ناول مکمل طور پر ہیومن ایگونسٹ اینٹی باڈیز Against The T-cell Costimulatory Receptor CD27 شکل اڈاپٹیو اینٹی ٹیومر امیونٹی

پس منظر:

CD27، TNF ریسیپٹر کا ایک رکن انتہائی خاندانی طور پر، CD28-ثالثی شریک محرک کی حمایت کرنے والے T-cell ایکٹیویشن میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔ CD27 سگنلنگ T-cell کے پھیلاؤ، ایکٹیویشن، اور انفیکٹر اور میموری T سیلز کی تفریق کو بڑھاتا ہے اور اس وجہ سے سائٹوٹوکسک T- سیل پر مبنی اینٹی ٹیومر استثنیٰ کو فروغ دیتا ہے۔ CD27 کے ایگونسٹک محرک کو امیونو تھراپی کے لئے ایک امید افزا علاج کے ہدف کے طور پر نظر انداز کیا گیا ہے۔

بہت سے ٹیومر میں، CD27 کا اظہار ٹیومر میں دراندازی کرنے والے لیمفوسائٹس (TIL) پر ہوتا ہے تاکہ T خلیات، خاص طور پر CD8 پلس T خلیوں کو ضروری شریک محرک سگنل فراہم کیا جا سکے۔ CD27 کے ذریعے TILs کی تحریک ایکٹیویشن کی حد کو کم وابستگی والے اینٹیجنز تک کم کر سکتی ہے اور ٹیومر کے اندر Ag-reactive T خلیات کا وسیع ذخیرہ فراہم کر سکتی ہے۔

ٹیومر میں دراندازی کرنے والی لیمفوسائٹس ٹیومر میں مقامی طور پر موجود لیمفوسائٹس کا حوالہ دیتے ہیں۔ یہ لیمفوسائٹس ارد گرد کے ٹشوز سے ٹی سیلز اور بی سیلز، یا خون کی گردش کے نظام میں لیمفوسائٹس کو چالو کر سکتے ہیں۔ ٹیومر میں دراندازی کرنے والی لیمفوسائٹس کا ٹیومر کے علاج اور تشخیص پر اہم اثر پڑتا ہے۔ استثنیٰ جسم کے مدافعتی نظام کی غیر ملکی حملہ آور پیتھوجینز اور غیر معمولی خلیات بشمول ٹیومر سیلز کو پہچاننے اور ختم کرنے کی صلاحیت ہے۔ ٹیومر میں گھسنے والے لیمفوسائٹس جسم کی قوت مدافعت کو بڑھا سکتے ہیں اور ٹیومر کے خلیوں کی شناخت اور انہیں ختم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں۔ وہ مقامی مدافعتی ردعمل کو چالو اور بڑھا کر ٹیومر کی امیونو تھراپی میں حصہ لیتے ہیں۔ یہ قوت مدافعت کی اہمیت کو ظاہر کرتا ہے، اس لیے روزمرہ کی زندگی میں ہمیں صحت مند خوراک اور ورزش کے ذریعے قوت مدافعت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے۔ ایک ہی وقت میں، Cistanche بھی قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتا ہے۔ Cistanche میں پولی سیکرائڈز انسانی مدافعتی نظام کے ردعمل کی قوت مدافعت کو منظم کر سکتے ہیں، مدافعتی خلیوں کی تناؤ کی صلاحیت کو بہتر بنا سکتے ہیں، اور مدافعتی خلیوں کے جراثیم کش اثر کو بڑھا سکتے ہیں۔

کلک کریں cistanche para que sirve

طریقے:

ہم نے ٹریانی چوہوں میں پیدا ہونے والی 147 مکمل انسانی اینٹی CD27 مونوکلونل اینٹی باڈیز میں سے 5 لیڈ امیدواروں کا انتخاب کیا ہے۔ ان کا انتخاب بائنڈنگ ڈیٹا (طاقت اور سلیکٹیوٹی) اور ان کی ظاہر کردہ اذیت پسندانہ خصوصیات کی بنیاد پر کیا گیا تھا۔

نتائج:

ہم نے CD3/CD28 کے ذریعے T سیل ریسیپٹر (TCR) شریک محرک کے ساتھ مل کر انسانی T سیل اور PBMC ایکٹیویشن اسسیس میں ان کے قوی اذیتی افعال کی تصدیق کی ہے۔ منتخب کردہ اینٹی CD27 مونوکلونل اینٹی باڈیز T سیل کے پھیلاؤ اور سائٹوکائن کی رطوبت کو بہت زیادہ بڑھاتی ہیں، خاص طور پر IL-2، IFNg، اور TNFa میں اضافہ۔ ہمارے اینٹی CD27 اینٹی باڈیز کے ساتھ علاج کے بعد مشاہدہ کیا جانے والا T سیل ایکٹیویشن صرف TCR مصروفیت کی موجودگی میں ہوتا ہے، جو Vivo میں Nïve T خلیات کے بے ساختہ ایکٹیویشن کے خطرے کو روک سکتا ہے۔ لیڈ اینٹی باڈیز کی اذیت پسندانہ خصوصیات کی تصدیق مخلوط لیمفوسائٹ ری ایکشن پرکھ میں کی گئی۔

مزید برآں، ہم نے ٹرانسجینک چوہوں میں انسانی CD27 کے اظہار کی خصوصیت کی ہے، انتخاب کا ایک ماڈل جسے فی الحال ویوو تجربات میں استعمال کیا جا رہا ہے تاکہ منتخب لیڈ اینٹی باڈیز کے اینٹی ٹیومر افعال کا ایک واحد ایجنٹ کے طور پر یا دیگر امیونو تھراپیوں کے ساتھ مل کر جائزہ لیا جا سکے۔ آخر میں، اینٹی سی ڈی 27 اینٹی باڈیز کا پابند ہونا انسانی خون میں مختلف مدافعتی خلیوں کی آبادی میں خصوصیت رکھتا ہے۔

نتیجہ:

ہم نے مزید ترقی کے لیے ممکنہ لیڈ امیونو تھراپی امیدواروں کے طور پر امید افزا مکمل طور پر انسانی امیونوسٹیمولیٹری ایگونسٹ اینٹی CD27 مونوکلونل اینٹی باڈیز کی خصوصیات اور انتخاب کیا ہے۔

مطالعہ کے لیے ذمہ دار قانونی ادارہ:

Kineta Inc.

فنڈنگ:

Kineta Inc.

انکشاف:

T. Guillaudeux: مالی مفادات، ذاتی، پرنسپل تفتیش کار، ملازم: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: مالی مفادات، ذاتی، مکمل یا جز وقتی ملازمت: Kineta, Inc. S. Iadonato: مالیاتی مفادات، ذاتی، بورڈ آف ڈائریکٹرز کے ممبر: Kineta, Inc.

پس منظر:

ٹرپل نیگیٹیو بریسٹ کینسر (TNBC) ایک معروف امیونوجینک ٹیومر ہے، پھر بھی اس کا ٹیومر مائیکرو اینوائرمنٹ (TME) مدافعتی دبانے والی سائٹوکائنز جیسے انٹرلییوکن 10 (IL-10)، ٹیومر نیکروسس فیکٹر الفا (TNF-) سے بھرا ہوا ہے۔ a)، اور میکروفیج مائیگریشن انحیبیٹری فیکٹر (MIF)۔ TNBC TME کی قوت مدافعت کو دبانے والی خصوصیات کسی بھی مدافعتی طریقہ علاج میں ایک سنگین رکاوٹ کے طور پر کام کرتی ہیں۔ خوش قسمتی سے، حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ انجنیئر شدہ بائیو میٹریلز مدافعتی راستوں کو ماڈیول کر سکتے ہیں، چاہے مدافعتی محرک مالیکیول موجود ہوں یا نہ ہوں۔ اس نے احتیاط سے انجینئرڈ ڈرگ لیس نینو پارٹیکلز (NPs) کے استعمال میں بڑھتی ہوئی دلچسپی کو جنم دیا۔

تاہم، وضع کردہ بائیو میٹریلز کی موروثی فزیک کیمیکل خصوصیات ان کے مدافعتی خلیوں کے ساتھ تعامل کے طریقے کو متاثر کر سکتی ہیں جس کے نتیجے میں مدافعتی ردعمل میں اضافہ یا نم ہوتا ہے۔ Chitosan متعدد بایومیڈیکل ایپلی کیشنز کے ساتھ ایک ورسٹائل بائیو میٹریل ہے۔ Chitosan کی immunomodulatory اور anticancer خصوصیات مقبولیت حاصل کر رہی ہیں۔ ہائبرڈ chitosan-lipid nanoparticles (CL-NPs) پولیمرک اور لپڈ پر مبنی NPs دونوں کے فوائد کو شامل کرتے ہیں۔ اس مطالعے کا مقصد CL-NPs کی TNBC کے مدافعتی ماحول کو ماڈیول کرنے کی صلاحیت پر فزیکو کیمیکل خصوصیات کے باہمی تعامل کے اثر کو تلاش کرنا ہے۔

طریقے:

مختلف خصوصیات کے حامل CL-NPs کو آئنک ٹراپک جیلیشن کے ذریعہ تیار کیا گیا تھا۔ MDA-MB-231 سیلز کو کلچر کیا گیا اور CL-NPs کے ساتھ علاج کیا گیا۔ IL-10، TNF-a، اور MIF کے اظہار کی مقدار q-RTPCR کا استعمال کرتے ہوئے طے کی گئی۔

نتائج:

یکساں سائز کی تقسیم اور اوسط قطر <200 nm کے ساتھ CL-NPs کو کامیابی کے ساتھ ترکیب کیا گیا۔ IL-10، TNF-a، اور MIF کے اظہار کو مختلف طریقوں سے chitosan کی حیثیت (مفت بمقابلہ وضع کردہ) اور CL-NPs کے فزیکو کیمیکل پیرامیٹرز (سائز اور ساخت) پر منحصر کیا گیا ہے۔ MDA-MB-231 خلیات میں، NP6 اور NP7 اعلیٰ چائٹوسن سے لے کر لپڈ مواد کی نمائش کرتے ہوئے دیکھا گیا کہ IL-10، TNF-a، اور MIF کے اظہار کو بیک وقت نمایاں طور پر کم کیا گیا۔

نتیجہ:

اس مطالعہ نے NP سے تیار کردہ chitosan کے ایک نئے امیونو موڈیولیٹری کردار پر روشنی ڈالی جو اس کی فزیکو کیمیکل خصوصیات سے براہ راست متاثر پایا گیا۔ بہر حال، یہ مطالعہ TNBC مریضوں کے TME ماحول کو ماڈیول کرنے کے لیے بغیر منشیات کے NPs کی اندرونی صلاحیت کی نشاندہی کرتا ہے۔

مطالعہ کے لیے ذمہ دار قانونی ادارہ:

مصنفین۔

فنڈنگ:

STIFA گرانٹ (نمبر 43254) اس کام کی حمایت کرتی ہے۔

انکشاف:

تمام مصنفین نے مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کیا ہے۔

SRF617 کا پہلا انسانوں میں مرحلہ I کا ٹرائل، CD39 سرگرمی کا ایک قوی روک تھام کرنے والا، مونو تھراپی کے طور پر یا مجموعہ میں، اعلی درجے کی ٹھوس ٹیومر والے مریضوں (pts) میں

A. Patnaik1, I. Mehmi2, J. Strauss3, Y. Xing4, R. Jamal5, A. O'Neill6, AC Lake6, S. Koseoglu6, MC Warren6, JK. چنگ6 , اے علیکا 6 , R. Lis6 , D. Rasco1 , AT Salawu7 , W. Chow4 , A. Spreafico7 .

1 شعبہ کلینیکل ریسرچ، START San Antonio، San Antonio، TX، USA؛ 2 شعبہ کلینیکل ریسرچ، دی اینجلس کلینک اینڈ ریسرچ انسٹی ٹیوٹ، لاس اینجلس، CA، USA؛ 3 ڈیپارٹمنٹ آف کلینیکل ریسرچ، میری کرولی کینسر ریسرچ سینٹر، ڈلاس، TX، USA؛ 4 ڈیپارٹمنٹ آف کلینیکل ریسرچ، سٹی آف ہوپ کمپری ہینسو کینسر سنٹر، Duarte، CA، USA؛ 5 ڈیپارٹمنٹ آف میڈیکل آنکولوجی اینڈ ہیماٹولوجی، سینٹر ہاسپٹلیئر ڈی ایل یونیورسیٹ ڈی مونٹریال، مونٹریال، کیو سی، کینیڈا؛ 6 ڈیپارٹمنٹ آف کلینیکل ڈویلپمنٹ، سرفیس آنکولوجی، کیمبرج، ایم اے، یو ایس اے؛ 7 ڈویژن آف میڈیکل آنکولوجی اور ہیماتولوجی، شہزادی مارگریٹ کینسر سینٹر، ٹورنٹو، او این، کینیڈا۔

پس منظر:

CD39، ایک کلیدی اڈینوسین ایکسس انزائم جو ایکسٹرا سیلولر اڈینوسین ٹرائی فاسفیٹ (ATP) کو کم کرتا ہے، ٹیومر مائیکرو ماحولیات (TME) میں اپ ریگولیٹ ہوتا ہے۔ CD39 کی سرگرمی کو روکنا ایڈینوسین کو کم کرتا ہے اور TME کے اندر ATP کی سطح کو بڑھاتا ہے، ایک مدافعتی TME کو سوزش کے حامی ماحول میں تبدیل کرتا ہے۔ SRF617 ایک تحقیقاتی، مکمل طور پر انسانی، اینٹی CD39 اینٹی باڈی ہے جو CD39 سے منسلک ہے، ممکنہ طور پر اس کے انزیمیٹک فنکشن کو روکتا ہے۔

طریقے:

اعلی درجے کی ٹھوس ٹیومر کے ساتھ Pts کو SRF617 (NCT04336098) کے فیز 1 خوراک میں اضافے کے مطالعہ میں داخل کیا گیا تھا تاکہ ابتدائی حفاظت کو مونو تھراپی کے طور پر قائم کیا جا سکے اور ساتھ ہی جیمسیٹا بائن پلس نیب پیکلیٹیکسیل (GA) یا پیمبرولیزوماب (P) کے ساتھ مل کر اور مناسب خوراک کی نشاندہی کی جا سکے۔ مونو تھراپی اور امتزاج کی توسیع کے گروہ۔ SRF617 کو Q2W نس کے ذریعے پہنچایا گیا۔ کلینیکل نتائج کا اندازہ RECIST v1.1 کے ذریعے کیا گیا، اور SRF617 PK اور PD کے تجزیے کیے گئے۔ CD39-کی مخصوص ATPase سرگرمی کا جائزہ لینے کے لیے پہلے سے اور علاج کے دوران بائیوپسیز پوائنٹس کے ذیلی سیٹ میں حاصل کیے گئے تھے۔

نتائج:

07 ستمبر 2021 تک، ٹرائل میں 55 پوائنٹس کا اندراج ہوا: عمر کی حد 20-80y؛ 64 فیصد خواتین، 36 فیصد مرد؛ 44 فیصد ECOG 0، 56 فیصد ECOG I؛ مونو تھراپی میں 37، SRF617 پلس P میں 9، اور SRF617 پلس GA میں 9۔ مطالعہ کا درمیانی وقت ہر گروپ میں 10 ہفتہ تھا۔ مونو تھراپی میں سب سے زیادہ عام علاج سے پیدا ہونے والے منفی واقعات (TEAEs) تھکاوٹ (35 فیصد)، متلی (22 فیصد) اور قبض (19 فیصد) تھے۔ پی کوہورٹ میں سب سے زیادہ عام TEAEs میں خارش (33 فیصد)، اسہال، مائالجیا، خون کی کمی، کھانسی، اور چکر آنا (22 فیصد، ہر ایک)، اور GA کوہورٹ تھکاوٹ (56 فیصد) میں، خون کی کمی، متلی، اور نیوٹروفیل میں کمی۔ اور پلیٹلیٹ شمار (44 فیصد، ہر ایک)۔ کوئی ڈی ایل ٹی نہیں دیکھا گیا ہے۔ مونو تھراپی RP2D 1400 mg Q2W تھی۔ GA کوہورٹ میں لبلبے کے کینسر کے ساتھ ایک pt، جو پہلے FOLFIRINOX پر ترقی کر رہا تھا، کا جزوی ردعمل کی تصدیق ہوئی تھی۔ PK لکیری ہے اور PD ہدف کے قبضے کے ساتھ مضبوطی سے تعلق رکھتا ہے۔

نتیجہ:

ابتدائی اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ SRF617 خوراکوں میں اچھی طرح سے برداشت کیا جاتا ہے جو خوراک کے وقفے کے دوران مکمل ہدف کے قبضے کو برقرار رکھتا ہے، توسیعی گروہوں کے آغاز میں معاونت کرتا ہے۔ تازہ ترین حفاظتی ڈیٹا، بشمول امتزاج کی توسیع، طبی نتائج، PK/PD، اور بایپسی کے تجزیوں کے لیے منتخب کردہ خوراکیں پیش کی جائیں گی۔

کلینیکل ٹرائل کی شناخت:

NCT04336098۔

ادارتی اعتراف:

ادارتی مدد Phillips Gilmore Oncology Communications نے فراہم کی تھی۔

مطالعہ کے لیے ذمہ دار قانونی ادارہ:

سرفیس آنکولوجی، کیمبرج، ایم اے، امریکہ۔

فنڈنگ:

سرفیس آنکولوجی، کیمبرج، ایم اے، امریکہ۔

انکشاف:

A. پٹنائک: مالی مفادات، ادارہ جاتی، دیگر، اعزاز: ٹیکساس سوسائٹی آف کلینیکل آنکولوجی (TxSCO)؛ مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، مشاورتی کردار: Bayer; مالی مفادات، ذاتی، مشاورتی کردار: برسٹل مائرز اسکوئب؛ مالی مفادات، ذاتی، مشاورتی کردار: Genentech/Roche؛ مالی مفادات، ذاتی اور ادارہ جاتی، مشاورتی کردار، اور تحقیقی فنڈنگ: مرک؛ مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، مشاورتی کردار: Novartis; مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، مشاورتی کردار: سیٹل جینیٹکس؛ مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، مشاورتی کردار: سلور بیک تھیراپیوٹکس؛ مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: AbbVie؛ مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: آرکس وینچرز؛ مالی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، یا تحقیق: Astellas Pharma; مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: Corvus Pharmaceuticals; مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: Exelixis; مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: پانچ بنیادی علاج؛ مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: فوچون فارماسیوٹیکلز؛ مالی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: سینتالیس؛ مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: انفینٹی فارماسیوٹیکلز؛ مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: Klus Pharma; مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: للی؛ مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: Livzon; مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: Pfizer; مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: Pieris Pharmaceuticals; مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: Plexxikon; مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: سرفیس آنکولوجی؛ مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ، تحقیق کے لیے: سمفوجن؛ مالیاتی مفادات، ادارہ جاتی، فنڈنگ۔

For more information:1950477648nn@gmail.com