Glutathione کی جسمانی خصوصیات پر مبنی نینو ڈرگ ڈیزائن

خلاصہ:Glutathione (GSH) ایک ضروری اینٹی آکسیڈینٹ کے طور پر جسم کے اہم جسمانی افعال میں شامل اور ان کو منظم کرتا ہے۔ میں GSH ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔اینٹی آکسیکرن, detoxification, مخالف عمر, قوت مدافعت میں اضافہ، اوراینٹی ٹیومر سرگرمی. اس کے ساتھ، مختلف بیماریوں میں GSH کی جسمانی خصوصیات کی بنیاد پر، بنیادی طور پر شامل ہیںGSH کی مضبوط کمی, ٹیومر کے خلیوں میں اعلی GSH مواد، اورNADPH کی کمی جب GSSH کو GSH تک کم کر دیا جاتا ہے۔، ہم وسیع پیمانے پر ڈیزائن کے اصولوں، اثر، اور مختلف کے ممکنہ مسائل کی اطلاع دیتے ہیں۔ذیابیطس میں نینو منشیات, کینسر, اعصابی نظام کی بیماریوںفلوروسینٹ تحقیقات، امیجنگ، اور خوراک۔ یہ مطالعات جی ایس ایچ کی جسمانی اور پیتھولوجیکل قدر کا مکمل استعمال کرتے ہیں اور ڈیزائن کے بہترین طریقے تیار کرتے ہیں۔نینو ادویاتGSH سے متعلق، جو کہ متعلقہ بیماریوں کی تحقیق کے لیے اہم سائنسی اہمیت اور نمایاں اطلاقی قدر کو ظاہر کرتا ہے جس میں GSH حصہ لیتا ہے یا اس کا جواب دیتا ہے۔

مطلوبہ الفاظ:glutathione؛ جسمانی جائیداد؛ نینو منشیات؛ جائزہ لیں

اینٹی ایجنگ کے لیے Cistanche حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

1. Glutathione ساخت

Glutathione (GSH) کو ہاپکنز نے 1921 میں دریافت کیا تھا [1]، اور پیپٹائڈ بانڈ کنڈینسیشن کے ذریعے گلوٹامک ایسڈ، سیسٹین، اور گلائسین سے بنا ایک ٹریپپٹائڈ مرکب ہے۔ اس کا کیمیائی نام -L-glutamyl-L-cysteyl-glycine ہے، اور سالماتی فارمولا C10H17O6SN3 ہے [2]۔ گلوٹاتھیون کی دو قسمیں ہیں، یعنی کم گلوٹاتھیون (GSH) اور آکسائڈائزڈ گلوٹاتھیون (GSSG)۔ GSH کی ساخت میں ایک فعال کم کرنے والا گروپ، سلف ہائیڈرل (-SH) ہوتا ہے، جو آسانی سے آکسائڈائزڈ اور ڈی ہائیڈروجنیٹ ہوتا ہے۔ Glutathione peroxidase (GSH-Px) GSH سے GSSG کو اتپریرک کر سکتا ہے، جب کہ glutathione reductase (GSH-R) GSSG سے GSH کو اتپریرک کرنے کے لیے نیکوٹینامائڈ ایڈنائن ڈائنوکلیوٹائڈ فاسفیٹ (NADPH) کا استعمال کر سکتا ہے۔ GSSG کا اہم فعال گروپ ڈسلفائیڈ بانڈ (-SS-) ہے۔ جی ایس ایچ بائیو سنتھیسز کو رائبوزوم [3–5] پر پروٹین کی ترکیب کی طرح براہ راست سنتھیس سسٹم کے ذریعے کنٹرول کیا جاتا ہے۔ مخصوص ساخت اور ترکیب کا طریقہ کار تصویر 1 میں دکھایا گیا ہے۔

2. جی ایس ایچ کا جسمانی فعل

جی ایس ایچ جسم کے تقریباً ہر خلیے میں پایا جاتا ہے [6]، اور مختلف قسم کے ضروری اعضاء اور بافتوں میں وسیع پیمانے پر موجود ہے، جیسے خون، جگر، اور گردے، جس میں جگر اور گردے اہم مصنوعی، میٹابولک، اور اخراج ہیں۔ GSH کے اعضاء [7]۔ عام طور پر، جی ایس ایچ حیاتیات میں ایک اہم جسمانی کردار ادا کرتا ہے، جبکہ جی ایس ایس جی کو جسمانی سرگرمی حاصل کرنے کے لیے جی ایس ایچ تک کم کرنے کی ضرورت ہے۔ GSH مدافعتی نظام کے معمول کے کام کو برقرار رکھتا ہے اور واضح اینٹی آکسیڈینٹ اور سم ربائی اثرات رکھتا ہے۔ مزید برآں، GSH کی منفرد ساخت اسے جسم میں ایک ممتاز فری ریڈیکل سکیوینجر بناتی ہے [8-10]۔ لہٰذا، GSH کو بڑھاپے کے خلاف، قوت مدافعت بڑھانے، اور اینٹی ٹیومر سرگرمی [11–13] میں بہترین کردار کے فوائد ہیں۔ جب سیل میں H2O2 کی تھوڑی مقدار پیدا ہوتی ہے، GSH GSSG میں آکسائڈائز ہونے کے دوران GSH-Px کے ساتھ H2O2 کو H2O سے کم کر دیتا ہے۔ GSSG H پلس کو قبول کرتا ہے اور GSH-R کے ساتھ GSH میں کمی کرتا ہے، تاکہ جسم میں آزاد ریڈیکلز کا رد عمل جاری رہ سکے، جو خلیے کی جھلی کی ساخت اور کام کو آکسائیڈز کی مداخلت اور نقصان سے بچاتا ہے [14]۔ اس کے علاوہ، GSH میں نیورونل ایکسائٹیٹری نشہ پر بھی ایک آرام دہ سرگرمی ہوتی ہے [15]، جسے مہلک ٹیومر والے مریضوں میں کیموتھریپی کی وجہ سے ہونے والے زہریلے اور ضمنی ردعمل کو کم کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے [16]۔

اگرچہ جی ایس ایچ جسمانی افعال میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے، لیکن اہم حدود باقی ہیں، جن میں خلیے کی جھلیوں میں گھسنے میں ناکامی، آسان آکسیکرن، کمزور استحکام، اور کم جیو دستیابی شامل ہیں، جو بیماریوں میں علاج کی تاثیر کو ڈرامائی طور پر سمجھوتہ کرتے ہیں۔ نینو ٹکنالوجی منشیات کی ترسیل کی ایک نئی ٹیکنالوجی ہے جو حیاتیاتی طور پر فعال مادے کو نینو میٹریلز پر سرایت یا ترمیم کرتی ہے بنیادی طور پر جسمانی، کیمیکل اور دیگر کنجگیشن طریقوں کے ذریعے۔ انکیپسولیشن یا خود اسمبلی کے ذریعہ بنائے گئے نینو پارٹیکلز نہ صرف جی ایس ایچ کی حیاتیاتی سرگرمی کی حفاظت کرسکتے ہیں بلکہ اس کے استحکام اور حیاتیاتی دستیابی کو بھی بہتر بنا سکتے ہیں۔ اس کے علاوہ، مائیکرو ماحولیات میں GSH کی مضبوط کمی کی خصوصیت کو مخصوص ریڈوکس ریسپانسیو نینو پارٹیکلز کو صاف کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے تاکہ کنٹرول شدہ ریلیز کے اثرات اور منشیات کے ہدف کو حاصل کیا جا سکے۔ لہذا، اس جائزے میں، ہم مختلف بیماریوں میں GSH کی جسمانی خصوصیات کی بنیاد پر مختلف نینو ڈرگس کے ڈیزائن کے اصولوں، اثرات اور ممکنہ مسائل پر الگ الگ توجہ مرکوز کرتے ہیں۔ مزید برآں، نینو ڈرگ تیار کرنے کے لیے موجودہ چیلنجز اور مستقبل کی حکمت عملیوں پر بھی عملی اطلاق کے نقطہ نظر سے تبادلہ خیال کیا گیا ہے۔

3. نینو ڈرگ ڈیلیوری سسٹم

حالیہ برسوں میں اعلیٰ سرمایہ کاری اور تیز رفتار ترقی کے ساتھ، نینو ٹیکنالوجی کو بائیو میڈیکل سائنس اور ٹیکنالوجی کے تمام شعبوں میں لاگو کیا گیا ہے [17]۔ اسی طرح، نینو ٹیکنالوجی منشیات کی ترسیل کے لیے ایک نیا طریقہ فراہم کرتی ہے، خاص طور پر منشیات کی ٹارگٹ ڈیلیوری۔ ٹارگٹڈ ڈرگ ڈیلیوری سسٹم مطلوبہ ادویات کو بیمار حصوں تک پہنچاتے ہیں اور نارمل ٹشوز یا سیلز میں تقسیم کو کم کرتے ہیں [18]۔ منشیات کی ترسیل کے نظام کے طور پر نینو پارٹیکلز کے فوائد اس طرح بیان کیے گئے ہیں: (1) ناقابل حل ادویات کو تحلیل کرنا اور جسم سے منشیات کے انحطاط کو روکنا؛ (2) منشیات کی گردش کے وقت کو طول دینا؛ (3) اچھی بایو مطابقت اور بایوڈیگریڈیبلٹی کی نمائش؛ (4) منشیات کو لوڈ کرنے کی اعلی صلاحیت اور کم زہریلا ہونا؛ (4) منتخب طور پر ادویات کو علاج کے اہداف تک پہنچاتے ہیں، جیسے ٹیومر ٹشو، ٹیومر سیل، ٹیومر سے وابستہ اسٹروومل سیل، اور ذیلی آرگنیلز [19]۔ اب تک، متعدد مواد جیسے پولیمر، لپڈ، اور غیر نامیاتی مواد تیار کیے گئے ہیں اور منشیات کی رہائی کے رویے کو کنٹرول کرنے کے لیے منشیات کے کیریئر کے طور پر استعمال کیے گئے ہیں [20,21]۔ اس کے علاوہ، REDOX ردعمل کی حوصلہ افزائی بیماری کے علاج میں بہت زیادہ قدر کی گئی ہے اور بڑے پیمانے پر نینو میڈیکل ادویات کی فراہمی میں استعمال ہوتی ہے [22,23]۔ مائیکرو ماحولیات میں REDOX پوٹینشلز مختلف ٹشوز میں ملٹی ویری ایبل ہوتے ہیں اور REDOX حساس ڈیلیوری سسٹم کو ڈیزائن کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے۔ لہذا، glutathione-responsive nanoparticles کا ڈیزائن اور تیاری منشیات کی ٹارگٹ ڈیلیوری کے لیے ایک امید افزا طریقہ ہو سکتا ہے [24]۔

4. GSH کی جسمانی خصوصیات پر مبنی ذیابیطس کے لیے نینو ڈرگ ڈیزائن

4.1 آکسیڈیٹیو تناؤ میں جی ایس ایچ کے کردار پر مبنی نینو ڈرگ ڈیزائن

آکسیڈیٹیو تناؤ کی ذیابیطس کے لیے ایک اہم روگجنن کے طور پر تصدیق کی گئی ہے، اور ہائپرگلیسیمیا ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی پیداوار کو فروغ دینے کے لیے ایک بنیادی خطرہ ہے۔ ROS کی متعدد قسمیں ہیں، جیسے سپر آکسائیڈ anion (O2−)، ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ (H2O2)، ہائیڈروکسیل ریڈیکل (OH−)، نائٹروجن ڈائی آکسائیڈ (NO2) اور نائٹرک آکسائیڈ (NO) فری ریڈیکلز، اور اسی طرح [25]۔ عام جسم میں اینٹی آکسیڈنٹس کی ایک سیریز میں وٹامن اے، وٹامن سی، وٹامن ای، جی ایس ایچ، سپر آکسائیڈ ڈسموٹیز (ایس او ڈی)، جی ایس ایچ-پی ایکس، اور جی ایس ایچ-آر، وغیرہ شامل ہیں، [26]۔ ان میں سے، GSH جسم کے endogenous antioxidant کا ایک اہم رکن ہے۔ اس میں فری ریڈیکلز کو ختم کرنے، نقصان کو کم کرنے اور خلیوں میں ریڈوکس توازن کو برقرار رکھنے کے فوائد ہیں [27]۔ جب جسم پر فری ریڈیکلز کا حملہ ہوتا ہے، تو GSH کو آزاد ریڈیکلز کے براہ راست اسکیوینجر کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے، GSH-Px کے شریک ذیلی حصے، ایک انزیمیٹک رد عمل کا ایک کوفیکٹر، اور آکسیڈیٹیو تناؤ اور تاخیر کو بہتر بنانے کے لیے بہت سے اینڈوجینس رد عمل کا ایک مجموعہ۔ ذیابیطس کی نشوونما [28]۔

خاص طور پر، بہت سے محققین نے آکسیڈیٹیو تناؤ میں جی ایس ایچ کے جسمانی کردار کی بنیاد پر ذیابیطس اور پیچیدگیوں کے علاج کے لیے نینو ادویات تیار کی ہیں۔ وی وانگ وغیرہ۔ ذیابیطس نیفروپیتھی کے علاج میں لاگو کرنے کے لئے ایک ناول اینٹی آکسیڈینٹ glutathione liposome (GSH-LIP) ڈیزائن کیا۔ GSH-LIP نہ صرف GSH کی حیاتیاتی دستیابی کو بہتر بنا سکتا ہے، بلکہ آکسیڈیٹیو تناؤ سے پیدا ہونے والے اضافی ROS کو بھی ہٹا سکتا ہے اور اینٹی آکسیڈینٹ کی صلاحیت کو بھی بہتر بنا سکتا ہے۔ Xiao et al. [30] نے انسولین کی زبانی ترسیل کے لیے ایک ڈیلیوری سسٹم تیار کیا جو انترک Eudragit L100- cysteine/reduced glutathione nanoparticles (Eul-cys/GSH NPs) پر مشتمل ہے۔ انہوں نے پایا کہ Eul-cys/GSH NPs انسولین کے آنتوں میں جذب کو فروغ دے سکتے ہیں، اور خون میں شکر کی کمی کے وقت کو طول دے سکتے ہیں، جس نے تجویز کیا کہ Eul-cys/GSH NPs ذیابیطس کے علاج کے لیے ایک امید افزا ترسیل کا نظام ہو سکتا ہے۔ GSH کے مندرجہ بالا نینو ڈرگ ڈیزائن یہ تھے کہ دوائیں فاسفولیپڈز یا ایمفیفیلک مواد، جیسے لیپوسومز اور مائیکلز میں سمیٹی گئی تھیں، جیسا کہ شکل 2A میں دکھایا گیا ہے۔ کوان وغیرہ۔ [31] نے جی ایس ایچ کے پابند مقناطیسی نینو پارٹیکلز کو ڈیزائن کیا جو جی ایس ایچ اور نینو پارٹیکلز کے ہم آہنگی بانڈ لنکیج کے ذریعے تیار کیے گئے تھے۔ اس نے اشارہ کیا تھا کہ یہ GSH سے منسلک مقناطیسی نینو پارٹیکل تقریباً 87 فیصد انزائم سرگرمی کو برقرار رکھ سکتا ہے اور گلوکاگن نما پیپٹائڈ-1، ٹائپ 2 ذیابیطس کے علاج کے لیے ایک پیپٹائڈ ہارمون حاصل کر سکتا ہے۔ نینو ڈرگ کا یہ ڈیزائن کوونلنٹ بانڈ کے ذریعے GSH میں SH کو Silla-NH2 کے ساتھ ملا رہا تھا، جیسا کہ شکل 2B میں دکھایا گیا ہے۔ Mottaghipisheh et al. [32] نے دریافت کیا کہ S. marianum، B. vulgaris، اور D. sophia extracts جو CuO نینو پارٹیکلز کو ملا کر ذیابیطس کے چوہوں پر ایک خاص اثر دکھاتے ہیں، اور وہ GSH-Px کے مواد کو GSH آکسیڈیشن کو روکنے کے لیے نمایاں طور پر کم کر سکتے ہیں۔ گروناتھن ریسرچ گروپ [33] نے ذیابیطس کے علاج کے لیے Au nanoparticles (AuNPs) کا استعمال کیا اور جسم کے اینٹی آکسیڈینٹ دفاعی نظام میں موجود خامیوں کی تلافی کی۔ تجرباتی نتائج نے اشارہ کیا کہ ہائپرگلیسیمیا کے دوران لپڈ پیرو آکسیڈیشن اور آر او ایس کی نسل کی روک تھام کے ذریعہ، اے یو این پی کے ساتھ علاج کیے جانے والے ذیابیطس کے چوہوں میں جی ایس ایچ، سپر آکسائیڈ ڈسموٹیز (ایس او ڈی)، کیٹالیس اور جی ایس ایچ-پی ایکس کی سطح میں نمایاں اضافہ ہوا ہے۔ ان میں سے زیادہ تر نینو دوائیں فعال نینو انزائمز ہیں جو براہ راست GSH یا GSH-Px پر GSH ترکیب کو منظم کرنے کے لیے کام کرتی ہیں، جیسا کہ شکل 2C میں دکھایا گیا ہے۔

شکل 2. ذیابیطس کے لیے نینو ادویات GSH کی بنیاد پر تیار کی گئی ہیں۔ (A) GSH کو کم شدہ glutathione nanoparticles (Eul-cys/GSH NPs) [30] تیار کرنے کے لیے Enteric eudragit L100-cysteine ​​میں سمیٹ لیا گیا تھا۔ (B) GSH سے منسلک مقناطیسی نینو پارٹیکلز (SPION@silica-NH2)۔ جی ایس ایچ کو SPION@silica-GSH نینو پارٹیکلز بنانے کے لیے maleic anhydride کے ساتھ رد عمل ظاہر کیا گیا [31]؛ (C) CuO نینو پارٹیکلز اور AU نینو پارٹیکلز انزائم کی ٹرانسمیشن الیکٹران مائکروسکوپ امیجز [32,33]

4.2 پولیول پاتھ وے میں جی ایس ایچ کے کردار پر مبنی نینو ڈرگ ڈیزائن

جب ذیابیطس میں خون میں گلوکوز کا ارتکاز بڑھ جاتا ہے اور عام میٹابولک صلاحیت سے بڑھ جاتا ہے، تو پولیول کے راستے سے زیادہ گلوکوز میٹابولائز ہوتا ہے۔ پولیول پاتھ وے میں ایلڈوز ریڈکٹیس (اے آر) کوفیکٹر کے طور پر NADPH کے ذریعہ ضرورت سے زیادہ گلوکوز کو سوربیٹول میں کم کرتا ہے۔ بڑی مقدار میں سوربیٹول جمع ہونے کے نتیجے میں خلیے میں ضرورت سے زیادہ سوربیٹول پیدا ہوتا ہے اور ان کی کم لیپوفلیسیٹی کی وجہ سے خلیے کی پارگمیتا کو نقصان پہنچتا ہے۔ اس کے بعد، سوربیٹول خلیے کی جھلی میں داخل نہیں ہوتا ہے، اور مزید خلیے کی سوجن اور پھٹنے کا سبب بنتا ہے، جس سے ذیابیطس اور دائمی پیچیدگیوں کی ایک سیریز ہوتی ہے [34–37]۔ GSSH NADPH کو ختم کر سکتا ہے اور GSH-R کے ذریعے GSH تک کم کیا جا سکتا ہے۔ اگر GSH کی ترکیب عام ہے، یا GSH میں ڈرامائی کمی واقع ہوتی ہے، NADPH کی کھپت میں اضافہ ہوتا ہے [21]۔ لہذا، پولیول پاتھ وے کو سوربیٹول کی پیداوار کو روکنے کے لیے الٹ دیا جاتا ہے، جو ذیابیطس کی روک تھام اور اس کے خاتمے کے لیے ایک نیا ہدف فراہم کرتا ہے (شکل 3A)۔

NADPH کا GSH-R کے ساتھ مقابلہ کرکے اور اس کے نتیجے میں GSH کی مقدار کم ہوتی ہے، پولیول پاتھ وے انٹرا سیلولر آکسیڈیٹیو تناؤ کے لیے حساسیت کو بڑھاتا ہے۔ وانگ وغیرہ۔ [29] نوول اینٹی آکسیڈینٹ GSH liposomes (GSH-LIP) تیار کیا جو ذیابیطس نیفروپیتھی کے علاج میں لاگو کیا گیا تھا۔ اس نے اشارہ کیا کہ GSH-LIP نے پولیول کے راستے کو روکنے کے لیے NADPH کو مؤثر طریقے سے ختم کیا، اور ذیابیطس نیفروپیتھی سے ڈرامائی طور پر نجات دلائی، جس نے ذیابیطس نیفروپیتھی کے علاج میں نینو ڈرگ ریسرچ کے لیے ایک نئی نظریاتی بنیاد فراہم کی۔

5. جی ایس ایچ کی جسمانی خصوصیات پر مبنی ٹیومر کے لیے نینو ڈرگ ڈیزائن

5.1 نینو پارٹیکلز ٹیومر کو نشانہ بنانے والے ترسیل کے طریقہ کار کو نافذ کرتے ہیں۔

5.1.1 غیر فعال ہدف بندی

غیر فعال ہدف بنیادی طور پر اس کے نینو میٹر سائز اور ٹیومر سائٹ پر مائکرو واسکولر ڈھانچے پر منحصر ہے۔ عام ٹشوز کے مقابلے میں، زیادہ تر ٹیومر کے ٹشوز میں بھرپور نشوونما اور میٹابولزم کی وجہ سے عروقی ریموڈیلنگ نامکمل ہوتی ہے، جس میں ویسکولر اینڈوتھیلیم کے درمیان 10-1000 nm کا فاصلہ ہوتا ہے۔ لہذا، اسی سائز کے نینو پارٹیکلز خون کی گردش کے ذریعے ٹیومر کے ؤتکوں تک پہنچ سکتے ہیں اور بہتر پارگمیتا اور برقرار رکھنے (ای پی آر) اثر [38] کے ذریعے ٹیومر کے ؤتکوں میں افزودہ ہوتے ہیں۔ عام طور پر یہ خیال کیا جاتا ہے کہ 10-100 nm نینو پارٹیکلز کا EPR اثر بہتر ہوتا ہے [39]۔ دوسری طرف، ٹیومر کے علاقوں میں vascular endothelial کی ترقی کی حالت اور کثافت بھی EPR اثر کو متاثر کر سکتی ہے [40]۔

5.1.2 فعال ہدف بندی

ٹیومر سیلز کے ذریعے نینو ڈرگ ڈلیوری سسٹم کے استعمال کو مزید بڑھانے کے لیے، نینو پارٹیکلز کی سطح کو فعال طور پر ہدف بنائے گئے لیگنڈز کے ساتھ تبدیل کیا جا سکتا ہے، تاکہ وہ مخصوص ریسیپٹرز کو پہچان کر ریسیپٹر-لیگینڈ میڈیٹیڈ اینڈوسیٹوسس کے ذریعے خلیوں میں داخل ہو سکیں۔ ٹیومر خلیوں کی سطح [41]۔ غیر فعال ہدف سازی کے مقابلے میں، فعال ہدف بنانے والے نینو پارٹیکلز کی خاصیت مضبوط ہوتی ہے اور وہ ٹیومر کے خلیوں میں انٹرا سیلولر منشیات کے ارتکاز کو نمایاں طور پر بڑھا سکتے ہیں [42]۔

5.1.3 ٹیومر مائیکرو انوائرمنٹ ریسپانسیو نینو ڈرگ ڈیلیوری سسٹم

عام بافتوں کے مقابلے میں، ٹیومر کے ٹشوز، اور خلیات مائیکرو ماحولیات کی منفرد خصوصیات پیش کرتے ہیں، بنیادی طور پر درج ذیل پہلوؤں کی عکاسی کرتے ہیں [43]: (1) پی ایچ قدر: ٹیومر کا ماحول کمزور تیزابیت والا ہے، پی ایچ 6.5–7۔{5}}۔ ٹیومر سیل کی شمولیت یا لائزوزوم کا پی ایچ 4 کم ہوتا ہے۔{7}}–6۔{9}} [44]; (2) ٹیومر کے خلیے ایک تخفیف آمیز ماحول پیش کرتے ہیں جس میں گلوٹاتھیون کا ارتکاز 1–10 mM تک پہنچ سکتا ہے، جو کہ خون کے ماحول سے 100–1000 گنا زیادہ ہے [45]۔ (3) ٹیومر کے خلیوں کا مائٹوکونڈریا ایک آکسیڈیٹیو ماحول پیش کرتا ہے، جس میں رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کا ارتکاز mM سطح تک پہنچ سکتا ہے [46]۔ پی ایچ-ریسپانسیو نینو ڈرگ ڈیلیوری سسٹم: پی ایچ محرک کے تحت جسمانی خصوصیات میں تبدیلی نینو پارٹیکلز کو ٹیومر سیلز میں ٹارگٹڈ ڈرگ ڈیلیوری کے مقصد کو حاصل کرنے کے لیے ڈیپولیمریز بناتی ہے [47]۔ کم کرنے والا نینو ڈرگ ڈیلیوری سسٹم: ٹیومر سیلز اور نارمل ٹشوز میں GSH کے درمیان ارتکاز کے فرق کے مطابق، کمی کے لیے حساس نینو کیرئیر مواد کو ڈیزائن کیا گیا ہے۔ کیریئر کے مواد میں موجود ڈسلففائڈ یا ڈس سیلینیم بانڈز کو انٹرا سیلولر جی ایس ایچ اور ٹوٹ کر کم کیا جا سکتا ہے، اس طرح کیریئر کی خصوصیات میں زبردست تبدیلیاں آتی ہیں اور انکیپسولڈ دوائیں جاری ہوتی ہیں [48]۔

5.2 فیروپٹوسس میں GSSG کمی کے دوران NADPH کی کمی پر مبنی نینو ڈرگ ڈیزائن

فیروپٹوس ایک پروگرام شدہ سیل موت کا راستہ ہے جس میں تبدیل شدہ آئرن اور ریڈوکس ہومیوسٹاسس نمایاں ہیں۔ فیروپٹوسس کی خاصیت عام طور پر لوہے پر انحصار کرنے والے ROS کا جمع ہونا سمجھا جاتا ہے، جس کے نتیجے میں لپڈ پیرو آکسیڈیشن اور سیل کی موت واقع ہوتی ہے [49]۔ مزید برآں، فیروپٹوسس اینٹی آکسیڈیٹیو سسٹم (گلوٹاتھیون سسٹم) میں کور انزائم GPX4 کے ریگولیشن کی کمی کو بھی ظاہر کرتا ہے۔ لپڈ پیرو آکسائیڈز کو GPX4 کے ذریعے صاف کیا جائے گا۔ اگر GPX4 کی سرگرمی روک دی جاتی ہے تو، زیادہ لپڈ پیرو آکسائیڈز پیدا ہوں گے جس کے نتیجے میں آکسیڈیٹیو عدم توازن اور فیروپٹوسس کی موجودگی [50]۔ لہذا، GPX4 کی روک تھام یا GPX4 سرگرمی کو کم کرنے کے لیے GSH بایو سنتھیسز کی ماڈیولیشن فیروپٹوسس انڈکشن کے لیے دو مخصوص طریقے ہیں۔ GSSG کو GSH-R اور استعمال کرنے والے NADPH کے ساتھ GSH تک کم کر دیا جاتا ہے۔ NADPH لپڈ ہائیڈروپرو آکسائیڈز کے خاتمے کے لیے ایک لازمی انٹرا سیلولر کم کرنے والا ایجنٹ ہے، اور جب یہ عمل خراب ہو جاتے ہیں، تو فیروپٹوسس کو متحرک کیا جاتا ہے [51]۔ اس کے علاوہ، فیروپٹوسس کا ایک اور طریقہ کار arachidonic acid/adrenic acid (AA/AdA) ہے، جس میں PE-AA-OOH کا جمع ہونا فیروپٹوسس کا ایک اور واضح نشان ہے۔ یہ بات قابل غور ہے کہ خلیوں میں PE-AA-OOH کا جمع ہونا GPX4 کی سرگرمی پر منحصر ہے، اور PE-AA-OOH کو GPX4 [52–54] کی موجودگی میں PE-AA-OH میں آکسائڈائز کیا جا سکتا ہے۔ لہذا، NADPH کی کمی، ضرورت سے زیادہ PE-AA-OOH، اور GPX4 کی کمی کو عام طور پر حوصلہ افزائی فیروپٹوسس [55–57] کی اہم خصوصیات کے طور پر تجویز کیا جاتا ہے، جیسا کہ شکل 3B میں دکھایا گیا ہے۔

شکل 3. GSH کی روگجنن میں شامل ہے: (A) پولیول پاتھ وے کا طریقہ کار [21]؛ (B) فیروپٹوسس کا طریقہ کار [58]۔

وانگ وغیرہ۔ nitroimidazole-conjugated polypeptide (DHM@RSL3) کے ساتھ ایزوبینزین لنکر کو ڈیزائن کیا گیا، جو ایک انیروبک ماحول کے تحت کلیئر ہوتا ہے۔ DHM@RSL3 نینو مائیکلز خلیات میں داخل ہوئے اور RSL3 کو جاری کرنے کے لیے کلیو کیا، ایک قسم کا GPX4 روکنے والا۔ دریں اثنا، ایزوبینزین NADPH کو ختم کرتا ہے، جو GSH اور Trx(SH)2 کی ترکیب میں ایک اہم coenzyme ہے، جس کے نتیجے میں GSH اور Trx (SH)2 کے مواد میں کمی آتی ہے، اور ٹیومر سیل اپوپٹوس کو فروغ دینے کے لیے فیروپٹوسس کو دوہری طور پر آمادہ کرتا ہے۔ زاؤ وغیرہ۔ [59] نے ایک RSL3 آئرن FL فلوروسینس انڈیسر تیار کیا، جسے GPX4 کو نشانہ بنانے کے لیے مائیکلز میں سمیٹ دیا گیا تھا۔ انہوں نے پایا کہ منشیات کے خلاف مزاحم انسانی ڈمبگرنتی اڈینو کارسینوما سیل ماڈلز میں، RSL3 مائیکلز فعال کنٹرول مائیکلز سے 30 گنا زہریلے پائے گئے۔ یہ بنیادی طور پر GSH میں کمی کی وجہ سے ہے، جو RSL3 کی فیروپٹوسس کو دلانے کی صلاحیت کو بڑھاتا ہے۔

5.3 ٹیومر مائیکرو ماحولیات میں جی ایس ایچ کی تخفیف کی صلاحیت پر مبنی نینو ڈرگ ڈیزائن

5.3.1 نینو ڈرگ ڈیلیوری سسٹم میں ریڈوکس حساسیت کا نظریہ

جی ایس ایچ کو سیلز میں کم کرنے والے ایجنٹ کے طور پر بنیادی مرکاپٹن ڈسلفائیڈ ریڈوکس بفر سمجھا جاتا ہے [60,61]۔ خون میں GSH کا ارتکاز خلیوں میں اس کا صرف 0.1 فیصد سے 1 فیصد ہے [62]، لہٰذا خون عام طور پر وہ ماحول ہوتا ہے جس میں GSH کم ثالثی ریڈوکس رد عمل ہوتا ہے۔ تاہم، ٹیومر کے خلیوں کو غیر معمولی ٹیومر میٹابولزم اور بلند GSH سطح کے طور پر خصوصیت دی جاتی ہے جب آکسیڈیٹیو تناؤ پیدا ہوتا ہے، اور ٹیومر کے خلیوں میں سائٹوسولک GSH کا ارتکاز (2–20 mmol·L −1) عام خلیوں کے مقابلے میں 1000 گنا زیادہ ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں مضبوط کم کرنے والا ماحول پیش کرنا [63,64]۔ ارتکاز میں یہ انتہائی فرق GSH کو منشیات کی ترسیل کے نظام میں ایک ریڈوکس ٹرگر بناتا ہے۔ لہذا، ایک ریڈوکس حساس ٹارگٹڈ نینو ڈرگ ڈیلیوری سسٹم ابھرا ہے، جس کی بنیادی ڈیزائن خصوصیت کیریئر بیک بون، سائیڈ چین یا کراس لنکنگ ایجنٹ میں ریسپانسیو کیمیکل بانڈز کا تعارف ہے۔ مزید برآں، یہ کیمیائی بانڈز خون اور بافتوں سمیت انسانی جسم کے عام ماحول میں نسبتاً مستحکم ہوتے ہیں، لیکن ان پر GSH کی زیادہ مقدار کے ساتھ ریڈوکس رد عمل سے گزرنا آسان ہوتا ہے، جس کی وجہ سے دوائیوں کے اخراج کے لیے کیمیائی بانڈز کا اخراج ہوتا ہے، اور درست ترسیل حاصل ہوتی ہے۔ ٹیومر کے خلیوں میں منشیات کی تعداد [65,66]۔

5.3.2 کیمیائی بانڈز جو GSH کے ساتھ رد عمل ظاہر کرتے ہیں۔

ریڈوکس حساس کیمیکل بانڈز ریڈوکس حساس ٹارگٹڈ نینو ڈرگ ڈیلیوری سسٹم میں اہم کردار ادا کرتے ہیں، جو ڈیلیوری سسٹم کے سوئچ کے مترادف ہے اور براہ راست منشیات کی رہائی کو متاثر کرتا ہے۔ کچھ عام ریڈوکس-حساس کیمیائی بانڈز ہیں، جیسے ڈسلفائیڈ بانڈ (-SS-)، مونو تھیوئتھر بانڈ (-S-)، -Pt-O- کا کنجوگیٹ بانڈ، ڈسیلینائیڈ-کنجوگیٹڈ بانڈ (-Se-Se-) ، -Se-N- کا کنجوجٹ بانڈ، مونو سیلینیم بانڈ (-Se-)۔ ان میں سے، ڈسلفائیڈ بانڈ کو کینسر کے علاج کے لیے کم کرنے کے لیے دواؤں کی ترسیل کا نظام تیار کرنے کے لیے بڑے پیمانے پر استعمال کیا گیا ہے۔ عام ریڈوکس حساس کیمیائی بانڈز کی اقسام اور خصوصیات کو ٹیبل 1 میں دکھایا گیا ہے۔

5.3.3 نینو ڈرگ ڈیزائن مختلف کیمیکل بانڈز پر مبنی نینو ڈرگ ایس ایس کے ساتھ

ڈسلففائیڈ بانڈ (SS) سب سے عام GSH کمی حساسیت بانڈز میں سے ایک ہے، اور -SS- کو متعارف کرانے کا بنیادی طریقہ یہ ہے کہ ریڈوکس حساس بانڈز کے ساتھ پروڈرگس کو ڈیزائن کیا جائے۔ شاو وغیرہ۔ [67] ڈسلفائیڈ بانڈز کے ذریعے کیمپٹوتھیسن اور کلورامبوسل کو کامیابی کے ساتھ جوڑ کر ایک نئی دوائیوں سے جڑی ہوئی پروڈرگ ڈیزائن کی۔ ٹیومر کے خلیات میں GSH کی زیادہ تعداد کے تحت، ڈسلفائیڈ بانڈز تباہ ہو جاتے ہیں اور مؤثر طریقے سے ان دو اینٹینسر ادویات کو جاری کرتے ہیں۔ ایک ہی اینٹی کینسر دوائی کے مقابلے میں، دو اینٹی کینسر دوائیں نہ صرف ٹیومر کے خلیوں کو مؤثر طریقے سے مار سکتی ہیں، بلکہ عام خلیات پر ہونے والے منفی اثرات کو بھی نمایاں طور پر کم کر سکتی ہیں (شکل 4A)۔ خرسند وغیرہ۔ [68] نے thiol-responsive degradable micelles کو ڈیزائن کیا جس میں ایک پینڈنٹ ڈسلفائیڈ لیبل والے میتھکرائیلیٹ پولیمر بلاک (PHMssEt) اور ایک ہائیڈرو فیلک پولی (ایتھیلین آکسائیڈ) (PEO) بلاک شامل ہے۔ PEO-b-PHMssEt میں ڈسلفائڈ بانڈ GSH کے عمل کے تحت کلیویڈ ہوتا ہے، جس سے خود ساختہ مائیکلز کی عدم استحکام پیدا ہوتی ہے۔ اس GSH سے متحرک مائیکل عدم استحکام نے ان کے سائز کی تقسیم کو تبدیل کر دیا اور بڑے مجموعے بنائے، اس طرح انکیپسولیٹڈ اینٹی کینسر دوائیوں کی رہائی میں اضافہ ہوا اور ملٹی فنکشنل ڈرگ ڈیلیوری ایپلی کیشنز (شکل 4B) فراہم کی گئیں۔ سورج وغیرہ۔ [69] نے PTX-SS CIT نینو پارٹیکلز کو اعلیٰ دوہری ریڈوکس حساسیت، تیز ٹیومر کے لیے مخصوص دوائیوں کی رہائی، اور مضبوط اینٹی ٹیومر سرگرمی (شکل 4C) کے ساتھ تیار کیا۔ Luo et al. [70] نے PTX اور OA کو ڈسلفائیڈ بانڈ (PTX-SS-OA) کے ساتھ ملا کر ناول redox-responsive conjugates کو ڈیزائن کیا۔ PTX SS-OA نینو پارٹیکلز نے ٹیکسول اور PTX-OA دونوں پر الگ برتری کا مظاہرہ کیا، اور نینو پارٹیکلز (شکل 4D) کے علاج کے بعد چوہوں میں ٹیومر تقریباً مکمل طور پر غائب ہو گیا۔ مزید برآں، ڈسلفائیڈ بانڈز [71,72] پر مبنی اینٹی ٹیومر تھراپی کے لیے بہت سے نینو ڈرگ ڈیزائن ہیں، جو نینو ڈرگ ڈیلیوری سسٹم کے ڈیزائن کے لیے ایک امید افزا تناظر فراہم کرتے ہیں۔

شکل 4. ڈسلفائڈ بانڈ کے ساتھ مختلف GSH ریسپانسیو اینٹی کینسر دوائیوں کا اسکیمیٹک ڈیزائن۔ (A) کیمپٹوتھیسن اور کلورامبوسل ڈسلفائڈ بانڈ (SS) سپرمولیکولر اینٹی کینسر دوائیوں کے ساتھ مل کر۔ GSH [67] کے ساتھ CPT میں نینو پارٹیکلز کی درار؛ (B) GSH- جوابی انحطاط پذیر PEO-b PHMssEt مائیکلز۔ PEO-b-PHMssEt PEO-b-PHMSH کو GSH کے ساتھ درار [68]؛ (C) ڈسلففائیڈ بانڈ برجڈ پروڈرگس PTX-SS-CIT کلیویج کو GSH [60] کے ساتھ مختلف مرکبات میں داخل کرتا ہے۔ (D) PTX اور OA کو ڈسلفائڈ بانڈ (PTX-SS-OA) کے ساتھ ملا کر ریڈوکس ریسپانسیو کنجوگیٹس۔ PTX-SS-OA GSH [70] کے ساتھ PTX میں درار۔''

مزید کے لیے پوچھیں:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: علاوہ 86 15292862950