دماغ اور میٹابولک امراض میں پلازما جھلی پر Wnt سگنلنگ پاتھ ویز کا غلط ضابطہ حصہ 2

3. بڑھاپے اور دماغی امراض میں پلازما جھلی پر Wnt سگنلنگ

عمر رسیدہ دماغ میں Synaptic پلاسٹکٹی اور ٹرانسمیشن کم ہو جاتی ہے [46,47]۔ Synaptic رابطے کا نقصان الزائمر کی بیماری (AD) کی ایک بڑی خصوصیت ہے، جو ڈیمنشیا کی سب سے عام وجہ ہے [48]۔

Synaptic plasticity سے مراد Synaptic کنکشن کی طاقت کی ایڈجسٹ ایبلٹی اور تبدیلی ہے۔ Synaptic plasticity دماغ میں اہم نیوران کے درمیان معلومات کی ترسیل کی بنیاد ہے اور یادداشت کی تشکیل اور یادداشت کو بڑھانے میں ایک کلیدی کڑی بھی ہے۔

مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ دماغ میں Synaptic پلاسٹکٹی کو کچھ ذرائع جیسے سیکھنے، یادداشت، ورزش اور فنکارانہ کارکردگی کے ذریعے نمایاں طور پر بڑھایا جا سکتا ہے۔ Synapses کے درمیان معلومات کی ترسیل کی طاقت کو نئے نیورو ٹرانسمیٹر کی پیداوار اور رطوبت کے ساتھ ساتھ Synapses کی شکل اور تعداد میں تبدیلی کے ذریعے تبدیل کیا جا سکتا ہے۔

Synaptic plasticity کا یہ اضافہ یادداشت کی صلاحیت میں ہماری مسلسل بہتری کی کلید ہے۔ جب ہمیں کچھ معلومات سیکھنے اور یاد رکھنے کی ضرورت ہوتی ہے، تو دماغ میں Synaptic plasticity چالو ہو جائے گی، جس سے نئی معلومات کو ذخیرہ کرنا اور جلدی سے بازیافت کرنا آسان ہو جائے گا۔

بہت زیادہ تربیت اور مشق کے ذریعے، ہم دماغ میں Synapses کی پلاسٹکٹی کو مزید بڑھا سکتے ہیں اور یاد رکھنے کی صلاحیت کو مزید بڑھا سکتے ہیں۔ لہذا، مثبت اور فعال سیکھنے اور تربیت Synaptic plasticity کا ایک مثبت استعمال ہے، جو ہماری یادداشت کی صلاحیت کو بڑھا سکتا ہے اور ہماری زیادہ صلاحیتوں کو ظاہر کر سکتا ہے۔

لہذا، ہمیں synaptic plasticity اور میموری کی صلاحیت کو بہتر بنانے کے لیے خود کو فعال طور پر سیکھنا، دریافت کرنا اور ورزش کرنی چاہیے۔ مجھے یقین ہے کہ جب تک ہم ثابت قدم رہیں گے اور مسلسل ترقی کریں گے، ہم مستقبل کے مطالعے اور زندگی میں بہتر کارکردگی کا مظاہرہ کر سکیں گے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ اس میں اینٹی آکسیڈنٹ، اینٹی سوزش اور عمر بڑھنے کے اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کے رد عمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح دماغی صحت کی حفاظت کرتا ہے۔ اعصابی نظام. اس کے علاوہ، Cistanche اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح اعصابی نیٹ ورک کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی موجودگی کو بھی روک سکتے ہیں۔

دماغی افعال کو بہتر بنانے کے طریقے جاننے پر کلک کریں۔

دیر سے شروع ہونے والا الزائمر اس بیماری کی سب سے عام شکل ہے، اور Synaptic طاقت میں کمی Aß [46] جیسے زہریلے مالیکیولز کے لیے Synapses کی کم حساسیت سے قریبی تعلق رکھتی ہے۔

Wnt سگنلنگ بالغ دماغ میں Synapse کی تشکیل، فنکشن اور دیکھ بھال میں ضروری کردار ادا کرنے کے لیے جانا جاتا ہے [49]۔ Wnt سگنلنگ پاتھ وے نقلی سیلولر سنسنی اور عمر بڑھنے سے بھی وابستہ دکھائی دیتا ہے [46]۔

حقیقت یہ ہے کہ عمر بڑھنے کے دوران Wnt سگنلنگ پاتھ وے میں خلل پڑتا ہے اس سے پتہ چلتا ہے کہ Wntsignaling عمر بڑھنے کے دوران Synaptic فنکشن کو بڑھا سکتا ہے اور AD سے متعلق Synapticpathology کو بہتر بنا سکتا ہے۔

پلازما جھلی کے اجزاء Wnt2b، Wnt6، Wnt7a، Fz2، اور Fz3 کا اظہار عمر کے ساتھ کم ہوتا ہوا پایا گیا ہے، جب کہ Lrp6 اور Wnt مخالف سیکریڈ فریزڈ سے وابستہ پروٹین 1 (Sfrp1) عمر بڑھنے کے دوران بڑھتا ہے۔ [50]۔

مزید یہ کہ عمر کے ساتھ Wnt سگنلنگ میں عمومی کمی ہوتی ہے-خاص طور پر پھیپھڑوں اور دماغ میں [51]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ رجونورتی کے بعد 17 -ایسٹراڈیول (E2 یا ایسٹروجن) کا طویل مدتی نقصان عصبی ڈککوف-1 (Dkk1) کی بلندی کا سبب بنتا ہے - ایک خفیہ Wnt مخالف جو Lrp6- سے منسلک ہوتا ہے اور اس میں کمی Wnt/ -کیٹنین سگنلنگ سرگرمی میں، بالآخر نیوروڈیجنریشن کا سبب بنتا ہے [52]۔

مزید برآں، E2 کو Dkk1 کو دبانے اور نیوروپروٹیکٹو اثر کو استعمال کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ اس طرح، ایسٹروجن Wnt/ -catein سگنلنگ ایکٹیویشن کے ذریعے نیوروڈیجنریشن کو روکنے کے لیے ظاہر ہوتا ہے۔

پلازما میمبرین ڈومینز میں متحرک تبدیلیوں کو نیوروجنسیس میں سگنل کی منتقلی کے لیے اہم سمجھا جاتا ہے اور اس طرح عمر بڑھنے اور دماغی امراض کی نشوونما میں حصہ ڈالتے ہیں۔

ایک نمایاں کام نے یہ ظاہر کرتے ہوئے اس مفروضے کی تائید کی ہے کہ caveolae/lipid raft microdomains میں (pro)renin ریسیپٹر ATP6AP2 کی افزودگی اسٹیم سیلز کے نیورونل تفریق کے لیے ضروری ہے، جس میں Wnt/ -cateninto Wnt/PCP سگنلنگ سے ہم آہنگ منتقلی ہے، اور یہ کہ یہ ڈومینز کو نیوروڈیجنریٹیو عوارض کے علاج کے لیے ممکنہ ہدف کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے [53]۔

نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے مریضوں کے ایک گروپ میں، ATP6AP2-جو کہ جھلی کے مائیکرو ڈومینز سے وابستہ ہے- کو انٹرا سیلولر Ca2+ اور G q پروٹینز کے ذریعے ریگولیٹ کرنے اور نیورونل تفریق [53] کو آمادہ کرنے کی اطلاع دی گئی ہے۔

گلائکوپروٹین M6a (GPM6a)، جو لپیڈرافٹس میں مقامی بن جاتا ہے اور ان کے جھرمٹ کو palmitoylation پر منحصر انداز میں اکساتا ہے، اسی طرح نیورونل قطبیت کو منظم کرتا ہے اور نیورونل تفریق کو تیز کرتا ہے [54]۔

Palmitoylated membraneproteins عام طور پر لپڈ rafts [55-57] میں توجہ مرکوز کرنے کو ترجیح دیتے ہیں۔ چونکہ GPM6a بالغوں کے دماغ میں موجود اہم palmitoylated پروٹینوں میں سے ایک ہے، اس لیے امکان ہے کہ لپڈ رافٹس دماغی افعال میں کلیدی کردار ادا کرتے ہیں، اور یہ دماغی بیماریوں سے منسلک ہوتے ہیں جن میں AD، PD، SZ، اور Huntington's disease [54,58] شامل ہیں۔

اس سیکشن کے تحت، ہم عام دماغی عارضے AD, PD، اور SZ میں پلازما جھلی اور اس کے ڈومینز میں Wnt سگنلنگ پاتھ وے کی بے ضابطگی کا جائزہ لیں گے۔

3.1 الزائمر کی بیماری

الزائمر کی بیماری (AD) ایک نیوروڈیجنریٹو ڈس آرڈر ہے جو ڈیمنشیا کے دو تہائی کیسز کا سبب بنتا ہے [59-61]؛ اس کی تعریف ایک ناقابل واپسی اور ترقی پذیر دماغی خرابی کے طور پر کی گئی ہے، اور اس کی خصوصیت علمی افعال جیسے یاداشت اور سوچنے اور سب سے جدید مرحلے پر، روزمرہ کے کاموں کو انجام دینے کی صلاحیت کے بگاڑ یا نقصان سے ہے۔

بیماری کی پیتھالوجی کی خصوصیت بعض پروٹینوں کے جمع ہونے، سوزش کی تبدیلیوں اور نیورونل سیل کی موت سے ہوتی ہے [48]۔ امائلائیڈ بیٹا (A) تختیوں اور ہائپر فاسفوریلیٹڈ تاؤ پروٹین کا اضافی اور انٹرا سیلولر جمع علمی خرابی [60,62] کے ساتھ مضبوطی سے تعلق رکھتا ہے۔

اس کے علاوہ، Synapses کا نقصان AD progression کے ابتدائی مراحل میں دیکھا جاتا ہے، جبکہ نیورونل سیل کی موت آخری مرحلے میں دیکھی جاتی ہے [63,64]۔ الزائمر کے مریضوں اور مورین AD کے دماغوں میں خفیہ Wnt مخالف Dkk1 کا بہت زیادہ اظہار پایا گیا۔ ماڈلز [65,66]۔

متوازی طور پر، Gsk3ßactivity میں اضافہ، cytoplasmic ß-catein کی سطح میں کمی، اور AD کے مریضوں کے دماغوں میں کم Wnt سگنلنگ سرگرمی کا پتہ چلا [67–71]۔ مریضوں کے دماغوں سے حاصل کردہ نمونوں کا ماس سپیکٹرو میٹرک تجزیہ بھی کیننیکل Wntsignaling [72–74] میں کمی اور بگاڑ کی توثیق کرتا ہے۔

ہپپوکیمپل نیورونز میں Aß جمع ہونا کیننیکل Wnt سرگرمی کو کم کرنے اور Dkk1 اظہار میں اضافہ کرکے Synaptic نقصان کو بڑھانے کے لیے جانا جاتا ہے [75]۔ اینٹی باڈیز کو بے اثر کرکے Dkk1 کی روک تھام Aß ایفیکٹون synapses کو مکمل طور پر ختم کرنے اور Synaptic نقصان کو روکنے کے لئے پایا گیا ہے [76]۔

ایک ٹرانسجینک مورائن ماڈل میں جو دماغ میں Dkk1 کا اظہار inducible انداز میں کرتا ہے، Dkk1 کو سٹرائٹم اور ہپپوکیمپس میں Synapse اور میموری کی کمی، طویل مدتی پوٹینشیئشن (LTP) میں کمی، اور طویل مدتی ڈپریشن (LTD) میں اضافہ کے بغیر پایا گیا۔ سیل کی عملداری کو متاثر کرنا [77,78]۔

مزید برآں، اے پی پی کے AD ٹریگرڈامیلائیڈوجنیسیس کے ایک مورین ماڈل میں پیشانی کے نیوران سے Lrp6 کو بعد از پیدائش ڈیلیٹ کرنا، جس سے Synaptic نقصان ہوتا ہے اور AD پیتھالوجی کو بڑھاتا ہے [79]۔

Dkk1 غیر کینونیکل Wnt–PCP سگنلنگ کے ایکٹیویٹر کے طور پر بھی کام کرتا ہے اور اس وجہ سے، Synapse انخلاء اور مزید A کی پیداوار کو فروغ دیتا ہے۔ Lrp6 کا Ile-1062-Val variant (exon 14)، جو Wnt/ catenin سگنلنگ کی سرگرمی کو کم کرتا ہے، AD [68] کے لیے ایک جینیاتی خطرے کا عنصر معلوم ہوتا ہے۔

مزید برآں، لانگ نان کوڈنگ RNA (lncRNA) SOX21-AS1 کو خاموش کرنا، جو FZD3/5 جینز کو نشانہ بناتا ہے، Wnt/ -catenin پاتھ وے کو چالو کرنے کا سبب بنتا ہے، نیورونل آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کرتا ہے، اور AD [80] کے ساتھ چوہوں میں نیورونلاپوپٹوس کو دباتا ہے۔ .

کیننیکل Wnt سگنلنگ کو چالو کرنا ہپپوکیمپل نیوران کو اے پیپٹائڈس [46] کے نیوروٹوکسائٹی سے بچانے کے لیے جانا جاتا ہے۔ کینونیکل پاتھ وے لیگنڈ Wnt3a اور ریسیپٹر Fzd-1 Wnt/ catenin پاتھ وے کو چالو کرکے A toxicity کو روکتے ہیں [81,82]۔

آخر میں، Wnt/ -catenin پاتھ وے کی ایکٹیویشن اے کی تشکیل اور اعصابی زہریلا کو کم کرتی ہے، جس کے نتیجے میں Synapse ایکٹیویشن ہوتا ہے۔ Wnt پاتھ ویز کے پروٹین اجزاء کے علاوہ، لپڈ میمبرینیمیکرو ماحولیات بھی AD میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔

مثال کے طور پر، کولیسٹرول کا مواد اور تقسیم AD [20] میں A کی پیداوار اور سیل کی خرابی سے وابستہ ہیں۔ A لپڈ رافٹس میں جمع ہوتا دکھائی دیتا ہے، جو پلازما جھلی [83] میں متعلقہ آکسیڈیٹیو اسٹریس کے بنیادی ثالث کے طور پر کام کرتا ہے۔

امائلائیڈ پیپٹائڈس خاص طور پر کولیسٹرول میں افزودہ ترتیب شدہ ڈومینز کے اندر جھلیوں سے منسلک ہوتے ہیں [84–87]۔ مزید برآں، A کو ایسے مریضوں کے دماغوں میں sphingolipid GM1 gangliosides (GM1/A) کا پابند پایا گیا جو AD کی ابتدائی پیتھولوجیکل خصوصیات کو ظاہر کرتے ہیں، یہ تجویز کرتا ہے کہ GM1/A امیلائڈ زہریلا کو فروغ دے سکتا ہے [88]۔

پلازما جھلی کے ساتھ A کے اس پابند ہونے کو بھی جھلی کے کولیسٹرول کے مواد کی طرف سے، پابند کرنے کی صلاحیت کو تبدیل کرکے سہولت فراہم کی گئی ہے [89]۔

GM1 کے جھرمٹ کو دوسرے اسفنگولپڈ، اسفنگومائیلین کے ذریعہ مضبوطی سے بڑھایا جاتا ہے - خاص طور پر اعصابی ٹرمینلز [90] پر۔ یہ نتائج جھلی کے مائکروڈومینز اور سینیپٹوسومز میں نمایاں طور پر بڑھتی ہوئی ایس ایم کی سطح کے ساتھ منسلک ہیں جو بوڑھے مورین دماغوں سے الگ تھلگ ہیں [91]۔

اس کے برعکس، زیادہ حالیہ کام نے یہ ظاہر کیا ہے کہ جب اسفنگومائیلین نے A monomers کے oligomerization کو متحرک کیا، GM1 کی جسمانی سطح نہیں [92]۔

اس طرح، دماغ میں GM1 کی سطح میں کمی A oligomerization کے خلاف تحفظ کو کم کر سکتی ہے اور AD کے آغاز میں حصہ ڈال سکتی ہے۔ اس صورت میں، GM1 کی oligomerization کو فروغ دینے والی کارروائی کی وضاحت انتہائی اور غیر جسمانی تجرباتی حالات سے کی جا سکتی ہے [92]۔

اس طرح، A جمع میں دیگر اسفنگولیپڈس کے ساتھ GM1 کا اثر مزید دریافت کرنے کا مستحق ہے۔ وینٹ پاتھ وے کی ریگولیشن بڑے پیمانے پر پلازما جھلی کے آرڈرڈ ڈومینز کے ساتھ وابستہ ہے، یہ ضروری ہے کہ ایمیلوائیڈوجنیسیس پر جھلی کے لپڈ ماحول میں تبدیلیوں کے اثر و رسوخ کی تحقیقات Wnt سگنلنگ کی سرگرمی کو متاثر کرکے کریں۔

یہ AD کی ترقی میں Wnt سگنلنگ کے ابھی تک نامعلوم میکانزم کو کھولے گا، اور ممکنہ نئے علاج کے طریقوں کی تجویز کرے گا۔ اگرچہ ایک جمع اور غیر معمولی تاؤ پروٹین کا جمع ہونا AD کے لیے سب سے زیادہ قبول شدہ طریقہ کار ہیں، لیکن وہ بیماری کے طریقہ کار کی وضاحت کرنے کے لیے ناکافی ہیں اور AD کے علاج کو نشانہ بنانے کے لیے 61]۔

مثال کے طور پر، آج تک کیے گئے کلینیکل اسٹڈیز میں، اکیلے A کو کم کرنے سے امید افزا نتائج نہیں ملے ہیں۔ دماغی پرانتستا اور بیسل فوربرین میں چولینرجک نیورو ٹرانسمیشن کو AD کی نشوونما میں ایک اہم کردار ادا کرنے کے لئے دکھایا گیا ہے، اس بیماری کے علاج میں کلینرجک نظام کو بنیادی توجہ کے طور پر تجویز کیا گیا ہے [93]۔

نیکوٹینک ایسٹیلکولین ریسیپٹرز (nAChRs) - وہ لیگنڈ گیٹڈ آئن چینل جو لپڈ رافٹ میں نیورو ٹرانسمیٹر ایسٹیلکولین-ریسائڈ اور کلسٹر کا جواب دیتے ہیں اور ٹرانس میبرن ڈومین [20,94] کے ارد گرد لپڈس کے ساتھ تعامل کرتے ہیں۔

پلازما جھلی میں کولیسٹرول اور اسفنگومائیلین کی سطح میں تبدیلیاں nAChRs کے لوکلائزیشن اور فنکشن کو تبدیل کر سکتی ہیں۔ کولیسٹرول اور اسفنگومائیلین کی سطح کو نشانہ بناتے ہوئے چوہے کے پرائمری ہپپوکیمپل نیورونز میں لپڈ رافٹس میں خلل کے نتیجے میں AChRs [95] میں اہم تبدیلیاں آتی ہیں۔

مزید برآں، ایک بار پھر - ایک پروٹیوگلائکن جو نیورومسکلر جنکشن پر کام کرتا ہے- لپڈ رافٹس میں AChR کلسٹرنگ کو ثالثی کرتا ہے، جس سے پٹھوں کے مخصوص ریسیپٹر ٹائروسین کناز (MuSK) کو لپڈ رافٹس میں مزید تقسیم کیا جاتا ہے [94]۔

MuSK ایکٹیویشن اور ڈاؤن اسٹریم سگنلنگ کے لیے لپڈ رافٹس ضروری ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ اے سی ایچ آر کلسٹرنگ ریپسین کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے - ایک انٹرا سیلولر پروٹین جو بنیادی طور پر لپڈ رافٹس میں مقامی بن جاتا ہے، اور AChR کے ساتھ تعامل کرنے کے لیے رافٹس پر منحصر ہوتا ہے [94]۔

ان مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ lipidrafts nAChRs کے کام کو کافی حد تک متاثر کرتے ہیں، جو AD کی نشوونما میں اہم کردار ادا کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے، اور AD کے لیے علاج کے طریقوں کی ترقی میں لپڈ رافٹ کی اہمیت کی طرف مزید اشارہ کرتے ہیں۔

3.2 پارکنسنز کی بیماری

پارکنسنز کی بیماری (PD) AD کے بعد دوسری سب سے زیادہ عام نیوروڈیجنریٹیو بیماری ہے، جس کی عمر پر منحصر پھیلاؤ 1-4% [96–98] ہے۔ PD ایک چھٹپٹ یا خاندانی وراثت میں ملنے والی بیماری ہے جس میں پیچیدہ علامات شامل ہیں جن میں آرام کے جھٹکے، بریڈیکنیزیا، پٹھوں میں بڑھتا ہوا تناؤ، اور کرنسی کی عدم استحکام [96,97] شامل ہیں۔

PD کی خصوصیت مالیکیولر لیول پر ڈوپامینرجک نیورونز کے نقصان سے ہوتی ہے-مڈبرین کے ایک خطے میں - اور ubiquitin- اور -synuclein (aSYN)-مثبت سائٹوپلاسمیک انکلوژنز کا جمع ہونا جسے لیوی باڈیز (LBs) کہا جاتا ہے [99,100]۔

مائٹوکونڈریل dysfunction، پروٹین غلط فولڈنگ اور جمع، آکسیڈیٹیو تناؤ، مدافعتی سوزش، آٹوفیجی، اور apoptosis PD [101] میں نیوروڈیجنریشن میں حصہ ڈالتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔

Glutamate excitotoxicity PD کے روگجنن میں بھی ایک کردار ادا کرتا ہے، اور excitatory amino acid transporters (EAATs) گلوٹامیٹ [102] کو دور کرنے میں اہم ہیں۔

Wnt سگنلنگ پاتھ وے کو EAATs [103] کے اظہار کو شامل کرکے PD کے خلاف حفاظتی اثر ڈالنے کی اطلاع دی گئی ہے۔{1}}Hydroxydopamine کے علاج نے astrocytes اور dopaminergic خلیات میں سیل کی موت کو فروغ دیا، اور Wnt1، -catenin، اور EAAT2 کے اظہار کو روکا۔ ; دوسری طرف، Wnt1 اوور ایکسپریشن نے گلوٹامیٹ کی سطح کو کم کیا، اور اپریگولیٹڈ -کیٹنین، ای اے اے ٹی 2، اور نیوکلیئر فیکٹر کپا-بی (NF-κB) کی سطح [103]۔

اس طرح، EAAT2 اظہار کو فروغ دے کر، Wnt1 ڈوپیمینرجک نیوران کے نقصان کو روک سکتا ہے اور PD میں سائٹو پروٹیکٹو کردار ادا کر سکتا ہے۔

کیڑے مار دوائیں پیراکواٹ اور مانیب، جو مائٹوکونڈریل فنکشن میں مداخلت کرتے ہیں اور آکسیڈیٹیو تناؤ کے ذریعے زہریلے پن کا سبب بنتے ہیں، کو تھیڈوپامینرجک نظام میں نیوروٹوکسائٹی کا سبب دکھایا گیا ہے اور اس طرح، PD [104,105] کے خطرے کو بڑھاتے ہیں۔

دونوں زہریلے چوہوں میں پروٹین اور ایم آر این اے کی سطح پر Wnt1 کے اظہار کو کم کرتے ہیں، جبکہ Wnt5a کے اظہار کو بڑھاتے ہیں، جو عصبی خلیوں کی تفریق کو ڈوپیمینرجک پیشرو میں پیدا کرتے ہیں اور پروجینیٹر خلیوں کے پھیلاؤ کو بڑھاتے ہیں [106]۔

مزید برآں، miR-34-b/c، جو PD مریضوں کے دماغی علاقوں میں موٹر کی خرابی کے ظاہر ہونے سے پہلے کم پایا گیا تھا، Wnt1 کے اظہار کو 3'UTR پر نشانہ بنا کر خاموش کر دیتا ہے اور murine ایمبریونک سٹیم سیلز کے فرق کو بڑھاتا ہے یا ڈوپامینرجیک نیورونز میں فائبرو بلاسٹس کی تبدیلی [107,108]۔

اس کے برعکس، PD کے ڈروسوفلا ماڈل میں Wnt4 اوور ایکسپریشن نے بیماری سے متعلقہ اسامانیتاوں کو نمایاں طور پر کم کیا ہے، جیسے کہ پرواز کی خرابی کی صلاحیت، آٹوفجی اور اپوپٹوسس کو روک کر اور مائٹوکونڈریل فنکشن کو بحال کرکے [109]۔ یہ ڈیٹا، جو ایک ساتھ لیا گیا ہے، تجویز کرتا ہے کہ مختلف Wnt ligands PD [109] کے دوران مخالف کردار یعنی جارحانہ یا حفاظتی کردار ادا کر سکتے ہیں۔

جھلی لپڈ ماحول کی خصوصیات PD کی تشخیص کو متاثر کر سکتی ہیں۔ فیملیئل PD سے منسلک پروٹین -synuclein، LRRK2، parkin، اور DJ-1 کو لپڈ رافٹس سے وابستہ ہونے کا ثبوت دیا گیا ہے، جو سختی سے تجویز کرتے ہیں کہ لپڈ رافٹس PD [110,111] کے روگجنن میں شامل ہیں۔

E3 ubiquitin ligase tumor necrosis factor-receptorassociated factor 6 (TRAF6) - جو اتپریورتی DJ-1 اور aSYNproteins سے منسلک اور ہر جگہ موجود ہے، LBsin PD [112] کے طور پر ان ناقابل حل اور پولی یوبیکیٹیٹیڈ شکلوں کے مجموعے کو متحرک کرتا ہے۔

PD مریضوں کے پوسٹ مارٹم دماغوں میں LBs میں aSYN کے ساتھ TRAF6 کا اجتماعی PD کے روگجنن میں atypical ubiquitination کی اہمیت کو اجاگر کرتا ہے۔ حیرت انگیز طور پر، اینڈوجینس TRAF پروٹین کی اکثریت لپڈ رافٹ فریکشنز میں پائی گئی، اور اسے RANK ligand-NF-κB ligand [113] کے رسیپٹر ایکٹیویٹر کے ذریعے کنٹرول کیا گیا۔

مزید برآں، پی ڈی میں کچھ نیورونل آبادیوں میں GM1 کی سطح میں اضافہ پایا گیا ہے، اور GM1 کی بلند سطح غلط فولڈ پروٹینولیگومرز [114] کی بڑھتی ہوئی زہریلا سے وابستہ ہے۔

aSYN براہ راست ganglioside GM1 کے ساتھ منسلک ہوتا ہے، جو لپڈ رافٹس میں بہت زیادہ ہوتا ہے، اور اس کے اندرونی ہونے کی حمایت کرتے ہوئے aSYN فبریلیشن کو ختم کرتا ہے [115]۔

اس طرح، اس بات کے بڑھتے ہوئے ثبوت ہیں کہ Wnt سگنلنگ اور پلازما جھلی کے ڈومین دونوں PD کے روگجنن سے وابستہ ہیں۔ تاہم، جھلی ڈومینز کے ذریعے Wnt سگنلنگ اور PD کے درمیان ممکنہ رابطے کی تحقیقات باقی ہیں۔

PD میں جھلی مائکروڈومینس کے علاج کے اہداف کی صلاحیت کو جانچنا بہت دلچسپ ہوگا۔

For more information:1950477648nn@gmail.com