ٹیومر استثنیٰ میں میٹابولک مداخلتیں: ڈوئل پاتھ وے روکنے والوں پر توجہ مرکوز کریں۔

سادہ خلاصہ:

میٹابولک ری پروگرامنگ ٹیومر اور مدافعتی خلیوں کی سب سے اہم میٹابولک تبدیلیوں میں سے ایک ہے۔ مزید برآں، میٹابولک سے متعلقہ سگنلنگ راستے، جیسے فاسفینوسائٹائڈ 3-کنازس (PI3Ks)، ریپامائسن (mTOR) کا ممالیہ جانور، ٹیومر کے خلیوں کی نشوونما، پھیلاؤ اور انجیوجینیسیس کو آمادہ کر سکتا ہے۔ لہذا، ان میٹابولک راستوں کو روکنا انسانی بدنیتی میں ممکنہ علاج کی حکمت عملی سمجھا جا سکتا ہے۔ دوسری طرف، پچھلے مطالعات کے مطابق، دوہری راستے روکنے والوں کا استعمال کرتے ہوئے میٹابولک راستوں کی فارماسولوجیکل روکنا ٹیومر کی نشوونما اور بڑھنے کو کافی حد تک روک سکتا ہے، ہر راستے کو الگ الگ دبانے سے زیادہ۔ اس جائزے کا مقصد ڈوئل پاتھ وے انحیبیٹرز کے ذریعہ تازہ ترین میٹابولک مداخلتوں کا خلاصہ کرنا اور اس علاج کے حربے کی کامیابیوں اور حدود پر تبادلہ خیال کرنا ہے۔

cistanche tubulosa-Antitumor کے فوائد

خلاصہ:

ٹیومر مائکرو ماحولیات (TME) میں ٹیومر اور مدافعتی خلیوں کا میٹابولزم کینسر کی قسمت اور مدافعتی ردعمل کو متاثر کرسکتا ہے۔ میٹابولک ری پروگرامنگ میٹابولک سے متعلقہ سگنلنگ پاتھ ویز، جیسے فاسفینوسائٹائڈ 3-کنازس (PI3Ks) اور ریپامائسن (mTOR) کا ممالیہ ہدف کے فعال ہونے کے بعد ہو سکتا ہے۔ مزید یہ کہ، میٹابولک ری پروگرامنگ کے بعد مختلف ٹیومر سے ماخوذ امیونوسوپریسی میٹابولائٹس بھی اینٹیٹیمر مدافعتی ردعمل کو متاثر کرتی ہیں۔ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ ٹیومر یا مدافعتی خلیوں کے میٹابولک راستوں میں مداخلت کینسر کے علاج کے لیے ایک پرکشش اور نیا علاج ہو سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، مختلف سگنلنگ پاتھ ویز، جیسے کہ فاسفینوسائٹائڈ 3-کائنیز (PI3Ks) کے انابیٹرز کا انتظام کرنا T سیل میں ثالثی کے خلاف مدافعتی ردعمل کو بہتر بنا سکتا ہے۔ تاہم، ڈوئل پاتھ وے روکنے والے ٹیومر کی نشوونما کو نمایاں طور پر روک سکتے ہیں اس سے زیادہ کہ وہ ہر راستے کو الگ سے روکتے ہیں۔ یہ جائزہ ڈوئل پاتھ وے انابیٹرز کی تازہ ترین میٹابولک مداخلتوں کے ساتھ ساتھ اس علاج کے طریقہ کار کے فوائد اور نقصانات پر بحث کرتا ہے۔

مطلوبہ الفاظ:

میٹابولک مداخلت؛ دوہری روکنے والا؛ میٹابولک ری پروگرامنگ؛ کینسر تھراپی

1. تعارف

میٹابولک عمل حیاتیاتی کیمیائی رد عمل کے پیچیدہ نیٹ ورک کے ذریعے غذائی اجزاء کو میٹابولائٹس کہلانے والے مالیکیولز میں بدل دیتے ہیں، توانائی پیدا کرتے ہیں، ریڈوکس کے مساوی، اور میکرو مالیکیولز، جیسے RNA، DNA، پروٹینز، اور لپڈس جو سیل کے افعال اور بقا کے لیے ضروری ہیں [1,2]۔ anaerobic حالات کے تحت Cytosolic glycolysis اور ایروبک حالات میں mitochondrial oxidative phosphorylation بالترتیب عام خلیات کے لیے توانائی کے ذرائع ہیں [3]۔ اس کے برعکس، "واربرگ اثر" کے مطابق، کینسر کے خلیے آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کے مقابلے میں سائٹوسولک گلائکولائسز کے ذریعے توانائی حاصل کرنے کی خواہش رکھتے ہیں، یہاں تک کہ ایروبک حالات میں بھی [4,5]۔ گلائکولائسز کے ایکٹیویشن کے بعد، گلائکولیٹک ٹیومر سیلز لییکٹیٹ پیدا کرتے ہیں، جسے آکسیڈیٹیو ٹیومر سیلز کے لیے توانائی بخش ایندھن سمجھا جاتا ہے۔ Monocarboxylate ٹرانسپورٹرز (MCTs) سیل کی جھلیوں میں لییکٹیٹ اور دیگر مونو کاربو آکسیلیٹس کی پروٹون سے منسلک نقل و حمل کو متحرک کرتے ہیں [6] (شکل 1)۔ ٹیومر خلیوں کے اس رجحان کا جواز ان کا بے قابو پھیلاؤ اور تیز رفتار اے ٹی پی سپلائی کی ضرورت ہے جو صرف گلائکولائسز [7,8] کے ذریعے قابل رسائی ہے۔ دوسری طرف، مختلف پرنسپل میٹابولزم کے راستے ٹیومر کے خلیوں میں غیر منظم ہوسکتے ہیں [1]۔ دستیاب معلومات کے مطابق، مدافعتی ردعمل ٹشو میٹابولزم میں اہم تبدیلیوں سے منسلک ہوتے ہیں، جیسے غذائیت کی کمی، آکسیجن کی کھپت، اور رد عمل آکسیجن اور نائٹروجن انٹرمیڈیٹس کی نسل [9-11]۔

شکل 1. واربرگ اثر۔ ٹیومر کے زیادہ تر خلیے توانائی پیدا کرتے ہیں، بنیادی طور پر سائٹوسول میں گلائکولیسس کے ذریعے، آکسیجن کی موجودگی میں بھی لیکٹک ایسڈ پیدا کرتے ہیں۔ ایم سی ٹی سیل جھلیوں میں تیار شدہ لییکٹیٹ کی پروٹون سے منسلک نقل و حمل کو متحرک کرتے ہیں۔ دوسری طرف، عام خلیے ایروبک حالات میں توانائی پیدا کرنے کے لیے مائٹوکونڈریا میں آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کا استعمال کرتے ہیں۔

مزید یہ کہ، TME میں، متعدد میٹابولائٹس مدافعتی خلیوں کی تفریق اور اثر کرنے والے فنکشن کو متاثر کر سکتے ہیں [12]۔ تاہم، ٹی ایم ای میں، غذائی اجزاء کو استعمال کرنے کے لیے مدافعتی اور ٹیومر کے خلیات کے درمیان ہمیشہ سخت مقابلہ ہوتا ہے، اور ٹیومر کے خلیے عام طور پر اپنی افزائش قوت اور جارحانہ خصوصیات کی وجہ سے یہ مقابلہ جیت جاتے ہیں [13]۔ اسی طرح، میٹابولک مداخلتیں مہلک بیماریوں کے علاج کے لیے ممکنہ علاج کا طریقہ ہو سکتا ہے۔ یہ انکشاف ہوا ہے کہ سگنلنگ کے مختلف راستے، جیسے mitogen-activated protein kinase (MAPK)، AMP-activated protein kinase (AMPK)، rapamycin (mTOR) کا ممالیہ ہدف، hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF{) {6}} )، PI3K/AKT، Ras، اور انسولین ریسیپٹر سیل میٹابولزم میں شامل ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ یہ راستے اور کراس ریگولیشن ٹیومر کی نشوونما اور ٹی سیل ثالثی قوت مدافعت کو متاثر کر سکتے ہیں [14,15]۔ اس سلسلے میں، کئی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ فارماسولوجیکل مداخلت ان راستوں کے مختلف انابیٹرز کا استعمال کرتے ہوئے ٹی سیلز کی میٹابولک فٹنس اور ان مدافعتی خلیوں کی استقامت کا تعین کر سکتی ہے [16]۔ مثال کے طور پر، ایم ٹی او آر انابیٹرز جیسے سیرولیمس اینالاگس کا اب فیز II اور III کے کلینیکل ٹرائلز میں مطالعہ کیا جا رہا ہے کیونکہ ایم ٹی او آر سگنلنگ ڈیسفکشن سیلولر پھیلاؤ کو اکساتا ہے اور مختلف انسانی خرابیوں سے وابستہ ہے [17]۔ تاہم، اس علاج کے طریقہ کار کے فوائد کے باوجود، ان روک تھام کرنے والوں کو استعمال کرنے سے منفی ردعمل ہو سکتا ہے جیسے کہ نیفروٹوکسیٹی اور انفیکشن کا خطرہ بڑھتا ہے جس کے لیے علاج کی مخلصانہ نگرانی کی ضرورت ہوتی ہے [18]۔ PI3K ٹیومر سیل کی نشوونما، پھیلاؤ اور بقا کا ایک لازمی ثالث ہے کیونکہ ٹیومر کی تبدیلیوں کے بعد اوور ایکٹیویٹڈ PI3K الفا (PI3KA) ریسیپٹر ٹائروسین کے بہاو سگنل کے لیے اہم ہے۔ یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ منتخب PI3KA روکنے والوں کا انتظام کینسر کے علاج میں پرکشش علاج کے ایجنٹ ہو سکتا ہے۔ ایم ٹی او آر سیل کی نشوونما اور میٹابولزم میں ایک PI3K بہاو کناز اہم ہے۔ لہذا، ایم ٹی او آر کی روک تھام کئی قسم کے کینسر کے لیے طبی ترتیبات میں فائدہ مند ہے [19]۔

مزید برآں، دوہری راستے روکنے والے میٹابولک راستوں کو الگ سے کنٹرول کرنے سے زیادہ موثر ہوسکتے ہیں۔ گلائکولیسس اور آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کے ساتھ ساتھ PI3K/AKT/mTOR اور دیگر راستوں اور دوہری روکنے والے مالیکیولز کی بیک وقت روک تھام نے ظاہر کیا کہ یہ حکمت عملی زیادہ تر معاملات میں موثر ہے اور ٹیومر کی نشوونما اور نشوونما کو روکنے میں مدد کرتی ہے [20-23۔ ] تاہم، مختلف کینسروں میں علاج کے لیے یہ ردعمل مختلف ہو سکتا ہے۔ اس جائزے نے ٹیومر اور مدافعتی خلیوں کے میٹابولزم اور ایک دوسرے پر ان کے اثرات کا خلاصہ کیا ہے۔ مزید برآں، ٹیومر اور امیون سیل میٹابولزم میں شامل اہم سگنلنگ راستے، دوہری روکنے والوں کے ساتھ متعلقہ علاج کی مداخلتیں لیکن امتزاج کے طریقہ کار کے ساتھ میٹابولک راستوں کی دوہری روکنا نہیں، اور ان دوہری روکنے والوں کے فوائد اور نقصانات پر تبادلہ خیال کیا گیا ہے۔

مردوں کے لئے cistanche فوائد - مدافعتی نظام کو مضبوط

2. ٹیومر اور مدافعتی خلیوں کا میٹابولزم

2.1 ٹیومر سیلز

ٹیومر خلیوں کے پھیلاؤ کی اعلی شرح کی وجہ سے، قطع نظر اس سے کہ حالت ایروبک ہے یا اینیروبک، ان کی نشوونما کے لیے اے ٹی پی فراہم کرنے کا ترجیحی طریقہ سائٹوسولک گلائکولائسز ہے [24]۔ محققین نے ثابت کیا ہے کہ ٹیومر کے خلیے ہائپوکسک حالات میں گلائکولیسس پاتھ وے کے ذریعے پائروویٹ پیدا کرتے ہیں، مائٹوکونڈریل آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن اور ایسٹیل CoA کی تشکیل [25] میں داخل ہونے کے بجائے پائروویٹ کناز قسم M2 کے ذریعے لیکٹک ایسڈ پیدا کرتے ہیں۔ ٹیومر کے خلیے سیرین میٹابولزم اور پینٹوز فاسفیٹ پاتھ وے (PPP) [26,27] کا استعمال کرتے ہوئے اپنے آپ کو نقل کرنے کے لیے حیاتیاتی میکرو مالیکیولز بھی تیار کرتے ہیں۔ ٹیومر کے خلیات کے لیے ماحولیاتی حالات اور غذائی اجزاء کا ارتکاز اس بات کا تعین کرتا ہے کہ وہ اپنی نشوونما اور نشوونما کے لیے بہترین حالات تلاش کرنے کے لیے کون سا راستہ اور کون سے میکرو مالیکیولز کا استعمال کرتے ہیں۔ لہذا، گلوکوز کو گلنے کے علاوہ، ٹیومر کے خلیے توانائی پیدا کرنے اور بڑھنے کے لیے دوسرے میکرو مالیکیولز، جیسے امینو ایسڈ، لپڈز اور فیٹی ایسڈز کا استعمال کر سکتے ہیں [28–30]۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ جب گلوکوز یا گلوٹامین کا ارتکاز کم ہوتا ہے (غذائیت کی کمی)، ٹیومر کے خلیے سی-مائک کو سیرین ترکیب کے راستے میں میٹابولک انزائم اظہار کے ریگولیشن کے ذریعے اپنی بقا کو فروغ دینے کے لیے آمادہ کرتے ہیں، جس میں فاسفوگلیسیریٹ ڈیہائیڈروجنیز (PHGDH)، amphoglycerate dehydrogenase (PHGDH)، amphoglycerate dehydrogenase (PHGDH)، amphosphosfer1 (پی ایچ جی ڈی ایچ) شامل ہیں۔ )، فاسفوسیرین فاسفیٹیس (PSPH)، ڈی نوو سیرین ترکیب کو چالو کرنا اور ریڈوکس ہومیوسٹاسس کو محفوظ کرنا [31]۔ مزید برآں، غذائیت کی کمی کے حالات میں، ٹیومر کے خلیے ایسٹائل-CoA اور فیٹی ایسڈز پیدا کرنے کے لیے acetoacetate استعمال کرنے کے قابل ہوتے ہیں، جو ان کی بقا کی ضمانت دیتے ہیں [32–34]۔ ٹیومر کے خلیوں کے ذریعہ کیٹون کے جسم کا گلنا بھی میٹابولائٹس پیدا کرتا ہے جو ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ سائیکل (TCA) میں داخل ہوسکتا ہے، جو ان کی بقا کے لیے ATP فراہم کرتا ہے [30]۔ سیل سائیکل گرفتاری، آٹوفیجی، اینوکیز، اور اینٹوسس اینکریج سے آزاد بقا کی چار شکلیں ہیں [35]۔ حال ہی میں ایک تحقیقات میں بتایا گیا ہے کہ ٹیومر کے خلیے گلوٹامین سے ماخوذ TCA انرجی میٹابولزم کو گلائکولائسز پر ترجیح دیتے ہیں تاکہ اے ٹی پی کو سپورٹ کیا جا سکے اور سیسٹین کے ساتھ بات چیت کرکے بڑھے ہوئے آکسیڈیٹیو تناؤ کو دبایا جا سکے، اینکریج سے آزاد بقا کو محفوظ رکھا جائے [36]۔ یہ نتائج بتاتے ہیں کہ TME پر حکومت کرنے والے مختلف حالات پر منحصر ہے، ٹیومر کے خلیے میٹابولک ری پروگرامنگ کے ذریعے اور اپنی بقا کو طول دینے کے لیے مختلف راستے استعمال کرتے ہوئے ذہانت سے اپنی مطلوبہ توانائی فراہم کر سکتے ہیں۔

cistanche tubulosa - مدافعتی نظام کو بہتر بنائیں

Cistanche Enhance Immunity مصنوعات دیکھنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

【مزید پوچھیں】 ای میل:cindy.xue@wecistanche.com / واٹس ایپ: 0086 18599088692 / وی چیٹ: 18599088692

2.2 مدافعتی خلیات

عام طور پر، مدافعتی خلیات میں توانائی کی کھپت فعال اور غیر فعال ریاستوں میں مختلف ہے. مزید برآں، کینسر کے خلیات کی طرح، مدافعتی خلیے بھی پچھلے حصے میں مذکور میٹابولک راستے استعمال کرتے ہیں [37]۔ مختلف میٹابولک پیٹرن مدافعتی خلیوں کی تفریق کو متاثر کرسکتے ہیں۔ پچھلے مطالعات نے ثابت کیا کہ M1 میکروفیجز، ایکٹیویٹڈ نیوٹروفیلز، اور inducible نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس (iNOS)--اظہار شدہ ڈینڈریٹک خلیات (DCs) بنیادی طور پر اپنی توانائی کی فراہمی کے لیے glycolysis کا استعمال کرتے ہیں [38]۔ آرام کی حالت میں، ڈی سی توانائی کی فراہمی کے لیے آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کو استعمال کرنے کو ترجیح دیتے ہیں، لیکن ان خلیات کو چالو کرنے کا تعلق گلائکولائسز اور لپڈ میٹابولزم کی تبدیلیوں سے ہوتا ہے، جو ان کے کام کو متاثر کرتے ہیں [39,40]۔ مزید برآں، نیوٹروفیلز پینٹوز فاسفیٹ اور ایروبک گلائکولائسز کے راستے استعمال کرتے ہیں، اور گلائکولائسز کئی نیوٹروفیل افعال کو منظم کرنے میں شامل ہے، جیسے کیموٹیکسس اور سانس کے پھٹ [41]۔

ٹی سیلز مدافعتی خلیوں کے درمیان ٹیومر مخالف دفاع میں ایک منفرد کردار ادا کرتے ہیں، اور مختلف مائیکرو ماحولیات کے سگنلز کے مطابق، ان کے فینوٹائپس میٹابولک طور پر دوسرے مدافعتی خلیوں سے مختلف ہوتے ہیں۔ شواہد سے ظاہر ہوتا ہے کہ سادہ اور میموری ٹی سیلز کا میٹابولک پیٹرن بنیادی غذائی اجزاء کی مقدار میں ہے، گلائکولیسز کی شرح کم ہو گئی ہے، پھیلاؤ کم سے کم حالت میں ہے، اور اے ٹی پی کی فراہمی بنیادی طور پر آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن پر منحصر ہے [42]۔ پیتھولوجک حالات جیسے کہ کینسر میں، ٹیومر کے خلیات کے خلاف دفاع کے لیے ٹی سیلز کو انفیکٹر ٹی سیلز میں فرق کرنا پڑتا ہے، جس میں میٹابولک تبدیلیاں اور بڑھتے ہوئے پھیلاؤ کی ضرورت ہوتی ہے۔ یہ میٹابولک تبدیلیاں غذائی اجزاء کے جذب اور گلائیکولائسز کی شرح کو تیز کرتی ہیں اور ضروری میکرو مالیکیولز، جیسے نیوکلیوٹائڈز، پروٹینز اور لپڈس کی ترکیب کو بڑھاتی ہیں۔ ان میٹابولک تبدیلیوں کے ساتھ ساتھ، مائٹوکونڈریل آکسیجن کی کھپت کو گاڑھا کیا جاتا ہے، جس سے اثر کرنے والے ٹی سیل پھیلاؤ [2] ہوتا ہے۔

اس کے برعکس، ریگولیٹری T خلیات (Tregs) اور M2 macrophages بنیادی طور پر فیٹی ایسڈ آکسیڈیشن (FAO) سے آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کا استعمال کرتے ہیں تاکہ ان کی ضرورت کی توانائی فراہم کی جا سکے [43]۔ بی خلیے دوسرے مدافعتی خلیے ہیں جو کہ انسانی قوت مدافعت میں شامل ہیں۔ یہ اطلاع دی گئی ہے کہ متحرک بی خلیات گلائکولیسس استعمال کرنے کو ترجیح دیتے ہیں۔ تاہم، lipopolysaccharide (LPS) یا دیگر اینٹیجنز کے ذریعے B سیل ایکٹیویشن کے بعد، ان خلیوں میں mitochondrial metabolism اور glycolysis کو فروغ ملتا ہے [44,45]۔ حال ہی میں، یہ انکشاف ہوا ہے کہ oncogene c-Myc کی اپ گریجولیشن اور بڑھتی ہوئی گلائکولائسز فنکشنل ریگولیٹری بی سیلز (بریگز) [46] پیدا کرنے کے لیے اہم ہیں۔

2.3 ٹیومر سیل اور مدافعتی نظام کے خلیوں کے درمیان غذائی مقابلہ

اینٹی ٹیومر مدافعتی ردعمل کے لیے ایک اہم چیلنج ٹی ایم ای میں گلوکوز، امینو ایسڈز، فیٹی ایسڈز، نمو کے عوامل اور دیگر میٹابولائٹس کو لینے کے لیے ٹیومر خلیوں اور مدافعتی خلیوں کے درمیان مقابلہ ہے۔ ان خلیوں کی سطح پر متعلقہ ٹرانسپورٹرز کا اظہار ٹیومر کی قسمت اور مدافعتی نظام کے ردعمل کو بھی متاثر کر سکتا ہے [13]۔ ٹیومر کے خلیوں کے ذریعہ استعمال اور جذب ہونے والا سب سے اہم غذائی اجزاء گلوکوز ہے، جو TME میں دراندازی مدافعتی خلیوں کی تفریق، ایکٹیویشن اور کام کے لیے ایک ضروری توانائی کے مادے کے طور پر بھی کام کرتا ہے، جیسے کہ ٹیومر میں دراندازی کرنے والی لیمفوسائٹس (TILs) [47–49 ] ٹی آئی ایل کے کام کو دبانے کے لیے ٹیومر کے خلیوں کے ذریعے گلوکوز کا مسابقتی استعمال کینسر کے ٹیومر سے بچنے اور مدافعتی نظام میں سے ایک ہے [50]۔ مزید برآں، ٹیومر کے خلیوں کی بڑھتی ہوئی گلائکولٹک سرگرمیاں، اور پیدا ہونے والی میٹابولائٹس، جیسے لییکٹیٹ، TILs کے ذریعے گلوکوز کی کھپت، ان کی تھکن، اور ان کے افعال کو پہنچنے والے نقصان کو دبا سکتی ہیں [51,52]۔ مزید برآں، ٹی ایم ای میں ٹیومر ہیٹروجنیکیٹی، زیادہ تیزابیت، ہائپوکسیا، اور لییکٹیٹ اور آر او ایس کی زیادہ تعداد مدافعتی فرار اور کینسر کی نشوونما کو متحرک کرتی ہے [52]۔ اس کے نتیجے میں، ٹی سیل ثالثی اینٹیٹیمر ردعمل کو متاثر کرنے والے مختلف ملوث میٹابولک راستوں کو نشانہ بنانا مدافعتی اور ٹیومر خلیوں کے درمیان میٹابولک مقابلہ کے تباہ کن اثرات پر قابو پانے کے لیے ایک ممکنہ نقطہ نظر ہوسکتا ہے [53] (شکل 2)۔

شکل 2. TME میں کینسر کے خلیات اور مدافعتی خلیوں کے درمیان میٹابولک مقابلہ۔ ٹی ایم ای میں گلوکوز، امینو ایسڈز، فیٹی ایسڈز، نمو کے عوامل اور دیگر میٹابولائٹس لینے کے لیے ٹیومر سیلز اور مدافعتی خلیوں کے درمیان مقابلہ ہوتا ہے۔ ٹیومر کے خلیات کی طرف سے استعمال اور جذب ہونے والا سب سے اہم غذائی اجزاء گلوکوز ہے، جو TME میں دراندازی مدافعتی خلیات جیسے TILs کی تفریق، ایکٹیویشن اور کام کے لیے ایک ضروری توانائی کے مادے کے طور پر بھی کام کرتا ہے۔ ٹی آئی ایل کے کام کو دبانے کے لیے ٹیومر سیلز کے ذریعے گلوکوز کا مسابقتی استعمال۔ ٹیومر کے خلیوں کی بڑھتی ہوئی گلائکولٹک سرگرمیاں، اور پیدا ہونے والی میٹابولائٹس، جیسے لییکٹیٹ، TILs کے ذریعے گلوکوز کی کھپت، اور ان کی تھکن کو دبا سکتی ہیں۔

3. کینسر اور علاج کی مداخلتوں میں سب سے اہم میٹابولک راستے

3.1 PI3K/AKT/mTOR پاتھ وے

PI3K پلازما جھلی سے متعلق لپڈ کنیز کے ایک گروپ کے طور پر جانا جاتا ہے۔ یہ کنیز p55 (ریگولیٹری)، p110 (کیٹلیٹک) اور p85 (ریگولیٹری) ذیلی یونٹس پر مشتمل ہیں [54]۔ PI3K کو PI3KI، PI3KII، اور PI3KIII کلاسوں میں مختلف ڈھانچے اور ذیلی جگہوں کی بنیاد پر درجہ بندی کیا گیا ہے [55]۔ p85 ریگولیٹری ذیلی یونٹ پروٹین کناز C (PKC)، ٹائروسین کناز سے منسلک ریسیپٹرز، ہارمونل ریسیپٹرز، Src ہومولوجی 2 ڈومین پر مشتمل پروٹین ٹائروسین فاسفیٹیس 1 (SHP1)، Src، تبدیل شدہ راس، ریک، اور Rho p110 کیٹلیٹک سبونائٹ اور دیگر بہاو والے مالیکیولز کو چالو کرنا [56]۔ p110 subunit کو مستحکم کرنا p85 subunit کے ساتھ اس کے dimerization پر منحصر ہے۔ ایکسٹرا سیلولر محرکات کے طور پر، ہارمونز، سائٹوکائنز، اور نمو کے عوامل PI3K کو عام اور جسمانی حالات میں متحرک کرتے ہیں [57]۔ چالو PI3K فاسفیٹائیڈلینوسیٹول 4،5-بیسفاسفیٹ کے فاسفوریلیشن کو فاسفیٹائیڈیلینوسیٹول 3,4،5-ٹرائس فاسفیٹ (PIP3) پیدا کرنے کے لیے اکساتا ہے، جو بہاو کنیز کو متحرک کرتا ہے، جیسے کہ AKT اور {{3}- انحصاری پروٹین -1 (PDK1)، اور خلیے کی نشوونما اور خلیے کی بقا کے راستے [58,59]۔ یہ انکشاف ہوا ہے کہ فاسفیٹیس اور ٹینسن ہومولوگ (PTEN) PI3K کے راستے کو PIP3 سے PIP2 کے dephosphorylation کے ذریعے منظم کرتے ہیں، نیچے کی طرف کناز ایکٹیویشن کو روکتے ہیں [56]۔

نیچے کی دھارے میں موجود PI3K سگنلنگ انفیکٹرز میں سے ایک ایم ٹی او آر ہے، ایک سیرین/تھریونائن پروٹین کناز جو سیل کی نشوونما، پھیلاؤ، اور میٹابولزم کو منظم کرتا ہے [60,61]۔ دستیاب معلومات کی بنیاد پر، ایم ٹی او آر کمپلیکس 1 (ایم ٹی او آر سی 1) اور ایم ٹی او آر کمپلیکس 2 (ایم ٹی او آر سی2) ایم ٹی او آر کے دو ڈھانچے ہیں۔ ان کمپلیکس کے کام مختلف ہوتے ہیں۔ مثال کے طور پر، ایم ٹی او آر سی 1 نیوکلک ایسڈ اور پروٹین کی ترکیب کو فروغ دے کر سیل انابولزم کی حوصلہ افزائی کرتا ہے جبکہ سیل کیٹابولزم کی ثالثی کے عمل جیسے آٹوفجی کو روکتا ہے۔ دوسری طرف، ایم ٹی او آر سی 2 AGC کنیز کو چالو کرنے کے ذریعے گلوٹامائن کی مقدار کو اکساتا ہے، جس کے نتیجے میں گلوٹامائن سیل کی سطح کے ٹرانسپورٹرز [60] کا ضابطہ ہوتا ہے۔ مزید برآں، mTORC1 گلوٹامیٹ ڈیہائیڈروجنیز (GDH) کو مثبت طور پر ریگولیٹ کرکے اور sirtuin 4 (SIRT4) کو دبا کر گلوٹامین کی ترکیب کو اکساتا ہے، جو GDH روکنا [62,63] کے لیے ذمہ دار ہے۔ چونکہ ایروبک گلائکولائسز ٹیومر کے خلیوں کی ایک پہچان ہے، نائٹروجن اور کاربن گلوٹامین کے ذریعے فراہم کیے جاتے ہیں تاکہ انابولک عمل اور خلیوں کی نشوونما کو آسان بنایا جا سکے [64]۔ ٹیومر کے خلیوں میں، یہ ظاہر کیا گیا ہے کہ ایم ٹی او آر کا راستہ ٹیومرجینیسیس کو متحرک کرنے، روکنے والے مالیکیولز کے اظہار کو دلانے، جیسے پروگرامڈ سیل ڈیتھ لیگنڈ-1 (PDL-1)، اور اینٹی کینسر مدافعتی ردعمل کو دبانے کے لیے ذمہ دار ہے۔ [65]۔

کچھ انسانی خرابیوں میں، ایم ٹی او آر جین کی تبدیلیوں کی اطلاع دی جاتی ہے کیونکہ یہ خرابیاں ایم ٹی او آر کو جزوی طور پر متحرک کرسکتی ہیں۔ ٹیومر جینوم سیکوینسنگ ڈیٹاسیٹس کے مطابق، کینسر میں ملوث تینتیس ایم ٹی او آر میوٹیشنز کی نشاندہی کی گئی ہے۔ دریافت شدہ اتپریورتنوں کو ایم ٹی او آر کے سی ٹرمینل نصف میں چھ الگ الگ علاقوں میں درجہ بندی کیا گیا ہے۔ وہ mTOR اور DEP ڈومین پر مشتمل mTOR-interacting protein (DEPTOR) (endogenous mTOR inhibitor) کے درمیان تعاملات میں رکاوٹ پیدا کرنے کے ذمہ دار ہیں، mTOR راستے کو ہائپر ایکٹیویٹ کرتے ہیں [66]۔ دیگر اتپریورتنوں کا تعلق بھی mTORC1 اور mTORC2-مخصوص اجزاء اور اپ اسٹریم عناصر سے ہے، بشمول آنکوجینز اور ٹیومر کو دبانے والے [67,68]۔ مزید برآں، PI3K پاتھ وے، mTORC1 اور mTORC2 [69] کے اپ اسٹریم میں کئی کینسر کی ثالثی کی تبدیلیوں کی اطلاع ہے۔ مثال کے طور پر، PIK3CA میں اتپریورتن، جو p110 PI3K کیٹلیٹک سبونائٹ کو انکوڈ کرتا ہے، کئی انسانی خرابیوں، جیسے پروسٹیٹ، چھاتی، اینڈومیٹریئم، بڑی آنت، اور بالائی ایروڈیجسٹو ٹریکٹ کینسر میں رپورٹ کیا گیا ہے [70]۔

جیسا کہ بحث کی گئی ہے، کینسر کے خلیوں کو اپنے پھیلاؤ، نشوونما، حیاتیاتی افعال اور بقا کو آسان بنانے کے لیے میٹابولک ری پروگرامنگ کی ضرورت ہوتی ہے۔ اس تناظر میں، mTOR سیلولر میٹابولزم میں ریبوسومل پروٹین S6 kinase beta-1 (S6K1) اور یوکرائیوٹک ٹرانسلیشن انیشیشن فیکٹر 4E (eIF4E)-بائنڈنگ پروٹین 1 (4E-BP1) کے اظہار کو اپ ریگولیٹ کرنے کے ذریعے ایک ریگولیٹری کردار ادا کرتا ہے۔ ] اس کے علاوہ، ٹیومر کے خلیات کے پھیلاؤ اور نشوونما کو ایم ٹی او آر بڑھانے والے گلوکوز میٹابولزم کے ذریعے ٹرانسپورٹر 1 (GlUT1)، HIF1-، اور c-MYC کو اپ ریگولیٹ کرکے سپورٹ کیا جاتا ہے، جس کے نتیجے میں گلائکولٹک انزائمز، جیسے اینولاز میں اضافہ ہوتا ہے۔ (ENO)، phosphofructokinase (PFK)، اور phosphoglucoisomerase (PGI) [72–74]۔ ایم ٹی او آر سی 1 اور ایم ٹی او آر سی 2 کا سگنلنگ ٹیومر سیل کے پھیلاؤ کو سپورٹ کرنے کے لیے فیٹی ایسڈ کی مقدار اور لیپوجینیسیس کو اکساتا ہے [74]۔ یہ کمپلیکس سٹیرول ریگولیٹری عنصر بائنڈنگ پروٹین 1 (SREBP-1) اور پیروکسیسم پرولیفریٹر ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر (PPAR) کو آمادہ کرتے ہیں، جو لپڈ اور کولیسٹرول ہومیوسٹاسس سے وابستہ انزائمز جیسے فیٹی ایسڈ ٹرانسپورٹر کے اظہار کو فروغ دینے میں شامل ہیں۔ CD36، acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1)، ATP citrate lyase (ACLY)، اور فیٹی ایسڈ سنتھیس (FASN) [75–77]۔ یہ انکشاف ہوا ہے کہ ریپامائسن کے غیر حساس ساتھی ریپامائسن (RICTOR) کے ممالیہ ہدف کو mTORC2 جزو کے طور پر روکنا، نیز mTORC1، mTORC2، اور PI3K کی روک تھام، لبلبے کے کینسر کے بڑھنے میں نمایاں طور پر رکاوٹ بن سکتی ہے اور آخر میں بقا کو طول دے سکتی ہے۔ - ٹیومر کا مرحلہ [78]۔ مزید برآں، RICTOR کا زیادہ اظہار لمف نوڈ میٹاسٹیسیس، ٹیومر بڑھنے، اور خراب تشخیص [79] سے وابستہ ہے۔ kinase inhibitors کو استعمال کرنا یا RICTOR knockdown کا استعمال ایم ٹی او آر سی2-ٹارگیٹڈ کینسر تھراپی میں دوسرے علاج کے طریقے ہیں، جو ٹیومر سیل کی نشوونما، منتقلی، اور میٹاسٹیسیس [80,81] کو دبانے کا باعث بنتے ہیں۔ کولوریکٹل کینسر (CRC) میں، RICTOR کی کمی pAktSer473 کی سطح کو نمایاں طور پر کم کر سکتی ہے اور CRC خلیوں کے پھیلاؤ اور نمو کو کم کر سکتی ہے [82]۔ AKT ہائپر ایکٹیویشن RICTOR اپ گریجولیشن، ٹیومر کے خلیوں کی ترقی اور مجموعی طور پر بقا میں کمی کا ایک اور نتیجہ ہے۔ انسانی ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر 2 (EGFR2) مثبت چھاتی کے کینسر میں، HER2/EGFR ٹائروسین کناز انحیبیٹرز جیسے lapatinib کی تاثیر RICTOR کے دستک یا kinase inhibitors [68] کے استعمال کے بعد بڑھ جاتی ہے۔

cistanche پلانٹ میں مدافعتی نظام میں اضافہ

دستیاب شواہد کے مطابق، یہ مدافعتی نظام کے اجزاء کو منظم کرتا ہے، بشمول امیون سیل میٹابولزم، تفریق، ایکٹیویشن، انفیکٹر فنکشن، اور پیدائشی اور انکولی استثنیٰ میں ہومیوسٹاسس [83]۔ مزید برآں، PI3K/AKT/mTORC1 کو چالو کرنا میٹابولک ری پروگرامنگ انفیکٹر CD4+ اور CD8+ T خلیات [84,85] تیار کرنے کے لیے ضروری ہے۔ ٹی سیل ریسیپٹر (TCR) اور پیش کردہ اینٹیجنز کے تعامل کے بعد، TCR کے ذریعے بھیجے گئے بہاو کے سگنل، امیونولوجک synapses میں co-stimulatory molecules، نیز mTORC1 اور mTORC2 کو موصول ہونے والے سائٹوکائن میڈیٹڈ سگنلز اور ان کے کمپلیکس مدافعتی رسیپٹر کے راستوں کو منظم کرتے ہیں۔ ، نقل کے عوامل، منتقلی، اور میٹابولک ری پروگرامنگ۔ اس کے علاوہ، ایم ٹی او آر سگنلز ٹی سیلز کی قسمت کا تعین کرنے میں ملوث ہوتے ہیں اور ان میں کون سی فینوٹائپ بنتی ہے اور میموری، ریگولیٹری، یا انفیکٹر ٹی سیلز [85] کی طرف جاتی ہے۔ اس سلسلے میں، ایک تحقیقات نے ثابت کیا کہ Rheb کی کمی والے T خلیات T مددگار 1 (Th1) اور Th17 میں فرق نہیں کر سکتے اور متعلقہ مدافعتی ردعمل پیدا کر سکتے ہیں۔ اس کے برعکس، یہ T خلیے Th2 [86] میں فرق کرتے ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ T خلیوں میں RICTOR کے دستک ڈاؤن کے ذریعے mTORC2 سگنلز کو نشانہ بنانا ان کے Th2 میں فرق کو روکتا ہے اور Th1 اور Th17 خلیوں میں تفریق کو بڑھاتا ہے۔ مزید برآں، ٹریگز کی نسل کا انحصار ایم ٹی او آر سی 1 اور ایم ٹی او آر سی 2 سگنلز کے سلیکٹیو ڈیلیٹ کرنے پر ہے قطع نظر اس کے کہ ایکسوجنس ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر بیٹا (TGF-) [86] موجود ہو۔ لہذا، rapamycin، ایک mTOR inhibitor کے طور پر، T خلیات کی ایکٹیویشن اور پھیلاؤ کو دبا سکتا ہے [87]۔ ایک تجرباتی مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ وٹرو میں توسیع کے دوران ایکٹ انحیبیٹر VIII کا استعمال کرتے ہوئے بولی T خلیوں اور TILs کی میٹابولک ہیرا پھیری T خلیوں کی میموری T خلیوں میں تفریق پیدا کر سکتی ہے جس کے بعد ان T خلیوں کو مدافعتی کمی والے چوہوں میں ایک سے زیادہ کے ساتھ دوبارہ ملانے کے بعد مناسب اینٹیٹیمر سرگرمی کے ساتھ۔ مائیلوما [88]۔

دواسازی کے ایجنٹوں کا استعمال کرتے ہوئے میٹابولک مداخلتیں میٹابولک فٹنس اور ٹی سیل کی استقامت کو متاثر کر سکتی ہیں [16]۔ CD33-مخصوص chimeric antigen ریسیپٹر (CAR)-T خلیات پر ایک تحقیقات سے پتہ چلتا ہے کہ ان انجنیئرڈ سیلز کا علاج LY294002، ایک PI3K inhibitor کے ساتھ، وٹرو میں ان خلیات کو مختصر مدت کے اثر کرنے والے شکلوں میں بہتر اینٹیٹیمر کے ساتھ کم تفریق کا باعث بنا۔ چوہوں میں سرگرمی اور استقامت۔ PI3K/AKT/mTOR کی روک تھام بھی CAR-T خلیوں کے فعال ہونے کے بعد بڑھتے ہوئے گلائکولٹک بہاؤ کے ساتھ وابستہ تھی [89]۔ ان CAR-T خلیات میں، مختلف شریک محرک ڈومینز جیسے CD28 یا 4-1BB کا استعمال ٹی سیل میٹابولزم اور استقامت کو متاثر کر سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، 4-1BB میموری T خلیوں میں mitochondrial biogenesis، oxidative phosphorylation، اور تفریق پیدا کر سکتا ہے، اس کے ساتھ ساتھ T خلیات کی vivo استقامت میں مزید اضافہ کر سکتا ہے، جبکہ CD28 کو ملازمت میں رکھنا Glycolysis اور T خلیات کے انفیکٹر تفریق سے وابستہ تھا [90 ] یہ نتائج یہ ظاہر کرتے ہیں کہ میٹابولک مداخلتوں کا تعلق کینسر میں سیل تھراپی کی تاثیر کو بہتر بنانے سے ہو سکتا ہے۔ تاہم، T خلیات کی میٹابولک تبدیلی کی وجہ سے، فنکشن اور فینوٹائپ کو تبدیل کرنا ممکن ہے، اور اس قسم کی مداخلت کو مزید مطالعات کی ضرورت ہے۔

3.2 AMPK پاتھ وے

AMPK کو AMP، ADP، اور ATP کی سطحوں کی نگرانی کے ذریعے سیل انرجی ہومیوسٹاسس کو منظم کرنے میں ایک اہم مالیکیول سمجھا جاتا ہے۔ AMPK تین ذیلی یونٹوں پر مشتمل ہے: ذیلی یونٹ (کیٹلیٹک) اور (ریگولیٹری) ذیلی یونٹس اور متعدد ٹشوز/جانوروں کے لیے مخصوص آئسفارمز، بشمول 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]۔ انٹرا سیلولر کیلشیم آئنز کیلشیم/کیلموڈولن پر منحصر پروٹین کناز کناز 2 (CAMKK2) اور ایڈنائن نیوکلیوٹائڈز AMPK کے راستے کو چالو کر سکتے ہیں [92]۔ تناؤ کے حالات میں، بشمول ہائپوکسیا، گلوکوز کی کم مقدار، اور ATP کی کمی سے وابستہ اسکیمیا، AMPK کا راستہ بھی چالو ہوجاتا ہے۔ اس ایکٹیویشن کو سیلولر AMP/ADP/ATP کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے جو مسابقتی طور پر ذیلی یونٹ سے منسلک ہوتا ہے۔ یہ واقعات ٹیومر دبانے والے جگر کناز B1 (LKB1) کے ذریعے سبونائٹ پر Thr172 فاسفوریلیشن کو متحرک کر سکتے ہیں یا فاسفیٹیز [93,94] کے ذریعے dephosphorylating subunit کے ذریعے Thr172 فاسفوریلیشن کو دبا سکتے ہیں۔ AMPK کو فریکٹوز 1،6-بیسفاسفیٹ (FBP) کے ذریعے بھی دبایا جا سکتا ہے، جو ایک گلوکوز میٹابولائٹ [91] ہے۔ AMPK کو چالو کرنے سے انٹرا سیلولر ATP کی فراہمی اور دوبارہ لوڈ کرنے کے لیے آٹوفیجی اور فیٹی ایسڈ آکسیڈیشن ہو سکتی ہے [95]۔ چونکہ گلوکونیوجینیسیس، پروٹین، اور لپڈ ترکیب اے ٹی پی استعمال کرنے والے ہیں، اس لیے اے ایم پی کے منفی طور پر اے ٹی پی کو محفوظ رکھنے اور توانائی کے تحول کو کنٹرول کرنے کے لیے بایو سنتھیٹک عمل کو منظم کرتا ہے، مدافعتی خلیوں کو فعال کرتا ہے [96]۔ یہ نتائج بتاتے ہیں کہ AMPK کا راستہ مدافعتی ردعمل اور توانائی کے تحول کے درمیان توازن کو کنٹرول کرتا ہے [2]۔ دوسری طرف، AMPK ایکٹیویشن مدافعتی سگنلنگ کے مختلف راستوں کو روکتا ہے جو امیونوسوپریسی مدافعتی خلیوں کے پھیلاؤ اور ایکٹیویشن میں شامل ہوتے ہیں، جیسے مائیلوڈ سے ماخوذ دبانے والے خلیات (MDSCs) [96]۔ اس کے مطابق، AMPK پاتھ وے، ایک میٹابولک ریگولیٹر کے طور پر، کینسر میں اینٹیٹیمورل کردار ادا کر سکتا ہے۔ اس کے برعکس، دیگر مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ AMPK ایکٹیویشن سوزش کے حامی راستوں، جیسے NFκB، اور M1 سے M2 فینوٹائپ میں میکروفیجز کی تفریق کے ساتھ منسلک کیا جا سکتا ہے، جس سے سوزش والی سائٹوکائنز کے اظہار کو بڑھانا، جیسے IL۔ -10 [97,98]۔ انرجی میٹابولزم کو کنٹرول کرنے کے ذریعے AMPK پاتھ وے کو چالو کرنا ٹی سیلز کے فرق میں شامل ہے، جو ان مدافعتی خلیوں کے کام کو متاثر کرتا ہے [2]۔

3.3 اڈینوسین کا راستہ

ٹشو کی چوٹ یا ہائپوکسک TME کے بعد، نیوکلیوسائیڈ اڈینوسین کی سطح کو نمایاں طور پر بڑھا دیا جاتا ہے اور سیل کی سطحوں پر اڈینوسین 2A ریسیپٹر (A2AR) سے منسلک ہوتا ہے، جو سائٹوٹوکسک T سیل/قدرتی قاتل خلیات (NK) سیل ثالثی اینٹیٹیمر مدافعتی ردعمل کو روکتا ہے۔ CD73 اور CD39 ATP کے catabolism کے ذریعے اڈینوسین کی پیداوار کو منظم کرتے ہیں۔ CD39 ATP کو AMP میں تبدیل کرتا ہے، اور CD73 AMP کو اڈینوسین میں تبدیل کرتا ہے [99]۔ Immunosuppressive خلیات جیسے Tregs CD39 کا اظہار کر سکتے ہیں اور ان مدافعتی خلیوں میں A2AR راستے کو چالو کرنے سے سوزش کے ثالثوں کی کمی اور سوزش کے ثالثوں جیسے IL-10 کی اپ گریجشن ہوتی ہے، جس کے نتیجے میں سگنل ٹرانسڈیوسر اور ایکٹیویٹر کی ڈیفاسفوریلیشن ہوتی ہے۔ ٹرانسکرپشن 5 (STAT5) کا، NFκB پاتھ وے کو روکنا، اور T سیلز میں IL-2R-ثالثی سگنلز کو کم کرنا۔ ٹریگس CD39/CD73 کے مشترکہ اظہار کے ذریعے اڈینوسین پیدا کرتے ہیں، اڈینوسین پاتھ وے کو چالو کرتے ہیں اور جواب دہندہ T خلیات کی سطح پر پروسٹگینڈن E2 (PGE2) ریسیپٹر، EP2 ریسیپٹرز (EP2R) کو زیادہ متاثر کرتے ہیں۔ اس کے علاوہ، اڈینوسین پاتھ وے کے ایکٹیویشن کے بعد adenylate cyclase کی سرگرمی میں اضافہ ہوا، جس کے نتیجے میں CAMP میں اضافہ ہوا اور مدافعتی ردعمل کو فروغ دیا گیا [100]۔

4. دوہری راستہ روکنے والے

اب تک، کینسر کے علاج میں میٹابولک پاتھ وے روکنے والوں پر متعدد مطالعات کی گئی ہیں، اور نسبتاً تسلی بخش نتائج حاصل کیے گئے ہیں۔ تاہم، ایک نظریہ یہ بھی ہے کہ ڈوئل پاتھ وے انابیٹرز کا استعمال کینسر کے علاج کی تاثیر کو بڑھاتا ہے۔ یہ سیکشن ان دوہری روکنے والوں کی خصوصیات اور کینسر کے علاج میں ان کے استعمال کے نتائج پر بحث کرتا ہے (ٹیبل 1)۔ دوہری روکنے والوں کا کیمیائی ڈھانچہ اور سالماتی فارمولہ بھی جدول 2 میں دکھایا گیا ہے۔

جدول 1. سب سے اہم دوہری راستے روکنے والوں کی فہرست

جدول 1۔ جاری۔

جدول 1۔ جاری۔

ٹیبل 2. دوہری راستے روکنے والوں کی کیمیائی ساخت

جدول 2۔ جاری

جدول 2۔ جاری

4.1 دوہری PI3K/AKT/mTOR روکنے والے

PI3K اور mTOR کا تعلق phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases (PIKKs) کے خاندان سے ہے۔ PI3K اور mTOR کی ساختی اور فعال مماثلتوں کے ساتھ ساتھ mTOR inhibitors کے مطالعے کے مطابق، محققین نے PI3K اور mTOR دونوں کو دبانے والے دوہری افعال کے ساتھ inhibitors کی ترکیب کی۔

4.1.1 ڈیکٹولیزیب

Dactolisib (BEZ235) ایک imidazoquinoline ہے جو PI3K اور mTOR کو نشانہ بناتی ہے، مضبوط اینٹیٹیمر سرگرمی کے ساتھ۔ Dactolisib PI3K/AKT/mTOR kinase پاتھ وے میں PI3K kinase اور mTOR kinase کو دباتا ہے، ٹیومر سیل apoptosis کو اکساتا ہے اور PI3K/mTOR میں بڑھوتری کو روکتا ہے جو کینسر کے خلیوں کا انتہائی اظہار کرتے ہیں۔ ٹیومر کے خلیوں کی نشوونما، پھیلاؤ اور بقا کا سبب بننے کے علاوہ، PI3K/mTOR راستہ ٹیومر کو روایتی علاج، جیسے کہ ریڈیو تھراپی اور کیموتھراپی [101] کے خلاف مزاحم بنانے میں بھی اہم کردار ادا کرتا ہے۔

اس کی تحقیقات نان سمال سیل پھیپھڑوں کے کینسر (این ایس سی ایل سی) کے خلیوں میں کی گئی تھیں جن میں مختلف ای جی ایف آر سٹیٹس ہیں کہ آیا PI3K اور mTOR کو روکنا علاج کے نتائج کو بہتر بنائے گا۔ اس مطالعے میں بتایا گیا ہے کہ BEZ235 نے G1 مرحلے میں سیل سائیکل گرفتاری کو فروغ دینے اور سائیکلن D1/D3 اظہار کو کم کرنے کے ذریعے وٹرو اور ویوو میں ٹیومر کی نشوونما کو دبایا۔ مزید برآں، BEZ235 نے NSCLC خلیات میں DNA کے نقصان کو بڑھا کر یا برقرار رکھ کر سسپلٹین میڈیٹیڈ اپوپٹوس کو ہم آہنگی سے فروغ دیا۔ یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ BEZ235 کی طرف سے دوہری PI3K/mTOR روکنا ایک ممکنہ اینٹی کینسر ایجنٹ ہو سکتا ہے جو ٹارگٹڈ تھراپی یا کیموتھراپی کی افادیت کو متاثر کرتا ہے [102]۔

مینٹل سیل لیمفوما (ایم سی ایل) کے خلیات پر کی گئی تحقیقات سے معلوم ہوا کہ ایورولیمس (ایم ٹی او آر انحیبیٹر) یا این وی پی-بی کے ایم 120 (ایک PI3K انحیبیٹر) کے مقابلے میں، BEZ235 PI3K/Akt/mTOR راستے کو دبانے میں زیادہ طاقتور ہو سکتا ہے۔ مزید برآں، BEZ235 انجیوجینیسیس، ہجرت، اور ٹیومر کے خلیوں کے حملے کو روک سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، یہ انکشاف ہوا ہے کہ انٹرلییوکن-4 (IL-4) اور IL-6/سگنل ٹرانسڈیوسر اور ٹرانسکرپشن 3 (STAT3) راستے کے ایکٹیویٹر کیمورسٹینس میں شامل ہیں۔ کیمورسٹینس کو دلانے میں IL-6 کے کردار کے بارے میں، یہ انکشاف ہوا ہے کہ IL-6-ثالثی سٹیم سیل کی توسیع اور اپیٹیلیئل-میسینچیمل ٹرانزیشن (EMT) اس رکاوٹ میں شامل ہو سکتے ہیں۔ میکانکی طور پر، IL-6 ملٹی ڈرگ ریزسٹنٹ وابستہ ثالثوں، جیسے MDR1 اور glutathione S transferase pi (GSTpi) کی اپ گریجشن کو اکساتا ہے۔ مزید برآں، IL-6 ٹیومر کے خلیوں کو paclitaxel اور cisplatin سے وابستہ سائٹوٹوکسک اثرات سے caspase3 (Cas3) کو کم کرکے اور antiapoptotic پروٹین کو بڑھاوا دیتا ہے، جیسے کہ X-linked inhibitors of apoptosis (XIAP)، B-cell lymphoma (B-cell lymphoma2) -2)، اور کینسر کے مزاحم خلیوں میں B-cell lymphoma- extra large (Bcl-xL)۔ مزید، IL-6 مزاحم ٹیومر خلیوں [144] میں PI3K/AKT پاتھ وے کو متحرک کر سکتا ہے۔ صحیح طریقہ کار کا کوئی واضح اشارہ نہیں ہے جس کے ذریعے IL-4 ٹیومر میں کیمورسٹینس میں حصہ ڈالتا ہے۔ تاہم، شواہد یہ ظاہر کرتے ہیں کہ IL-6 کی طرح، IL-4 کلیدی اینٹی پوپٹوٹک عوامل کو منظم کر سکتے ہیں جو کیمورسٹینس [145] پر فعال اثرات مرتب کر سکتے ہیں۔

Everolimus اور NVP-BKM120 کے برعکس، BEZ235 ان سائٹوکائنز کے سگنلز کو روک سکتا ہے، کیموتھراپی کی تاثیر کو بہتر بناتا ہے [103]۔ یہ نتائج بتاتے ہیں کہ ڈبل پاتھ وے روکنے والے سنگل پاتھ وے کی روک تھام سے زیادہ موثر ہو سکتے ہیں، PI3K/Akt/mTOR پاتھ وے کو متعدد سطحوں پر روکتے ہیں۔ شدید لمفوبلاسٹک لیوکیمیا (ALL) میں BEZ235 کو dexamethasone کے ساتھ ملانے سے ظاہر ہوا کہ PI3K/AKT/mTOR راستے کو روکنے کے ساتھ ساتھ، وٹرو اور ویوو میں ڈیکسامیتھاسون کے اینٹی لیوکیمک اثرات بہتر ہوئے ہیں۔ AKT1 ڈیکسامیتھاسون سے متاثرہ ٹیومر سیل اپوپٹوس کو دبانے کا ذمہ دار ہے۔ لہذا، BEZ235، AKT کو روک کر اور myeloid cell leukemia-1 (MCL-1) کو کم کرکے، مہلک خلیوں میں ڈیکسامیتھاسون کی ثالثی والے اپوپٹوٹک راستے پیدا کر سکتا ہے [104]۔ ایک فیز Ib dose-Escalation کلینیکل ٹرائل نے ثابت کیا کہ everolimus اور BEZ235 کو ملانا (زبانی طور پر 200، 400، اور 800 mg/day کے علاوہ 2.5 mg/day پر everolimus 2.5 mg/day پر 28- دن کے چکروں میں) اور یہ دوبارہ علاج معالجہ تھا۔ غریب افادیت اور رواداری کے ساتھ منسلک. BEZ235 انتظامیہ کی نمایاں خصوصیت یہ تھی کہ اس کی زبانی انتظامیہ کم حیاتیاتی دستیابی اور معدے کے زہریلے ہونے کی وجہ سے علاج کے لیے موزوں آپشن نہیں ہو سکتی تھی۔ اس کے برعکس، اس روکنے والے کی نظامی انتظامیہ خوراک پر منحصر انداز میں بہتر تاثیر رکھتی ہے [146]۔ ایک اور مرحلہ I/Ib، ملٹی سینٹر، HER2+ چھاتی کے کینسر کے مریضوں کو BEZ235 کی مختلف خوراکیں دے کر اوپن لیبل سے ظاہر ہوا کہ اس دوا کا اثر جزوی طور پر صرف 13% مریضوں میں دیکھا گیا۔ مریضوں میں متلی، اسہال اور الٹی سمیت ضمنی اثرات کی اطلاع ملی۔ مزید برآں، BEZ235 نے 100 ملی گرام سے زیادہ خوراکوں میں زیادہ تغیر اور اثر دکھایا، حالانکہ زیادہ خوراکیں معدے کی زہریلی [105] سے وابستہ تھیں۔

دوسری طرف، ایڈوانس لبلبے کے نیورواینڈوکرائن ٹیومر (pNET) والے مریضوں کا علاج روزانہ ایک بار اورل ایورولیمس 10 ملی گرام کے ساتھ یا روزانہ دو بار خوراک کے مسلسل شیڈول پر زبانی BEZ235 400 ملی گرام سے کیا جاتا تھا۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ BEZ235-علاج شدہ گروپ میں میڈین پروگریشن فری سروائیول (PFS) 8.2 ماہ کے مقابلے میں 10.8 ماہ کے مریضوں میں ایورولیمس کے ساتھ علاج کیا گیا تھا۔ BEZ235 کے مریضوں میں اکثر منفی اثرات اسہال، سٹومیٹائٹس اور متلی تھے۔ یہ نتائج ظاہر کرتے ہیں کہ BEZ235 کم از کم PFS کے لحاظ سے، everolimus سے زیادہ موثر نہیں ہو سکتا۔ دوسری طرف، اس دوہری روکنے والے کے ضمنی اثرات ایورولیمس سے زیادہ ہیں۔ تاہم، علاج کے لیے یہ ردعمل کینسر اور مختلف حالات والے مریضوں میں بدل سکتا ہے [147]۔

cistanche tubulosa - مدافعتی نظام کو بہتر بنائیں

4.1.2 گیڈاٹولیسیب

Gedatolisib (PKI{{0}}) ایک دوہری روکنے والا ہے جو PI3K/mTOR سگنلنگ پاتھ وے میں PI3K اور mTOR کنیز کو نشانہ بناتا ہے، ممکنہ اینٹیٹیمر سرگرمی کے ساتھ۔ شواہد نے یہ ظاہر کیا کہ gedatolisib کے نس کے ذریعے انتظامیہ کے بعد، یہ mTOR اور PI3K کنیز دونوں کو روکتا ہے، apoptosis کو اکساتا ہے اور PI3K/mTOR سے زیادہ اثر کرنے والے ٹیومر خلیوں کی نشوونما کو دباتا ہے۔ مزید برآں، gedatolisib PI3K/AKT/mTOR راستوں کو روک کر ریڈیو اور chemosensitivity کو بڑھا سکتا ہے تاکہ ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کی مرمت کے طریقہ کار کو کم کیا جا سکے [106]۔ حال ہی میں، ایک تحقیقات نے اطلاع دی ہے کہ PKI-587 کو Cofetuzumab Pelidotin کے ساتھ ملانا، ایک پروٹین ٹائروسین کناز 7 (PTK7) کا ہدف، اوریسٹیٹین پر مبنی اینٹی باڈی-ڈرگ کنجوگیٹ میٹاسٹیٹک ٹرپل-نیگیٹو بریسٹ کینسر (TNBC) کے ساتھ منسلک تھا۔ امید افزا طبی سرگرمی، دو ماہ کے درمیانی PFS، اور اعتدال پسند زہریلا (کھانا متلی، میوکوسائٹس، اور تھکاوٹ) [107]۔ PKI-587 ریڈیو حساسیت کو بڑھا سکتا ہے۔ ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ SK-Hep1 xenograft hepatocellular carcinoma (HCC) ماڈلز میں DNA کو پہنچنے والے نقصان میں اضافہ ہوا تھا، PKI-587 کے ساتھ آئنائزنگ ریڈی ایشن کو جوڑ کر، اور G0/G1 سیل سائیکل گرفتاری کے ساتھ ساتھ apoptosis، ٹیومر کے خلیوں میں آمادہ ہوئے تھے۔ . اس کے مطابق، PKI-587 کے ذریعے PI3K/AKT/mTOR اور DNA کو پہنچنے والے نقصان کی مرمت کے راستوں کو دبانے سے HCC خلیات [108] کی ریڈیو حساسیت کو متحرک کر سکتا ہے۔ T-cell ALL مریضوں (T-ALL) میں تشخیص خراب ہے۔ PI3K/mTOR سگنلنگ پاتھ وے میں تبدیلیاں دوبارہ لگنے اور علاج کی ناکامی کے لیے ذمہ دار ہیں کیونکہ دوبارہ لگنے والے T-ALL مریضوں میں PI3K/mTOR پاتھ وے زیادہ فعال ہو جاتا ہے۔ اس مطالعہ نے یہ ظاہر کیا کہ PKI-587 نے PI3K/mTOR پاتھ وے کے سلیکٹیو دبانے کے ذریعے T-ALL سیل لائن کے پھیلاؤ اور کالونی کی تشکیل کو روکا بغیر وٹرو اور vivo میں mitogen-activated protein kinase (MAPK) کے راستے کو پریشان کیے بغیر۔ مزید برآں، PKI-587 ٹیومر کے بوجھ اور بڑھنے کو کم کرتا ہے، مدافعتی کمی والے چوہوں کے زینوگرافٹ ماڈلز میں بقا کی شرح کو لمبا کرتا ہے بغیر روکے ہوئے چوہوں میں وزن کم کیے بغیر [109]۔ ایسا لگتا ہے کہ PKI-587 انسانی بدنیتی کے علاج کے لیے ایک مناسب آپشن ہو سکتا ہے۔ تاہم، PKI-587 کا استعمال کرتے ہوئے مجموعہ تھراپی ہم آہنگی کے ردعمل پیدا کرکے علاج کی تاثیر کو بڑھا سکتی ہے۔

4.1.3 ووکسٹالیسیب

Voxtalisib (SAR245409) ایک طاقتور کلاس-I PI3Ks، mTORC1، اور mTORC2 inhibitor [148] ہے۔ یہ اطلاع دی گئی ہے کہ ووکسٹالیسب PI3K کے فاسفوریلیشن کو دبا سکتا ہے اور کینسر کے خلیوں میں ایم ٹی او آر انفیکٹر کے شامل ہونے کو کنٹرول کر سکتا ہے [149]۔ اعلی درجے کی مہلک ٹیومر والے مریضوں پر Ib کلینیکل ٹرائل کے ایک مرحلے میں، 90 ملی گرام pimasertib (ایک MEK1/2 inhibitor) اور 70 mg voxtalisib کا انتظام کیا گیا تھا، اور نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ اس امتزاج کے طریقہ کار کو اچھی طرح سے برداشت نہیں کیا گیا تھا اور اس کا اثر پر کوئی خاص اثر نہیں تھا۔ اعلی درجے کی ٹھوس ٹیومر کے ساتھ مریضوں کی بقا. اس مطالعہ میں سب سے زیادہ عام طور پر دیکھے جانے والے منفی واقعات اسہال، متلی اور تھکاوٹ تھے [110]۔ ایسا معلوم ہوتا ہے کہ مریض کی منشیات کی رواداری کا انحصار ووکسٹالیسب کی خوراک اور شیڈول پر ہوتا ہے۔ ایک مرحلے I کے کلینیکل ٹرائل نے اعلی درجے کے گلیوما کے مریضوں کو تابکاری تھراپی کے ساتھ یا اس کے بغیر ٹیموزولومائڈ کے ساتھ ووکسٹالیسب کا امتزاج دیا۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ voxtalisib کی زیادہ سے زیادہ برداشت شدہ خوراکیں (MTDs) temozolomide کے ساتھ مل کر 90 mg دن میں ایک بار اور 40 mg روزانہ دو بار تھیں۔ اس مطالعے میں سب سے زیادہ بار بار تجربہ ہونے والے منفی واقعات متلی، تھکاوٹ، تھرومبوسائٹوپینیا، اسہال، اور لمفوپینیا تھے۔ اس مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ ووکسٹالیسب، تابکاری تھراپی کے ساتھ یا اس کے بغیر ٹیموزولومائڈ کے ساتھ مل کر، قابل قبول حفاظت کے ساتھ اعلی درجے کے گلیوماس کا مؤثر طریقے سے علاج کر سکتا ہے [111]۔ 

4.1.4 بیمیرالیسب

Bimiralisib (PQR309) ایک پین کلاس I PI3K/mTOR مخالف کے طور پر جانا جاتا ہے جو PI3K اور mTOR کو بھرپور طریقے سے دباتا ہے۔ بائیو کیمیکل تجربات کے مطابق، bimiralisib کا PI3K پر کم اثر ہے اور وہ دیگر پروٹین کناسز [150] کو نمایاں طور پر روک نہیں سکتا۔ یہ انکشاف ہوا ہے کہ PI3K/mTOR راستہ لیمفوما کی کئی اقسام میں شامل ہے۔ لہذا، اس راستے کی فارماسولوجک روکنا لیمفوما کے مریضوں کو فائدہ پہنچا سکتا ہے۔

ایک preclinical لیمفوما ماڈل نے یہ ظاہر کیا کہ bimiralisib نے اکیلے وٹرو میں اینٹی لیمفوما سرگرمی دکھائی یا دیگر اینٹی کینسر ادویات، جیسے panobinostat، venetoclax، lenalidomide، ibrutinib، ARV-825، rituximab، اور marizomib کے ساتھ مل کر دکھایا۔ اس مطالعہ نے یہ ظاہر کیا کہ بیمیرالیسیب HRK، YPEL3، اور TP63 کے اظہار کی حوصلہ افزائی کر سکتا ہے، جبکہ HSPA8 اور HSPA1B، CCDC86، PAK1IP1، اور MIR155HG کے جین کے اظہار کو علاج کے بعد کم کیا گیا تھا [112]۔ خوراک میں اضافہ، اوپن لیبل فیز I کے ٹرائل نے ایڈوانس ٹھوس ٹیومر والے مریضوں میں bimiralisib (10 سے 150 mg) کے کینسر مخالف اثرات اور حفاظت کا جائزہ لیا۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ میٹاسٹیٹک تھائمس مہلکیت والے مریض میں bimiralisib تھراپی کے بعد جزوی ردعمل قابل شناخت تھا۔

مزید برآں، سینوناسل کینسر والے مریض میں بیماری کا حجم ایک چوتھائی رہ گیا تھا، اور صاف سیل بارتھولن غدود کے کینسر والے مریض کو سولہ ہفتوں سے زیادہ عرصے تک مستحکم بیماری کا سامنا کرنا پڑا۔ ایم ٹی ڈی اور بیمیرالیسب کی تجویز کردہ فیز 2 خوراک کو دن میں ایک بار زبانی طور پر 80 ملی گرام سمجھا جاتا تھا۔ ٹیومر بایپسیوں کے تجزیے سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ bimiralisib PI3K پاتھ وے فاسفوپروٹین کو گھٹا کر اپنے اینٹی ٹیومر اثرات مرتب کرتا ہے۔ مزید برآں، عام منفی واقعات، بشمول ہائپرگلیسیمیا، تھکاوٹ، متلی، قبض، اسہال، ددورا، الٹی، اور کشودا، تقریباً 30% مریضوں میں پائے گئے [113]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ BEZ235 اور voxtalisib [112,114] کے مقابلے bimiralisib مؤثر طریقے سے دماغ – خون کی رکاوٹ (BBB) ​​کو عبور کر سکتا ہے۔ Bimiralisib کی یہ خصوصیت دماغ کے ٹیومر میں ٹیومر کے ٹشو تک اس کی ترسیل کو آسان بنا سکتی ہے اور علاج کی تاثیر کو بہتر بنا سکتی ہے۔

4.1.5 پاکسلیسیب

Paxalisib (GDC-0084) PI3K اور mTOR kinase کے ایک منتخب اور طاقتور زبانی دماغ میں داخل ہونے والے دوہری روکنے والے کے طور پر جانا جاتا ہے۔ Paxalisib کو خصوصی طور پر دماغی رسولیوں کے علاج کے لیے ڈیزائن کیا گیا تھا، جیسا کہ ترقی پسند یا بار بار آنے والا گلیوما، کیونکہ یہ دماغ تک منشیات کی ترسیل کو بہتر بنانے کے لیے BBB کو مؤثر طریقے سے عبور کر سکتا ہے۔ تجرباتی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ فالج ٹیومر کے خلیوں کی نشوونما کو خوراک پر منحصر انداز میں روک سکتا ہے [115–117]۔ دستیاب معلومات کی بنیاد پر، PI3K/Akt/mTOR پاتھ وے چھاتی کے کینسر کے مریضوں میں 70% تک دماغی میٹاسٹیسیس میں PIK3CA تغیرات کی وجہ سے زیادہ متحرک ہو جاتا ہے۔ ایک طبی مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ فالج نے سیل کی عملداری اور AKT اور p70 S6 kinase کے فاسفوریلیشن کو نمایاں طور پر کم کر دیا ہے۔ مزید یہ کہ PIK3CA- اتپریورتی چھاتی کے کینسر کے دماغ کے میٹاسٹیٹک خلیوں کے apoptosis میں خوراک پر منحصر فیشن [118] میں لائنوں میں علاج کے بعد اضافہ ہوا تھا۔ لہذا، فالج کا استعمال دماغ کے کینسر اور دماغ کے میٹاسٹیٹک کینسر میں مؤثر ثابت ہوسکتا ہے۔ تاہم، یہ دوہری روکنے والا دیگر خرابیوں میں مؤثر ثابت ہوسکتا ہے، جیسے کٹینیئس اسکواومس سیل کارسنوما (سی ایس سی سی)۔ اس تناظر میں، ایک تحقیقات نے اطلاع دی ہے کہ نانومول خوراکوں پر فالج کے علاج نے SCC-13، SCL-1، اور A431 سیل لائنوں کے ساتھ ساتھ بنیادی انسانی cSCC خلیوں کے پھیلاؤ اور بقا کو ممکنہ طور پر دبایا ہے اور apoptosis کی شمولیت کے ذریعے۔ سی ایس سی سی خلیوں میں سیل سائیکل گرفتاری۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ دوسرے PI3K-Akt-mTOR پاتھ وے انابیٹرز کے مقابلے ٹیومر کے خلیوں پر اس کے زیادہ مہلک اثر کے علاوہ، فالج جلد کے عام خلیوں کے لیے غیر زہریلا تھا، بشمول keratinocytes اور fibroblasts [119]۔ فالج کی کارروائی کا طریقہ کار PI3K-Akt-mTOR راستے کے بنیادی اجزاء، جیسے Akt, S6, p85, اور S6K1 کے فاسفوریلیشن کو روک رہا ہے۔ مزید برآں، فالج سی ایس سی سی خلیوں میں DNA-PKcs کے فعال ہونے میں رکاوٹ ہے [119]۔

4.1.6 Omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) ایک زبانی دوہری PI3K/mTOR روکنے والا ہے جو کینسر کے خلیوں کی نشوونما اور بڑھنے کو دباتا ہے [151]۔ یہ انکشاف ہوا ہے کہ omipalisib علاج کینسر کے اسٹیم سیلز کی کالونی کی تشکیل کو روک سکتا ہے اور آٹوفیجک سیل کی موت کو آمادہ کر سکتا ہے کیونکہ کلونجینیسیٹی بنیادی فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر (bFGF) اور انسولین نما گروتھ فیکٹر 1 (IGF) AKT کے ذریعے سگنلنگ پر منحصر ہے۔ اور ERK کے راستے اور omipalisib ERK inhibitor کے ساتھ مل کر، جیسے MEK162 کالونی کی تشکیل کو دبا سکتے ہیں [121]۔ AML سیل لائنوں پر omipalisib کے انسداد پھیلانے والے اثر کی کھوج کی گئی اور انکشاف کیا گیا کہ omipalisib کافی حد تک OCI-AML3 HL60 اور THP1 سیل لائنوں میں G0/G1 سیل سائیکل گرفتاری کو آمادہ کر سکتا ہے۔ جیسا کہ زیر بحث آیا، omipalisib mTOR، AKT، 4E-BP1، اور S6K کے فاسفوریلیشن کو کم کرتا ہے۔ مزید برآں، میٹابولک پاتھ وے افزودگی کے تجزیے سے پتہ چلتا ہے کہ امینو ایسڈ میٹابولزم سے متعلق میٹابولائٹس میں اومیپلیسیب کے ساتھ علاج کرنے پر نمایاں کمی واقع ہوئی ہے۔ مزید برآں، omipalisib کے ساتھ OCI-AML3 خلیوں کے علاج کے بعد، گلائسین اور سیرین ترکیب کے راستے میں PHGDH، PSPH، PSAT1، MTHFD1/2، اور SHMT1/2 سمیت متعدد ضروری جینوں کے اظہار کو ان خلیوں میں نمایاں طور پر کم کیا گیا تھا۔ . توانائی کی سطح کی وجہ سے، بائیو سنتھیسز اور مائٹوکونڈریا کے افعال شاید omipalisib [122] سے متاثر ہو سکتے ہیں۔ مزید برآں، چوہوں کے ماڈلز کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ 0.2 یا 1 mg/kg omipalisib کی زبانی انتظامیہ علاج شدہ جانوروں کے جسمانی وزن میں واضح تبدیلی کے بغیر ٹیومر کی نشوونما کو نمایاں طور پر کم کر سکتی ہے [123]۔

4.1.7 SF1126

SF1126 ایک RGD-conjugated LY294002 پرو ڈرگ ہے جس میں اعلی حل پذیری اور antiangiogenic خصوصیات ہیں جو TME [152] میں مخصوص انٹیگرینز سے منسلک ہو سکتی ہیں۔ لہذا، SF1126 کی انتظامیہ TME اور ٹیومر vasculature کی ترسیل کو بڑھاتی ہے۔ حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ یہ مرکب PI3K/AKT/mTOR اور بروموڈومین پر مشتمل پروٹین 4 (BRD4) کینسر کے خلیوں میں راستے روک سکتا ہے [124,125]۔ ایک مطالعہ نے CRC سیل لائنوں کے ساتھ ساتھ بنیادی انسانی بڑی آنت کے کینسر کے خلیوں کا علاج SF1126 کے ساتھ انسانی ٹیومر سے الگ تھلگ کیا، اور نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ یہ دوا ٹیومر کے خلیوں کی نشوونما کو روک سکتی ہے اور apoptosis کو متاثر کر سکتی ہے۔ SF1126 کینسر کے خلیوں میں سیل سائیکل گرفتاری کا باعث بھی بن سکتا ہے [124]۔ ایک اور تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ SF1126 کا علاج نارموکسک اور ہائپوکسک حالات میں VHL- تبدیل شدہ RCC سیل لائنوں میں HIF-2 استحکام کو منسوخ کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، SF1126 RCC-xenografted چوہوں کے لیے ذیلی طور پر انتظامیہ نے نمایاں طور پر انجیوجینیسیس، ٹیومر کی نشوونما، اور بڑھنے کو روکا۔ SF1126 انٹیگرین ثالثی ٹیومر سیل ہجرت کو بھی دبا سکتا ہے اور انٹیگرین-حوصلہ افزائی guanosine diphosphate (GDP) -Rac خاندان کے چھوٹے GTPase 1 (Rac1) کو اس کی فعال حالت میں تبدیل کر سکتا ہے [126]۔

4.1.8 PF-04691502

PF-04691502 ایک اور دوہری PI3K/mTOR روکنے والا ہے جو apoptosis کی شمولیت کے ذریعے ٹیومر کی نشوونما اور بڑھنے کو روک سکتا ہے۔ PF-04691502 کئی انسانی خرابیوں کی تابکاری کی حساسیت کو بھی بہتر بناتا ہے [127]۔ یہ اطلاع دی گئی ہے کہ PF-04691502 مثانے کے کینسر کے خلیات کی نشوونما، پھیلاؤ، منتقلی، اور حملے کو روک سکتا ہے۔ مزید برآں، یہ اندرونی راستے کے ذریعے ان ٹیومر خلیوں کے اپوپٹوسس کو بڑھا سکتا ہے۔ PF-04691502 مثانے کے کینسر کے خلیوں میں PI3K/Akt/mTOR راستے اور مائیلوڈ لیوکیمیا 1 (MCL-1) ​​کے اظہار کو کم کرتا ہے۔ جیسا کہ متعدد دوہری روک تھام کرنے والوں پر تبادلہ خیال کیا گیا ہے، PF-04691502 بھی کیموتھراپی کی تاثیر کو بڑھا سکتا ہے اور ٹیومر کے خلیوں کی ریڈیو تھراپی کے لیے حساسیت کو بڑھا سکتا ہے [128]۔ اعلی درجے کے گیسٹرو اینٹروپینکریٹک نیورو اینڈوکرائن ٹیومر (GEP-NETs) ریڈیو تھراپی اور کیمو تھراپی کے باوجود خراب تشخیص سے وابستہ ہیں۔ PF-04691502 کے ساتھ NET سیل لائنوں (QGP-1 اور BON) کے علاج نے کنٹرول گروپ کی نسبت 72 گھنٹے تک pAKT کے اظہار کو کم کیا۔ حیرت کی بات یہ ہے کہ PF-04691502 اور ریڈیو تھراپی کے ساتھ ہم آہنگی کے علاج سے NET خلیوں میں apoptosis میں اضافہ نہیں ہوا، جبکہ ریڈیو تھراپی یا PF-04691502 تھراپی کے مقابلے میں کافی حد تک حوصلہ افزائی شدہ apoptosis پر PF-04691502 48 h کا اضافہ ہوتا ہے [129] . یہ نتائج بتاتے ہیں کہ تابکاری اور PF-04691502 کو یکجا کرنا NETs [153] کے علاج کے لیے ایک نیا اور ممکنہ علاج کا طریقہ ہو سکتا ہے۔

T-cell lymphomas (CTCLs) اور Sézary syndrome (SS) کے مریضوں میں، PI3K/AKT/mTOR پاتھ وے کی اوور ایکٹیویشن ظاہر ہوتی ہے۔ لہذا، اس راستے کو مسدود کرنا جلد کے CTCLs [130] کے خلاف ممکنہ علاج کے آپشن کی نشاندہی کرتا ہے۔ PF-04691502 کے ساتھ علاج نے CTCL سیل لائنوں کی نشوونما کو روکا اور SS مریضوں سے ٹیومر سیل حاصل کیا۔ PF-04691502 نے CTCL سیل لائنوں کے سیل سائیکل میں apoptotic cascades اور G1 سیل کی گرفتاری کی حوصلہ افزائی کی، جبکہ SS کے مریضوں میں، اس کی کارروائی بنیادی طور پر مضبوط apoptosis کی شمولیت کی وجہ سے تھی۔ خاص طور پر، PF-04691502 صرف ہلکے سے متاثر صحت مند عطیہ دہندگان نے T خلیات حاصل کیے۔

مزید یہ کہ، PF{{0}} نے CXCL12-متعلقہ سیل کی بھرتی اور تمام مطالعہ شدہ گروپوں میں منتقلی کو دبا دیا۔ علاج کے بعد، بقا میں اضافے کے ساتھ، یہ انکشاف ہوا کہ ٹیومر کا حجم کنٹرول گروپ میں 936 mm3 سے کم ہو کر علاج شدہ چوہوں میں 400 mm3 ہو گیا۔ مزید برآں، علاج شدہ چوہوں میں ٹیومر کا وزن 0.56 جی کنٹرول سے کم ہو کر 0.2 جی ہو گیا [153]۔

4.1.9 سموٹولیزیب

Samotolisib (LY3023414) کلاس I PI3K اور mTOR [131] کا زبانی طور پر دستیاب دوہری کناز روکنے والا ہے۔ طبی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ samotolisib کو prexasertib کے ساتھ ملانا، ایک چیک پوائنٹ کناز 1 inhibitor (samotolisib 200 mg زبانی طور پر روزانہ دو بار اور prexasertib 105 mg/m2 ہر 14 دن بعد نس کے ذریعے)، preclinical values ​​کے مریضوں میں کینسر مخالف سرگرمی ہو سکتی ہے اور پہلے سے سنگین مریضوں میں۔ تاہم، کلینیکل مجموعہ زہریلا کے ساتھ تھا، جس پر مستقبل کے ٹرائلز میں غور کیا جانا چاہئے [131]. میٹاسٹیٹک کاسٹریشن مزاحم پروسٹیٹ کینسر والے مریضوں میں ایک ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کے زیر کنٹرول فیز Ib/II ٹرائل میں سموٹولیزب کو enzalutamide (پروسٹیٹ کینسر کے علاج کے لیے استعمال ہونے والی ایک نان سٹیرائیڈل اینٹی اینڈروجن دوا) کے ساتھ ملایا گیا۔ اس مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ enzalutamide کے ساتھ samotolisib کا امتزاج اچھی طرح سے برداشت کیا گیا تھا اور مطالعہ شدہ مریضوں میں PFS کو واضح طور پر بہتر بنایا گیا تھا [132]۔ شواہد نے ثابت کیا کہ تھکاوٹ، متلی، الٹی، اور اسہال سب سے زیادہ متواتر منفی واقعات تھے جو samotolisib کے ساتھ علاج کے بعد ہوتے ہیں [133]۔ مقعد ڈسپلیسیا اور مقعد کے کینسر میں، PI3K/AKT/mTOR راستے کی روک تھام ایک عملی نقطہ نظر ہے۔ K14E6/E7 چوہوں میں ٹاپیکل سموٹولیسب کے ساتھ علاج کیا گیا، اسکواومس سیل کارسنوما کو 15 ہفتوں کے علاج کے بعد جنسی انحصار (صرف نر چوہے) [134] میں روک دیا گیا۔

4.1.10 پی ڈبلیو ٹی 33597

PWT33597 ایک اور ڈوئل کناز انحیبیٹر ہے جو بائیو کیمیکل اسسیس کی بنیاد پر PI3K الفا اور ایم ٹی او آر کو دباتا ہے۔ PWT33597 پروفائلنگ نے پروٹین کناسز کے ساتھ بہت کم یا کوئی کراس ری ایکٹیویٹی ظاہر نہیں کی، بشمول ٹائروسین کنیز یا سیرین/تھریونائن [19]۔ PWT33597 کے ساتھ HCT116 اور NCI-H460 ٹیومر سیلز میں mutationally ایکٹیویٹڈ PI3K الفا کے علاج سے پتہ چلتا ہے کہ یہ دوا mTOR پاتھ وے پروٹین اور PI3K کو روک سکتی ہے۔ مزید یہ کہ، PWT33597 نے PI3K اور mTOR پاتھ وے سگنلنگ [19] کے پائیدار ریزرو کے ذریعے متعدد ٹیومر زینوگرافٹ ماڈلز میں امید افزا دواسازی خصوصیات کی نمائش کی۔ متعدد دوائیں جو ایم ٹی او آر سی 1 (ریپلاگس) کو روکتی ہیں ان کو ایڈوانس رینل سیل کارسنوما (آر سی سی) [154] کے علاج کے لیے منظور کیا جاتا ہے۔ تاہم، ان ادویات کی تاثیر مریضوں کے مخصوص ذیلی سیٹ تک محدود ہے اور یہ پائیدار نہیں ہے۔ رینل زینوگرافٹ ماڈلز کے لیے PWT33597 کا انتظام کرنے کی تجویز ہے جس میں دونوں mTORC1 اور mTORC2 کی روک تھام اور PI3K روکنا ایک سے زیادہ سگنلنگ نوڈس کو براہ راست نشانہ بنا کر علاج کی تاثیر کو بڑھا سکتے ہیں، بشمول ویسکولر اینڈوتھیلیل گروتھ فیکٹر ریسیپٹرز (VEGFRs)۔ PWT33597 کا تجربہ VHL−/-، PTEN−/- xenografts میں rapamycin کے مقابلے میں mTORC1 inhibitor اور sorafenib، VEGFR/RAF روکنے والے کے طور پر کیا گیا۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ صرافینیب اور ریپامائسن (64%) کی ٹیومر کی نشوونما کو روکنے والی خصوصیات کے باوجود، PWT33597 میں بہت زیادہ نمو روکنے والا اثر (93%) تھا۔ PWT33597 ٹیومر کی نشوونما کو روکنے میں فالج سے زیادہ کارگر تھا (ایک پین-PI3K روکنے والا) ٹیومر کے وزن اور سائز کو نمایاں طور پر کم کرنے میں۔ مزید برآں، PWT33597 کلیویڈ کیسپیس 3 (ایک اپوپٹوٹک اشارے) کو بڑھاتا ہے [135]۔

4.1.11۔ Apitolisib

Apitolisib (GDC-0980) ایک نیا ڈوئل PI3K/mTOR روکنے والا ہے۔ Apitolisib علاج نے AKT اور mTOR کے فاسفوریلیشن کو سختی سے کم کیا اور دو cholangiocarcinoma (CCA) سیل لائنوں SNU1196 اور SNU478 میں نمو کو کم کیا۔ Apitolisib نے وٹرو میں کیموتھراپیٹک ایجنٹوں، جیسے cisplatin یا gemcitabine کے اثرات کو بھی بہتر کیا اور PARP کے کلیویج کو بڑھایا۔ مزید برآں، سی سی اے کے ماؤس زینوگرافٹ ماڈل میں کیموتھریپی کے ساتھ apitolisib کو ملانے سے SNU1196 اور SNU478 خلیوں کے ذریعے کالونی کی تشکیل میں کمی آئی اور ٹیومر سیل کی نشوونما کو روکا [136]۔ غیر منظم PI3K/AKT/mTOR سگنل ٹیومر کی نشوونما، میٹاسٹیسیس، اور گلیوبلاسٹوما میں اینٹیٹیمر علاج کے خلاف مزاحمت کے ذریعے ٹیومرجینیسیس کے لیے ذمہ دار ہیں۔ لہذا، یہ محور فارماسولوجیکل ہیرا پھیری کے لیے ایک پرکشش علاج کا ہدف ہو سکتا ہے۔ Glioblastoma multiforme (GBM) سیل لائنز (A-172 اور U-118-MG) کا علاج apitolisib کے ساتھ کیا گیا تھا، اور علاج وقت اور خوراک پر منحصر سائٹوٹوکسائٹی اور اپوپٹوسس سے وابستہ تھا۔ apitolisib کا ایکشن میکانزم ممکنہ طور پر پروٹین کناز RNA جیسے endoplasmic reticulum kinase (PERK) اظہار کی کمی ہے، پروٹین کی ترکیب پر اس کے روکنے والے اثر کو روکنا، ترجمہ کو تیز کرنا، اور apoptosis [137] کو دلانا۔ اس کے برعکس، ایک بے ترتیب اوپن لیبل فیز II ٹرائل نے رپورٹ کیا کہ منفی واقعات، جیسے ہائپرگلیسیمیا اور ریش کی وجہ سے، apitolisib everolimus [155] کے مقابلے میٹاسٹیٹک RCC کا مؤثر طریقے سے علاج نہیں کر سکتا۔ شاید، مختلف کینسروں میں اس روکنے والے کا اثر مختلف ہو سکتا ہے۔

4.2 دیگر ممکنہ دوہری روکنے والے

کینسر کے علاج کا نقطہ نظر اہم میٹابولک راستوں کی دوہری روک تھام ہے، جیسے گلائکولیسس اور آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن، جو کینسر کے خلیوں کی میٹابولک پلاسٹکٹی کو توڑتا ہے اور فراہم کردہ توانائی کی فراہمی کو محدود کرتا ہے [156,157]۔ اس سلسلے میں، ایک اپٹیمر پر مبنی مصنوعی انزائم کو آرجینائن اپٹیمر میں ترمیم شدہ کاربن ڈاٹ ڈوپڈ گرافیٹک کاربن نائٹرائڈ (AptCCN) کے ذریعے ڈیزائن اور تعمیر کیا گیا تھا تاکہ گلائکولائسز اور آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کو بیک وقت روکا جا سکے۔ موافقت انٹرا سیلولر ارجینائن پر قبضہ کرنے اور سرخ روشنی کی شعاع ریزی کے تحت آکسیکرن کے ذریعے ارجنائن کو نائٹرک آکسائڈ (NO) میں تبدیل کرنے کے قابل ہے۔ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ ارجینائن کی کمی اور NO تناؤ گلائکولائسز اور آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کو دباتا ہے، توانائی کی فراہمی کو روکتا ہے اور ٹیومر سیل اپوپٹوس کو اکساتا ہے [138]۔ ٹیومر کے متعدد خلیات نیکوٹینامائڈ فاسفوریبوسائلٹرانسفریز (NAMPT) کے اظہار کو بڑھاتے ہوئے دکھائے گئے ہیں، جو NAD+ نجات کے لیے ضروری ہے۔ نتیجتاً، NAMPT inhibitors کا استعمال کینسر کے علاج کے لیے ایک پرکشش آپشن ہو سکتا ہے [158]۔ KPT-9274 ایک دوہری NAMPT/p21-ایکٹیویٹڈ kinase 4 (PAK4)/inhibitor ہے جو کینسر کے خلیوں میں NAD+/NADH تناسب کو کم کرتا ہے، سارکوما چوہوں کے ماڈلز اور RCC [139,159] میں ٹیومر کی نشوونما کو روکتا ہے۔ کے پی ٹی-9274 ٹیومر اینٹیجن پریزنٹیشن کو بہتر بنانے اور بڑھتے ہوئے انٹرفیرون (IFN) - اور IFN- ردعمل [139] کے ذریعے اینٹی ٹیومر مدافعتی ردعمل کو بھی آمادہ کرتا ہے۔ GMX1778 ایک اور NAMPT روکنے والا ہے جو مائیکرو پارٹیکلز کے ذریعہ مورین GMB میں استعمال ہوتا تھا۔ GBM ماڈلز پر کی گئی ایک تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ GMX1778 کے ساتھ مدافعتی چوکی روکنے والوں کو جوڑنے سے علاج شدہ جانوروں کی بقا میں اضافہ ہوتا ہے [160]۔ GMX1778 NAD+ کی کمی کے ذریعے پروگرامڈ سیل ڈیتھ لیگن-1 (PD-L1) کے اظہار کو بڑھاتا ہے اور CD4+ اور CD8+ T خلیات جیسے متاثر کن مدافعتی خلیوں کو بھرتی کرتا ہے۔ GMX1778 کے ساتھ علاج کے بعد مدافعتی خلیوں کے طور پر M2-میکروفیجز کی تعدد میں بھی کمی واقع ہوئی۔

جیسا کہ زیر بحث آیا، ٹیومر کے خلیے آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن سے cytoplasmic glycolysis تک گلوکوز میٹابولک تبدیلی کے قابل ہوتے ہیں۔ پائروویٹ ڈیہائیڈروجنیز کنیز (PDKs) اور lactate dehydrogenase A (LDHA) اس واقعہ میں اہم خامرے ہیں۔ لہذا، ان انزائمز کو روکنا کینسر کے علاج میں ایک امید افزا نقطہ نظر ہوسکتا ہے۔ ایک تحقیقات نے دو PDK/LDHA inhibitors (20e اور 20k) کو ڈیزائن کیا ہے جو A549 خلیوں میں لییکٹیٹ کی تشکیل کو کم کر سکتے ہیں اور آکسیجن کی کھپت کو بڑھا سکتے ہیں۔ یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ یہ روکنے والے کینسر کے خلیوں میں گلوکوز میٹابولک راستے کو منظم کرسکتے ہیں [140]۔ Type II topoisomerases عارضی DNA ڈبل اسٹرینڈ بریکس پیدا کرنے کے ذریعے DNA ٹوپولوجی کو تبدیل کرنے کے لیے ذمہ دار ہیں اور یوکرائیوٹک خلیات [161] کے لیے اہم ہیں۔ یہ انکشاف ہوا ہے کہ کناسز اور ٹوپوسومریسیس II کے دوہری روکنے والے کینسر کے علاج میں ممکنہ علاج کا طریقہ ہوسکتے ہیں۔ ٹوپوائسومریز II اور دیگر پروٹینوں جیسے ہیٹ شاک پروٹین 90 (Hsp90) کے درمیان ساختی مماثلت کی وجہ سے topoisomerase ٹارگٹڈ دوائیوں کے خلاف مزاحمت پر قابو پانے کے لیے ڈوئل انحیبیٹرز کو ڈیزائن کرنا بھی ایک قابل قدر اور دلچسپ حکمت عملی ہو سکتا ہے، جو DNA کی مرمت کے طریقہ کار میں شامل ہے۔ 162]۔

Lysine (K) مخصوص ڈیمیتھیلیس 1A (KDM1A) ایک فلاوین پر منحصر امائن آکسیڈیز ہے جو ہسٹون 3 ٹیل (H3K4 اور H3K9) [163] میں لائسین 3 اور 4 کے ڈیمیتھیلیشن میں شامل ہے۔ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ KDM1A کی اپ گریجشن H3K4 اور H3K9 میں کم میتھیلیشن کے ذریعے متعدد انسانی عوارض جیسے کینسر سے وابستہ ہے۔ مزید برآں، H3K4 اور H3K9 کی ڈیمیتھیلیشن کرومیٹن کی گاڑھائی کا باعث بنتی ہے، جس سے کئی اینٹی کینسر جین خطوں کی نقل کو دبایا جاتا ہے، جیسے DNA methyltransferase-1 (DNMT-1), p53, p21, GATA-بائنڈنگ فیکٹر۔ (GATA)-1 اور GATA-2۔ اس کے مطابق، KDM1A روکنا ٹیومر کو دبانے میں فائدہ مند ثابت ہو سکتا ہے [141]۔ دوسری طرف، اسپرمین آکسیڈیز (SMOX) ایک امائن آکسیڈیز ہے جو اسپرمائن اور اسپرمائڈائن کو ڈیمینیٹنگ امینوپروپل [164] کے ذریعے اسپرمائن اور پوٹریسین میں تبدیل کر سکتی ہے۔ Spermine اور spermidine سیلولر افعال میں شامل ہیں، جیسے کہ جین ایکسپریشن کنٹرول، اسکیوینگنگ ری ایکٹیو آکسیجن اسپیسیز (ROS)، سیل سائیکل ریگولیشن، DNA ڈھانچہ کی دیکھ بھال، اور پروٹین کی ترکیب [165]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ، SMOX میں KDM1A کے لیے کافی ترتیب ہومولوجی ہے، جو کینسر کے علاج کے لیے دوہری روکنے والوں کے ڈیزائن کی سہولت فراہم کرتا ہے [142]۔ اس تناظر میں، ایک تحقیقات نے اطلاع دی ہے کہ لبلبے کے کینسر کے علاج کے لیے 3،5-ڈامینو-1,2،4-ٹریازول اینالاگس KDM1A اور SMOX کی دوہری روک تھام کے لیے استعمال کیے جا سکتے ہیں [141]۔

5. کینسر کے علاج میں ڈوئل پاتھ وے روکنے والوں کے فوائد اور نقصانات

شواہد نے ثابت کیا کہ متعدد حیاتیاتی نیٹ ورکس اور راستوں کی موروثی فالتو پن اور مضبوطی کی وجہ سے پیچیدہ امراض کے علاج کے لیے ملٹی ٹارگٹ انحیبیٹرز ایک امید افزا ٹول ہیں۔ متوازی طور پر، ملٹی ٹارگٹ انحیبیٹرز کو ڈیزائن کرنا دواؤں کے کیمیا دانوں کے لیے مشکل ہے [166] (شکل 3)۔ اہم میٹابولک راستوں میں سے ایک جس کا زیادہ مطالعہ کیا گیا ہے وہ PI3K/AKT/mTOR پاتھ وے ہے، اور اس پاتھ وے کے کنیز کو روکنے کے لیے اہم دوہری روکنے والے بنائے گئے ہیں۔ کینسر والے خلیوں میں PI3K/AKT/mTOR سگنلنگ پاتھ وے کی بے ضابطگی کا بہت زیادہ پھیلاؤ ہے [167–169]۔ PI3K/AKT/mTOR inhibitors کی مختلف کلاسیں ہیں، بشمول mTOR inhibitors، PI3K/AKT inhibitors، اور dual PI3K/AKT/mTOR inhibitors۔ PI3K/AKT/mTOR روکنے والے کی نشوونما کا جواز S6K1 کے منفی فیڈ بیک لوپ کا وجود ہے کیونکہ mTOR کی پائیدار روکنا PI3K/AKT کی ایکٹیویشن کو فروغ دیتا ہے [170]۔

شکل 3. کینسر کے علاج میں دوہری راستے روکنے والے استعمال کرنے کے فوائد اور نقصانات

کلینیکل ٹرائلز میں بتایا گیا ہے کہ زیر انتظام PI3K/AKT/mTOR روکنے والوں کی عام زہریلی ددورا، معدے کے منفی واقعات، تھکاوٹ، اور استھینیا تھے۔ PI3K/AKT/mTOR inhibitors کی سرگرمی کا اندازہ لگانا ان دوہری روکنے والوں کی طبی نشوونما میں ایک اور حد ہے۔ تاہم، کچھ انسانی کینسروں میں، جیسے چھاتی کے کینسر میں، PIK3CA اتپریورتن کو PI3K/AKT/mTOR راستے کی سرگرمی کی پیش گوئی کرنے کے لیے بائیو مارکر سمجھا جاتا ہے [171]۔ مزید برآں، WNT/ -کیٹنین پاتھ وے میں ثالثی PIK3CA اتپریورتنوں سے ٹیومر سیلز کی حساسیت کو دوہری PI3K/mTOR inhibitor [172] میں کم کیا جا سکتا ہے۔

کلینیکل ٹرائلز میں بتایا گیا ہے کہ زیر انتظام PI3K/AKT/mTOR inhibitors کے عام زہریلے دانے، معدے کے منفی واقعات، تھکاوٹ، اور استھینیا تھے۔ مزید برآں، گلوکوز میٹابولزم پر PI3K سگنلنگ کے اثرات کی وجہ سے، ہائپرگلیسیمیا بھی متغیر رہا ہے [173]۔ تاہم، دوہری راستے روکنے والوں کی انتظامیہ کے بعد دیگر منفی واقعات کی بھی اطلاع دی جا سکتی ہے۔ گلوکوز کے ذریعے RICTOR acetylation کی شمولیت PI3K/AKT/mTOR پاتھ وے کو نشانہ بنانے میں ایک اور چیلنج ہے کیونکہ یہ mTORC2 کو چالو کرنے اور PI3K/AKT روکنے والوں کے لیے علاج کی مزاحمت کا باعث بنتا ہے۔ گلیوبلاسٹوما خلیوں میں، گلوکوز میں ثالثی والے RICTOR ایسٹیلیشن کے بعد mTORC2 کی اوور ایکٹیویشن ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر VIII (EGFRvIII) سگنلنگ [174] کو فروغ دیتی ہے۔ اس کے علاوہ، یہ بھی ثابت کیا گیا ہے کہ ایم ٹی او آر انحیبیٹرز کے ساتھ مونو تھراپی، جیسے کہ ریپامائسن، انفیکٹر سی ڈی8+ ٹی سیلز کو روکنے، ٹریگز فریکوئنسی میں اضافہ، اور ڈینڈریٹک سیلز اور اینٹیجن پریزنٹیشن کو ماڈیول کرنے کے ذریعے اینٹی ٹیومر مدافعتی ردعمل کو دباتی ہے [175]۔ لہذا، مختلف ٹیومر کے مائیکرو ماحولیات میں ایم ٹی او آر پاتھ وے کے صحیح کردار کا تعین PI3K/AKT/mTOR inhibitors کا استعمال کرتے ہوئے علاج کی کامیابی میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ مثال کے طور پر، حال ہی میں یہ بتایا گیا ہے کہ ایم ٹی او آر کے راستے کو روکنا طویل عرصے تک رہنے والے CD8+ میموری ٹی سیلز کی فریکوئنسی کو بڑھا کر اور ٹیومر سیل کے خاتمے کو بہتر بنا کر اینٹی ٹیومر مدافعتی ردعمل کو نمایاں طور پر متحرک کرتا ہے [16]۔ مزید یہ کہ، PI3K/AKT/mTOR راستے کی روک تھام ٹیومر سیل کی افزائش، پھیلاؤ، ہجرت، یلغار، اور بقا کو کم کرنے کے ساتھ منسلک ہو سکتی ہے۔ دوسری طرف، PI3K/AKT/mTOR inhibitors مدافعتی راستوں کو کم کرکے اور TME میں اینٹیٹیمر مدافعتی ردعمل کو چالو کرکے ٹیومر کی مدافعتی نگرانی کی افادیت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔

اے ٹی پی بائنڈنگ کیسٹ (اے بی سی) ڈرگ ٹرانسپورٹرز، بشمول اے بی سی بی 1 اور اے بی سی جی 2، ملٹی ڈرگ مزاحمت میں ملوث ہیں [176]۔ یہ انکشاف ہوا ہے کہ ان ٹرانسپورٹرز کی زیادہ کارکردگی نے ٹیومر کے خلیوں میں ڈوئل PI3K/AKT/mTOR inhibitors، جیسے LY3023414 کی افادیت کو کم کر دیا۔ چونکہ LY3023414 ABCB1 اور ABCG2 کا سبسٹریٹ ہے، یہ ٹرانسپورٹرز، اپنے منشیات کے بہاؤ کے فنکشن کے ذریعے، ٹیومر کے خلیوں میں LY3023414 کی انٹرا سیلولر سطح کو نمایاں طور پر کم کرتے ہیں [177]۔ مزید یہ کہ جب دوائیں ایک ساتھ تجویز کی جاتی ہیں تو PI3K/AKT/mTOR inhibitors میں فارماکوکینیٹک تبدیلیوں کو فارماسولوجیکل مداخلتوں میں نوٹ کیا جانا چاہئے۔ مثال کے طور پر، ان روک تھام کرنے والوں کے درمیان دوائیوں کے باہمی تعاملات، جیسے ایورولیمس اور بی ای زیڈ 235، ان کے مستحکم حالت کے فارماکوکینیٹک پیرامیٹرز کو متاثر کر سکتے ہیں [146]۔ یہ سمجھا جاتا ہے کہ ایورولیمس CYP3A4 انزائم کے ساتھ ساتھ P-glycoprotein (ایک منشیات کی نقل و حمل کرنے والا) انزائمز کا ایک ذیلی حصہ ہے۔ یہ دوا انزائم CYP3A [178] کی سطح میں کسی بھی تبدیلی کے لیے انتہائی حساس ہے۔ میٹابولک سے متعلق دستیاب نتائج یہ ظاہر کرتے ہیں کہ BEZ235 CYP3A4 کے اظہار اور ایکٹیویشن کو تبدیل کر سکتا ہے۔ یہ قیاس کیا گیا تھا کہ ایورولیمس اور بی ای زیڈ 235 اپنے جذب، میٹابولزم (فارماکوکینیٹک خصوصیات) اور فارماکوڈینامک راستے [179] کی وجہ سے تعامل کر سکتے ہیں۔ روک تھام کرنے والوں کو کس طرح میٹابولائز کیا جاتا ہے یہ بھی علاج کی تاثیر میں ایک اہم مسئلہ ہے۔ کچھ PI3K/AKT/mTOR ڈوئل انحیبیٹرز، جیسے PWT33597، Vivo میں زیادہ آہستہ سے میٹابولائز ہوتے ہیں اور سائٹوکوم P450 انزائم کے ساتھ کم تعامل کرتے ہیں، جس کے نتیجے میں زینوگرافٹ ٹیومر میں PI3K/AKT/mTOR راستے کی مستقل روک تھام ہوتی ہے۔ تاہم، چوہوں میں PWT33597 انتظامیہ انسولین پلازما کی تعداد میں عارضی اضافے کے ساتھ ہوسکتی ہے [19]۔ لہذا، میٹابولک مداخلت کے ساتھ کینسر کے علاج کی کامیابی کو منظم کرنے اور بڑھانے میں منشیات کے مثبت اور منفی پہلوؤں پر غور کرنا بہت ضروری ہے۔

6. اختتامی ریمارکس

مختلف میٹابولک راستوں میں فارماسولوجیکل مداخلت ٹیومر سیل میٹابولزم اور پیتھولوجیکل فنکشن میں بنیادی تبدیلیوں کا باعث بن سکتی ہے، جس سے TME میں مدافعتی ردعمل متاثر ہوتا ہے۔ PI3K/AKT/mTOR پاتھ وے جیسے راستوں کی بیک وقت روک تھام کی وجہ سے میٹابولک راستوں کے دوہری روکنے والے ٹیومر خلیوں کی نشوونما اور بڑھنے کو روکنے میں بہتر اثر ڈال سکتے ہیں۔ تاہم، کچھ کینسروں میں، جیسے ایڈوانسڈ لبلبے کے نیورو اینڈوکرائن ٹیومر (pNET) میں، ہر راستے کے روکنے والے کو الگ الگ استعمال کرنے سے دوہری روکنے والوں سے بہتر اثر ہوا ہے۔ مختلف فوائد کے باوجود، دوہری روکنے والوں کے انتظام میں متعدد چیلنجز اور حدود ہیں۔ مثال کے طور پر، ایم ٹی او آر کا راستہ بعض اوقات اینٹی ٹیومر مدافعتی ردعمل کو متحرک کر سکتا ہے۔ ان صورتوں میں، اس کی روک تھام کا تعلق مدافعتی نظام کے دبانے سے ہو سکتا ہے، اور یہ مسئلہ مکمل طور پر ٹیومر کی قسم، سگنل اور مرحلے پر منحصر ہو سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، میلانوما میں، PI3K/Akt، MyD88، اور IKK راستے IL-36 -ثالثی mTORC1 ایکٹیویشن، CD8+ T سیل ایکٹیویشن کو فروغ دینے اور وٹرو اور ویوو میں اینٹی ٹیومر مدافعتی ردعمل پیدا کرنے میں شامل ہو سکتے ہیں۔ [180]۔ دستیاب مطالعات کی بنیاد پر، یہ ظاہر ہوتا ہے کہ دوسرے کیموتھراپیٹک ایجنٹوں (پیکلیٹیکسیل اور سسپلٹین) یا دیگر ٹارگٹڈ تھراپیوں کے ساتھ دوہری روک تھام کرنے والوں کو ملانا، جیسے ٹراسٹوزوماب یا اینٹی امیون چیک پوائنٹ بلاکرز (اینٹی PD-1 اور اینٹی CTLA{{ 12}})، علاج کی تاثیر کو بڑھا سکتا ہے [105,181,182]۔ تاہم، عام زہریلا، خاص طور پر معدے کی زہریلا، اور منشیات کی خوراک کی ایڈجسٹمنٹ، بھی ضروری عوامل ہیں جن پر ایک فارماسولوجک پروٹوکول کو ڈیزائن کرنے میں غور کیا جانا چاہئے جس میں میٹابولک راستوں کے دوہری روکنے والے یا مرکب علاج کے ساتھ مونو تھراپی کا استعمال کیا جانا چاہئے۔

حوالہ جات

1. بورو، ایل کے؛ ڈی بیرارڈینس، آر جے میٹابولک پاتھ ویز جو کینسر سیل کی بقا اور نمو کو فروغ دیتے ہیں۔ نیٹ سیل بائیول۔ 2015، 17، 351–359۔ [کراس ریف]

2. زیا، ایل. Oyang, L.; لن، جے؛ ٹین، ایس. ہان، وائی؛ وو، این. یی، پی. تانگ، ایل. پین، Q. راؤ، ایس کینسر میٹابولک ری پروگرامنگ اور مدافعتی ردعمل۔ مول کینسر 2021، 20، 28۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

3. وازکوز، اے. لیو، جے؛ Zhou, Y.; اولٹائی، زیڈ این کیٹابولک ایفیشینسی آف ایروبک گلائکولائسز: واربرگ ایفیکٹ پر نظرثانی کی گئی۔ بی ایم سی سسٹم بائول 2010، 4، 58۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

4. لاپا، بی؛ Gonçalves, AC; جارج، جے؛ Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; کوسیلو، ایم؛ Abrunhosa, A.; بوٹیلہو، ایم ایف؛ Nascimento Costa، ​​JM میٹابولک روکنے والوں کے لیے ایکیوٹ مائیلائیڈ لیوکیمیا کی حساسیت: گلائکولائسز ایک بہتر علاج کا ہدف ثابت ہوا۔ میڈ. اونکول۔ 2020، 37، 72۔ [کراس ریف]

5. کالاؤ، وی. مونٹویا، ای. ٹکسوہارمون نما عنصر جس میں تنفس کی خرابی کے ساتھ مائکروجنزموں سے ہوتا ہے۔ سائنس 1961، 134، 2041–2042۔ [کراس ریف]

6. Payen, VL; مینا، ای. وان ہی، وی ایف؛ پورپوریٹو، PE؛ Sonveaux، P. مونوکاربوکسیلیٹ کینسر میں ٹرانسپورٹرز۔ مول میٹاب۔ 2020، 33، 48–66۔ [کراس ریف]

7. ڈومی سکی، اے۔ Krawczyk، M. Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory's, A.; Pastuch-Gawołek, G.; کرکوک، P. واربرگ اثر پر مبنی ٹیومر کو نشانہ بنانے کے لیے 8- ہائیڈروکسیکوئنولائن گلائکوکونجگیٹس سے بھری ہوئی بایوڈیگریڈیبل پی ایچ-ریسپانسیو مائیکلز۔ یور جے فارم۔ بایوفارم۔ 2020، 154، 317–329۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

8. ژانگ، جے؛ یانگ، جے؛ لن، سی. لیو، ڈبلیو؛ Huo, Y.; یانگ، ایم. جیانگ، ایس ایچ؛ سورج، Y. ہوا، R. ERO1L کا Endoplasmic Reticulum تناؤ پر منحصر اظہار لبلبے کے کینسر میں ایروبک گلائکولائسز کو فروغ دیتا ہے۔ تھرانوسٹکس 2020, 10, 8400۔ [کراس ریف]

9. ہوانگ، بی؛ گانا، B.-L.؛ Xu, C. کینسر میں کولیسٹرول میٹابولزم: میکانزم اور علاج کے مواقع۔ نیٹ میٹاب۔ 2020، 2، 132-141۔ [کراس ریف]

10. چن، بی. گاو، اے. ٹب.؛ وانگ، وائی؛ یو، ایکس؛ وانگ، وائی؛ Xiu, Y.; وانگ، بی؛ وان، وائی؛ ہوانگ، Y. میٹابولک ماڈیولیشن بذریعہ ایم ٹی او آر پاتھ وے اور اینٹی انجیوجینیسیس ٹیومر مائکرو ماحولیات کو PD-L1-ٹارگٹنگ کوڈ ڈیلیوری کا استعمال کرتے ہوئے دوبارہ تشکیل دیتا ہے۔ بائیو میٹریلز 2020، 255، 120187۔ [کراس ریف]

11. ٹیری، ایس. اینجلسن، اے ایس؛ بوارٹ، ایس. السید، ڈبلیو ایس؛ وینکٹیش، جی ایچ؛ چوائب، ایس. ہائپوکسیا سے چلنے والی انٹرا ٹیومر ہیٹروجنیٹی اور مدافعتی چوری۔ کینسر لیٹ. 2020، 492، 1-10۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

12. یان، وائی. چانگ، ایل. تیان، ایچ. وانگ، ایل. Zhang, Y.; یانگ، ٹی. لی، جی؛ Hu, W.; شاہ، کے. چن، جی۔ 1-پیرولین-5-پروسٹیٹ کینسر سیل کے ذریعہ جاری کردہ کاربو آکسیلیٹ SHP1/cytochrome c oxidoreductase/ROS Axis کو نشانہ بنا کر T سیل کے پھیلاؤ اور کام کو روکتا ہے۔ J. Immunother. کینسر 2018، 6، 148۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

13. چانگ، سی-ایچ. کیو، جے؛ O'Sullivan, D.; بک، ایم؛ نوگوچی، ٹی. کرٹس، جے؛ چن، Q. Gindin، M.؛ گوبن، ایم؛ Tonc, E. ٹیومر مائکرو ماحولیات میں میٹابولک مقابلہ کینسر کے بڑھنے کا محرک ہے۔ سیل 2015، 162، 1229–1241۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

14. امیرانی، ای. حلاج زادہ، جے۔ عاصمی، زیڈ۔ منصورنیا، ایم اے؛ یوسفی، بی۔ کینسر کے علاج میں فاسفیٹائیڈلینوسیٹول 3-کناز-اے کے ٹی پاتھ وے پر چائٹوسن اور اولیگو چائٹوسنز کے اثرات۔ انٹر J. Biol میکرومول۔ 2020، 164، 456–467۔ [کراس ریف]

15. کم، جے؛ یانگ، جی ایس؛ لیون، ڈی. کیلی، ڈی ایل؛ Stechmiller, J. Metabolomics: دائمی زخموں والے افراد کے لیے بیماری کے رویوں پر comorbidities اور سوزش کا اثر۔ Adv. زخم کی دیکھ بھال 2021، 10، 357–369۔ [کراس ریف]

16. اراکی، K.؛ ٹرنر، اے پی؛ شیفر، VO؛ گنگاپا، ایس. کیلر، SA؛ Bachmann, MF; لارسن، سی پی؛ احمد، R. mTOR میموری CD8 T-cell کی تفریق کو منظم کرتا ہے۔ فطرت 2009، 460، 108–112۔ [کراس ریف]

17. علی، ای ایس؛ مترا، K.؛ اکٹر، ایس. رامپرشاد، ایس. مونڈل، بی۔ خان، IN؛ اسلام، ایم ٹی؛ شریفی رد، جے۔ کیلینا، ڈی. چو، ڈبلیو سی کینسر کے علاج میں ایم ٹی او آر روکنے والوں کی حالیہ پیشرفت اور حدود۔ کینسر سیل انٹر۔ 2022، 22، 284۔ [کراس ریف]

18. ویانا، ایس ڈی؛ Reis, F.; Alves, R. گردوں کی بیماریوں میں mTOR inhibitors کا علاج کا استعمال: پیش قدمی، خرابیاں، اور چیلنجز۔ آکسیڈیٹیو میڈ۔ سیل لونگیو۔ 2018، 2018، 3693625۔ [کراس ریف]

19. میتھیوز، ڈی جے؛ O'Farrell، M.؛ جیمز، جے؛ Giddens, AC; Rewcastle, GW; ڈینی، WA Preclinical characterization of PWT33597، PI3-kinase الفا اور mTOR کا دوہری روکنے والا۔ کینسر ریس 2011، 71، 4485۔ [کراس ریف]

20. Herschbein, L.; لیز ویلڈ، جے ایل دوہری روک تھام کے لیے ڈیولنگ: AML میں PI3K/Akt/mTOR انحیبیٹرز کی تاثیر کو بڑھانے کا مطلب ہے۔ Blood Rev. 2018, 32, 235–248. [کراس ریف]

21. چن، جے؛ زاؤ، K.-N.؛ لی، آر. شاو، آر. چن، C. اینڈومیٹریال کینسر میں PI3K/Akt/mTOR پاتھ وے کی ایکٹیویشن اور PI3K اور mTOR کے دوہری روکنے والے۔ کرر میڈ. کیم 2014، 21، 3070–3080۔ [کراس ریف]

22. بھٹ، اے پی؛ بھنڈے، پی ایم؛ گناہ، S.-H. رائے، ڈی. ڈٹمر، ڈی پی؛ Damania, B. PI3K اور mTOR کی دوہری روکنا PI3K/Akt/mTOR کے عادی لیمفوماس میں آٹوکرائن اور پیراکرائن پھیلاؤ والے لوپس کو روکتا ہے۔ بلڈ جے ایم Soc ہیماتول۔ 2010، 115، 4455–4463۔ [کراس ریف]

23. صبا، ڈی اے؛ بریٹین، ایم جی؛ Zhong, H. PI3K/mTOR یا mTOR- سلیکٹیو انحیبیٹرز کے دوہری روکنے والے: ہم کس طرف جائیں؟ کرر میڈ. کیم 2011، 18، 5528–5544۔ [کراس ریف]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; مارین-ہرنینڈیز، اے. Saavedra، E. ٹیومر کے خلیات میں توانائی کی تحول۔ ایف ای بی ایس جے 2007، 274، 1393–1418۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

25. Mazurek, S. Pyruvate kinase type M2: ٹیومر سیلز میں میٹابولک بجٹ سسٹم کا کلیدی ریگولیٹر۔ انٹر جے بائیو کیم۔ سیل بائیول۔ 2011، 43، 969–980۔ [کراس ریف]

26. جیانگ، پی. ڈو، ڈبلیو. وو، ایم. کینسر میں پینٹوز فاسفیٹ پاتھ وے کا ریگولیشن۔ پروٹین سیل 2014، 5، 592–602۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

27. امیلیو، آئی۔ Cutruzzolá, F.; انتونوف، اے. Agostini، M.؛ کینسر میں میلینو، جی سیرین اور گلائسین میٹابولزم۔ ٹرینڈز بائیو کیم۔ سائنس 2014، 39، 191–198۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

28. آلٹ مین، بی جے؛ Stine, ZE; ڈانگ، CV سے کربس سے کلینک تک: گلوٹامین میٹابولزم سے کینسر تھراپی۔ نیٹ Rev. کینسر 2016, 16, 619–634۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

29. لیو، Q.؛ Luo، Q.؛ حلیم، اے. گانا، جی کینسر کے خلیات کے لپڈ میٹابولزم کو نشانہ بنانا: کینسر کے لیے ایک امید افزا علاج کی حکمت عملی۔ کینسر لیٹ. 2017، 401، 39–45۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

30. چن، وائی؛ لی، پی فیٹی ایسڈ میٹابولزم اور کینسر کی نشوونما۔ سائنس بیل. 2016، 61، 1473–1479۔ [کراس ریف]

31. سورج، ایل. گانا، ایل. وان، Q. وو، جی؛ لی، ایکس۔ وانگ، وائی؛ وانگ، جے؛ لیو، زیڈ؛ ژونگ، ایکس۔ وہ، غذائی اجزاء کی کمی کے حالات میں کینسر کے بڑھنے کے لیے سیرین بائیو سنتھیسس پاتھ وے کی X. cMyc ثالثی ایکٹیویشن بہت اہم ہے۔ سیل ریس 2015، 25، 429–444۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

32. Schug, ZT; واندے وردے، جے۔ Gottlieb، E. کینسر میں ایسیٹیٹ کی میٹابولک قسمت۔ نیٹ Rev. کینسر 2016, 16, 708–717۔ [کراس ریف]

33. Schug, ZT; پیک، بی؛ جونز، ڈی ٹی؛ ژانگ، Q. گراسکورتھ، ایس. عالم، آئی ایس؛ گڈون، ایل ایم؛ سمتھرسٹ، ای. میسن، ایس. Blyth, K. Acetyl-CoA synthetase 2 ایسیٹیٹ کے استعمال کو فروغ دیتا ہے اور میٹابولک تناؤ کے تحت کینسر کے خلیوں کی نشوونما کو برقرار رکھتا ہے۔ کینسر سیل 2015، 27، 57–71۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

34. ماشیمو، ٹی. پچومنی، کے. ویمیریڈی، وی. Hatanpaa, KJ; سنگھ، ڈی کے؛ سراسناگندلا، ایس. Nannepaga, S.; Piccirillo، SG؛ Kovacs, Z.; Foong, C. Acetate انسانی glioblastoma اور دماغی میٹاسٹیسیس کے لیے ایک بایو انرجیٹک سبسٹریٹ ہے۔ سیل 2014، 159، 1603–1614۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

35. ڈینگ، زیڈ؛ وانگ، ایچ. لیو، جے؛ ڈینگ، وائی۔ ژانگ، این. اینکریج سے آزاد بقا اور کینسر میٹاسٹیسیس میں اس کے مضمرات کی جامع تفہیم۔ سیل ڈیتھ ڈس۔ 2021، 12، 629۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

36. اینڈو، ایچ۔ Owada, S.; Inagaki, Y.; شیدا، وائی۔ Tatemichi، M. میٹابولک ری پروگرامنگ ایکسٹرا سیلولر میٹرکس ڈیٹیچمنٹ کے بعد کینسر سیل کی بقا کو برقرار رکھتی ہے۔ ریڈوکس بائیول۔ 2020، 36، 101643۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

37. Ghesquière, B.; وونگ، بی ڈبلیو؛ کچنیو، اے. Carmeliet، P. صحت اور بیماری میں سٹرومل اور مدافعتی خلیوں کا میٹابولزم۔ فطرت 2014، 511، 167–176۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

38. Thwe, PM; ایمیل، ای ڈینڈریٹک سیل کے مدافعتی فعل کے میٹابولک ریگولیشن میں نائٹرک آکسائیڈ کا کردار۔ کینسر لیٹ. 2018، 412، 236–242۔ [کراس ریف]

39. ولیفورڈ، جے ایم؛ اشیہارا، جے۔ اشہرہ، اے. منصوروف، اے. حسینی، ص. مارچیل، ٹی ایم؛ پوٹین، ایل. سوارٹز، ایم اے؛ ہبل، JA ٹیومر سے ٹارگٹڈ کیموکین ڈیلیوری کے ذریعے CD103+ ڈینڈرٹک سیلز کی بھرتی چیک پوائنٹ انحیبیٹر امیونو تھراپی کی افادیت کو بڑھاتی ہے۔ سائنس Adv. 2019، 5، eaay1357۔ [کراس ریف]

40. وانگ، وائی؛ ہوانگ، J.-Y.؛ پارک، H.-b.؛ یادو، ڈی. اوڈا، ٹی. جن، جے او۔ Pyropia yezoensis سے الگ تھلگ Porphyran چوہوں میں dendritic خلیات کی lipopolysaccharide کی حوصلہ افزائی سے ایکٹیویشن کو روکتا ہے۔ کاربوہائیڈ۔ پولیم۔ 2020، 229، 115457۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

41. جیون، جے-ایچ. ہانگ، سی ڈبلیو؛ کم، ای وائی؛ لی، جے ایم نیوٹروفیلز کے میٹابولزم کی موجودہ تفہیم۔ مدافعتی نیٹ ورک۔ 2020، 20، e46۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

42. پیئرس، ای ایل؛ پوفنبرگر، ایم سی؛ چانگ، C.-H.؛ جونز، آر جی فیولنگ امیونٹی: میٹابولزم اور لیمفوسائٹ فنکشن میں بصیرت۔ سائنس 2013، 342، 1242454۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

43. پیئرس، ای. پیئرس، E. مدافعتی خلیوں کی ایکٹیویشن اور خاموشی میں میٹابولک راستے۔ استثنیٰ 2013، 38، 633–643۔ [کراس ریف]

44. کوبایشی، ٹی. لام، پی وائی؛ جیانگ، ایچ. Bednarska, K.; گلوری، آر. Murigneux, V.; Tay, J.; جیکلوٹ، این. لی، آر. ٹوونگ، ZK میں اضافہ لپڈ میٹابولزم NK سیل کے فنکشن کو متاثر کرتا ہے اور لیمفوما کے ماحول میں موافقت میں ثالثی کرتا ہے۔ خون 2020، 136، 3004–3017۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

45. ڈومکا، K.؛ گورال، اے. فرزک، ایم. سامنے والا۔ امیونول۔ 2020، 11، 1538۔ [کراس ریف]

46. ​​وانگ، X.-Y.؛ وی، وائی؛ ہو، بی۔ لیاو، وائی؛ وانگ، ایکس؛ وان، ڈبلیو ایچ؛ ہوانگ، C.-X.؛ مہابتی، ایم. لیو، زیڈ وائی؛ Qu, J.-R. c-Myc سے چلنے والے گلائکولائسز فنکشنل ریگولیٹری بی سیلز کو پولرائز کرتا ہے جو روگجنک سوزش کے ردعمل کو متحرک کرتے ہیں۔ سگنل کی نقل و حمل۔ ہدف وہاں 2022، 7، 105۔ [کراس ریف]

47. کولب، ڈی. کولیشیٹی، این۔ سورنار، بی۔ سرکار، ایس. گن، ایس. شاہ، اے ایس؛ دھر، ایس. ٹیومر مائیکرو ماحولیات کی میٹابولک ماڈیولیشن متعدد چیک پوائنٹ کی روک تھام اور مدافعتی خلیوں کی دراندازی کا باعث بنتی ہے۔ ACS نینو 2020، 14، 11055–11066۔ [کراس ریف]

48. پامر، CS؛ اوسٹروسکی، ایم. بالڈرسن، بی؛ عیسائی، این. کرو، ایس ایم گلوکوز میٹابولزم ٹی سیل ایکٹیویشن، تفریق، اور افعال کو منظم کرتا ہے۔ سامنے والا۔ امیونول۔ 2015، 6، 1۔ [کراس ریف]

49. ٹوگو، ایم. یوکوبوری، ٹی. شمیزو، کے. ہانڈا، ٹی. کائرہ، کے. سانو، ٹی. سوکاگوشی، ایم. ہیگوچی، ٹی. یوکو، ایس. شیرابے، K. زبانی اسکواومس سیل کارسنوما میں ٹیومر PD-L1 اور CD8+ ٹیومر میں دراندازی کرنے والے لیمفوسائٹس کے ذریعہ بیان کردہ ٹیومر کی مدافعتی حیثیت کی پیش گوئی کرنے کے لیے 18F-FDG-PET کی تشخیصی قدر۔ Br جے کینسر 2020، 122، 1686–1694۔ [کراس ریف]

50. کیو، جے؛ ولا، ایم؛ سانین، ڈی ای؛ بک، ایم ڈی؛ O'Sullivan, D.; چنگ، آر. Matsushita، M.؛ Grzes, KM; ونکلر، ایف۔ چانگ، C.-H. ایسیٹیٹ گلوکوز کی پابندی کے دوران ٹی سیل انفیکٹر فنکشن کو فروغ دیتا ہے۔ سیل کا نمائندہ 2019، 27، 2063–2074.e5۔ [کراس ریف]

51. سوکمار، ایم. رائے چودھری، آر۔ ریسٹیفو، این پی غذائیت کا مقابلہ: ٹیومر امیونوسوپریشن کا ایک نیا محور۔ سیل 2015، 162، 1206–1208۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

52. ہارمون، سی. O'Farrelly، C.؛ رابنسن، MW ٹیومر مائکرو ماحولیات میں لییکٹیٹ کے مدافعتی نتائج۔ ٹیومر مائکرو ماحولیات میں؛ اسپرنگر: برلن/ہائیڈلبرگ، جرمنی، 2020؛ صفحہ 113-124۔

53. کیریوا، I. کینسر امیونو ایڈیٹنگ میں میٹابولزم اور گٹ مائکرو بائیوٹا، CD8/Treg تناسب، امیون سیل ہومیوسٹاسس، اور کینسر (امیونو) تھراپی: مختصر جائزہ۔ اسٹیم سیلز 2019، 37، 1273–1280۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

54. Donahue, TR; ٹران، ایل ایم؛ ہل، آر. لی، وائی؛ Kovochich, A.; کالووپینا، جے ایچ؛ پٹیل، ایس جی؛ وو، این. ہندویان، اے۔ Farrell، JJ انسانی لبلبے کے کینسر کی انٹیگریٹیو سروائیول پر مبنی مالیکیولر پروفائلنگ انسانی لبلبے کے کینسر کا انٹیگریٹیو پروفائل۔ کلین کینسر ریس 2012، 18، 1352–1363۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

55. کاٹسو، آر۔ Okkenhaug, K.; احمدی، K. سفید، ایس. Timms, J.; واٹر فیلڈ، ایم ڈی سیلولر فنکشن آف فاسفینوسائٹائڈ 3-کناز: نشوونما، قوت مدافعت، ہومیوسٹاسس، اور کینسر کے لیے مضمرات۔ انو Rev. Cell Dev. بائول 2001، 17، 615-675۔ [کراس ریف]

56. ہینسی، بی ٹی؛ اسمتھ، ڈی ایل؛ رام، پی ٹی؛ لو، وائی۔ ملز، GB کینسر کی دوائیوں کی دریافت کے لیے PI3K/AKT کے راستے کا استحصال کر رہے ہیں۔ نیٹ Rev. Drug Discov. 2005، 4، 988–1004۔ [کراس ریف]

57. گو، ایچ. جرمن، پی. بائی، ایس. بارنس، ایس. گو، ڈبلیو؛ کیوئ، ایکس۔ لو، ایچ. لیانگ، جے؛ Jonasch, E.; ملز، جی بی The PI3K/AKT پاتھ وے اور رینل سیل کارسنوما۔ جے جینیٹ۔ جینوم 2015، 42، 343–353۔ [کراس ریف]

58. میننگ، بی ڈی؛ کینٹلی، LC AKT/PKB سگنلنگ: نیچے کی طرف نیویگیٹنگ۔ سیل 2007، 129، 1261–1274۔ [کراس ریف]

59. یانگ، جے؛ Nie, J.; ما، ایکس۔ وی، وائی؛ پینگ، وائی۔ وی، ایکس کینسر میں PI3K کو نشانہ بنانا: کلینیکل ٹرائلز میں میکانزم اور ترقی۔ مول کینسر 2019، 18، 26۔ [کراس ریف]

60. مسوئی، K.؛ ہراچی، ایم. کیوینی، ڈبلیو کے؛ مشیل، پی ایس؛ شیباٹا، این ایم ٹی او آر کمپلیکس 2 کینسر میٹابولزم اور ایپی جینیٹکس کا انٹیگریٹر ہے۔ کینسر لیٹ. 2020، 478، 1–7۔ [کراس ریف]

61. ہوانگ، K.؛ فنگر، ڈی سی ایم ٹی او آر سگنلنگ نیٹ ورک کا بڑھتا ہوا علم۔ سیمین سیل دیو۔ بائول 2014، 36، 79-90۔ [کراس ریف]

62. Csibi, A.; لی، جی؛ یون، ایس او۔ ٹونگ، ایچ. الٹر، ڈی. ایلیا، آئی۔ Fendt, S.-M.; رابرٹس، ٹی ایم؛ Blenis, J. mTORC1/S6K1 راستہ c-Myc ترجمہ کے eIF4B پر منحصر کنٹرول کے ذریعے گلوٹامین میٹابولزم کو منظم کرتا ہے۔ کرر بائول 2014، 24، 2274–2280۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; لی، سی. پولوجینس، جی؛ Choo, AY; چپسکی، ڈی جے؛ جیونگ، ایس ایم؛ ڈیمپسی، جے ایم؛ پارکیتکو، اے. موریسن، T. mTORC1 راستہ SIRT4 کو دبا کر گلوٹامین میٹابولزم اور سیل کے پھیلاؤ کو متحرک کرتا ہے۔ سیل 2013، 153، 840–854۔ [کراس ریف] [پب میڈ] 6

4. وانڈر ہیڈن، ایم جی؛ کینٹلی، ایل سی؛ تھامسن، سی بی واربرگ اثر کو سمجھنا: سیل کے پھیلاؤ کی میٹابولک ضروریات۔ سائنس 2009، 324، 1029–1033۔ [کراس ریف]

65. ژانگ، ایکس۔ لیانگ، ٹی. یانگ، ڈبلیو. ژانگ، ایل. وو، ایس. یان، سی. Li, Q. Astragalus membranaceus انجکشن لیپوپولیساکرائیڈ-حوصلہ افزائی میکروفیجز میں AMPK-mTOR راستے کے ذریعے آٹوفجی کو چالو کرکے انٹرلییوکن-6 کی پیداوار کو روکتا ہے۔ آکسیڈیٹیو میڈ۔ سیل لونگیو۔ 2020، 2020، 1364147۔

66. Grabiner, BC; ناردی، وی. Birsoy, K.; Possemato, R.; شین، کے؛ سنہا، ایس. اردن، اے. بیک، ھ۔ سباتینی، ڈی ایم کینسر سے وابستہ ایم ٹی او آر اتپریورتنوں کی ایک متنوع صف کو زیادہ متحرک کر رہے ہیں اور Rapamycin کی حساسیت کی پیشن گوئی کر سکتے ہیں کینسر سے وابستہ Hyperactivating MTOR اتپریورتن۔ کینسر ڈسکو۔ 2014، 4، 554–563۔ [کراس ریف]

67. Pilotto, S.; سمبولو، ایم. Sperduti, I.; Novello, S.; Vicentini، C.؛ پیریٹی، یو۔ پیڈرون، ایس. فیرارا، آر. Caccese, M.; ملیلا، M. OA06۔ 06 منشیات کے قابل تبدیلیاں جن میں کارسنوجنیسیس کے اہم راستے شامل ہیں اسکواومس سیل پھیپھڑوں کے کارسنوما (SCLC) کی تشخیص کو آگے بڑھاتے ہیں۔ J. Thorac اونکول۔ 2017، 12، S266–S267۔ [کراس ریف]

68. موریسن جولی، ایم. ہکس، ڈی جے؛ جونز، بی؛ سانچیز، وی. ایسٹراڈا، ایم وی؛ ینگ، سی. ولیمز، ایم؛ Rexer, BN; سرباسوف، ڈی ڈی؛ Muller, WJ Rictor/mTORC2 اس کی ترقی اور علاج کی مزاحمت کو چلاتا ہے2-Ampliified Breast CancersHER2-Mediated Tumorigenesis mTORC2 کی ضرورت ہے۔ کینسر ریس 2016، 76، 4752–4764۔ [کراس ریف]

69. مافی، ایس. منصوری، بی۔ طیب، ایس. صدیقی، ایچ. عباسی، آر. چو، ڈبلیو سی؛ روستم زادہ، ڈی. ایم ٹی او آر کی طرف سے کینسر اور ٹیومر مائیکرو ماحولیات میں مدافعتی ردعمل کا ضابطہ۔ سامنے والا۔ امیونول۔ 2022، 12، 5724۔ [کراس ریف] [پب میڈ] 7

0۔ چلہوب، این۔ بیکر، ایس جے پی ٹی ای این اور کینسر میں پی آئی3-کناز کا راستہ۔ انو Rev. Pathol. میچ ڈس 2009، 4، 127–150۔ [کراس ریف]

71. Lien, EC; Lyssiotis, CA; کینٹلی، کینسر میں PI3K-Akt-mTOR پاتھ وے کے ذریعے LC میٹابولک ری پروگرامنگ۔ کینسر میں میٹابولزم میں؛ اسپرنگر: برلن/ہائیڈلبرگ، جرمنی، 2016؛ صفحہ 39-72۔

72. بلر، سی ایل؛ Loberg, RD; فین، M.-H.؛ Zhu, Q.; پارک، جے ایل؛ Vesely, E.; انوکی، K.؛ گوان، K.-L.؛ بروسیئس، ایف سی، III۔ ایک GSK-3/TSC2/mTOR راستہ گلوکوز کے اخراج اور GLUT1 گلوکوز ٹرانسپورٹر اظہار کو منظم کرتا ہے۔ ایم۔ جے فزیول۔ سیل فزیول۔ 2008، 295، C836–C843۔ [کراس ریف]

73. گورڈن، جے ڈی؛ تھامسن، سی بی؛ سائمن، MC HIF، اور c-Myc: کینسر سیل میٹابولزم اور پھیلاؤ کے کنٹرول کے لیے بہن بھائیوں کے حریف۔ کینسر سیل 2007، 12، 108-113۔ [کراس ریف]

74. Mossmann, D.; پارک، ایس. ہال، ایم این ایم ٹی او آر سگنلنگ اور سیلولر میٹابولزم کینسر میں باہمی فیصلہ کن ہیں۔ نیٹ Rev. کینسر 2018, 18, 744–757۔ [کراس ریف]

75. Yecies, JL; ژانگ، ایچ ایچ؛ مینن، ایس. لیو، ایس. Yecies, D.; Lipovsky، AI؛ گورگن، سی. Kwiatkowski، DJ؛ Hotamisligil, GS; لی، C.-H. اکٹ متوازی mTORC1-انحصار اور خود مختار راستوں کے ذریعے ہیپاٹک SREBP1c اور lipogenesis کو متحرک کرتا ہے۔ سیل میٹاب۔ 2011، 14، 21–32۔ [کراس ریف]

76. ہاگیواڑہ، اے۔ کورنو، ایم. سائبلسکی، این. پولک، پی. Betz, C.; ٹراپانی، ایف۔ Terracciano, L.; ہیم، ایم ایچ؛ Rüegg, MA; ہال، ایم این ہیپاٹک ایم ٹی او آر سی 2 اکٹ، گلوکوکینیز، اور ایس آر ای بی پی 1 سی کے ذریعے گلائکولیسس اور لیپوجینیسیس کو چالو کرتا ہے۔ سیل میٹاب۔ 2012، 15، 725–738۔ [کراس ریف]

77. لاپلانٹے، ایم. سباتینی، ڈی ایم ایم ٹی او آر ایک نظر میں سگنلنگ۔ جے سیل سائنس 2009، 122، 3589–3594۔ [کراس ریف]

78. Driscoll, DR; کریم، ص؛ سانو، ایم؛ ہم جنس پرستوں، ڈی ایم؛ جیکب، ڈبلیو. یو، جے؛ میزوکامی، وائی۔ گوپی ناتھن، اے۔ جوڈریل، ڈی آئی؛ ایونز، ٹی آر جے؛ ET رحمہ اللہ تعالی. mTORC2 سگنلنگ لبلبے کے کینسر کی نشوونما اور ترقی کو آگے بڑھاتا ہے۔ کینسر ریس 2016، 76، 6911–6923۔ [کراس ریف] 7

9. بیان، وائی؛ وانگ، زیڈ؛ سو، جے؛ زاؤ، ڈبلیو. کاو، ایچ. ژانگ، زیڈ ایلیویٹڈ ریکٹر ایکسپریشن گیسٹرک کینسر کے مریضوں میں ٹیومر کے بڑھنے اور خراب تشخیص سے وابستہ ہے۔ بائیو کیم۔ بائیوفیس۔ Res. کمیون 2015، 464، 534–540۔ [کراس ریف]

80. ژانگ، ایف. ژانگ، ایکس۔ لی، ایم؛ چن، پی. ژانگ، بی؛ گو، ایچ. کاو، ڈبلیو. وی، ایکس؛ کاو، ایکس؛ ہاؤ، ایکس۔ ET رحمہ اللہ تعالی. ایم ٹی او آر کمپلیکس کمپوننٹ ریکٹر PKCζ کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور کینسر سیل میٹاسٹیسیس کو منظم کرتا ہے۔ کینسر ریس 2010، 70، 9360–9370۔ [کراس ریف]

81. لی، ایچ. لن، جے؛ وانگ، ایکس؛ یاؤ، جی؛ وانگ، ایل. زینگ، ایچ. یانگ، سی. جیا، سی. لیو، اے. بائی، ایکس۔ ایم ٹی او آر سی 2 کا ہدف سیل کی منتقلی کو روکتا ہے اور چھاتی کے کینسر میں اپوپٹوس کو فروغ دیتا ہے۔ بریسٹ کینسر ریس علاج کریں۔ 2012، 134، 1057–1066۔ [کراس ریف]

82. گلہٹی، ص. Cai، Q.؛ لی، جے؛ لیو، جے؛ Rychahou, PG; Qiu, S.; لی، ای وائی؛ سلوا، ایس آر؛ بوون، کے اے؛ گاو، ٹی. ET رحمہ اللہ تعالی. ریپامائسن سگنلنگ کے ممالیہ ٹارگٹ کی ٹارگٹڈ روکنا کولوریکٹل کینسر کے ٹیومرجینیسیس کو روکتا ہے۔ کلین کینسر ریس 2009، 15، 7207–7216۔ [کراس ریف]

83. Xie, S.; چن، ایم. یان، بی؛ وہ، ایکس۔ چن، ایکس؛ Li, D. پیدائشی مدافعتی خلیوں میں PI3K/AKT/mTOR سگنلنگ پاتھ وے کے لیے ایک کردار کی شناخت۔ PLOS ONE 2014, 9, e94496۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

84. کم، ای ایچ؛ سریش، ایم۔ میموری CD8 T سیل تفریق میں PI3K/Akt سگنلنگ کا کردار۔ سامنے والا۔ امیونول۔ 2013، 4، 20۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

85. Chi, H. ٹی سیل قسمت کے فیصلوں میں ایم ٹی او آر سگنلنگ کا ریگولیشن اور فنکشن۔ نیٹ Rev. Immunol. 2012، 12، 325–338۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

86۔ ڈیلگوف، جی ایم؛ پولیزی، کے این؛ Waickman, AT; Heikamp, ​​E.; میئرز، ڈی جے؛ ہارٹن، ایم آر؛ Xiao, B.; ورلی، پی ایف؛ پاول، جے ڈی کناز ایم ٹی او آر ایم ٹی او آر سی 1 اور ایم ٹی او آر سی 2 کے ذریعہ سگنلنگ کی سلیکٹیو ایکٹیویشن کے ذریعے مددگار ٹی سیلز کے فرق کو منظم کرتا ہے۔ نیٹ امیونول۔ 2011، 12، 295–303۔ [کراس ریف]

87. گوری، وائی. Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR ٹیومر کی قوت مدافعت میں منتقلی اور وصولی کے اختتام پر۔ سامنے والا۔ امیونول۔ 2018، 9، 578۔ [کراس ریف]

88. کرومپٹن، جے جی؛ سوکمار، ایم. رائے چودھری، آر۔ ہوشیار، ڈی. Gros, A.; Eil, RL; ٹران، ای. ہنڈا، K.-i.؛ یو، زیڈ؛ پامر، ڈی سی؛ ET رحمہ اللہ تعالی. اکٹ روکنا میموری سیل کی خصوصیات کے ساتھ طاقتور ٹیومر مخصوص لیمفوسائٹس کی توسیع کو بڑھاتا ہے۔ کینسر ریس 2015، 75، 296–305۔ [کراس ریف]

89. زینگ، ڈبلیو. O'Hear, CE; علی، آر. بشام، جے ایچ؛ عبدالصمد، HA؛ پامر، ایل ای؛ جونز، ایل ایل؛ ینگ بلڈ، بی۔ گیجر، TL PI3K آرکیسٹریشن آف دی ان ویوو پرسٹینس آف چائمریک اینٹیجن ریسیپٹر میں ترمیم شدہ ٹی سیلز۔ لیوکیمیا 2018، 32، 1157–1167۔ [کراس ریف]

90. کاولیکر، او یو؛ O'Connor, RS; فریئٹا، جے اے؛ گو، ایل. McGettigan, SE; پوسی، AD؛ پٹیل، PR؛ Guedan, S.; Scholler، J.؛ کیتھ، بی؛ ET رحمہ اللہ تعالی. Coreceptors کی الگ الگ سگنلنگ مخصوص میٹابولزم کے راستوں کو منظم کرتی ہے اور CAR T سیلز میں یادداشت کی نشوونما کو متاثر کرتی ہے۔ استثنیٰ 2016، 44، 380–390۔ [کراس ریف]

91. یوآن، جے؛ ڈونگ، ایکس۔ یاپ، جے؛ ہو، جے ایم اے پی کے اور اے ایم پی کے سگنلنگ: ٹارگٹڈ کینسر تھراپی میں انٹر پلے اور مضمرات۔ جے ہیماتول۔ اونکول۔ 2020، 13، 113۔ [کراس ریف]

92. Hawley, SA; پین، ڈی اے؛ سرسوں، KJ؛ راس، ایل. بین، جے؛ ایڈیلمین، اے ایم؛ فرینگویلی، بی جی؛ ہارڈی، ڈی جی کالموڈولن پر منحصر پروٹین کناز کناز- AMP- ایکٹیویٹڈ پروٹین کناز کے لیے ایک متبادل اپ اسٹریم کناز ہے۔ سیل میٹاب۔ 2005، 2، 9-19۔ [کراس ریف]

93. شا، آر جے؛ کوسمٹکا، ایم. بارڈیسی، این۔ ہرلی، آر ایل؛ Witters, LA; ڈی پنہو، RA؛ کینٹلی، ایل سی ٹیومر دبانے والا LKB1 کناز براہ راست AMP- ایکٹیویٹڈ کناز کو چالو کرتا ہے اور توانائی کے تناؤ کے جواب میں اپوپٹوس کو منظم کرتا ہے۔ پروک ناٹل اکاد۔ سائنس USA 2004, 101, 3329–3335. [کراس ریف] [پب میڈ]

94. ووڈس، اے. جان اسٹون، ایس آر؛ Dickerson, K.; لیپر، ایف سی؛ فرائر، LGD؛ نیومن، ڈی. Schlattner، U.؛ والیمن، ٹی. کارلسن، ایم. کارلنگ، D. LKB1 AMP- ایکٹیویٹڈ پروٹین کناز کیسکیڈ میں اپ اسٹریم کناز ہے۔ کرر بائول 2003، 13، 2004-2008۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

95. کم، وائی کے؛ Chae, SC; یانگ، ایچ جے؛ ایک، ڈی ای؛ لی، ایس؛ Yeo, MG; Lee, KJ Cereblon Deletion 5'-Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase/Heme Oxygenase-1 ARPE-19 خلیات میں ایکٹیویشن کے ذریعے Lipopolysaccharide-Induced Proinflammatory cytokines کو بہتر بناتا ہے۔ مدافعتی نیٹ ورک۔ 2020، 20، e26۔ [کراس ریف]

96. سلمینین، اے. Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. AMPK ایکٹیویشن myeloid-derived suppressor cells (MDSC) کے افعال کو روکتا ہے: کینسر اور عمر بڑھنے پر اثر۔ جے مول میڈ. 2019، 97، 1049–1064۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

7. وانگ، ایس. لن، وائی۔ Xiong, X.; وانگ، ایل. Guo, Y.; چن، وائی؛ چن، ایس. وانگ، جی؛ لن، پی. چن، ایچ. ET رحمہ اللہ تعالی. کم خوراک میٹفارمین انسانی غذائی نالی کے کینسر میں ٹیومر کے مدافعتی مائکرو ماحولیات کو دوبارہ پروگرام کرتا ہے: فیز II کے کلینیکل ٹرائل کے نتائج۔ کلین کینسر ریس 2020، 26، 4921–4932۔ [کراس ریف]

98. Zhu, YP; براؤن، جے آر؛ ساگ، ڈی. ژانگ، ایل. Suttles, J. Adenosine 50 -Monophosphate–Activated Protein Kinase IL کو ریگولیٹ کرتا ہے-10– میکروفیجز میں ثالثی اینٹی سوزش سگنلنگ پاتھ ویز۔ J. Immunol. 2015، 194، 584–594۔ [کراس ریف]

99. انتونیولی، ایل. Pacher، P.؛ وزی، ای ایس؛ استثنیٰ اور سوزش میں ہاسکو، جی CD39 اور CD73۔ رجحانات Mol. میڈ. 2013، 19، 355–367۔ [کراس ریف]

100. وائٹ سائیڈ، ٹی. جیکسن، E. Adenosine اور Prostaglandin E2 کی پیداوار صحت اور بیماری میں انسانی inducible ریگولیٹری ٹی سیلز کے ذریعے۔ سامنے والا۔ امیونول۔ 2013، 4، 212۔ [کراس ریف]