara, CA, USA) کا استعمال کرتے ہوئے انجام دی گئی جس میں 54.675 تحقیقات شامل ہیں۔ بایوکون ڈکٹر کے ذریعہ فراہم کردہ R الگورتھم کا استعمال کرتے ہوئے نارملائزیشن کی گئی۔ جین سیٹ افزودگی تجزیہ کا استعمال کرتے ہوئے مختلف جینوں کی شناخت کی گئی۔ متعدد اری ویور سافٹ ویئر (HTTP://www.tm4.org/index.html) کا استعمال کرتے ہوئے امتیازی طور پر اظہار کردہ جینوں کا تصور کیا گیا تھا۔ ایکسپریشن پروفائل ڈیٹا کو الحاق نمبر GSEA 11151 کے تحت NCBI جین ایکسپریشن اومنیبس میں جمع کیا جاتا ہے۔

2.2 مریض اور ٹیومر کے نمونے۔

استعمال شدہ گروہ 2000 اور 2015 کے درمیان ریڈیکل یا جزوی ٹیومر نیفریکٹومی کا شکار 736 مریضوں پر مشتمل تھا۔ ہسٹولوجیکل تشخیص اور ٹی این ایم کی درجہ بندی کا تعین مصنفین میں سے ایک (جی کے) نے ہیڈل برگ کی درجہ بندی اور ٹی این ایم سسٹمز کے مطابق 3 ٹرائیر گریڈنگ کا اطلاق کرتے ہوئے کیا تھا۔ ، 7]۔ ہم نے ہائیڈلبرگ کی درجہ بندی کو روکا کیونکہ یہ مضبوط ٹیومر سے متعلق جینیاتی تبدیلیوں پر مبنی ہے نہ کہ متغیر سائٹولوجیکل خصوصیات پر۔ تقریباً 70 فیصد سی آر سی سی "واضح" خلیات اور باقی "ایوسینوفیلک" (پہلے "دانے دار" کہلاتے تھے) کے خلیات یا مخلوط واضح اور eosinophilic خلیات پر مشتمل تھے۔ یورولوجی ڈیپارٹمنٹ کی رجسٹری سے باقاعدہ پیروی اور ٹیومر سے متعلق مخصوص موت کا ڈیٹا حاصل کیا گیا تھا۔ فالو اپ کو آپریشن سے آخری ریکارڈ شدہ کنٹرول یا کینسر سے متعلق مخصوص موت تک کے وقت کے طور پر بیان کیا گیا تھا۔ RCC کے علاوہ دیگر وجوہات سے مرنے والے مریض اس تجزیے میں شامل نہیں تھے۔ پریآپریٹو کلینیکل اسٹیجنگ میں پیٹ اور سینے کی کمپیوٹڈ ٹوموگرافی (CT) اسکین شامل ہیں۔ ہڈیوں کے اسکین اور دماغ کے سی ٹی اسکین صرف اس صورت میں حاصل کیے گئے تھے جب طبی علامات کی طرف اشارہ کیا گیا ہو۔ نوڈل میٹاسٹیسیس کی موجودگی کی تصدیق ہسٹولوجیکل امتحان اور دور دراز کے میٹاسٹیسیس کی ریڈیوگرافک امتحان سے ہوئی۔ آپریشن کے بعد مریضوں کا ہر 6 ماہ بعد پیٹ کے الٹراساؤنڈ اور سیرم کریٹینائن اور ای جی ایف آر کی پیمائش کے ذریعے اور ہر 12 ماہ بعد سی ٹی اسکین کے ذریعے معائنہ کیا گیا۔

2.3 ٹشو مائیکرو رے (TMA) کی تعمیر

نمائندہ ٹیومر والے علاقوں کی شناخت ہیماتوکسیلین اور ایوسن داغ والی سلائیڈوں کا استعمال کرتے ہوئے کی گئی تھی اور ٹی ایم اے کی تعمیر کے لیے منتخب کیا گیا تھا۔ ٹیومر سے مختلف مورفولوجی کے علاقوں یا گریڈنگ 2–4 بایپسی لی گئیں۔ 0.6 ملی میٹر کے قطر کے ساتھ بایپسیوں کو دستی ٹشو اریئیر (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, USA) کا استعمال کرتے ہوئے وصول کنندہ کے بلاک میں رکھا گیا تھا۔ جنین اور بالغ گردے، دماغ اور جگر کی بایپسی TMA میں شامل تھیں۔

2.4 امیونو ہسٹو کیمسٹری

4 µm TMA حصوں کو xylene میں dewaxed کیا گیا تھا اور درجہ بند ایتھنول میں ری ہائیڈریٹ کیا گیا تھا۔ اس کے بعد، این ویژن فلیکس ٹارگٹ ریٹریول سلوشن، ہائی پی ایچ (ڈاکو، گلوسٹرپ، ڈینمارک) میں 2100-ریٹریور (پک سیل لیبارٹریز، ایمسٹرڈیم، نیدرلینڈز) میں سلائیڈوں کو ابال کر اینٹیجن کی بازیافت کی گئی۔ اینڈوجینس پیرو آکسیڈیز سرگرمی اور غیر مخصوص داغ کو کمرے کے درجہ حرارت پر 10 منٹ کے لئے Envision FLEX Peroxidase Blocking Reagent (DAKO) کا استعمال کرتے ہوئے مسدود کردیا گیا تھا۔ نتیجے میں آنے والی سلائیڈوں کو بعد میں ایک نم چیمبر میں اینٹی ایم ایم پی 12 کے ساتھ ایک گھنٹہ تک انکیوبیٹ کیا گیا۔(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)اینٹی باڈی (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA) 1:250 dilution پر۔ این ویژن، اس کے بعد کمرے کے درجہ حرارت پر 30 منٹ کے لیے FLEX ہارس ریڈ ish-peroxidase conjugated secondary antibody (DAKO)۔ منفی کنٹرول کے طور پر، سلائیڈوں کو صرف ثانوی اینٹی باڈی کے ساتھ لگایا گیا تھا۔ سگنلز کو DAB (3,3'-Diaminobenzidin) (DAKO) کے ساتھ تصور کیا گیا تھا۔ ٹشو سیکشنز کو مائر کے ہیماتوکسیلین (للی کی ترمیم، DAKO) کے ساتھ داغ دیا گیا تھا اور، امونیم ہائیڈرو آکسائیڈ محلول میں 10 سیکنڈ کے بلیونگ کے بعد، گلیسرجیل (DAKO) میں نصب کیا گیا تھا۔ BB اور GK نے طبی اعداد و شمار کو اندھا کر کے مدافعتی ردعمل کا اندازہ کیا۔ تصاویر لیٹز ڈی ایم آر بی ای مائیکروسکوپ کا استعمال کرتے ہوئے لی گئیں، جو ایک HC PLAN APO 20×0.70 مقصد، اور Progres C14 کیمرے سے لیس تھی۔ چونکہ مثبت طور پر داغدار خلیوں کا فیصد تمام مثبت بایڈپسیوں میں کم از کم 90 فیصد ٹیومر خلیوں کی نمائندگی کرتا ہے، ہم نے پیرامیٹر کے طور پر مثبت خلیوں کی تعداد کا اندازہ نہیں کیا۔ ہم نے داغ کی شدت کو بغیر داغ، کمزور داغ یا مضبوط داغ کے طور پر درجہ بندی کیا (دیکھیں تصویر 1 bd)۔

گردے کے کام کو بہتر بنانے کے لیے سیستانچ

2.5 شماریاتی تجزیہ

ڈیٹا کا تجزیہ SPSS شماریات سافٹ ویئر پیکج ورژن 20.0 (IBM,35 Armonk, NY, USA) کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا تھا۔ MMP12 کے درمیان ارتباط(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)ایکسپریشن اور کلینیکل پیتھولوجیکل پیرامیٹرز کا اندازہ چی اسکوائر ٹیسٹ کے ذریعے کیا گیا۔ مریضوں کی بقا کے وقت پر مختلف متغیرات (عمر، جنس، ٹیومر کا سائز، TNM درجہ بندی، گریڈ، اسٹیج اور ایم ایم پی 12 کا اظہار) کے اثرات کا تخمینہ Kaplan – Meier تجزیہ کا استعمال کرتے ہوئے لگایا گیا۔ بقا کے منحنی خطوط کا موازنہ لاگ رینک ٹیسٹ کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا تھا۔ COX ریگریشن ماڈل کا استعمال کرتے ہوئے غیر متغیر اور ملٹی ویریٹیٹ بقا کے تجزیے کیے گئے تھے۔ مریضوں کو زندہ اور بیماری سے پاک سنسر کیا گیا تھا۔ p میں اختلافات کو اہم سمجھا جاتا تھا۔<>

3. نتائج اور مباحثہ

ہم نے 17 سی آر سی سی اور 18 پی آر سی سی کے ایکسپریشن پروفائلز کا جائزہ لیا جس میں اپیٹیلیل ہسٹولوجی کے ساتھ تین سی آر سی سی اور دو پی آر سی سی کے خلاف سارکومیٹس ہسٹولوجی ہے۔ اگلا، ہم نے جین سیٹ افزودگی تجزیہ (جی ایس ای اے) کے ذریعہ 50 جینوں کا انتخاب کیا جو سارکوومیٹوس آر سی سی میں اپ گریڈ کیے گئے تھے۔ تین سب سے نمایاں طور پر ظاہر ہونے والے جین (MMP12، ANLN اور ADAM12) کے نتائج تصویر 1A میں دکھائے گئے ہیں۔ ایم ایم پی 12(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)چار جارحانہ طور پر بڑھتے ہوئے اپیٹیلیل سی آر سی سی میں بھی زیادہ متاثر ہوا تھا۔ کسی بھی pRCCs نے MMP12 اوور ایکسپریشن کی نمائش نہیں کی۔

تصویر 1 MMP12(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)عام گردے میں اظہار اورگردوںسیل کارسنوما(RCC)۔ (A) روایتی RCC (cRCC)، papillary RCC (pRCC) اور sarcomatous RCC (sRCC) میں امتیازی جین کے اظہار کو ظاہر کرنے والے حرارت کے نقشے کا حصہ۔ MMP12 کے اظہار کے ساتھ ساتھ ANLN اور ADAM12 کے اظہار کو sRCC (سرخ) میں الگ کیا گیا ہے۔ pRCCs میں سے کوئی بھی نہیں، لیکن 4 cRCCs بغیر سارکومیٹس ہسٹولوجی کے، ایک اعلی MMP12 اظہار کی نمائش کرتا ہے۔ (بی) ایم ایم پی 12 اظہار کی امیونو ہسٹو کیمسٹری۔ (a) بالغ گردے کی ڈسٹل نلیاں (DT) میں مضبوط MMP12 اظہار؛ proximal tubules (PT) منفی ہیں. (b) سی آر سی سی میں ایم ایم پی 12 اظہار کی کمی۔ (c) اپکلا ہسٹولوجی کے ساتھ ایک سی آر سی سی میں پھیلا ہوا، کمزور MMP12 اظہار۔ (d) ایک sRCC میں مضبوط MMP12 اظہار۔ (e) ایک رابڈائڈ سی آر سی سی میں مضبوط سائٹوپلاسمک MMP12 اظہار۔ (f) ٹیومر خلیوں (تیر) کے بنیادی علاقوں میں پیپلیری بڑھتی ہوئی اپیٹیلیل سی آر سی سی مضبوط MMP12 اظہار ظاہر کرتا ہے۔

ایم پی 12 کا اظہار خصوصی طور پر عام جنین اور بالغ گردوں کے ڈسٹل نلی نما خلیوں میں پایا گیا تھا، جبکہ قربت والے نلی نما خلیے منفی تھے (تصویر 1 بی، اے)۔ امیونو ہسٹو کیمسٹری نے 736 سی آر سی سی میں سے 187 میں ایک کمزور یا مضبوط سائٹوپلاسمک ایم ایم پی 12 داغ کا انکشاف کیا، جبکہ 549 سی آر سی سی منفی تھے (تصویر 1 بی، بی ایف)۔ مثبت داغ صرف ٹیومر کے خلیوں تک ہی محدود تھا، اور ٹیومر مائکرو ماحولیات میں کچھ ٹیومر سے وابستہ میکروفیجز کو چھوڑ کر کوئی MMP12 پروٹین نہیں پایا گیا۔ زیادہ تر کمزور مثبت سی آر سی سی نے اپکلا ہسٹولوجی کی نمائش کی، جب کہ مضبوط MMP12 والے ٹیومر(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)اظہار نے سارکومیٹس یا رابڈائڈ خصوصیات کی نمائش کی ہے (تصویر 1 بی۔ ڈی، ای)۔ کئی ٹیومر میں، ٹیومر-سٹروما بارڈر پر MMP12 پروٹین کا جمع دیکھا گیا (تصویر 1B f)۔

سی آر سی سی کے 736 مریضوں میں سے 426 (58 فیصد) مرد اور 310 (42 فیصد) خواتین تھیں۔ مریضوں کی اوسط عمر 60.9 ± 11.2 سال (23-88 سال کی حد) تھی۔ ٹیومر کا اوسط سائز 49.5 ± 25.3 ملی میٹر تھا۔ 66 ± 29 ماہ کے درمیانی فالو اپ کے دوران، 119 مریضوں (16 فیصد) میں ٹیومر کا دوبارہ ہونا دیکھا گیا۔ 736 ٹیومر میں سے، 574 (78 فیصد) کو پی ٹی 1 کے طور پر درجہ بندی کیا گیا تھا۔ سی آر سی سی کی اکثریت (736 میں سے 510؛ 69 فیصد) نے ٹیومر گریڈ G1 کی نمائش کی۔ ٹیومر کے مرحلے کے بارے میں، 668 (91 فیصد) مقدمات کو مرحلہ I یا II کے طور پر درجہ بندی کیا گیا تھا۔ MMP12 کے درمیان ایسوسی ایشن(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)اظہار اور کلینیکل پیتھولوجیکل پیرامیٹرز جیسے پوسٹ آپریٹو ٹیومر دوبارہ لگنا اور سائز، گریڈ، ٹی اسٹیڈیم اور ٹیومر مرحلے کے ساتھ ساتھ کوایگولیشن نیکروسس کو ٹیبل 1 میں دکھایا گیا ہے۔ تمام پیرامیٹرز نے ایک اہم ارتباط ظاہر کیا (p<0.001) with="" mmp12="">

Kaplan-Meier کے تجزیے سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ کمزور یا مضبوط MMP12 اظہار کی نمائش کرنے والے cRCC مریضوں میں MMP12 اظہار نہ کرنے والوں کے مقابلے میں بیماری سے پاک بقا نمایاں طور پر کم ہوتی ہے (تصویر 2)۔ MMP12 مضبوط، کمزور مثبت اور منفی گروپوں کے لیے 5-سال کی مجموعی بقا کی شرحیں بالترتیب 52.8 فیصد، 75.2 فیصد اور 95.3 فیصد تھیں۔ مضبوط MMP12 والے مریضوں کے لیے اوسط بقا(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)داغ دھبے 74 (61–87) ± 7 ماہ تھے، کمزور داغ کے ساتھ 105 (85–125) ± 10 ماہ اور منفی داغ 176 (164–188) ± 6 ماہ کے ساتھ، مجموعی طور پر 154 (143–164) کی بقا کے ساتھ ±5 ماہ۔ غیر متزلزل کاکس ریگریشن تجزیہ سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ ٹیومر کا سائز، گریڈ، ٹی درجہ بندی، نیکروسس اور ایم ایم پی 12 مثبتیت پوسٹ آپریٹو ٹیومر بڑھنے کے ساتھ نمایاں طور پر وابستہ تھے (تمام p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">

آپریشن کے وقت میٹاسٹیسیس کے بغیر روایتی RCCs کے کلینیکل-پیتھولوجیکل پیرامیٹرز کے ساتھ MMP12 اظہار کی جدول 1 ایسوسی ایشن (n=736)

تصویر 2 کپلن-میئر سرجری کے وقت میٹاسٹیٹک بیماری کے بغیر 736 مریضوں میں امیونو ہسٹو کیمسٹری کے مطابق تکرار سے پاک بقا کا تخمینہ لگاتا ہے۔ کمزور یا مضبوط MMP12(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)اظہار اپنی ماقبل قدر کو تبدیل کرتا ہے (p<>

جدول 2 ملٹی ویریٹیٹ تجزیہ: ایم ایم پی 12 کا اظہار(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)پروٹین ایک آزاد تشخیصی عنصر ہے جو کینسر کے دوبارہ لگنے کے 2–3 گنا زیادہ خطرے کی نشاندہی کرتا ہے (p 0 سے کم یا اس کے برابر۔{4}}01؛ p 0.003 سے کم یا اس کے برابر)

یہ عام طور پر قبول کیا جاتا ہے کہ سی آر سی سی گردے کی قربتی نلیوں سے پیدا ہوتا ہے، جو کہ میسوڈرمل اصل سے ہے۔ گردے کی نشوونما کے دوران، بلاسٹیمل خلیات قربت والے نلی نما نظام کے پولرائزڈ خلیات بنانے کے لیے میسوڈرمل سے اپیتھیلیل ٹرانزیشن (MET) سے گزرتے ہیں۔ انتہائی مہلک سارکوومیٹوس سی آر سی سی میں مخالف حیاتیاتی عمل، یعنی EMT، ہوتا ہے جس کے نتیجے میں نہ صرف ٹیومر کے خلیات کے پولرائزڈ اپیتھیلیل کردار کو نقصان پہنچتا ہے بلکہ سیلولر رابطے کے بھی نقصان میں ہوتا ہے [4]۔ ٹیومر مائیکرو ماحولیات (TME) میں بیک وقت تبدیلیاں، بشمول ایکسٹرا سیلولر میٹرکس (ECM) میں تبدیلیاں، ناگوار ترقی اور میٹاسٹیسیس کی راہ ہموار کر سکتی ہیں [8]۔ ای سی ایم فائبرلر اور نان فائبرلر پروٹینز، گھلنشیل ایکسٹرا سیلولر پروٹین، سائٹوکائنز اور ای سی ایم ڈیگریڈنگ انزائمز جیسے ایم ایم پی 12 پر مشتمل ہے۔(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12). میٹاسٹیسیس کے دوران، ٹیومر کے خلیے بیسل جھلی سے ٹوٹ کر انہیں TME سے الگ کرتے ہیں، اس طرح TME اور اس کے بعد، خون کی نالیوں پر حملہ کرتے ہیں۔ اس پیچیدہ عمل میں، ٹیومر سے وابستہ فائبرو بلاسٹس اور مدافعتی خلیے انٹرلییوکنز، نمو کے عوامل اور میٹرکس کو کم کرنے والے انزائمز [9] پیدا کرکے بنیادی کردار ادا کرتے ہیں۔ ٹیومر کے خلیے ترقی کے عوامل اور میٹرکس کو کم کرنے والے انزائمز جیسے MMP12 پیدا کر کے اپنے مائیکرو ماحولیات کو بھی تبدیل کر سکتے ہیں۔ چونکہ MMPs ٹیومر کی میٹاسٹیٹک نشوونما میں ایک اہم کردار ادا کرتے ہیں ، لہذا وہ پیش گوئی کی اہمیت کے حامل ہوسکتے ہیں [10]۔ ایم ایم پیز کو عام جسمانی عمل میں شامل ہونے کے لیے جانا جاتا ہے جیسے برانن کی نشوونما، زخم کی شفا یابی اور بافتوں کی دوبارہ تشکیل، اور کینسر کے خلیات کی ناگوار نشوونما اور پھیلاؤ کی حمایت کرنے کے لیے [11، 12]۔ ایم ایم پی 12 کا اظہار کئی کینسروں [13–16] کے بڑھنے سے وابستہ پایا گیا ہے۔ جسمانی رکاوٹوں کو ختم کرنے میں اپنے کردار کے علاوہ، MMP12 ٹیومر کی نشوونما کے لیے ضروری نئی خون کی نالیوں کی تشکیل کے لیے پروانجیوجینک عوامل جیسے VEGF پیدا کر سکتا ہے [8]۔ اس کے برعکس، یہ پایا گیا ہے کہ MMP12 کا پلاسمینوجن کے ہائیڈرولیسس کے ذریعے اینٹی ٹیومرجینک اثر ہو سکتا ہے تاکہ قوی انجیوجینیسیس انحیبیٹر انجیوسٹیٹن [17–19] تشکیل دے سکے۔ لہذا، MMP12 میں ٹیومرجینک کے ساتھ ساتھ اینٹی ٹیومرجینک اثرات بھی ہو سکتے ہیں، اس میں شامل ٹشو کی قسم پر منحصر ہے۔

یہاں، ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ ایم ایم پی 12 سی آر سی سی میں پرو ٹیومرجینک عنصر کے طور پر کام کرتا ہے۔ ایم ایم پی 12(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)اظہار پوسٹ آپریٹو RCC کے دوبارہ ہونے کی موجودگی کے ساتھ نمایاں طور پر منسلک ہوتا ہے۔ ایم ایم پی 12 ایکسپریشن کو ٹیومر بڑھنے کے زیادہ خطرے والے مریضوں کی شناخت کے لیے، قریبی پوسٹ آپریٹو مانیٹرنگ کے لیے اور جلد از جلد ٹارگٹڈ تھراپی کا اطلاق کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے۔ حال ہی میں، یہ دکھایا گیا ہے کہ اعلی MMP12 اظہار پھیپھڑوں کے اڈینو کارسینوما کے بڑھنے سے منسلک ہو سکتا ہے اور یہ کہ پینفوریڈول کا علاج MMP12 کا اظہار کرنے والے ٹیومر خلیوں کی منتقلی اور میٹاسٹیٹک نمو کو روک سکتا ہے [20]۔ ہم تجویز کرتے ہیں کہ MMP12(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)RCC میں penfuridol کے علاج کے ہدف کے طور پر بھی کام کر سکتا ہے۔

مصنف کی شراکتیں جی کے نے اس منصوبے کا تصور اور نگرانی کی اور ٹی ایم اے کی تعمیر کی۔ بی بی نے IHC سٹیننگ کی اور GK کی مدد سے نتائج کا تجزیہ کیا۔ MY نے شماریاتی تجزیہ کیا۔ بی بی، پی ایل اور ڈی بی نے پہلا مسودہ لکھا اور جی کے نے پیپر کا جائزہ لیا۔ تمام مصنفین نے مخطوطہ کے پیش کردہ ورژن کو پڑھا اور اس سے اتفاق کیا ہے۔

فنڈنگ ​​اوپن رسائی فنڈنگ ​​یونیورسٹی آف پیکس کے ذریعہ فراہم کی گئی ہے۔ یہ مطالعہ میڈیکل فیکلٹی، یونیورسٹی آف پیکس، ہنگری (PTE-AOK-KA-2018/41) کی طرف سے DB کو دی گئی گرانٹ کے ذریعے سپورٹ کیا گیا تھا۔

ڈیٹا کی دستیابی مناسب درخواست پر متعلقہ مصنف سے مکمل ڈیٹا دستیاب ہوگا۔

Cistanche-گردے کی بیماری کی علامات

اعلانات

ادارہ جاتی نظرثانی بورڈ کا بیان اس مطالعہ کے لیے تمام ٹشو نمونوں کو جمع کرنے اور استعمال کرنے کی منظوری یونیورسٹی پیکس، ہنگری کی اخلاقیات کمیٹی (نمبر 5343/2014) نے دی تھی۔

باخبر رضامندی کا بیان اس مطالعہ میں شامل تمام مریضوں سے باخبر رضامندی حاصل کی گئی تھی۔

مفادات کا تصادم مصنفین کا اعلان ہے کہ ان کے مفادات کا کوئی تصادم نہیں ہے۔

اوپن رسائی یہ مضمون تخلیقی العام انتساب 4 کے تحت لائسنس یافتہ ہے s) اور ماخذ، Creative Commons لائسنس کا لنک فراہم کریں، اور اس بات کی نشاندہی کریں کہ آیا تبدیلیاں کی گئی ہیں۔ اس آرٹیکل میں موجود تصاویر یا دیگر فریق ثالث کا مواد آرٹیکل کے تخلیقی العام لائسنس میں شامل کیا گیا ہے جب تک کہ مواد کو کریڈٹ لائن میں دوسری صورت میں اشارہ نہ کیا جائے۔ اگر مواد آرٹیکل کے تخلیقی العام لائسنس میں شامل نہیں ہے اور آپ کے مطلوبہ استعمال کی قانونی ضابطے کے ذریعے اجازت نہیں ہے یا اجازت شدہ استعمال سے زیادہ ہے، تو آپ کو کاپی رائٹ ہولڈر سے براہ راست اجازت حاصل کرنے کی ضرورت ہوگی۔ اس لائسنس کی کاپی دیکھنے کے لیے، http://creativecommons.org/licenses/by/4 ملاحظہ کریں۔{3}}/۔

حوالہ جات

1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, A. Jemal, گلوبل کینسر کے اعداد و شمار 2018: GLOBOCAN 185 ممالک میں 36 کینسروں کے لیے دنیا بھر میں واقعات اور اموات کا تخمینہ۔ CA کینسر جے کلین۔ 68، 394–424 (2018)

2. V. Mollica, V. Di Nunno, L. Gatto, M. Santoni, M. Scarpelli, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran, L. Cheng, N. Battelli, R. Montironi, F. Massari, Resistance نظامی ایجنٹوں کوگردوں سیل کارسنوماٹیومر کے ذریعہ اختیار کردہ جینومک حکمت عملیوں کی پیش گوئی اور ان پر قابو پانا۔ کینسر 11, 830 (2019)

3. ڈبلیو ایچ چو، ایل ایم ڈونگ، ایس ایس ڈیوسا، وبائی امراض اور گردے کے کینسر کے خطرے کے عوامل۔ نیٹ Rev. Urol. 7، 245–257 (2010)

4. JL Conant, Z. Peng, MF Evans, S. Naud, K. Cooper, Sarcomatoidرینل سیل کارسنوماepithelial-mesenchymal منتقلی کی ایک مثال ہے۔ جے کلین پاتھول۔ 64، 1088–1092 (2011)

5. K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Web, Matrix metalloproteinases: ٹیومر مائکرو ماحولیات کے ریگولیٹرز۔ سیل 141، 52–67 (2010)

6. G. Kovacs, M. Akhtar, BJ Beckwith, P. Bugert, CS Cooper, B. Delahunt et al., The Heidelberg کی درجہ بندیگردوںسیل ٹیومر. جے پاتھول 183، 131–133 (1997)

7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (eds.), The TNM درجہ بندی آف مہلک ٹیومر، 8th den. (ویلی بلیک ویل، آکسفورڈ، 2017)

8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao et al., ٹیومر مائکرو ماحولیات کا کردار tumorigenesis جے کینسر 8، 761–773 (2017)

9. AD تھیوچارس، ایس ایس سکینڈالیس، سی گیلیلی، این کے کرامانوس، ایکسٹرا سیلولر میٹرکس ڈھانچہ۔ Adv. ڈرگ ڈیلیو۔ Rev. 97, 4–27 (2016)

10. G. Gonzalez-Avila, B. Sommer, AA García-Hernández, C. Ramos, Matrix metalloproteinases' role in tumor microenvironment. Adv. ختم میڈ. بائول 1245، 97–131 (2020)

11. J. Lyu, CK Joo, Wnt-7ایک اپ-ریگولیٹ میٹرکس میٹالوپروٹینیز-12 اظہار اور زخم کے بھرنے کے دوران قرنیہ کے اپکلا خلیوں میں خلیوں کے پھیلاؤ کو فروغ دیتا ہے۔ J. Biol کیم 280، 21653–21660 (2005)

12. LA Schuman-Moss، S. Jensen-Taubman، WG Stetler-Stevenson، Matrix metalloproteinases: ٹیومر کے بڑھنے اور میٹاسٹیسیس میں بدلتے ہوئے کردار۔ ایم۔ جے پاتھول 181، 1895–1899 (2012)

13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman et al., Matrix metalloproteinase 12 پھیپھڑوں میں ٹیومر کے پھیلاؤ کو فروغ دیتا ہے۔ J. Thorac کارڈیواسک۔ سرگ 155، 2164–2175 (2018)

14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, Knockdown of MMP12(میٹرکس میٹالوپروٹینیز 12)پھیپھڑوں کے اڈینو کارسینوما خلیوں کی نشوونما اور حملے کو روکتا ہے۔ انٹر J. Immunopathol. فارماکول۔ 28، 77–84 (2015)

15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, MMP خاندان کے افراد کا اوور ایکسپریشن چھاتی کے کینسر کے لیے ایک پروگنوسٹک بائیو مارکر کے طور پر کام کرتا ہے۔ مریض: ایک منظم جائزہ اور میٹا تجزیہ۔ PLOS ONE 10, e0135544 (2015)

16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo et al., میٹرکس میٹالوپروٹینیس کا اظہار{{1} } سر اور گردن کے اسکواومس سیل کارسنوما میں میٹاسٹیسیس والے نوڈس سے ٹیومر کے ایکسٹرا کیپسولر پھیلاؤ کے ساتھ منسلک ہیں۔ یور محراب Otorhinolaryngol. 270، 1137–1142 (2012)

17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, Matrix metalloproteinases angiostatin پیدا کرتے ہیں: neovascularisation پر اثرات۔ J. Immunol. 161، 6845–6852 (1998)

18. MS O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, RA Rosenthal, M. Moses, WS Lane, Y. Cao, EH Sage, J. Folkman, Angiostatin: A Novel angiogenesis inhibitor جو دبانے میں ثالثی کرتا ہے لیوس پھیپھڑوں کے کارسنوما کے ذریعہ میٹاسٹیسیس کا۔ سیل 79، 315–328 (1994)

19. MJ Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Mouse macrophage metalloelastase gene murine میں منتقلی میلانوما انجیوجینیسیس کو روک کر ٹیومر کی بنیادی نشوونما کو روکتا ہے۔ کلین کینسر ریس 6، 1647–1654 (2000)

20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, Blocking MMP12- penfuridol restrains lung adenocarin repurposing کے ذریعے epithelial-mesenchymal منتقلی uPA/uPAR/TGFb/AKT راستے کے ذریعے میٹاسٹیسیس۔ سیل اونکول۔ 44، 1087–1103 (2021)

پبلشر کا نوٹ Springer Nature شائع شدہ نقشوں اور ادارہ جاتی وابستگیوں میں دائرہ اختیار کے دعووں کے حوالے سے غیر جانبدار رہتا ہے۔