قسم 2 ذیابیطس کے مریضوں میں گردے کے تحفظ پر کیناگلیفلوزین کے اثرات کے ثالث

رابطہ: emily.li@wecistanche.com

جِنگ وی لی^1,2,3, ET رحمہ اللہ تعالی

کیناگلیفلوزین کم ہوگئیگردے کی بیماریCANagliflozin کارڈیو ویسکولر اسسمنٹ اسٹڈی (CANVAS) پروگرام میں ٹائپ 2 ذیابیطس والے شرکاء میں ترقی۔ اس تجزیے میں کیناگلیفلوزین کے اثرات کے ممکنہ ثالثوں کی کھوج کی گئی۔گردہنتائج بیماری کی نشاندہی کرنے والے 18 بائیو مارکر کے فیصد ثالثی اثر کا تعین کسی غیر ایڈجسٹ ماڈل سے بے ترتیب علاج کے اثر کے لیے خطرے کے تناسب کا موازنہ کرکے اور ہر بائیو مارکر کی اوسط پوسٹ رینڈمائزیشن لیول کے لیے ایڈجسٹ کرنے والے ماڈل سے کیا گیا تھا۔ کثیر متغیر تجزیوں نے بائیو مارکر کے مشترکہ اثرات کا اندازہ کیا جو غیر متغیر تجزیوں میں سب سے زیادہ مضبوطی سے ثالثی کرتے ہیں۔ گردے کے نتائج کی تعریف 40 فیصد تخمینہ شدہ گلوومیرولر فلٹریشن کی شرح میں کمی، گردے کی بیماری کے آخری مرحلے، یا گردے کی بیماری کی وجہ سے موت کے مرکب کے طور پر کی گئی تھی۔ نو بائیو مارکر (سسٹولک بلڈ پریشر [8.9 فیصد اثر کی وضاحت کی گئی]، پیشاب کی البومین: کریٹینائن کا تناسب [UACR؛ 23.9 فیصد]، گاما-گلوٹامائلٹرانسفریز [4.1 فیصد]، ہیماٹوکریٹ [51.1 فیصد]، ہیموگلوبن [41.3 فیصد]، سیرم 5۔ فیصد ]، اریتھروسائٹس [56.7 فیصد]، سیرم یوریٹ [35.4 فیصد]، اور پیشاب کا پی ایچ [7.5 فیصد]) نے انفرادی طور پر گردے کے نتائج پر کیناگلیفلوزین کے اثر میں ثالثی کی۔ ایک متضاد ملٹی وی ایبل ماڈل میں، اریتھروسائٹ کا ارتکاز، سیرم یوریٹ، اور سسٹولک بلڈ پریشر زیادہ سے زیادہ مجموعی ثالثی (115 فیصد)۔ UACR کے ثالثی کے اثرات، لیکن دوسرے ثالثوں کا، UACR کی بنیادی سطح پر بہت زیادہ انحصار تھا: UACR نے بالترتیب 42 فیصد اور 7 فیصد اثر میں ثالثی کی جن میں بنیادی UACR 30 mg/g یا اس سے زیادہ اور 30 ​​mg/g سے کم ہے۔ شناخت شدہ ثالث سوڈیم گلوکوز کوٹرانسپورٹر 2 انحیبیٹرز کے ساتھ گردے کے نتائج کی روک تھام کے لیے موجودہ فرضی میکانزم کی حمایت کرتے ہیں۔ اس طرح، بیس لائن UACR ذیلی گروپوں میں ثالثی کے اثرات میں تفاوت بتاتا ہے کہ میکانزمگردے کی حفاظتکینیگلیفلوزین کے ساتھ مریضوں کے ذیلی گروپوں میں مختلف ہو سکتے ہیں۔

مطلوبہ الفاظ: دائمی گردے کی بیماری; ذیابیطس؛ ذیابیطس نیفروپیتھی کاپی رائٹª2020، بین الاقوامی سوسائٹی آف نیفرولوجی۔ Elsevier Inc کے ذریعہ شائع کردہ۔

Cistanche-گردے کی بیماری

CANagliflozin کارڈیو ویسکولر اسسمنٹ اسٹڈی (CANVAS) پروگرام نے اطلاع دی ہے کہ سوڈیم گلوکوز کوٹرانسپورٹر 2 (SGLT2) inhibitor canagliflozin ٹائپ 2 ذیابیطس والے مریضوں میں طبی لحاظ سے اہم گردے کے نتائج کے خطرے کو کم کرتا ہے جن میں قلبی امراض کا خطرہ ہے۔¹SGLT2 inhibitor گلوکوز اور سوڈیم کو proximal tubule میں دوبارہ جذب ہونے سے روکتا ہے،²جو گلائکوزوریا اور نیٹریوریسس کو فروغ دیتا ہے اور اس کے نتیجے میں گلیسیمیا، وزن میں کمی، بلڈ پریشر اور البومینوریا میں بہتری آتی ہے۔³یہ اثرات انفرادی طور پر یا مشترکہ طور پر وضاحت کر سکتے ہیں کہ کیناگلیفلوزین طویل مدتی کیوں دیتا ہے۔گردے کے فوائدجیسا کہ CANVAS پروگرام میں مشاہدہ کیا گیا ہے اور اس کے بعد ذیابیطس میں کیناگلیفلوزین اور رینل ایونٹس میں اسٹیبلشڈ نیفروپیتھی کلینیکل ایویلیوایشن (CREDENCE) ٹرائل کے ساتھ تصدیق کی گئی ہے۔^4-6

کے لیے کارروائی کا طریقہ کارگردے کی حفاظتکینیگلیفلوزین کے ساتھ بہت دلچسپی کا علاقہ ہے۔ وبائی امراض کی تحقیق میں، ثالثی کے تجزیوں کا استعمال اس طریقہ کار کی چھان بین کے لیے کیا جاتا ہے جو کسی نتیجے پر مداخلت کے مشاہدہ شدہ اثر کو ظاہر کرتا ہے۔⁷معیاری طریقہ کار افادیت کے تخمینے کے ماڈل میں ثالث (یعنی، بائیو مارکر) کو شامل کرنے کے بعد دلچسپی کے نتائج پر علاج کے اثر کی تنزلی کی ڈگری کا تعین کرتا ہے۔ ممکنہ ثالث کے طور پر تحقیقات کے لیے بائیو مارکر کا انتخاب پہلے کے مفروضوں پر مبنی ہو سکتا ہے، تمام دستیاب بائیو مارکر کو منظم طریقے سے جانچ کر، یا دونوں کے کچھ امتزاج کے ذریعے۔ ممکنہ ثالث کے طور پر اہل ہونے کے لیے، بائیو مارکر کو زیر تفتیش دوائی سے متاثر ہونا چاہیے اور دلچسپی کے نتائج سے منسلک ہونا چاہیے۔ تاہم، یہاں تک کہ جب ان معیارات کو پورا کیا جاتا ہے، بائیو مارکر میں تبدیلی ہمیشہ وجہ سے وابستہ ایسوسی ایشن کا اندازہ نہیں لگاتی ہے۔⁸

کیناگلیفلوزین کے اثرات کے حالیہ ثالثی کے تجزیے نے تجویز کیا کہ یورک ایسڈ، البیومینوریا، اور پلازما کے حجم اور ہیماٹوپوائسز کے مارکر دل کی ناکامی پر اثرات کے لیے سب سے اہم ثالث تھے۔⁹ آیا وہی یا دوسرے ثالث کناگلیفلوزین کے گردے کے طویل مدتی حفاظتی اثرات کو زیر کرتے ہیں نامعلوم ہے۔ لہذا، موجودہ تجزیوں کا مقصد کینوس پروگرام میں گردے کے اہم نتائج پر کیناگلیفلوزین کے فائدہ مند اثرات کے ممکنہ ثالثوں کو تلاش کرنا تھا۔

نتائج

21 بائیو مارکر کے ممکنہ ثالثی اثرات کا اندازہ لگایا گیا، جن میں سے 18 پورے CANVAS پروگرام کے لیے دستیاب تھے اور جن میں سے 3 CANVAS ٹرائل میں حصہ لینے والوں کے لیے دستیاب تھے لیکن CANVAS-Renal میں نہیں۔ اوسط بائیو مارکر کی سطحوں کے جائزوں کے لیے، کی گئی پیمائش کی اوسط تعداد کو ضمنی جدول S1 میں دکھایا گیا ہے۔ بائیو مارکر پیمائش کی مجموعی اوسط تعداد 14 تھی اور ہیماٹوکریٹ، ہیموگلوبن، اریتھروسائٹس، یورین پی ایچ، اور کیٹونز کے لیے کم سے کم تھی (مطلب، فالو اپ مدت کے دوران 8 پیمائش)۔ سب سے زیادہ بائیو مارکر اقدامات بلڈ پریشر، نبض کی شرح، وزن، اور باڈی ماس انڈیکس کے لیے حاصل کیے گئے تھے (مطلب، فالو اپ مدت کے دوران 19 پیمائشیں)۔

ممکنہ ثالثوں پر پلیسبو کے مقابلے کیناگلیفلوزین کے اثرات

پلیسبو کے مقابلے میں کیناگلیفلوزین کے متعدد ممکنہ ثالثوں (ٹیبل 19 اور سپلیمنٹری ٹیبلز S2، S3 اور S4) پر واضح اثرات تھے: ہیموگلوبن A1c، فاسٹنگ پلازما گلوکوز، سسٹولک بلڈ پریشر (SBP)، ڈائیسٹولک بلڈ پریشر، وزن ، باڈی ماس انڈیکس، پیشاب کا پی ایچ، سیرم بائی کاربونیٹ، سیرم یوریٹ، سیرم گاما-گلوٹامیلٹرانسفیریز (جی جی ٹی)، کم کثافت لیپو پروٹین کولیسٹرول، ہائی ڈینسٹی لیپوپروٹین کولیسٹرول، کل کولیسٹرول، ہیمیٹوکریٹ، ہیموگلوبن، کنسرٹون، سیرم، سیرم، سیرم، سیرم پیشاب کی البومین: کریٹینائن کا تناسب (UACR)۔

جامع گردے کے نتائج کے خطرے کے ساتھ ممکنہ ثالثوں کی پوسٹ رینڈمائزیشن کی سطحوں کی ایسوسی ایشن

18 ممکنہ ثالثوں میں سے 10 کے لیے (SBP، triglycerides, UACR, GGT, hematocrit, hemoglobin, serum albumin, erythrocytes, serum bicarbonate, and serum urate) کے لیے مجموعی طور پر CANVAS پروگرام کا اندازہ کیا گیا تھا، ان کی ایک اہم ایسوسی ایشن تھی۔ کاکس متناسب خطرہ ریگریشن ماڈلز (تمام P <0.05) (ٹیبل="" 2)="" میں="" گردے="" کے="" نتائج="" کے="" خطرے="" کے="" ساتھ="" پوسٹ="" رینڈمائزیشن="" کی="" اوسط="" سطح۔="" صرف="" canvas="" میں="" ماپا="" جانے="" والے="" بائیو="" مارکروں="" کے="" ضمنی="" تجزیوں="" نے="" گردے="" کے="" نتائج="" کے="" خطرے="" کے="" ساتھ="" پیشاب="" کے="" پی="" ایچ="" کی="" اوسط="" فالو="" اپ="" سطحوں="" کی="" اضافی="" اہم="" انجمنوں="" کی="" نشاندہی="" کی="" (ضمنی="" جدول="">

گردے کے نتائج پر Canagliflozin کے اثرات کی تخمینی ثالثی۔

تمام 10 (صرف CANVAS میں 1) بائیو مارکر جو کیناگلیفلوزین بمقابلہ پلیسبو کے ذریعے تبدیل کیے گئے تھے، بائیو مارکر کی تبدیلیوں کی انجمنیں بھی تھیں۔گردہنتیجہ (SBP، triglycerides، UACR، GGT، hematocrit، ہیموگلوبن، سیرم البومین، erythrocytes، سیرم بائک کاربونیٹ، سیرم urate، اور پیشاب pH)۔ ان میں سے نو بائیو مارکر کو گردے کے نتائج پر کیناگلیفلوزین کے اثر کے انفرادی طور پر اہم ثالث کے طور پر شناخت کیا گیا جب پرائمری ماڈلز (SBP، UACR، GGT، hematocrit، ہیموگلوبن، سیرم urate، UACR، GGT، ہیماتوکریٹ، ہیموگلوبن، سیرم یوریٹ، اور پیشاب پی ایچ)۔ ثالثی اثر کی سب سے بڑی شدت کے ساتھ 3 میں erythrocyte concentration (57 فیصد)، hematocrit (51 فیصد)، اور ہیموگلوبن (41 فیصد) (شکل 1) تھے۔ مختلف طریقوں کی نمائندگی کرنے والے مضبوط ترین 3 ثالثوں کے ملٹی ویری ایبل ماڈل میں مشترکہ اثرات کی تشخیص کے نتیجے میں erythrocyte concentration، serum urate، اور SBP کو شامل کیا گیا اور 115 فیصد (95 فیصد اعتماد کا وقفہ [CI]، 95 فیصد کا تخمینہ مجموعی ثالثی) -159) پر کیناگلیفلوزین کے اثراتگردہنتیجہ (شکل 2)۔

ممکنہ ثالثوں کی سطحوں میں ابتدائی تبدیلی کے لیے، ممکنہ ثالثوں کے درمیان اہم ایسوسی ایشنز موجود تھیں۔گردہ18 بائیو مارکر میں سے 9 کا نتیجہ (ٹیبل 3 اور سپلیمنٹری ٹیبل S3)۔ وہی بائیو مارکر جو اوسط پوسٹ رینڈمائزیشن لیولز کے تجزیوں میں ممکنہ ثالث کے طور پر شناخت کیے گئے تھے، سیرم البومین کی رعایت کے ساتھ، دلچسپی کے بائیو مارکر میں ابتدائی تبدیلی کے تجزیوں میں ممکنہ ثالث تھے، حالانکہ ابتدائی تبدیلی میں ثالثی اثر کی شدت تجزیہ کچھ چھوٹا تھا (ٹیبل 3)۔

متبادل کاؤنٹر فیکچوئل فریم ورک پر مبنی ذیلی تجزیے، جس کا مقصد وبائی امراض کی تحقیق میں کارآمد قیاسات قائم کرنا ہے، اوسط درجے کی بنیاد پر 11 ثالثوں کی نشاندہی کی (ضمنی جدول S4)۔ ملٹی ویری ایبل ماڈل میں، erythrocyte ارتکاز، سیرم urate، اور UACR کی اوسط سطحوں کو شامل کرنے کے نتیجے میں مجموعی طور پر 96 فیصد (95 فیصد CI، 92-104) کا تخمینہ لگایا گیا۔

مریضوں کے ذیلی گروپوں میں ثالثی کے اثرات

ذیلی گروپ کے تجزیوں میں، بائیو مارکر کے ثالثی اثرات عام طور پر مریضوں کے ذیلی گروپوں میں ملتے جلتے تھے، سوائے UACR کے۔ بیس لائن UACR والے مریضوں میں 30 mg/g سے کم، UACR کا ثالثی اثر 7.4 فیصد (95 فیصد CI، 2.8–20.1) تھا، جب کہ بیس لائن والے مریضوں میں یہ 42.3 فیصد (95 فیصد CI، 21.1–113.6) تھا۔ UACR 30 mg/g یا اس سے زیادہ (شکل 3)۔ جب ثالثوں کا مشترکہ طور پر جائزہ لیا گیا تو، 30 mg/g سے کم UACR والے مریضوں میں erythrocytes، serum urate، اور UACR سب سے مضبوط ثالث تھے، جبکہ 30 mg/g erythrocytes یا اس سے زیادہ کے UACR والے مریضوں میں UACR اور باڈی ماس انڈیکس تھے۔ سب سے مضبوط ثالث.

بحث

ہم نے گردے کے نتائج پر کیناگلیفلوزین کے اثر کے ممکنہ ثالثوں کے ایک بڑے سیٹ کی نشاندہی کی۔ شناخت شدہ ثالثوں میں سے کچھ، جیسے UACR سے، UACR کی تبدیلیوں اور گردے کے نتائج کے درمیان اچھی طرح سے قائم تعلقات کے پیش نظر توقع کی جاتی تھی۔ ایس بی پی اور جی جی ٹی کے لیے ثالثی کے کمزور اثرات دیکھے گئے، جبکہ ہیمیٹوکریٹ اور ہیموگلوبن، جو حجم اور/یا ہیماٹوپوائسز کے مارکر ہو سکتے ہیں، کو تمام تجزیوں میں ثالث کے طور پر مستقل طور پر شناخت کیا گیا۔ گلیسیمک کنٹرول کے اقدامات کو ثالث کے طور پر شناخت نہیں کیا گیا۔ تمام بائیو مارکر کے ثالثی اثرات داخل مریضوں کے ذیلی گروپوں میں مستقل تھے، سوائے UACR کے۔ UACR نے UACR میں اضافہ والے مریضوں میں ثالثی کے مضبوط اثرات دکھائے، جو تجویز کرتا ہے کہ بنیادیکیناگلیفلوزین سے گردے کے تحفظ کا طریقہ کار بنیادی UACR کی سطح کے لحاظ سے مختلف ہو سکتا ہے۔

حجم کی حیثیت اور erythropoiesis کے مارکر تمام ماڈلز میں مضبوط ثالث تھے۔ ایس جی ایل ٹی 2 کی روک تھام ایک معمولی نیٹریوریٹک/ڈیوریٹک اثر کا سبب بنتی ہے،¹⁰جس کے نتیجے میں پلازما کے حجم اور ایکسٹرا سیلولر حجم میں معمولی کمی واقع ہوتی ہے، نیز ہیماٹوکریٹ اور ہیموگلوبن میں اضافہ ہوتا ہے۔ حجم کی حیثیت کے نشانات، بشمول ہیمیٹوکریٹ اور ہیموگلوبن، پہلے بتایا گیا ہے کہ وہ قلبی موت اور دل کی ناکامی کے ہسپتال میں داخل ہونے پر SGLT2 inhibitors کے فائدہ مند اثرات کے مضبوط ثالث ہیں۔^.9,11سیال اوورلوڈ اختتامی مرحلے کے زیادہ خطرے سے وابستہ ہے۔گردے کی بیماریمشاہداتی مطالعہ میں.^12,13نیٹریوریسس اور ڈائیوریسس کے ذریعے خلیوں کے حجم کی توسیع کی اصلاح، جس کے نتیجے میں گردے کے ثانوی حصے میں مائیکرو سرکولیشن کو وینس پریشر اور بیچوالا دباؤ میں کمی لانا، ایک طریقہ کار کے طور پر کچھ اعتبار رکھتا ہے جس کے ذریعے SGLT2 کی روک تھام گردے کے نتائج کو بہتر بنا سکتی ہے۔¹⁴

حجم میں کمی کے علاوہ، ہیماتوکریٹ اور ہیموگلوبن میں اضافہ بھی erythropoiesis میں اضافہ کی عکاسی کر سکتا ہے۔ Dapagliflozin کو عارضی طور پر erythropoietin اور ریڈ سیل ماس میں اضافہ کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے، جو erythropoiesis پر براہ راست اثرات کی نشاندہی کرتا ہے جو گردے کے بافتوں کی آکسیجن کو بہتر بنا سکتا ہے۔^.15ہائپوکسیا میںگردے کے ؤتکوںطویل مدتی گردے کے منفی نتائج کا ایک طاقتور پیش گو ہے، اور erythropoiesis کا محرک SGLT2 کی روک تھام کے ساتھ گردے کے تحفظ کے لیے ایک اور ممکنہ ممکنہ راستہ ہے۔

یہ بھی ممکن ہے کہ SGLT2 کی روک تھام کے ساتھ البومینوریا کو کم کرنا ایک اور راستہ ہے جس کے ذریعے گردے کی طویل مدتی حفاظت حاصل کی جاتی ہے۔ SGLT2 inhibitors کے البیومینوریا کو کم کرنے والے اثرات کا بنیادی طریقہ کار پوری طرح سے سمجھ میں نہیں آیا ہے، لیکن ٹیوبولوگلومیرولر فیڈ بیک کی بحالی کے لیے انٹراگلومیرولر پریشر سیکنڈری میں کمی کو ٹائپ 1 ذیابیطس کے مریضوں میں پائے جانے والے نتائج کی بنیاد پر ایک اہم کردار ادا کرنے کی تجویز دی گئی ہے۔¹⁶ آیا اس طرح کے نتائج ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں پر یکساں طور پر لاگو ہوتے ہیں یہ غیر یقینی ہے کیونکہ حالیہ اعداد و شمار نے یہ تجویز کیا ہے کہ گلوومیرولر فلٹریشن کی شرح میں شدید کمی ایفرینٹ آرٹیریل واسوڈیلیشن کے نتیجے میں ہوتی ہے، ممکنہ طور پر پروسٹاگلینڈنز کی روک تھام کے ذریعے۔¹⁷اینڈوتھیلیل فنکشن یا اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس فنکشن میں بہتری، جو گلومیرولر بیسمنٹ میمبرین کی چارج سلیکٹیو خصوصیات میں حصہ ڈالتی ہے، ایس جی ایل ٹی 2 انحیبیٹرز کے البومینوریا کو کم کرنے والے اثرات کی بھی وضاحت کر سکتی ہے۔¹⁸بنیادی طریقہ کار سے قطع نظر، البومینوریا میں کمی کو گردے کی خرابی کے طویل مدتی خطرے میں کمی کے ساتھ مستقل طور پر منسلک کیا گیا ہے،¹⁹ اور کیناگلیفلوزین کے ساتھ البومینوریا میں کمی سے بھی اس میں کمی کے خلاف تحفظ میں حصہ ڈالنے کا امکان ہے۔گردے کی تقریب.

Cistanche-گردے کی تقریب

بیس لائن البومینوریا کے ذریعہ بیان کردہ ذیلی گروپوں میں ثالثی اثرات میں تفاوت بتاتا ہے کہ طریقہ کارگردے کی حفاظتالبومینوریا کی کم بمقابلہ اعلی ڈگری والے مریضوں میں مختلف ہو سکتے ہیں۔ البومینوریا کی اعلی ڈگری والے مریضوں کے ذیلی گروپ میں ثالثی کا بڑا فیصد اس مفروضے سے مطابقت رکھتا ہے کہ ان مریضوں میں کیناگلیفلوزین کے فائدہ مند اثر کا طریقہ کار البومینوریا کی کمی سے ہوتا ہے۔²⁰تاہم، کیناگلیفلوزین کے ساتھ طبی نتائج کے لیے گردے کے مستقل فوائد بھی نارمل البومینیورک شرکاء میں دیکھے گئے ہیں، جو متبادل طریقہ کار کی تجویز کرتے ہیں۔²¹تاہم، ہم نوٹ کرتے ہیں کہ تمام تجزیوں میں کم البومینوریا کے ذیلی گروپ میں گردے کے نتائج کی تعداد کم تھی، جس نے اس ذیلی گروپ میں ثالثی کے اثرات کی مناسب تشخیص کو روک دیا ہے، اور یہ دریافت محتاط تشریح کی ضمانت دیتا ہے۔

یورک ایسڈ ذیابیطس کے بڑھنے میں ملوث ہے۔گردے کی بیماریرینن-انجیوٹینسن-الڈوسٹیرون سسٹم کو چالو کرنے اور پروانفلامیٹری اثرات کے ذریعے،²²اور مشاہداتی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ یورک ایسڈ دائمی کا ایک آزاد خطرہ مارکر ہوسکتا ہے۔گردے کی بیماریترقی²³اگرچہ یہ تجزیے اس خیال کی تائید کرتے ہیں کہ ایس جی ایل ٹی 2 کی روک تھام کے طویل مدتی حفاظتی اثرات یورک ایسڈ میں کمی کے ذریعے ثالثی کر سکتے ہیں، ایلوپورینول کے ساتھ یورک ایسڈ کے حالیہ بے ترتیب کنٹرول شدہ ٹرائلز نے اس کی ترقی کی رفتار میں کمی نہیں دکھائی ہے۔گردے کی تقریبگردے کی دائمی بیماری والے مریضوں میں یا ٹائپ 1 ذیابیطس کے مریضوں میں کمی۔^24,25

تیزابیت کے اقدامات کے ذریعے ثالثی کے لیے کچھ شواہد موجود تھے، حالانکہ خاص طور پر کیٹوسس کے لیے نہیں۔ یہ قیاس کیا گیا ہے کہ، SGLT2 کی روک تھام کی وجہ سے ہونے والے مستقل ہلکے کیٹوسس کے تحت، گردے کی طرف سے b-hydroxybutyrate کو ترجیحی طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے، اس طرح mitochondrial سطح پر آکسیجن کی کھپت میں بہتری آتی ہے۔²⁶یہ ٹائپ 2 ذیابیطس والے مریضوں میں ڈیپاگلیفلوزین حاصل کرنے والے مائٹوکونڈریل فنکشن میں بہتری کے حالیہ نتائج کی وضاحت کر سکتا ہے۔²⁷کیٹونوریا کی درست پیمائش اور صرف CANVAS ٹرائل میں ڈیٹا اکٹھا کرنے نے ان تجزیوں میں ketosis کے ثالثی اثر کو جانچنے کی طاقت کو کم کر دیا۔ پیشاب کے پی ایچ میں مشاہدہ شدہ کمی اور اس سے منسلک ثالثی اثر سوڈیم ہائیڈروجن ایکسچینجر-3 پر کیناگلیفلوزین کے اثرات کی وجہ سے ہو سکتا ہے۔^28,29سوڈیم ہائیڈروجن ایکسچینجر-3 کی سرگرمی قربت والے نلی میں SGLT2 کی سرگرمی سے منسلک دکھائی دیتی ہے، جو جزوی طور پر SGLT2 کی روک تھام کے نیٹریوریٹک اور ڈائیورٹک اثرات کی وضاحت کر سکتی ہے۔

مجموعی طور پر، کینیگلیفلوزین کے اثر کے ثالثگردہدل کی ناکامی کے لیے پہلے مشاہدہ کیے گئے نتائج کے ساتھ اوورلیپ کیا گیا۔ 9 گردے اور دل کی ناکامی کے درمیان مضبوط تعامل کی روشنی میں یہ شاید کوئی تعجب کی بات نہیں ہے۔ چونکہ گردے کے کام پر کیناگلیفلوزین کے فائدہ مند اثرات ہمارے پہلے مطالعہ میں دل کی خرابی پر اثرات میں ثالثی نہیں کرتے تھے، اس لیے امکان ہے کہ گردے اور دل کی خرابی کے اثرات کے لیے شناخت شدہ ثالث عام میکانکی راستے کی عکاسی کرتے ہیں جن کے ذریعے کیناگلیفلوزین ان اختتامی نقطوں کے خلاف تحفظ فراہم کرتا ہے۔ ہم نوٹ کرتے ہیں کہ موجودہ تجزیوں میں کیناگلیفلوزین کے فائدے کے دیگر ممکنہ طریقہ کار کو خارج نہیں کیا گیا ہے، جیسے کہ آکسیڈیٹیو تناؤ میں کمی، سوزش، اور اسکیمک ریپرفیوژن انجری یا مائٹوکونڈریل فنکشن میں بہتری، جو کسی حد تک دل یا گردے سے متعلق بھی ہو سکتی ہے۔ . ^30–32.

CANVAS پروگرام کے ان تجزیوں سے ڈیٹا سیٹ کے بڑے سائز، ٹرائل کنڈکٹ کے اعلیٰ معیار، تجزیہ کے لیے دستیاب بائیو مارکرز کی رینج، کے مضبوط فیصلے سے فائدہ ہوا۔گردہنتائج، اور ثالثی کا اندازہ لگانے کے لیے لاگو متعدد طریقے۔ تاہم، اہم حدود بھی تھیں۔ یہ تمام تحقیقات پوسٹ ہاک کی گئی تھیں، اور متعدد شماریاتی ٹیسٹوں کے پیش نظر نتائج کو مفروضہ پیدا کرنے والے کے طور پر دیکھا جاتا ہے۔ ہم بائیو مارکر کے صرف ممکنہ ثالثی اثرات کا اندازہ کرنے کے قابل تھے جن کی آزمائش کے دوران پیمائش کی گئی تھی، اور یہ ممکن نہیں تھا کہ راستوں کے ممکنہ کردار کا اندازہ لگانا دوسرے پوٹیٹو میکانزم کے ذریعے براہ راست کام کر رہے ہوں، جیسے سوزش، آکسیڈیٹیو تناؤ، شریان کی سختی، یا عروقی۔ مزاحمت ان اعدادوشمار میں بھی اہم چیلنجز تھے جو لاگو کیے گئے طریقہ کار کے تحت تھے۔ سب سے پہلے، ثالثی کے تمام تجزیوں کی ایک موروثی حد یہ ہے کہ یہ یقینی طور پر ممکن نہیں ہے کہ شناخت شدہ ثالث واقعی گردے کی بیماری کے بڑھنے کے کارگر راستے پر ہیں نہ کہ کیناگلیفلوزین کے اثرات اور مستقبل کے خطرے دونوں سے وابستہ ایک ایپی فینومینن۔ گردے کی بیماری. دوسرا، یہ ممکن ہے کہ شناخت شدہ ثالث گردے کی بیماری کے بڑھنے کے مظاہر ہوں، حالانکہ اس مفروضے کا امکان کم ہے کیونکہ پلیسبو اور کیناگلیفلوزین گروپس میں ثالث مختلف طور پر متاثر ہوئے تھے اور ابتدائی تبدیلی کے تجزیوں میں ثالثوں کی شناخت میں ثالثوں کی طرح تھے۔ اوسط پوسٹ رینڈمائزیشن لیول کا استعمال کرتے ہوئے تجزیہ کرتا ہے۔ تیسرا، ہمارے تجزیے ثالثوں کے درمیان تعاملات کو کنٹرول کرنے اور غیر یقینی صورتحال کے مضبوط تخمینے فراہم کرنے کی صلاحیت کے لحاظ سے محدود تھے۔ مخصوص نتائج بھی کسی حد تک اس بات پر منحصر تھے کہ آیا معیاری یا جوابی نقطہ نظر اختیار کیا گیا تھا، حالانکہ نتائج بڑے پیمانے پر ملتے جلتے تھے۔ ثالثوں کے مشترکہ اثرات کا اندازہ لگانے کے نتیجے میں 100 فیصد سے زیادہ اثر کی وضاحت صرف 3 ثالثوں کے ذریعے کی گئی ہے، اور یہ ایک میکانکی راستے کی دوہری گنتی کے لیے دریافت کرنے اور کنٹرول کرنے کی محدود صلاحیت کو نمایاں کرتا ہے جسے 1 سے زیادہ بائیو مارکر نے پکڑا ہے۔ یہ بھی ممکن ہے کہ دوسرے میکانکی راستے بھی ہوں جو بائیو مارکرز میں سے کسی نے بھی حاصل نہیں کیے تھے اور جن کے لیے ثالثی اثر کی شدت پوری طرح سے نامعلوم ہے۔ واضح رہے کہ جامع گردے کا نتیجہ تخمینہ شدہ گلوومیریلر فلٹریشن ریٹ کے جزو میں مسلسل 40 فیصد کمی کی وجہ سے ہوا، اور گردے کی بیماری کے اختتامی مرحلے کے چند واقعات تھے۔

آخر میں، ہم نے گردے کے نتائج پر کیناگلیفلوزین کے اثر کے ممکنہ ثالثوں کے متنوع سیٹ کی نشاندہی کی۔ ثالثی کے کچھ اثرات متوقع تھے، دوسرے نہیں تھے۔ ہمارے تجزیے SGLT2 inhibitors کے ساتھ گردے کے منفی نتائج کی روک تھام کے لیے زیادہ تر فرضی میکانزم کے لیے کچھ مدد فراہم کرتے ہیں۔

گردے کے لیے cistanche

طریقے

CANVAS پروگرام نے 2 بے ترتیب آزمائشوں (CANVAS اور CANVAS-Renal) سے ڈیٹا کو مربوط کیا جس میں کیناگلیفلوزین بمقابلہ پلیسبو کے اثرات کا موازنہ کیا گیا۔ ٹرائلز مشترکہ بندش اور تجزیہ کے لیے طے کیے گئے تھے جب کم از کم 688 قلبی واقعات دیکھے گئے تھے۔ تمام شرکاء نے تحریری باخبر رضامندی فراہم کی، اور ٹرائلز ClinicalTrials.gov (شناخت کنندگان: NCT01032629 اور NCT01989754) پر رجسٹر کیے گئے۔ تمام طریقہ کار کی پیروی 1964 کے ہیلسنکی اعلامیہ کے مطابق تھی، جیسا کہ 2013 میں نظر ثانی کی گئی تھی۔

امیدوار

شرکاء وہ افراد تھے جن کو ٹائپ 2 ذیابیطس تھا اور قلبی خطرہ میں اضافہ ہوا تھا۔³³شرکاء یا تو 30 سال یا اس سے زیادہ عمر کے تھے جن کی علامتی atherosclerotic کارڈیو ویسکولر بیماری کی تاریخ تھی، یا 50 سال یا اس سے زیادہ عمر کے 2 یا اس سے زیادہ دل کی بیماری کے لئے درج ذیل خطرے والے عوامل کے ساتھ: کم از کم 10 سال کی ذیابیطس کی مدت، SBP سے زیادہ 140 mm Hg جب 1 یا اس سے زیادہ اینٹی ہائپرپروسینٹ ایجنٹس، موجودہ تمباکو نوشی، مائیکرو البومینوریا یا میکروالبومینوریا، یا 1 ملی میٹر/l (38.7 mg/dl) سے کم اعلی کثافت لیپو پروٹین کولیسٹرول کی سطح شرکاء کو جسم کی سطح کے رقبے کے فی 1.73 m2 میں 30 ملی لیٹر/منٹ سے زیادہ کے اندراج پر تخمینہ شدہ گلوومرولر فلٹریشن کی شرح کی ضرورت تھی۔

رینڈمائزیشن اور مطالعہ کا علاج

ایک 2-ہفتے کے بعد، سنگل بلائنڈ، پلیسبو رن ان پیریڈ، شرکاء کو تصادفی طور پر اجازت شدہ بلاکس کا استعمال کرتے ہوئے اسٹڈی اسپانسر کی طرف سے تیار کردہ کمپیوٹر کے ذریعے تیار کردہ رینڈمائزیشن شیڈول کا استعمال کرتے ہوئے ایک انٹرایکٹو ویب رسپانس سسٹم کے ذریعے مرکزی طور پر ترتیب دیا گیا۔ CANVAS کے شرکاء کو 1:1:1 کے تناسب سے کیناگلیفلوزین 300 ملی گرام، کیناگلیفلوزین 100 ملی گرام، یا میچنگ پلیسبو کے لیے تفویض کیا گیا تھا، اور CANVAS-Renal کے شرکاء کو 1:1 کے تناسب سے کیناگلیفلوزین، ایڈمنی، ایڈمنی یا مماثل پلیسبو کے لیے تصادفی طور پر تفویض کیا گیا تھا۔ 13 ہفتہ سے 300 ملی گرام تک اختیاری اپ ٹائٹریشن کے ساتھ روزانہ 100 ملی گرام کی ابتدائی خوراک۔ شرکاء اور مطالعہ کے تمام عملے کو مطالعہ کی تکمیل تک انفرادی علاج کے لیے مختص کیا گیا تھا۔ گلیسیمک اور کارڈیو ویسکولر رسک مینجمنٹ کے لیے دیگر بیک گراؤنڈ تھراپی کا استعمال مقامی رہنما خطوط کے مطابق قائم کیے گئے بہترین طریقوں کے مطابق کیا گیا۔

فالو اپ تشخیص

پہلے سال میں طے شدہ 3 دوروں اور اس کے بعد 6-ماہ کے وقفوں پر طے شدہ مزید وزٹ کے ساتھ آمنے سامنے فالو اپ تشخیص کے ذریعے بے ترتیب ہونے کے بعد شرکاء کی پیروی کی گئی، متبادل ٹیلی فون فالو اپ تشخیص اور آمنے سامنے۔ چہرے کی تشخیص. گردے کے نتائج کے لیے ہسپتال میں داخل ہونے کی موجودگی کا ہر طے شدہ فالو اپ تشخیص میں جائزہ لیا گیا۔

نتائج

اس تجزیہ میں مطالعہ کیا گیا نتیجہ تخمینہ شدہ گلوومیرولر فلٹریشن کی شرح، اختتامی مرحلے میں مسلسل 40 فیصد کمی کا جامع نتیجہ تھا۔گردے کی بیماری، یا موت کے نتیجے میںگردے کی بیماری. ایک نابینا اینڈ پوائنٹ کمیٹی نے سخت تعریفوں کا استعمال کرتے ہوئے گردے کے تمام ممکنہ نتائج کا آزادانہ طور پر فیصلہ کیا جو کہ قائم کردہ معیار کے مطابق پہلے سے بیان کی گئی تھیں۔^34,35

ممکنہ ثالثوں کا انتخاب

بائیو مارکر کے ایک متنوع سیٹ کو فالو اپ پیریڈ کے دوران بیس لائن اور متعدد ٹائم پوائنٹس پر ماپا گیا۔ اس تجزیے میں ابتدائی طور پر جن ثالثوں پر تحقیقات کے لیے غور کیا گیا تھا وہ بائیو مارکر تھے جن کے بارے میں خیال کیا جاتا تھا کہ یہ ممکنہ طور پر کیناگلیفلوزین کے ساتھ علاج سے تبدیل ہو سکتے ہیں اور گردے کے نتائج کے خطرے سے منسلک ہیں۔ ممکنہ ثالثوں کو ان لوگوں میں گروپ کیا گیا جو ممکنہ طور پر گلیسیمیا، ویسکولر ٹون، لپڈز،گردے کی تقریب, adipositity، حجم کی حیثیت یا hematopoiesis، ایسڈ بیس بیلنس، اور سیرم یوریٹ (ٹیبل 1)۔ روزہ رکھنے والے پلازما گلوکوز کی سطح، پیشاب کی پی ایچ، اور کیٹونوریا کی پیمائش کینوس میں کی گئی تھی، لیکن کینوس-رینل میں نہیں، اور CANVAS کے شرکاء تک محدود ذیلی تجزیوں میں اس کا اندازہ لگایا گیا تھا۔ کیٹونوریا کا اندازہ ایک متغیر متغیر کے طور پر کیا گیا تھا (کوئی نہیں بمقابلہ ٹریس یا اس سے زیادہ)، لیکن دیگر تمام ممکنہ ثالثوں کو مسلسل اقدامات کے طور پر جانچا گیا۔

شماریاتی تجزیہ

معیاری شماریاتی طریقہ میں نمائش اور دلچسپی کے نتائج کے درمیان بنیادی تعلق پر ممکنہ ثالثی متغیر کے اثر کی مقدار کا تعین کرنا شامل ہے۔^.36,37اگر پرائمری ماڈل میں ممکنہ ثالث کو شامل کرنے کے نتیجے میں دوا اور نتیجہ کے درمیان تعلق کی مضبوطی میں کمی آتی ہے، تو اس کی تشریح اس نتیجہ پر دوا کے اثر سے کی جاتی ہے جو دلچسپی کے بائیو مارکر کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے۔ ثالثی کی تشخیص کے لیے ایک اور وسیع پیمانے پر استعمال ہونے والا طریقہ پروڈکٹ کا طریقہ استعمال کرتا ہے۔³⁸ ایک بایو مارکر کو ثالث کے طور پر اہل ہونے کے لیے، کئی شرائط کو پورا کرنا چاہیے۔ سب سے پہلے، کیناگلیفلوزین کو پلیسبو کے مقابلے میں دلچسپی کے بائیو مارکر پر اثر ڈالنا چاہیے اور دوسرا، بائیو مارکر کی رینڈمائزیشن کے بعد کی سطح کو گردے کے نتائج کے خطرے سے منسلک کیا جانا چاہیے۔

ممکنہ ثالثوں کا انتخاب ممکنہ ثالث کے بار بار اقدامات کو شامل کرتے ہوئے مخلوط ماڈلز کا استعمال کرتے ہوئے ممکنہ ثالثوں پر کیناگلیفلوزین بمقابلہ پلیسبو کے اثر کو قائم کرنے کی بنیاد پر ہوا۔ گروپ کے درمیان فرق کا اندازہ بقایا محدود زیادہ سے زیادہ امکانی ٹیسٹوں کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا۔ اس نقطہ نظر کی رعایت CANVAS میں کیٹونوریا کی تشخیص کے لیے تھی، جس کا اندازہ ایک لاجسٹک ریگریشن ماڈل کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا تھا کیونکہ پیشاب کے کیٹونز کو ایک زمرے کے متغیر کے طور پر ریکارڈ کیا گیا تھا۔ گردے کے نتائج کے ساتھ ممکنہ ثالث کی انجمنوں کا تعین کاکس ریگریشن ماڈلز سے کیا گیا تھا۔ ذیلی تجزیوں میں، پلیسبو کی نسبت کیناگلیفلوزین کے اثر کا تعین ممکنہ ثالث میں تبدیلی کا تخمینہ لگا کر ممکنہ ثالث میں ابتدائی تبدیلی پر بیس لائن سے پہلی پوسٹ رینڈمائزیشن پیمائش تک کیا گیا تھا، جو مختلف طور پر بنیادی طور پر 6 سے 18 ہفتوں کے درمیان کیا گیا تھا۔ پیروی کی مدت.

لاگ ٹرانسفارمیشن (ٹرائگلیسرائڈز، یو اے سی آر، جی جی ٹی) کے بعد متغیر تقسیم کے ساتھ متغیرات کا تجزیہ کیا گیا۔ روزہ رکھنے والے پلازما گلوکوز کی سطح، پیشاب کا پی ایچ، اور کیٹونوریا صرف کینوس سے دستیاب تھے۔ دلچسپی کے ثالث کی بنیادی پیمائش کے بغیر افراد کو متعلقہ تجزیوں سے خارج کر دیا گیا تھا، جیسا کہ وہ افراد تھے جن کے پاس کوئی فالو اپ پیمائش نہیں تھی اور وہ لوگ جن کے گردے کے نتائج تھے فالو اپ پیمائش سے پہلے۔

بنیادی تجزیے خطرات کے تناسب کا موازنہ تھے۔ بے ترتیب علاج اور گردے کے نتائج کے خطرے کے درمیان ایسوسی ایشن کے لیے Cox بقا کے ماڈل، ہر ایک بائیو مارکر کے لیے بدلے میں غیر ایڈجسٹ اور ایڈجسٹ۔ ہر معاملے میں، فیصد ثالثی کا تخمینہ اس طرح لگایا گیا تھا:جہاں HRc بائیو مارکر کے لیے ایڈجسٹمنٹ کے بعد خطرے کا تناسب ہے اور HR غیر ایڈجسٹ شدہ خطرے کا تناسب ہے۔³⁹تخمینہ فیصدی ثالثی کے لیے 95 فیصد CIs ایک 5000- تکرار بوٹسٹریپ دوبارہ نمونے لینے کے طریقہ کار کا استعمال کرتے ہوئے حاصل کیے گئے تھے۔ ایک ہی مساوات کا استعمال کرتے ہوئے متعدد بائیو مارکر کے مشترکہ ممکنہ ثالثی اثر کی مقدار درست کی گئی۔ ایک سے زیادہ ثالثی ماڈل سب سے پہلے سب سے زیادہ فیصد ثالثی قدر کے ساتھ بائیو مارکر کو منتخب کرکے بنائے گئے تھے۔ اس کے بعد ہر بقیہ بائیو مارکر کو شامل کیا گیا، اور اگلا بائیو مارکر جس نے سب سے بڑی مشترکہ ثالثی پیدا کی اسے موجودہ ماڈل میں شامل کیا گیا۔ یہ اس وقت تک دہرایا گیا جب تک کہ 3 ثالثوں کو شامل نہیں کیا گیا، ثالثی کا اثر 100 فیصد تک پہنچ گیا، یا ملٹی ویری ایبل ماڈل میں 4 ثالثوں کو شامل کیا گیا۔ ہر بائیو مارکر گروپ سے صرف 1 متغیر کو ملٹی وی ایبل تجزیہ میں شامل کیا گیا تھا کیونکہ اس کا مقصد مختلف میکانکی عملوں کو پکڑنا تھا جو ممکنہ طور پر دوائی کے اثرات میں ثالثی کر سکتے تھے۔

نتائج کی مضبوطی کو مزید جانچنے کے لیے، ہم نے جوابی فریم ورک اپروچ کے تحت پروڈکٹ کا طریقہ استعمال کرتے ہوئے ایک ثانوی تجزیہ کیا۔⁴⁰غیر متغیر جائزوں کے لیے اور نان لائنر ماڈلز (متعدد اضافی ریگریشن ٹریز اور اسموتھنگ اسپلائنز) کا استعمال کرتے ہوئے ملٹی وی ایبل اسیسمنٹس کے لیے جو ہم ممکنہ ثالثوں کے درمیان ہم آہنگی کا حساب کرنے کے قابل ہیں۔ مختصراً، جوابی فریم ورک کے تحت پروڈکٹ کا طریقہ علاج کے مجموعی اثر کو کاکس ریگریشن ماڈل سے طے شدہ نتائج پر براہ راست اور بالواسطہ اجزاء میں تقسیم کرتا ہے، جو دلچسپی کے بائیو مارکر کے ذریعے ثالثی کے اثر کے تناسب کا اندازہ لگانے کے قابل بناتا ہے۔ لکیری ماڈلز پر مبنی ملٹی ویری ایبل تجزیہ کے لیے، ثالثوں کے درمیان ارتباط سے موثر ثالثی کے تخمینے لگ سکتے ہیں جو 100 فیصد سے زیادہ ہیں اور CIs کو بھی وسیع کر سکتے ہیں۔ نان لائنر ماڈلز کا استعمال ہم آہنگی کی وجہ سے ہونے والے حد سے زیادہ تخمینہ کے لئے زیادہ مضبوط ہے۔⁴¹

کیناگلیفلوزین کے ابتدائی اثرات کے ثالثی اثرات کی تشخیص کے لیے، اعداد و شمار کے ماڈلز کو بائیو مارکر کی بنیادی قدر کے لیے ایڈجسٹ کیا گیا تھا تاکہ وسط تک رجعت کو کنٹرول کیا جا سکے۔ اوسط بائیو مارکر کی سطح کو شامل کرکے طویل مدتی ثالثی اثرات کی کھوج کرنے والے شماریاتی ماڈلز کو بیس لائن ویلیو کے لیے ایڈجسٹ نہیں کیا گیا کیونکہ بیس لائن ویلیو پہلے سے ہی اوسط اثر کے حساب کتاب میں شامل تھی۔ ممکنہ ثالث کی بنیادی اقدار کے اثرات کو مزید دریافت کرنے کے لیے، ثالثی کے تجزیوں کو مریضوں کے ذیلی گروپس میں دہرایا گیا جو میڈین اقدار یا طبی لحاظ سے متعلقہ حدوں کے ذریعے بیان کیے گئے تھے۔

تمام تجزیے ایس اے ایس ورژن 9.4 (ایس اے ایس؛ کیری، این سی) اور آر اسٹوڈیو ورژن 1.1.463 (آر اسٹوڈیو، بوسٹن، ایم اے) کا استعمال کرتے ہوئے کیے گئے۔ 0.05 سے کم P قدروں کو اہم سمجھا جاتا تھا۔

انکشاف

JL جارج انسٹی ٹیوٹ فار گلوبل ہیلتھ کا کل وقتی ملازم ہے۔ بی این کو آسٹریلوی نیشنل ہیلتھ اینڈ میڈیکل ریسرچ کونسل پرنسپل ریسرچ فیلوشپ کے ذریعے تعاون حاصل ہے۔ جانسن سے اس مطالعہ کے لیے تحقیقی گرانٹ رکھتا ہے۔ اور Roche، Servier، اور Merck Schering-Plough سے دوسرے بڑے پیمانے پر قلبی نتائج کے ٹرائلز کے لیے تحقیقی گرانٹس کا انعقاد کیا ہے۔ اور اس کے ادارے نے مشاورتی بورڈز اور/یا ایبٹ، جانسن، نووارٹیز، فائزر، روشے، اور سرور کے جاری طبی تعلیم کے پروگراموں کے لیے کنسلٹنسی، اعزازی، یا سفری تعاون حاصل کیا ہے۔ VP نے ایڈوائزری بورڈز، اسٹیئرنگ کمیٹی کے کرداروں، یا AbbVie، Astellas، AstraZeneca، Bayer، Baxter، Bristol-Myers Squibb، Boehringer Ingelheim، Dimerix، Durect، Eli Lilly، Gilead، GlaxoSmithsmithKi، Mercedink، جنیشیبی، سے سائنسی پیشکشوں کے لیے فیس وصول کی ہے۔ Tanabe، Mundipharma، Novartis، Novo Nordisk، Pfizer، PharmaLink، Relypsa، Retrophin، Sanofi، Servier، Vifor، اور Tricida۔ DdZ نے ایڈوائزری بورڈز اور/یا بائر، بوہرنگر انگل ہائیم، فریسینئس، منڈیفرما، اور مٹسوبشی تانابے کے لیے بطور اسپیکر خدمات انجام دی ہیں۔ اسٹیئرنگ کمیٹیوں میں اور/یا AbbVie اور Janssen کے اسپیکر کے طور پر کام کیا ہے، اور Bayer کے لیے ڈیٹا سیفٹی اور مانیٹرنگ کمیٹیوں میں خدمات انجام دی ہیں۔ BLN کو آسٹریلیائی نیشنل ہیلتھ اینڈ میڈیکل ریسرچ کونسل پوسٹ گریجویٹ اسکالرشپ اور یونیورسٹی آف نیو ساؤتھ ویلز کے یونیورسٹی پوسٹ گریجویٹ ایوارڈ سے تعاون حاصل ہے، اور اسے جانسن سے سفری تعاون حاصل ہے۔ CA جارج انسٹی ٹیوٹ کا ملازم ہے۔ RS Janssen Research & Development, LLC کا کل وقتی ملازم ہے۔ RO Janssen Research & Development, LLC کا کل وقتی ملازم ہے۔ KWM نے Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, National Institute of Health (NIH)، Novartis، Sanofi سے تحقیقی تعاون حاصل کیا ہے۔ ، سینٹ جوڈ، اور ٹینیکس؛ اور Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medshikodia, Midshikodia, MedErgy کے لیے بطور مشیر (صرف طبی تعلیم کے پروگراموں کو جاری رکھنے کے لیے اسپیکر کی فیس) ​​خدمات انجام دیں۔ , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing, and the University of California, San Francisco. HJLH کو VIDI (917.15.306) گرانٹ نیدرلینڈز آرگنائزیشن فار سائنٹیفک ریسرچ سے تعاون حاصل ہے۔ AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead, Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe, and Retrophin کے مشیر کے طور پر خدمات انجام دیں۔ اور AbbVie، AstraZeneca، Boehringer Ingelheim، اور Janssen سے گرانٹ سپورٹ حاصل کی ہے۔ CANVAS پروگرام کو Janssen Research & Development, LLC نے سپانسر کیا تھا۔ تکنیکی ادارتی مدد کمبرلی ڈٹمار، پی ایچ ڈی، اور الزبتھ میوکی، پی ایچ ڈی، MedErgy کی طرف سے فراہم کی گئی تھی، اور اسے Janssen Global Services, LLC نے فنڈ کیا تھا۔

ڈیٹا کا بیان

CANVAS پروگرام کا ڈیٹا عوامی ڈومین میں Yale University Open Data Access Project کے ذریعے دستیاب ہے۔

اعترافات

مصنفین مقدمے میں شرکت کے لیے تمام شرکاء، تفتیش کاروں اور آزمائشی ٹیموں کا شکریہ ادا کرتے ہیں۔ CANVAS پروگرام کو Janssen Research & Development, LLC کے ذریعے سپانسر کیا گیا تھا، اور اس کا انعقاد اسپانسر، اکیڈمک کی زیرقیادت اسٹیئرنگ کمیٹی، اور ایک تعلیمی تحقیقی تنظیم، جارج کلینیکل نے باہمی تعاون سے کیا تھا۔ تجزیہ جارج کلینیکل کے ذریعہ کیا گیا تھا اور اسپانسر کے ذریعہ آزادانہ طور پر تصدیق کی گئی تھی۔ تمام مصنفین نے اس مخطوطہ کی ترقی کے ذریعے ان پٹ فراہم کیا اور جمع کرانے کے لیے حتمی ورژن کی منظوری دی۔ تکنیکی ادارتی مدد کمبرلی ڈٹمار، پی ایچ ڈی، اور الزبتھ میوکی، پی ایچ ڈی، MedErgy کی طرف سے فراہم کی گئی تھی، اور اسے Janssen Global Services, LLC نے فنڈ کیا تھا۔ Canagliflozin کو Janssen Research & Development, LLC نے Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation کے تعاون سے تیار کیا ہے۔

سپلیمنٹری میٹریل

ضمنی فائل (PDF)

ٹیبل S1۔ ممکنہ ثالثوں کی فالو اپ تشخیص کے دوران پیمائش کی تعداد۔

ٹیبل S2۔ بائیو مارکرز پر کیناگلیفلوزین کے اثرات جو بائیو مارکرز کے لیے جامع گردے کے نتائج پر کیناگلیفلوزین کے اثر میں ثالثی کر سکتے ہیں جن کی پیمائش کینوس میں کی گئی تھی لیکن کینوس-آر میں نہیں۔

ٹیبل S3۔ کیناگلیفلوزین کے اثر کے ممکنہ ثالثوں کے لیے ملٹی ویری ایبل ایڈجسٹمنٹ کے اثراتگردے کی بیماریجب دوا لینے کے فوراً بعد ماپا جانے والی تبدیلیوں کے مطابق نصب کیا جاتا ہے۔

ٹیبل S4۔ کیناگلیفلوزین کے اثر کے ممکنہ ثالثوں کا تجزیہگردہجوابی فریم ورک کے تحت پروڈکٹ کا طریقہ استعمال کرتے ہوئے فالو اپ تشخیص کے دوران اوسط لیول کے طور پر ماپا جانے والی تبدیلیوں کا استعمال کرتے ہوئے نتیجہ۔

منجانب: JW Li et al.: 'کے ثالثگردے کی حفاظتکیناگلیفلوزین'

---کڈنی انٹرنیشنل (2020) 98، 769–777۔

حوالہ جات

1. Zelniker TA، Wiviott SD، Raz I، et al. ٹائپ 2 ذیابیطس میں قلبی اور گردوں کے نتائج کی بنیادی اور ثانوی روک تھام کے لئے SGLT2 روکنے والے: ایک منظم جائزہ اور قلبی نتائج کے ٹرائلز کا میٹا تجزیہ۔ لینسیٹ 2019؛ 393:31–39۔

2. Ferrannini E، DeFronzo RA. قسم 2 ذیابیطس میں دل کی بیماری پر گلوکوز کو کم کرنے والی دوائیوں کا اثر۔ یور ہارٹ جے 2015؛ 36:2288–2296۔

3. DeFronzo RA، Norton L، Abdul-Ghani M. Renal، SGLT2 inhibition کے میٹابولک اور قلبی تحفظات۔ Nat Rev Nephrol.2017;13:11–26۔

4. Wanner C، Inzucchi SE، Lachin JM، et al. Empagliflozin اور ٹائپ 2 ذیابیطس میں گردے کی بیماری کا بڑھنا۔ این انگل جے میڈ۔ 2016؛ 375:323–334۔

5. Mosenzon O، Wiviott SD، Cahn A، et al. کی ترقی اور ترقی پر dapagliflozin کے اثراتگردے کی بیماریٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں میں: ڈیکلیئر-ٹیمی 58 بے ترتیب آزمائش کا تجزیہ۔ لینسیٹ ذیابیطس اینڈو کرینول۔ 2019؛ 7:606–617۔

6. Perkovic V، Jardine MJ، Neal B، et al. قسم 2 ذیابیطس اور نیفروپیتھی میں کیناگلیفلوزین اور گردوں کے نتائج۔ این انگل جے میڈ۔ 2019؛ 380:2295–2306۔

7. میک کینن ڈی پی، فیئر چائلڈ اے جے، فرٹز ایم ایس۔ ثالثی کا تجزیہ۔ انو ریو سائیکول۔ 2007؛ 58:593–614۔

8. فلیمنگ ٹی آر، ڈی میٹس ڈی ایل۔ کلینیکل ٹرائلز میں سروگیٹ اینڈ پوائنٹس: کیا ہمیں گمراہ کیا جا رہا ہے؟ این انٹرن میڈ۔ 1996؛ 125:605-613۔

9. Li J، Woodward M، Perkovic V، et al. ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں میں دل کی ناکامی پر کیناگلیفلوزین کے اثرات کے ثالث۔ JACC ہارٹ فیل۔ 2020؛ 8:57–66۔

10. Heerspink HJL، Perkins BA، Fitchett DH، et al. ذیابیطس میلیتس کے علاج میں سوڈیم گلوکوز کوٹرانسپورٹر 2 روکنے والے: قلبی اور گردے کے اثرات، ممکنہ میکانزم، اور طبی استعمال۔ گردش 2016؛ 134:752–772۔

11. Inzucchi SE، Zinman B، Fitchett D، et al. ایمپگلیفلوزین قلبی اموات کو کیسے کم کرتا ہے؟ EMPA-REG OUTCOME ٹرائل کے ثالثی تجزیہ سے بصیرتیں۔ ذیابیطس کی دیکھ بھال. 2018؛ 41:356–363۔

12. Faucon AL، Flamant M، Metzger M، et al. ایکسٹرا سیلولر سیال کا حجم واقعہ کے اختتامی مرحلے سے وابستہ ہے۔گردے کی بیماریاور مریضوں میں امواتدائمی گردے کی بیماری.کڈنی انٹ۔ 2019؛ 96:1020-1029۔

13. Tsai YC، Tsai JC، Chen SC، et al. سیال اوورلوڈ کے ساتھ ایسوسی ایشنگردے کی بیماریایڈوانسڈ سی کے ڈی میں ترقی: ایک ممکنہ ہم آہنگی کا مطالعہ۔ ایم جے کڈنی ڈس۔ 2014؛ 63:68–75۔

14. Firth JD، Raine AEG، Ratcliffe PJ، et al. Endothelin: شدید گردوں کی ناکامی میں ایک اہم عنصر؟ لینسیٹ 1988؛ 332:1179-1182۔

15. Lambers Heerspink HJ، de Zeeuw D، Wie L، et al. Dapagliflozin قسم 2 ذیابیطس والے مضامین میں گلوکوز کو کنٹرول کرنے والی دوا۔ 2013؛ 15:853–862۔

16. Dekkers CCJ، Petrykiv S، Laverman GD، et al. SGLT-2 inhibitor dapagliflozin کے گلومیرولر اور نلی نما چوٹ کے نشانات پر اثرات۔ ذیابیطس اوبس میٹاب۔ 2018؛ 20:1988–1993۔

17. وین بومل ای جے ایم، مسکیٹ ایم ایچ اے، وین بار ایم جے بی، وغیرہ۔ SGLT2 inhibitor dapagliflozin کے رینل ہیموڈینامک اثرات بے ترتیب، ڈبل بلائنڈ ریڈ ٹرائل میں ٹائپ 2 ذیابیطس والے میٹفارمین کے زیر علاج مریضوں میں پری گلومیریولر واسو کنسٹرکشن کے بجائے پوسٹ گلومیریولر واسوڈیلیٹیشن کی وجہ سے ہوتے ہیں۔ کڈنی انٹ۔ 2020؛ 97:202-212۔

18. Solini A، Giannini L، Seghieri M، et al. Dapagliflozin شدید طور پر endothelial dysfunction کو بہتر بناتا ہے، قسم 2 ذیابیطس کے مریضوں میں aortic stiffness اور گردوں کے مزاحم انڈیکس کو کم کرتا ہے: ایک پائلٹ مطالعہ۔ کارڈیووسک ذیابیطس۔ 2017؛ 16:138۔

19. Heerspink HJL، Greene T، Tighiouart H، et al. کی ترقی کے لیے سروگیٹ اینڈ پوائنٹ کے طور پر البومینوریا میں تبدیلیگردے کی بیماری: بے ترتیب کلینیکل ٹرائلز میں علاج کے اثرات کا میٹا تجزیہ۔ لینسیٹ ذیابیطس اینڈو کرائنول۔2019؛ 7:128–139۔

20. Remuzzi G، Bertani T. ترقی پسند نیفروپیتھیز کی پیتھوفیسولوجی۔ این انگل جے میڈ۔ 1998؛ 339:1448–1456۔

21. Neuen BL، Ohkuma T، Neal B، et al. البومینوریا کی مختلف سطحوں پر گردوں اور قلبی نتائج پر کیناگلیفلوزین کا اثر: کینوس پروگرام کا ڈیٹا۔ جے ایم سوک نیفرول۔ 2019؛ 30:2229–2242۔

22. Sato Y، Feig DI، Stack AG، et al. ہائپروریسیمیا اور سی کے ڈی والے مریضوں میں یورک ایسڈ کم کرنے والے علاج کا معاملہ۔ نیٹ ریو نیفرول۔ 2019؛ 15:767–775۔

23. چانگ YH، Lei CC، Lin KC، et al. سیرم یورک ایسڈ کی سطح CKD ریگریشن اور ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں میں بڑھنے کے اشارے کے طور پر—ایک 4۔{3}}سالہ ہمہ گیر مطالعہ۔ ذیابیطس میٹاب ریس ریورنڈ 2016؛ 32:557–564۔

24. Doria A، Galecki AT، Spino C، et al. قسم 1 ذیابیطس میں ایلوپورینول اور گردے کے فنکشن کے ساتھ سیرم یوریٹ کم کرنا۔ این انگل جے میڈ۔ 2020؛ 382:2493–2503۔

25. Badve SN، Pascoe EM، Tiku A، et al. دائمی کی ترقی پر ایلوپورینول کے اثراتگردے کی بیماری. این انگل جے میڈ۔ 2020؛ 382:2504–2513۔

26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. EMPA-REG OUTCOME ٹرائل میں CV تحفظ: ایک "تھرفٹی سبسٹریٹ" مفروضہ۔ ذیابیطس کی دیکھ بھال. 2016؛ 39:1108–1114۔

27. ڈینیئل جی، زیونگ جے، سولس ہیریرا سی، وغیرہ۔ Dapagliflozin قسم 2 ذیابیطس کے مریضوں میں چربی کے آکسیکرن اور کیٹون کی پیداوار کو بڑھاتا ہے۔ ذیابیطس کی دیکھ بھال. 2016؛ 39:2036–2041۔

28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ, et al. گردوں کے فنکشن کی مختلف ڈگریوں پر قلبی خطرے والے عوامل پر ڈاپگلیفلوزین کے مختلف اثرات۔ کلین جے ایم سوک نیفرول۔ 2017؛ 12:751–759۔

29. پیکر ایم، اینکر ایس ڈی، بٹلر جے، وغیرہ۔ دل کی ناکامی کے مریضوں کے علاج کے لیے سوڈیم گلوکوز کوٹرانسپورٹر 2 انحیبیٹرز کے اثرات: عمل کے ایک نئے طریقہ کار کی تجویز۔ جاما کارڈیول۔ 2017؛ 2:1025–1029۔

30. Heerspink HJL، Perco P، Mulder S، et al. کیناگلیفلوزین سوزش اور فبروسس بائیو مارکر کو کم کرتا ہے: ذیابیطس میں ایس جی ایل ٹی 2 روکنے والوں کے فائدہ مند اثرات کے لیے کارروائی کا ایک ممکنہ طریقہ کارگردے کی بیماری.ذیابیطس. 2019؛ 62:1154–1166۔

31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M, et al. ٹائپ 2 ذیابیطس والے لوگوں میں پیشاب کی میٹابولائٹس پر ڈاپگلیفلوزین کے اثرات۔ ذیابیطس موٹاپا میٹاب.2019؛ 21:2422–2428۔

32. لم وی جی، بیل آر ایم، ارجن ایس، وغیرہ۔ SGLT2 inhibitor، canagliflozin، ذیابیطس اور غیر ذیابیطس والے دل میں مایوکارڈیل انفکشن کو کم کرتا ہے۔ JACC Basic Transl Sci. 2019؛ 4:15-26۔

33. نیل B، Perkovic V، Mahaffey KW، et al. قسم 2 ذیابیطس میں کیناگلیفلوزین اور قلبی اور گردوں کے واقعات۔ این انگل جے میڈ۔ 2017؛ 377:644–657۔

34. نیل B، Perkovic V، de Zeeuw D، et al. کیناگلیفلوزین کارڈیو ویسکولر اسسمنٹ اسٹڈی (CANVAS) کی دلیل، ڈیزائن، اور بنیادی خصوصیات - ایک بے ترتیب پلیسبو کنٹرول ٹرائل۔ ایم ہارٹ جے 2013؛ 166: 217–223.e11۔

35. نیل B، Perkovic V، Matthews DR، et al. CANagliflozin کارڈیو ویسکولر اسسمنٹ اسٹڈی – رینل (CANVAS-R): ایک بے ترتیب، پلیسبو کنٹرول ٹرائل کی دلیل، ڈیزائن اور بنیادی خصوصیات۔ ذیابیطس اوبس میٹاب۔ 2017؛ 19:387–393۔

36. MacKinnon D. شماریاتی ثالثی تجزیہ کا تعارف۔ نیویارک، نیو یارک: روٹلیج؛ 2012. دستیاب: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556۔ 20 فروری 2020 کو رسائی ہوئی۔

37. Richiardi L، Bellocco R، Zugna D. وبائی امراض میں ثالثی کا تجزیہ: طریقے، تشریح، اور تعصب۔ انٹ جے ایپیڈیمیول۔ 2013؛ 42:1511–1519۔

38. وینسٹیلینڈ ایس، وینڈر ویل ٹی جے۔ بے نقاب پر قدرتی براہ راست اور بالواسطہ اثرات: کمزور مفروضوں کے تحت اثر سڑنا۔ بائیو میٹرکس۔ 2012؛ 68:1019-1027۔

39. Hafeman DM. "تناسب کی وضاحت کی گئی": بالواسطہ اثر کے معیاری اقدامات کی وجہ کی تشریح؟ ایم جے ایپیڈیمیول۔ 2009؛ 170:1443–1448۔

40. ویلری ایل، وینڈر ویل ٹی جے۔ بقا کے اعداد و شمار کے ساتھ کازل ثالثی تجزیہ کے لیے SAS میکرو۔ وبائی امراض۔ 2015؛ 26:e23–e24۔

41. یو کیو، وو ایکس، لی بی، وغیرہ۔ بقا کے نتائج کے ساتھ متعدد ثالثی تجزیہ: چھاتی کے کینسر کی بقا میں نسلی تفاوت کو تلاش کرنے کے لیے ایک درخواست کے ساتھ۔ اسٹیٹ میڈ. 2019؛ 38:398–412۔