نیوکلیئر سرٹونز اور مدافعتی نظام کی عمر 2 حصہ

از راہ کرم رابطہ کریںoscar.xiao@wecistanche.comمزید معلومات کے لیے

4. مونوسائٹس اور میکروفیجز

میکروفیجز جسم کے تمام بافتوں میں رہتے ہیں [59]۔ یہ سیاق و سباق کے مخصوص افعال کی نشوونما کے دوران ٹشو ہومیوسٹاسس کے لیے اہم ہیں، جیسا کہ پھیپھڑوں میں الیوولر میکروفیجز یا مرکزی اعصابی نظام میں مائکروگلیئل سیلز کا معاملہ ہے۔

اپنے بافتوں سے متعلق مخصوص کرداروں کے علاوہ، میکروفیجز فگوسائٹ پیتھوجینز کی صلاحیت کے لیے بھی مشہور ہیں، جو اینٹیجن پریزنٹیشن اور سوزش کا باعث بنتے ہیں۔ میکروفیجز ابتدائی جنین کی نشوونما کے دوران erythro-myeloid precursors سے، یا جوانی میں monocytes میں دراندازی سے پیدا ہوتے ہیں۔ ایمبریو سے ماخوذ اور مونوسائٹ سے ماخوذ میکروفیجز دونوں ضرورت پڑنے پر خود تجدید کے ذریعے اپنی کثرت کو برقرار رکھنے کے قابل ہیں۔ میکروفیجز ماحول کا جواب دیتے ہیں، جس کے نتیجے میں فعال ریاستوں کے سپیکٹرم کا حصول ہوتا ہے۔ اینٹیجن کے محرک پر، میکروفیجز ایک پرو یا اینٹی سوزش فینوٹائپ میں فعال اور po-larize، نام نہاد کلاسیکی طور پر فعال Ml اور متبادل M2 میکروفیجز، بالترتیب۔ ایم ایل میکروفیجز سائٹوٹوکسک اور ٹشو کو نقصان پہنچانے والے پروانفلامیٹری افعال انجام دیتے ہیں، جبکہ M2 میکروفیجز سوزش کو دوبارہ حل کرنے اور ٹشو کی مرمت کے لیے اہم ہیں۔ عمر رسیدہ میزبانوں میں میکروفیج فنکشن کو تبدیل کیا جاتا ہے، جس کے نتیجے میں انفیکشنز اور ٹشوز کی تنزلی کے بعد خراب نتائج برآمد ہوتے ہیں [60]۔ عمر رسیدہ میکروفیجز کی فینوٹائپک خصوصیات میکروفیج کی آبادی کے لحاظ سے مختلف ہو سکتی ہیں، لیکن بہت سے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ پرانے میزبانوں کے میکروفیجز نے فاگوسائٹک صلاحیت کو خراب کیا ہے اور وہ زیادہ سوزش کے حامی فینوٹائپ کی طرف متوجہ ہیں۔ امیونو تھراپی انتظامیہ کے تحت بوڑھے چوہوں میں میکروفیج کی کمی کا تعلق کم پروانفلامیٹری سائٹوکائن کی پیداوار اور بقا کے ساتھ ہے [61]۔ اسی طرح، بوڑھے چوہوں میں میکروفیج کو نشانہ بنانا پردیی اعصاب کی ساخت اور پٹھوں کی کارکردگی کو بہتر بناتا ہے [62]۔ یہ اعداد و شمار ایک ساتھ مل کر اس بات کی نشاندہی کرتے ہیں کہ عمر کے ساتھ میکروفیج ڈی ریگولیشن مجموعی طور پر حیاتیاتی عمر بڑھنے میں ایک بڑا معاون ہے۔

شواہد کی مختلف سطریں اس بات کی نشاندہی کرتی ہیں کہ جوہری سرٹونز مدافعتی افعال اور M2- سے وابستہ ردعمل کی حمایت کرتے ہیں (اعداد و شمار 2 اور 4)۔ مثال کے طور پر، M2-پولرائزنگ حالات [55] کے تحت ماؤس BM میکروفیجز میں SIRT6 اظہار بڑھتا ہے۔ اسی طرح، ایل پی ایس محرک پر ماؤس مائکروگلیہ میں SIRT2 اظہار کم ہوتا ہے، جو ایم ایل پولرائزیشن [56] کو اکساتا ہے۔cistanche کولیسٹرولSirtuins کئی سطحوں پر میکروفیج حیاتیات کی حمایت کرتے ہیں، بشمول اس کی سیلولر تفریق، خود تجدید، پولرائزیشن، اور ایکٹیویشن۔ SIRT1 اور SIRT2 پروٹین کی سطح انسانی مونوسائٹس کے میکروفیجز میں فرق کے دوران بڑھ جاتی ہے، اور کینابینول (ٹیبل 1) کے ساتھ ان کی روک تھام یا کمی ایک پروانفلامیٹری فینوٹائپ کی نشوونما کا اشارہ دیتی ہے[46]۔ SIRT1 اور SIRT2 اپنے کرومیٹن ڈھانچے کے کنٹرول کے ذریعے پروانفلامیٹری جینز کے قبل از وقت اظہار کو روکتے ہیں۔ میکانکی طور پر، SIRTl اور SIRT2 H3K4me3 اور H3K27ac جمع کو محدود کرنے کے علاوہ DNA میتھیلیشن کو فروغ دینے کے لیے DNA methyltransferase 3B(DNMT3B) انزائم کے ساتھ تعامل کرتے ہیں [47]۔ Sirt6W LysM-Cre چوہوں سے BM سے ماخوذ میکروفیجز، جس میں SIRT6 جین خاص طور پر myeloid خلیات میں خارج ہوتا ہے، proinflammatory cytokines کے اظہار کی سطح میں اضافہ ہوا ہے، بشمول interleukin (IL)-6، ٹیومر نیکروسس فیکٹر (TNF-) ، اور انٹرفیرون (IFN-) ، اور WT کنٹرولز کے مقابلے میں منتقلی کی صلاحیتوں میں اضافہ ہوا ہے، لیکن یہ معلوم نہیں ہے کہ آیا اس کی وجہ سیلولر تفریق خراب ہے[55]۔

SIRT1, SIRT2, SIRT6 اور SIRT7 سرگرمیاں میکروفیج پولرائزیشن (شکل 4) کے توازن کے لیے بھی اہم ہیں، جو مخصوص محرکات اور بہاو سگنلنگ واقعات پر منحصر ہے [66]۔ M1 پولرائزیشن LPS یا IFN-y جیسے محرکات کے جواب میں ہوتا ہے اور مضبوطی سے نیوکلیئر فیکٹر-kB(NF-KB) ٹرانسکرپشن عنصر پر منحصر ہوتا ہے، جو سوزش اور عمر سے متعلق راستوں کا ایک ماسٹر ریگولیٹر ہے [13,66]۔ M2 پولرائزیشن IL-4 یا ⅡL-10 جیسی محرکات کی طرف سے حوصلہ افزائی کی جاتی ہے اور مختلف کاسکیڈ سگنلز کا استعمال کرتی ہے، بشمول سگنل ٹرانسڈیوسر اور ٹرانسکرپشن 6 (STAT6) اور پیروکسوم پرولیفریٹر-ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر y (PPARy) ایکٹیویشن کا ایکٹیویٹر۔ بہت سے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ SIRT1، SIRT2 اور SIRT6 NF-kB ریگولیشن [55,57,58] کے ذریعے میکروفیج کی سوزش کو محدود کرتے ہیں۔ SIRT1، SIRT2، اور SIRT6 ناک آؤٹ BM میکروفیجز NF-kB p65 subunit کے ہائپراسیٹیلیشن کو ظاہر کرتے ہیں، جو اس کی نقل کی سرگرمی کو بڑھاتا ہے، اور NF-kB ہدف والے جینوں کے اظہار میں اضافہ کرتا ہے، بشمول IL-6، TNF-a، اور IL{ {34}} NF-kB کے ساتھ SIRT1، SIRT2، اور SIRT6 کا بایوکیمیکل اور فنکشنل انٹرپلے بہت سی سیل اقسام میں اچھی طرح سے دستاویزی ہے [13,65,67]، یہ تجویز کرتا ہے کہ NF-kB ریگولیشن کے اسی طرح کے میکانزم میکروفیجز میں موجود ہو سکتے ہیں۔ HeLa خلیوں میں، SIRT6: H3K9ac [13] کو ڈیسیٹیلیٹ کرکے NF-kB اہداف کے جین کے اظہار کو خاموش کرتا ہے۔cistanche deserticola کے ضمنی اثراتاس کے علاوہ، 293Fcells میں، SIRT6 NF-KB ریپریسر، IkBA (B-cell inhibitor میں کاپا لائٹ پولی پیپٹائڈ جین بڑھانے والا جوہری عنصر) کے اظہار کو فروغ دیتا ہے، ایک میکانزم کے ذریعے جس میں cysteine ​​monoubiquitination شامل ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں ہسٹون، میتھیل 3 ایس یو وی 3، 293 ایف سیلز کا اثر ہوتا ہے۔ IkBa جین پروموٹر سے اس کی علیحدگی میں اور اس کے نتیجے میں، جین ایکٹیویشن [68]۔ ماؤس ایمبریونک فائبرو بلاسٹس میں، SIRT2 NF-kB کے p65 ذیلی یونٹ کو لائسن 310 پر براہ راست ڈیسیٹیلیٹ کرتا ہے، اس کی نقل کی سرگرمی کو دباتا ہے [67]۔ SIRT2 G2/M منتقلی کے دوران H4K16ac کو ڈیسیٹیلیٹ کرتا ہے، لیکن آیا SIRT2 ایپی جینیٹک طور پر NF kB اہداف کے جین کو سوزش کے دوران یا اسی طرح کے حالات میں کنٹرول کرتا ہے اس کی کھوج نہیں کی گئی ہے۔ آخر میں، صحت مند مریضوں سے لیوکوائٹس میں عمر پر منحصر انداز میں SIRT7 اظہار میں کمی کی اطلاع دی گئی ہے۔ monocytic THP-1 سیل لائن میں، PMA-ثالثی monocyte-to-macrophage تفریق SIRT7 اظہار کو بڑھاتا ہے، جب کہ SIRT7 اوور ایکسپریشن غیر محرک THP-1 خلیات میں تفریق مارکر کو بڑھاتا ہے [64]۔

مزید جاننے کے لیے براہ کرم یہاں کلک کریں۔

SIRTI اور SIRT2 مائیکروگلیہ ایکٹیویشن اور دماغ کی سوزش میں بھی اہم کردار ادا کرتے ہیں، جن میں عمر پر منحصر نیوروڈیجینریٹو ڈس اییزز [56,69] کے لیے اہم مضمرات ہوتے ہیں۔ مائکروگلیئل سیلز میں SIRT1 اوور ایکسپریشن عصبی خلیوں کو امائلائیڈ پیپٹائڈ سے متاثر ہونے والی موت سے بھی بچاتا ہے، جو کہ الزائمر بیماری کے روگجنن سے متعلق ایک نیوروٹوکسک راستہ ہے[69]۔ ایل پی ایس کے ساتھ چیلنج کردہ Sirt2/چوہوں اور SIRT2 KD مائکروگلیئل سیلز کا مائکروگلیئل پروینفلامیٹری ردعمل مضبوط ہوتا ہے، بشمول سائٹوکائن سراو کی اعلی سطح اور فری ریڈیکل پروڈکشن، اور سیل کی موت [56]۔ سالماتی سطح پر، SIRT1 اور SIRT2 NF-kB سرگرمی کو کم کرکے اپنی سوزش مخالف خصوصیات کو استعمال کرتے ہیں۔ SIRT2 انزیمیٹک صلاحیتوں کو فاسفوریلیشن کے ذریعے ماڈیول کیا جاتا ہے، اور SIRT2 کے سیرین S331 پر اس پوسٹ ٹرانسلیشنل ترمیم کی عدم موجودگی مائکروگلیئل سیلز میں NF-kB ایسٹیلیشن کو روکتی ہے۔ درحقیقت، فاسفو مزاحم SIRT2 S331A اتپریورتی کا زیادہ اظہار، لیکن phospho-mimetic SIRT2 S331D اتپریورتی کا نہیں، مائیکروگلیہ کے نتیجے میں lysine 310 پر p65 subunit acetylation میں کمی واقع ہوتی ہے، ممکنہ طور پر NF-kB-silengen ہدف لاتا ہے۔

اگرچہ میکروفیجز عارضی طور پر مختلف خلیات ہیں، لیکن ان میں مقامی پھیلاؤ کے ذریعے ہیماٹوپوئٹک پیشگی تفریق سے آزادانہ طور پر خود کو برقرار رکھنے کی صلاحیت ہوتی ہے، یہ خصوصیت عام طور پر اسٹیم سیلز سے وابستہ ہوتی ہے [70]۔ SIRTl سیل سائیکل کی ترقی اور پھیلاؤ کو کنٹرول کرکے میکروفیج خود تجدید میں حصہ لیتا ہے [42]۔cistanche dosage redditSIRT1 KD میکروفیجز کالونی فارمیشن اسسیس میں کم کارآمد ہیں اور ایک Gl سیل سائیکل گرفتاری ظاہر کرتے ہیں جو Myc ڈاؤن ریگولیشن، E2 فیکٹر (E2F) کی خراب فاسفوریلیشن، اور FOXOl ٹرانسکرپشن فیکٹر کی جوہری نقل مکانی میں اضافہ سے منسلک ہے۔ اس کے مطابق، SIRT1 کی کمی کے نتیجے میں Myc اور E2F راستوں کے جین خاموش ہو جاتے ہیں، جو خود تجدید میں اہم کردار ادا کرتے ہیں، اور FOXO عوامل پر مشتمل ان راستوں کو اپ گریجولیشن کرتے ہیں، جو سیل سائیکل گرفتاری کو متاثر کرنے کے لیے جانا جاتا ہے۔ اسی طرح کی فینوٹائپ NAM (ٹیبل 1) کے ساتھ علاج کیے جانے والے میکروفیجز میں دیکھی جاتی ہے، جس سے اس بات کا امکان بڑھ جاتا ہے کہ خود تجدید کے عمل میں دیگر سرٹون بھی شامل ہیں۔

Cistanche بڑھاپے کو روک سکتا ہے۔

sirtuins کے اچھی طرح سے قائم شدہ سوزش کے کردار کے باوجود، صرف ایک مطالعہ نے میکروفیج کی عمر بڑھنے اور عمر سے متعلقہ بیماریوں کی نشوونما میں ان کے تعاون پر توجہ دی ہے۔ بوڑھے ٹشوز میں سنسنی خیز خلیوں کی موجودگی M1 میکروفیج پولرائزیشن اور ایکٹیویشن کو فروغ دیتی ہے، جس کے نتیجے میں ٹشووں کی سوزش اور سمجھوتہ شدہ انسولین سگنلنگ ہوتا ہے اس سلسلے میں، myeloid SIRT2 کو بڑھاپے سے متعلق سوزش کو کنٹرول کرکے گلوکوز کی عدم برداشت سے بچانے کے لیے دکھایا گیا ہے [63]۔ SIRT2 اس عمل کو کس طرح منظم کرتا ہے اس کی وضاحت NLRP3 سوزش (شکل 4) کے ساتھ اس کے فعال تعامل سے ہوتی ہے، جیسا کہ HSCs میں بھی رپورٹ کیا گیا ہے۔ میکروفیجز میں، SIRT2 NLRP3 کی سوزش والی اسمبلی اور سرگرمی کو دبانے کے لیے NLRP3 اسکافولڈ پروٹین سے تعامل کرتا ہے اور اسے ختم کرتا ہے۔ اہم بات یہ ہے کہ SIRT2 کی سطح بڑھتی ہوئی NLPR3 acety-lation اور ایکٹیویشن کے ساتھ میکروفیجز میں عمر کے ساتھ کم ہوتی ہے۔ مزید برآں، سفید ایڈیپوز ٹشو جو پہلے بوڑھے میکروفیجز کے ساتھ مل کر کلچر کیے گئے تھے، نوجوان کنٹرول کے مقابلے میں خراب انسولین سگنلنگ کو ظاہر کرتے ہیں، جنہیں SIRT2 کے ذریعے منتقل کیے جانے والے پرانے میکروفیجز کے ساتھ یا ایک تشکیلاتی deacetylated NLPR3 فارم کے ساتھ بچایا جا سکتا ہے۔ یہ مطالعہ میکروفیجز میں SIRT2-NLPR3 محور کو عمر سے وابستہ سوزش کو تبدیل کرنے اور گلوکوز ہومیوسٹاسس کو بہتر بنانے کے لیے ایک دلچسپ ہدف کے طور پر نمایاں کرتا ہے۔

5. Eosinophils

Eosinophils ہیلمینتھ پرجیوی انفیکشن اور الرجک سوزش، جیسے الرجک ناک کی سوزش اور دمہ کے خلاف دفاع میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ دیگر کرداروں میں سیلولر میٹابولزم، تھرموجنسیس، اور اینٹیٹیمورل ردعمل شامل ہیں۔ Eosinophils بون میرو میں IL-5 کی موجودگی میں پیدا ہوتے ہیں، ایک ایسا عمل جو تنقیدی طور پر GATA-1 ٹرانسکرپشن فیکٹر [73] پر منحصر ہوتا ہے۔ انسانوں اور چوہوں میں، حالیہ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ عمر رسیدہ میزبانوں کے سفید ایڈیپوز ٹشو میں eosinophil کی تعدد کم ہوتی ہے [74]۔ eosinophil کی کثرت میں عمر پر منحصر یہ کمی سوزش کی موجودگی اور عمر سے متعلق مختلف حالات کی نشوونما سے منسلک ہے، بشمول کمزوری اور حفاظتی ٹیکوں کے لیے کمزور مدافعتی ردعمل۔ اہم بات یہ ہے کہ عمر رسیدہ ماؤس وصول کنندگان میں نوجوان eosinophils کی منتقلی نظامی کم درجے کی سوزش کو کم کرتی ہے، جسمانی کارکردگی کو بہتر بناتی ہے، اور مدافعتی تفریق اور سرگرمی، جوان eosinophils کے کردار کو جوان کرنے والے ایجنٹوں کے طور پر اجاگر کرتی ہے۔

sirtuins اور eosinophils کے کردار کے بارے میں ہمارا علم بہت محدود ہے (اعداد و شمار 2 اور 5)۔ ان کے درمیان فنکشنل انٹرپلے کو بیان کرنے والی صرف ایک رپورٹ ہے (شکل 5A)[75]۔ تاہم، کچھ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ sirtuins eosinophil حیاتیات میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ مثال کے طور پر، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کا ردعمل ایک ایسا عمل ہے جو جوہری سرٹون کی سرگرمی سے مضبوطی سے جڑا ہوا ہے [76]، اور یہ دوسرے پیدائشی مدافعتی خلیوں کی نسبت eosinophils میں زیادہ مضبوط جانا جاتا ہے[77]۔ SIRT6 eosinophil تفریق اور فنکشن کے لیے اہم ہے [75]۔ SIRT6 کی غیر موجودگی میں BM خلیوں کی eosinophils میں وٹرو تفریق کو تبدیل کیا جاتا ہے۔ اس کے علاوہ، eosinophil-mediated M2 macrophage polarization، ایک ایسا عمل جو eosinophiil IL-4 رطوبت پر منحصر ہے، Sirt67 eosinophils کی موجودگی میں بھی خراب ہے۔ SIRT6 GATA-1 کی کثرت اور سرگرمی کو منظم کرتا ہے، eosinophil نسب کی وابستگی اور تفریق [73] کے لیے ضروری ٹرانسکرپشن عنصر۔ حیرت انگیز طور پر، SIRT6 GATA-1 نقلی سرگرمی کو اپنی انزیمیٹک سرگرمی سے آزاد فروغ دیتا ہے۔ SIRT6 GATA-1 اور p300 کے ساتھ ایک ٹرنری کمپلیکس بناتا ہے تاکہ GATA-1 سرگرمی کو مثبت طور پر منظم کیا جا سکے، اس لیے یہ ممکن ہے کہ SIRT6 اس کمپلیکس میں p300 acetyltransferase کو بھرتی کرنے کے لیے سکیفولڈ پروٹین کے طور پر کام کرے۔ اسی طرح جو بوڑھے میزبانوں میں ہوتا ہے، سردی لگنے کے بعد، myeloid.Sirt6-چوہوں میں سفید ایڈیپوز ٹشو میں eosinophils کی تعدد WT چوہوں کی نسبت کم ہوتی ہے۔ موافقت پذیر تھرموجنیسیس کے لیے سائٹوکائنز کی تیاری کی ضرورت ہوتی ہے، بشمول IL-4 eosinophils کے ذریعے، جو M2 میکروفیج پولرائزیشن کا باعث بنتا ہے اور اس کے نتیجے میں سفید اڈیپوسائٹس کے بھورا ہونے اور حرارت پیدا کرنے میں سہولت فراہم کرتا ہے۔ اگرچہ اس مطالعے نے براؤن ایڈیپوسائٹ سرگرمی میں eosinophil SIRT6 کے کردار پر توجہ دی، لیکن یہ بات قابل غور ہے کہ بوڑھوں میں بھوری ایڈیپوز ٹشوز اور فنکشن میں کمی واقع ہوتی ہے [78]، جو نامیاتی عمر کے طریقہ کار کو سمجھنے اور eosinophil SIRT6 کے ساتھ ان کے ممکنہ تعلق کو سمجھنے کے لیے نئے راستے تجویز کرتی ہے۔ .

تفریق، ممکنہ طور پر GATA-1 استحکام اور ایکٹیویشن [75] کے ذریعے۔ (B) SIRT2 NK سیل ثالثی سائٹوٹوکسائٹی کو بڑھاتا ہے بمقابلہ ہیپاٹو سیلولر کارسنوما خلیات، لیکن بنیادی rnolecular میکانزم زیادہ تر نامعلوم رہتا ہے [79]۔ (C)DCs میں، SIRT1 بعد کے Th تفریق [80-82] کے اہم نتائج کے ساتھ سائٹوکائن اظہار کو منظم کرتا ہے۔ SIRT1 HIF1- پر منحصر انداز میں TGF- 1 پیداواری کے ذریعے Treg تفریق کو فروغ دیتا ہے۔ SIRT1 IRF1 deacetylation کے ذریعے Th17 تفریق کو بھی فروغ دیتا ہے، اس طرح اس کے پابند کو il-27p28 پروموٹر تک محدود کرتا ہے اور اس کے اظہار کو خاموش کرتا ہے۔ مزید برآں، zymosan کے جواب میں، SIRT1 کو IL-12ایک جین پروموٹر کے لیے بھرتی کیا جاتا ہے تاکہ اس کے اظہار کو دبایا جا سکے اور Th1 کے فرق کو محدود کیا جا سکے۔ (D) ڈی سی تفریق اور پختگی دونوں کے لیے SIRT6 کی ضرورت ہے، لیکن اس میں شامل مالیکیولر میکانزم کو تلاش نہیں کیا گیا ہے [48]۔

6.NK سیلز

NK سیلز سائٹوٹوکسک لیمفوسائٹس ہیں جو وائرل سے متاثرہ خلیوں اور ٹیومر کے خلاف فطری قوت مدافعت میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ این کے خلیے پرفورنز اور گرینزائمز کو خارج کرتے ہیں اور ٹارگٹ سیل اپوپٹوس کو دلانے کے لیے اپنی سطح پر سیل ڈیتھ لیگنڈز کا اظہار کرتے ہیں۔ اس کے علاوہ، NK خلیے متعدد قسم کی سوزش والی سائٹوکائنز کو خارج کرتے ہیں، جن میں TNF-x اور IFN- شامل ہیں، جو میکروفیج اور ڈینڈریٹک سیل ایکٹیویشن کے ذریعے مدافعتی ردعمل کو برقرار رکھنے اور بڑھانے میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ عمر رسیدہ انسانوں میں، NK سیل ٹوکری بالغ طویل عرصے تک گردش کرنے والے NK خلیوں میں اضافے سے وابستہ ہے[83]۔ اس اضافے کے باوجود، این کے سیل کی ثالثی سائٹوٹوکسائٹی، بشمول گرینول سیکریشن اور ڈیتھ ریسیپٹر کی ثالثی سے ہونے والی ہلاکت، خراب ہو گئی ہے، جس کے نتیجے میں وائرسوں کے لیے خراب ردعمل اور کینسر کی نشوونما میں اضافہ ہوا ہے، NK سیل کے فنکشن میں سرٹوئنز کے کردار کی بہت کم تحقیق کی گئی ہے (اعداد و شمار 2 اور 5)۔ انسانی SIRT1 اظہار کی سطح بوڑھے NK خلیوں میں زیادہ ہوتی ہے [84]۔ خاص طور پر، SIRT1 اظہار کی سطح 85 سال سے زیادہ عمر کے مضامین کے انسانی NK خلیوں میں 75 اور 21 سال کی اوسط عمر والے بزرگ اور نوجوانوں کی نسبت نمایاں طور پر زیادہ ہوتی ہے۔ بالترتیب اسی طرح، ہیٹ شاک پروٹین 70 (HSP70) کی سطح، ایک پروٹین جس میں پروٹین فولڈنگ میں اہم کردار ہوتا ہے اور پروٹین کے معیار کو کنٹرول کرنے میں SIRT1 سرگرمی کا ایک بہاو اثر کرنے والا [85]، 85 سال سے زیادہ عمر کے بزرگ افراد میں بھی زیادہ ہوتا ہے۔ اسی گروپ میں، سپر آکسائیڈ ڈسموٹیز 2(SOD2)، بہت سے خلیات [86] میں SIRT1 کے ذریعے ریگولیٹ کیا جانے والا ایک بڑا اینٹی آکسیڈینٹ اینزائم، بھی مضبوطی سے متحرک NK سیلز کو ظاہر کرتا ہے۔cistanche اقتباس کے فوائدمزید تفتیش سے ہمیں عمر رسیدہ NFK خلیوں میں SIRT1 کے کردار کو سمجھنے میں مدد مل سکتی ہے اور یہ ظاہر کرنے میں مدد مل سکتی ہے کہ آیا SIRT1 کا HSP70 اور SOD2 کے ساتھ عملی تعلق ہے۔

SIRT2 جگر کے NK خلیوں کی سرگرمی کو ہیپاٹو سیلولر کارسنوما (Figure 5B) (HCC) کے جواب میں فروغ دیتا ہے۔ حوصلہ افزائی چوہوں، جہاں یہ NK سیل کی سرگرمی کو فروغ دیتا ہے. SIRT2-ایکسپریس کرنے والے NK خلیات زیادہ پروانفلامیٹری سائٹوکائنز، سائٹوٹوکسک گرینولز کو خارج کرتے ہیں، اور ٹیومریکائیڈل سرگرمی میں اضافہ کرتے ہیں، جبکہ SIRT2 KD NK سیل سائٹوٹوکسک سرگرمی کو متاثر کرتا ہے۔ SIRT2 کی سرگرمی ایکسٹرا سیلولر ریگولیٹڈ کناز 1/2 (Erk1/2) اور p38 کے بڑھتے ہوئے فاسفوریلیشن کے ساتھ منسلک ہے، NK سیل کی سرگرمی کے لیے دو سگنلنگ راستے اہم ہیں۔ جگر کے NK سیل ثالثی اینٹی ٹیومر ردعمل کے لئے SIRT2 کی اہمیت کے باوجود، NK سیل کی عمر بڑھنے میں اس sirtuin کے کردار کی تلاش ابھی باقی ہے۔ 7. ڈینڈریٹک خلیات

ڈینڈریٹک خلیات (DCs) اینٹیجن پیش کرنے والے خلیات ہیں جو انکولی قوت مدافعت اور خود برداشت کی بحالی میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ مستحکم حالت میں، ڈینڈریٹک خلیات انتہائی فاگوسائٹک ہوتے ہیں اور ٹی سیل ری ایکٹیویٹی کو محدود کرنے کے لیے مسلسل خود اینٹیجنز موجود ہوتے ہیں۔ انفیکشن کے بعد، DCs بالغ ہو جاتے ہیں، جس کے نتیجے میں CD80، CD86، اور MHC-II مالیکیولز، proinflammatory cytokines کا سراو، اور T سیل پرائمنگ سمیت کاسٹیمولیٹری ریسیپٹرز کے اظہار میں اضافہ ہوتا ہے۔ بڑے ڈینڈریٹک ذیلی قسموں میں روایتی ڈینڈریٹک خلیات (cDCs) شامل ہیں، مائیلوڈ اصل کے، اور پلازمیسیٹائڈ ڈینڈریٹک خلیات (pDCs)، جو لیمفائیڈ پیشگی سے شروع ہوتے ہیں۔ عمر بڑھنے سے ڈی سی کی سرگرمی میں بڑی تبدیلیاں آتی ہیں۔ عام اصطلاحات میں، جب کہ پیتھوجینز کے لیے ڈی سی ردعمل کم ہوتا جا رہا ہے، خود اینٹیجنز کے لیے ایک بڑھتی ہوئی رد عمل اور پروانفلامیٹری سائٹوکائنز کے اظہار میں اضافہ ہوتا ہے، جو رواداری کی خرابی اور سوزش میں حصہ ڈالتے ہیں[87]۔

جب کہ SIRTl DC کی تفریق اور پختگی کے لیے قابل استعمال ہے، DC SIRTl Th-ثالثی مدافعتی ردعمل (اعداد و شمار 2 اور 5) کے توازن کو برقرار رکھنے میں بہت اہمیت کا حامل ہے۔ درحقیقت، انسانوں اور چوہوں میں ٹول نما ریسیپٹر (TLR) کے محرک پر DCs میں SIRT1 کا اظہار بڑھتا ہے، اور چوہوں میں اس کے حذف ہونے کے نتیجے میں T سیل پولرائزیشن میں تبدیلی آتی ہے [80,81] تاہم، کئی تحقیقی گروپوں نے اس میں SIRTl کے متضاد کردار کی اطلاع دی ہے۔ سیل کی قسم (شکل 5C)۔ یانگ اور ساتھیوں نے پایا کہ DC SIRT1 Th17 خلیوں کی پیداوار کی ہدایت کرتا ہے، سوزش کی خصوصیات کے ساتھ ایک T سیل ذیلی سیٹ، IL-27 کی پیداوار کو روک کر، ایک سوزش مخالف سائٹوکائن جو Th17 کی تفریق کو دباتا ہے۔ . درحقیقت، Sirt10 CD110-Cre چوہوں، جس میں SIRTl کو خاص طور پر DCs میں حذف کر دیا جاتا ہے، میں Th17 خلیات کی فیصد کم ہوتی ہے۔ سالماتی سطح پر، SIRTl انٹرفیرون ریگولیٹری فیکٹر 1 (IRF1) کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور اسے ڈیسیٹیلیٹ کرتا ہے، جو IL-27 اظہار سے متعلق ایک ٹرانسکرپشن عنصر ہے۔ IL-27 ایک پروٹین heterodimer ہے جو subunits p28 اور Epstein-Barr-Induced gene 3(EBI3)SIRT1- پر منحصر IRF1 deacetylation IL-27p28 جین پروموٹر سے IRF1 بائنڈنگ کو کم کرتا ہے، جس کے نتیجے میں اس کی خاموشی میں، اس وجہ سے IL-27 کی پیداوار میں کمی اور Th17 تفریق کو فروغ دینا۔ DCs میں Sirt1 کو حذف کرنے کے اسی طرح کے ماؤس ماڈل کا استعمال کرتے ہوئے، Liu اور ساتھیوں نے رپورٹ کیا کہ DC SIRT1 DC محرک پر Thl اور ریگولیٹری T (Treg) سیل کی پیداوار کے توازن کا حکم دیتا ہے، Th17 نسب میں کوئی تبدیلی نہیں ہوتی۔ Sirt1/DCs والے چوہوں میں IFNyt T خلیات اور IFNy سراو کی فیصد زیادہ ہوتی ہے اور FOXP3 پلس T خلیات اور FOXP3 mRNA کی سطح کم ہوتی ہے۔ اس تحقیق میں، SIRT1 IL-12 اور TGF{{40} کی پیداوار کو منظم کرتا ہے۔ }، دو ہالمارک سائٹوکائنز Thl اور Treg تفریق کے لیے بالترتیب ایک ہائپوکسیا-انڈیکیبل فیکٹر a (HIFla) پر منحصر انداز میں۔ انسانی DCs میں، SIRTl زیموسان کے جواب میں IL-12p70 کی پیداوار کو بھی محدود کرتا ہے، ایک TLR2 محرک جو امیونوٹولرنس اور Thl سائٹوکائن ڈاؤن ریگولیشن میں شامل ہوتا ہے [82]۔ IL-12p70 p35 اور p40 ذیلی یونٹس کا ایک heterodimer ہے، جو بالترتیب IL-12a اور IL-12b جینز کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ میکانکی طور پر، zymosan IL-12ایک جین پروموٹر کے لیے SIRTl بھرتی کا اشارہ کرتا ہے، جس کے نتیجے میں نیوکلیوزوم 1 پر کرومیٹن کمپیکشن اور ہسٹون ڈیسیٹیلیشن ہوتا ہے، جو IL-12p35 اظہار کو محدود کرتا ہے۔ مجموعی طور پر، یہ مطالعات بتاتے ہیں کہ SIRTl DCs میں سائٹوکائن کی پیداوار کا ایک بڑا ریگولیٹر ہے اور اس کے بعد کے T سیل سبسیٹ جنریشن کے لیے اہم مضمرات ہیں۔

انسانوں اور چوہوں میں، SIRT6 ڈینڈریٹک سیل کی تفریق اور پختگی میں حصہ لیتا ہے (شکل 5D)[48]۔ WT کنٹرولز کے مقابلے میں، Sirt6/چوہوں کے بون میرو میں کم سی ڈی سی پیشگی ہوتے ہیں۔ اس کے علاوہ، SIRT6 کی عدم موجودگی میں BM سیلز سے ماؤس DCs کی وٹرو تفریق اور پختگی خراب ہو جاتی ہے۔ سی ڈی سی جنریشن کے انسانی ماڈل میں مزید حیران کن نتائج حاصل کیے گئے ہیں، جس میں ایس 6 انحیبیٹر (ٹیبل 1) کے ساتھ SIRT6 روکنا DCs میں مونوسائٹ کے فرق کو بری طرح متاثر کرتا ہے۔ فینوٹائپک نقطہ نظر سے، ماؤس Sirt6// BM اخذ کردہ DCs کم بالغ ہیں، جیسا کہ CD86، CD80، اور MHCII کے کم اظہار، اینڈو سائیٹک صلاحیت میں اضافہ، اور لیمفوسائٹ کے پھیلاؤ کو متحرک کرنے کی کم صلاحیت سے ماپا جاتا ہے۔ اہم بات یہ ہے کہ، Sirt6/BM اخذ کردہ DCs میں LPS کے ساتھ TLR کی شمولیت کے نتیجے میں TNF-o-اور IL-6-سیلز کی پیداوار میں اضافہ ہوتا ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ SIRT6 ان خلیوں میں سائٹوکائن کی پیداوار کو ٹھیک کرتا ہے۔ مجموعی طور پر، یہ مطالعہ DCs میں SIRT6 کے اہم کردار کو اجاگر کرتا ہے اور تجویز کرتا ہے کہ عمر رسیدہ DC میں SIRT6 کی کمی کمزور مدافعتی ردعمل اور سوزش کے لیے جزوی طور پر ذمہ دار ہو سکتی ہے۔ 8. اڈاپٹیو امیونٹی

اگرچہ پیدائشی مدافعتی نظام پیتھوجینز اور تباہ شدہ میزبان خلیوں کی ایک وسیع رینج میں موجود کم مخصوص دہرائی جانے والی شکلوں کو تسلیم کرتا ہے، لیکن انکولی مدافعتی نظام اپنی اعلی درجے کی اینٹیجن کی خصوصیت کے لیے قابل ذکر ہے۔ B اور T لیمفوسائٹس، انکولی قوت مدافعت کے دو سیلولر ارکان، بون میرو (شکل 2) میں پیدا ہوتے ہیں، حالانکہ ٹی سیل پروجینیٹر بعد میں اپنی پختگی کو مکمل کرنے کے لیے تھائمس میں منتقل ہو جاتے ہیں۔ بالغ B اور T خلیے خون کے دھارے اور لمف کے نظام میں گردش کرتے ہیں، اور دونوں اپنی جھلیوں میں B سیل ریسیپٹرز (BCRs) یا T سیل ریسیپٹرز (TCRs) کا اظہار کرتے ہیں جو خود اینٹیجنز کو برداشت کرتے ہوئے تقریباً کسی خارجی یا مہلک اینٹیجن کو پہچاننے کے لیے اٹھائے جاتے ہیں۔ اینٹیجن کی مخصوصیت کا کلونل تنوع اس طرح انکولی مدافعتی نظام کا سنگ بنیاد ہے۔ متعدی ایجنٹوں کی پہچان کے بعد، B اور T خلیات متحرک ہو جاتے ہیں اور انفیکٹر سیلز یا دیرپا میموری سیلز میں فرق کرتے ہیں۔ ایفیکٹر لیمفوسائٹس یا تو پیتھوجینز کو خاص طور پر نشانہ بنا کر یا سائٹوکائن کی رطوبت کے ذریعے پیدائشی مدافعتی ردعمل کو بڑھاتے ہیں، یا متاثرہ اور مہلک میزبان خلیوں کی موت کا باعث بنتے ہیں، یا چیلنج کے خاتمے کے بعد مدافعتی ردعمل کو ختم کرتے ہیں۔ مدافعتی عمل کے تناظر میں، B اور T سیل کلونل تنوع سے سمجھوتہ کیا جاتا ہے، اور ویکسینز اور نئے روگجنک ایجنٹوں کا جواب دینے کی صلاحیت میں خاطر خواہ کمی دیکھی جاتی ہے۔ 9. ٹی سیلز

T lymphocytes کو مددگار CD4t T اور cytotoxic CD8t T خلیات میں تقسیم کیا جاتا ہے اور TCR سے مخصوص اینٹیجنز کے ذریعے سیل ٹو سیل رابطوں پر مشتمل عمل میں فعال ہوتے ہیں۔ سائٹوٹوکسک CD8t T خلیات مہلک خلیوں یا متاثرہ خلیوں کو پہچانتے ہیں اور مختلف میکانزم کے ذریعہ انہیں سیل کی موت کا نشانہ بناتے ہیں، بشمول گرینزائمز اور پرفورنز کی پیداوار، دو بڑے پرو اپوپٹوٹک عوامل۔ مددگار CD4 پلس T خلیات میں مدافعتی افعال ہوتے ہیں اور انہیں مزید متعدد ذیلی سیٹوں میں تقسیم کیا جاتا ہے، بشمول Th1, Th2, Th9, Th17, اور Treg، جن میں سے ہر ایک میں مدافعتی خلیوں کے اہداف اور سائٹوکائن اظہار کے پیٹرن کا ایک مخصوص گروپ ہوتا ہے (شکل 2)[88, 89]۔

اگرچہ بولی T سیل کی پیداوار کی ایک خاص حد کو بڑھاپے تک برقرار رکھنے کے بارے میں سوچا جاتا ہے، لیکن یہ قبول کیا جاتا ہے کہ Tr سیل کا بنیادی پول زندگی کے اوائل میں قائم ہو جاتا ہے۔ عمر سے متعلقہ تھائمس ایٹروفی کے دوران، تھیمک سیلولرٹی میں ترقی پسند کمی اور ٹشو فن تعمیر کا واضح نقصان ہوتا ہے۔ اس کے ساتھ thymopoiesis میں تیزی سے کمی واقع ہوتی ہے، جس میں انسانوں میں 16 سال کی نصف زندگی ہوتی ہے [9]۔ عمر کے ساتھ نئے T خلیات کی پیداوار میں کمی کے نتائج پہلے سے موجود Nive T سیل پول اور باقی مدافعتی نظام کے لیے ہوتے ہیں۔

ایک طرف، بوڑھے بولے T خلیے ٹی سیل کی خاطر خواہ پیداوار کی عدم موجودگی میں کمپارٹمنٹ کو برقرار رکھنے کے لیے ذمہ دار بن جاتے ہیں، جس کی وجہ سے وہ تنے جیسی حالت میں داخل ہو جاتے ہیں [91]۔ دوسری طرف، نئے پیتھوجینز کی مسلسل نمائش اور خود کار قوت مدافعت کی خرابیوں اور دائمی انفیکشنز کے ظاہر ہونے کے نتیجے میں کلونلی طور پر توسیع شدہ میموری ٹی سیلز کا ایک بڑا تالاب پرفیرل نائیو ٹی سیل پول کی قیمت پر ہوتا ہے۔ یہ بالآخر TCR کے تنوع کو محدود کرتا ہے، نئے اور پہلے سے موجود چیلنجوں کا مقابلہ کرنے کے لیے انکولی مدافعتی نظام کی صلاحیت کو کم کرتا ہے، اور یہ مدافعتی نظام [3,92] کا خاصہ ہے۔ ٹی سیل کی عمر بڑھنے کے ساتھ ٹی سیل کے اندرونی نقائص کی ایک سیریز ہوتی ہے جس میں ٹی سیل کی تھکن، وسیع جینیاتی اور ایپی جینیٹک تبدیلیاں، خراب TCR سگنلنگ اور پروٹیوسٹاسس کا نقصان اور مائٹوکونڈریل ہومیوسٹاسس شامل ہیں [92]۔چنگیز خانSirtuins T سیل بائیولوجی (شکل 6) میں اور متعدد سطحوں پر T سیل کے کمپارٹمنٹ میں صحت کی مدت کے تحفظ میں تعاون کرتے ہیں: SIRT1 TCR-ثالثی T سیل کے ردعمل، سنسنی، اور مددگار T سیل پولرائزیشن کو منظم کرنے میں ایک پیچیدہ کردار رکھتا ہے۔ T خلیوں میں Sirt6 ناک آؤٹ چوہوں میں نظامی سوزش پیدا کرتا ہے، اور چھاتی کے کینسر میں SIRT7 اظہار کی اعلی سطح T سیل کی تھکن سے منسلک ہے۔ مدافعتی ردعمل کے دوران T خلیات کی متناسب سرگرمی کا انحصار TCR سگنلنگ کی حد پر سختی سے ہوتا ہے جو اس بات کا تعین کرتا ہے کہ آیا محرک T خلیات مؤثر مدافعتی ردعمل کو بڑھاتے ہیں یا وہ اینرجک ہو جاتے ہیں۔ یہ حد خود بخود قوت مدافعت کو روکنے کے لیے بہت اہم ہے اور عمر بڑھنے کے دوران غیر منظم ہو سکتی ہے [93,94]۔ TCR سگنلنگ کو پلازما جھلی میں شریک محرک یا کو-ریپریسر ریسیپٹرز اور انٹرا سیلولر ماڈیولز کے ذریعے احتیاط سے کنٹرول کیا جاتا ہے جو TCR سگنلنگ کی شدت کو ٹھیک بناتے ہیں۔ SIRTl TCR سگنلنگ (شکل 6A اور جدول 1) کے خاتمے کو منظم کرکے T سیل ردعمل کو ایڈجسٹ کرنے کے لئے ایک اہم عنصر کے طور پر ابھرا ہے۔ SIRT1 کی غیر موجودگی میں، CD28 شریک محرک سے قطع نظر اینٹی CD3 اینٹی باڈیز کے ساتھ T سیل ایکٹیویشن کی اجازت ہے۔ چوہوں میں، TCR سے محرک Sirtl'T خلیے غیر متناسب طور پر پھیلتے ہیں، IL-2 کی بڑھتی ہوئی سطح پیدا کرتے ہیں، اور توانائی میں داخل ہونے سے قاصر ہیں، جس کا مطلب یہ ہے کہ SIRTl Vivo [40,95] میں TCR سگنلنگ کو منفی طور پر منظم کرتا ہے۔ بدلے میں، اس کے نتیجے میں Sirt1-/T خلیات میں برداشت ختم ہو جاتی ہے۔ درحقیقت، جب کہ بولی اور متحرک T خلیات اسی طرح کے SIRT1 اظہار کی سطح کو ظاہر کرتے ہیں، اینرجک T کی سطح نمایاں طور پر زیادہ ہے۔ میکانکی طور پر، SIRT1-TCR سگنلنگ کی ثالثی ختم کرنے میں ٹرانسکرپشن فیکٹر AP-1 شامل ہوتا ہے، جس کا ٹرانسکرپشن طور پر فعال ہونا ضروری ہے اگر T سیل انفیکٹر ردعمل کو موثر بنانا ہے [95]۔ AP-1 heterodimer کے c-Jun ممبر کی Acetylation کی ضرورت ہے اس کے فعال ہونے کے لیے، اور SIRT1 TCR ایکٹیویشن کے دوران c-Jun acetylation کو متحرک طور پر منظم کرتا ہے [95-97]لہذا، TCR محرک پر، جب c جون ایسٹیلیشن کی چوٹیوں پر، SIRTl اپنی ایسٹیلیشن کی سطح کو کم کرنے کے لیے c-Jun کے ساتھ بات چیت کرتا ہے اور اس طرح AP-1-ثالثی TCR ردعمل کو بجھاتا ہے مزید ثبوت فراہم کرتے ہوئے کہ SIRT1 ٹی سیل ایکٹیویشن اور انرجی کے فیڈ بیک ماڈیولر کے طور پر کام کرتا ہے، ایک مطالعہ نے یہ ظاہر کیا کہ IL-2، جو T خلیات میں توانائی کو ریورس کر سکتا ہے، FOXO3a کو Sirtl پروموٹر کے پابند ہونے سے روک کر SIRTI اظہار کو دباتا ہے۔ یہ TCR حساسیت کو بحال کرنے کے لئے ایک قابل عمل طریقہ کار کی نمائندگی کرتا ہے [98]۔

(B) B خلیات میں SIRTI کی کمی کے نتیجے میں MHC-II کی سطح کم ہو جاتی ہے، جس کے نتیجے میں CD4*T خلیات میں کراس پریزنٹیشن خراب ہو جاتی ہے [104]۔ SIRTl کلاس سوئچنگ ری کمبینیشن کے لیے بھی اہم ہے، کیونکہ یہ AID پروموٹر [46] پر H3K9Ac اور H3K14Ac کی ڈیسیٹیلیشن کے ذریعے AID اظہار کو دباتا ہے۔ اس کے برعکس، Sirt7-/splenic B خلیے عیب دار کلاس سوئچنگ ری کمبینیشن دکھاتے ہیں [18]۔ دھندلی لکیریں عمر سے متعلق نقصان کے عمل کی نشاندہی کرتی ہیں، اور سرخ رنگ کے تبصرے عمر سے متعلق تبدیلیوں کی نشاندہی کرتے ہیں۔ BioRender.com کے ساتھ تیار کردہ شکل۔ SIRT1 کی کمی کے نتیجے میں MHC-Ⅱ کی سطح کم ہو جاتی ہے، جس کے نتیجے میں CD4 پلس T خلیات [104] میں کراس پریزنٹیشن خراب ہو جاتی ہے۔ SIRT1 کلاس سوئچنگ ری کمبینیشن کے لیے بھی اہم ہے، کیونکہ یہ AID پروموٹر[46] پر H3K9Ac اور H3K14Ac کی ڈیسیٹیلیشن کے ذریعے AID اظہار کو دباتا ہے۔ اس کے برعکس، Sirt7-/splenic B خلیے عیب دار کلاس سوئچنگ ری کمبینیشن دکھاتے ہیں [18]۔ دھندلی لکیریں عمر سے متعلقہ فنکشن کے نقصان کی نشاندہی کرتی ہیں، اور سرخ رنگ کے تبصرے عمر سے متعلق تبدیلیوں کی نشاندہی کرتے ہیں۔ BioRender.com کے ساتھ تیار کردہ شکل۔

عمر رسیدہ T خلیوں میں، مختلف متضاد مطالعات نے SIRTl پروٹین اور mRNA کی سطح میں اضافہ اور کمی دونوں کی اطلاع دی ہے، جو اس تناظر میں SIRT1 سرگرمی کو کنٹرول کرنے والے ایک پیچیدہ سگنلنگ نیٹ ورک کے وجود کی نشاندہی کرتی ہے (شکل 6A)۔ CD8t T سیل کی تفریق کے دوران، IL-12 محرک ہسٹون ایسٹیلیشن اور ٹرانسکرپشن فیکٹر بنیادی لیوسین زپر اے ٹی ایف نما ٹرانسکرپشن فیکٹر (BATF) کو بڑھاتا ہے۔ BATF SIRTI جین کی نقل کو دبانے کے لیے c-Jun کے ساتھ تعاون کرتا ہے، T-bet پروموٹر میں ہسٹون ایسٹیلیشن کی اعلیٰ سطح کو یقینی بناتا ہے تاکہ ATP کی پیداوار میں اضافہ اور T سیل کی تفریق کو انفیکٹر سیلز میں بڑھایا جا سکے [99]۔ پرانے CD4 پلس T خلیوں میں BATF اظہار کی سطح زیادہ ہوتی ہے، اور BATF بائنڈنگ شکلوں کی رسائی CD8 پلس T خلیات کی عمر [105] میں بڑھ جاتی ہے۔ یہ مشاہدات بتاتے ہیں کہ SIRT1 ڈاؤن ریگولیشن T سیل کی عمر بڑھنے کے ساتھ T سیل ایکٹیویشن کو جوڑ سکتا ہے[106]۔ اس ماڈل کے ساتھ معاہدے میں، Sirtl/چوہوں میں خود بخود خود بخود قوت مدافعت پیدا ہوتی ہے جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ T immunosenescence [107] کے اس طرز کو روکنے کے لیے پردیی رواداری کی دیکھ بھال میں SIRT1 کا کردار اہم ہو سکتا ہے۔ انسانی عمر رسیدہ افراد میں، پیریفرل بلڈ مونو نیوکلیئر سیلز میں SIRT1 کا اظہار نمایاں طور پر کم ہوتا ہے لیکن آیا یہ SIRT1 لوکس کے غیر معمولی ایپی جینیٹک ریگولیشن کی وجہ سے ہے اور آیا اس کا T سیل ردعمل پر کوئی خاص اثر پڑتا ہے یہ معلوم نہیں ہے [108]۔

ٹی سیل کی عمر بڑھنے کے دوران، عمر رسیدہ اور میموری ٹی سیلز میں مائیکرو آر این اے miR-18la کی کمی کو بھی SIRT1 کی سطح پر اثر انداز ہونے کے لیے بیان کیا گیا ہے۔ miR-18لا فائن ٹیونز ٹی سیل ایکٹیویشن پروٹین کے اظہار کو ریگولیٹ کرتے ہوئے جو TCR سگنلنگ کی شدت اور نتائج کو متاثر کرتے ہیں۔ عمر رسیدہ انسانی ٹی خلیوں میں، miR-18la ڈاؤن ریگولیشن TCR سگنلنگ کے کئی منفی فیڈ بیک ریگولیٹرز کے اظہار کو بڑھاتا ہے، بشمول SIRT1 اس طرح T سیل ایکٹیویشن کی حد کو بڑھاتا ہے اور T سیل کی حساسیت کو کم کرتا ہے [100]۔ خاص طور پر، SIRTl کی روک تھام یا سائکلنگ کی عمر کے انسانی T خلیوں میں خاموشی نہ صرف سیل سائیکل کی ترقی کو بحال کرتی ہے بلکہ ان کی نقل کے دباؤ کو بھی کم کرتی ہے [109]۔ یہ پرائمری ماؤس فبرو بلوسٹس کے مشاہدات کے برعکس ہے، جس میں SIRTl کی غیر موجودگی غیر معمولی DNA کی نقل سے وابستہ ہے [110]۔

مجموعی طور پر، یہ مطالعات بتاتے ہیں کہ مناسب T سیل ردعمل کو یقینی بنانے کے لیے SIRTI اظہار کو سختی سے کیلیبریٹ کیا گیا ہے اور یہ کہ عمر رسیدہ T خلیوں میں SIRT1 ڈی ریگولیشن یا تو SIRT1 ڈاؤن ریگولیشن کی صورت میں T کے ردعمل میں اضافہ اور SIRT1 اپ گریجولیشن کی صورت میں T سیل کے ناقص ردعمل کا شکار ہو سکتا ہے۔ .

اصطلاحی طور پر مختلف CD8*CD28 T خلیوں کا جمع ہونا مدافعتی نظام کی ایک اور پہچان ہے، اور SIRT1 کو ان خلیوں کی عمر بڑھنے سے جوڑا گیا ہے [1,112]۔ CD28 شریک محرک کی عدم موجودگی میں، CD8*CD28 T خلیے انتہائی سائٹوٹوکسک ہوتے ہیں، پروانفلامیٹری سائٹوکائنز کا اظہار کرتے ہیں اور نقلی سنسنی [113] کی خصوصیات حاصل کرتے ہیں۔ عمر بڑھنے کے دوران، SIRT1 متعدد مورین اعضاء میں آٹوفجی ثالثی انحطاط سے گزرتا ہے، بشمول تلی اور تھائمس۔ عمر رسیدہ CD8 پلس CD28 میموری T خلیات میں، SIRTl کو پروٹین کی سطح پر کم کر دیا جاتا ہے، SIRT1 ٹرانسکرپشن کو غیر تبدیل کیا جاتا ہے، اور آٹوفیجک انحطاط کو روکنا SIRTl کی کثرت کو بحال کرتا ہے [49]۔ اسی طرح کے نتائج جینگ اور ساتھی کارکنوں نے حاصل کیے، جنہوں نے مشاہدہ کیا کہ انسانی سی ڈی 8 پلس میموری ٹی سیلز اور زیادہ نمایاں طور پر، غیر معمولی تفریق شدہ CD8*CD28 T خلیات میں ڈرامائی طور پر SIRT1 (لیکن SIRT6 یا SIRT7 نہیں) پروٹین کی سطح میں بغیر کسی تبدیلی کے نمایاں کمی واقع ہوئی ہے۔ اس کا جین اظہار۔ میکانکی طور پر، SIRT1 کا نقصان اس کے ٹارگٹ FOXOl کے پروٹاسومل انحطاط کو بڑھاتا ہے اور اس طرح ان میموری ٹی سیلز (شکل 6A) کے گلائکولٹک صلاحیت اور سائٹوٹوکسک انفیکٹر کے افعال میں اضافہ ہوتا ہے [102]۔ درحقیقت، FOXOl کو حال ہی میں سنسنی کو روکنے اور CD8 پلس T خلیات [114] میں ایکٹیویشن اور ٹرمینل تفریق کو منفی طور پر منظم کرنے کے لیے رپورٹ کیا گیا ہے۔ لہذا، CD8 پلس Tcell تفریق کے تازہ ترین مراحل کے دوران SIRT1 کا نقصان فعال اور انتہائی cytotoxic CD8t T خلیوں کے جمع ہونے کو فروغ دے کر انفلام میجنگ میں حصہ ڈال سکتا ہے۔ عام طور پر sirtuins سے منسوب سوزش مخالف کرداروں کے برعکس، SIRT1 کو Treg سرگرمی کو دبا کر ایک عام پرو اشتعال انگیز فینوٹائپ میں حصہ ڈالتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ یہ متعلقہ ہے کیونکہ متحرک ٹریگس عمر رسیدہ افراد میں دائرہ میں جمع ہوتے ہیں، شاید عمر [45,15,16] کے ذریعہ مسلط کردہ سوزش کے حامی سیاق و سباق کی وجہ سے۔ SIRT1 کے ذریعہ FOXP3 ڈیسیٹیلیشن اسے پروٹیزومل انحطاط کا زیادہ خطرہ بناتا ہے، اس طرح وٹرو سپریشن اسسیس میں دبانے والے Treg فنکشن کو کم کرتا ہے۔ اس کے برعکس، NAM کے ساتھ sirtuin inhibition نمایاں طور پر Treg سیل فریکوئنسی اور وٹرو میں فنکشن کو بڑھاتا ہے (ٹیبل 1)[43,44]۔ مزید برآں، FOXP3 پلس سیلز میں Sirtl کو مخصوص حذف کرنے سے FCXP3 کی سطح اور Vivo میں Treg فنکشن میں اضافہ ہوتا ہے، اس طرح ایلوگرافٹ ٹرانسپلانٹس میں بقا بہتر ہوتی ہے [118]۔ مزید شواہد کے طور پر کہ SIRTl پرو اشتعال انگیز T سیل فینوٹائپس کو فروغ دیتا ہے، SIRT1 کو Th17 خلیوں کی تفریق میں ملوث پایا گیا ہے۔ یہ CD4 پلس T خلیات ہیں جو بیکٹیریل اور فنگل انفیکشن میں ایک اہم سوزشی فعل رکھتے ہیں اور جو کئی سوزش سے وابستہ بیماریوں سے منسلک ہوتے ہیں SIRT1 کو Th17 تفریق کے دوران اپریگولیٹ کیا جاتا ہے اور مرکزی Th17 ٹرانسکرپشن عنصر RORyt کو اپنی ٹرانسکرپشنی سرگرمی کو بہتر بنانے کے لیے ڈیسیٹیلیٹ کرتا ہے۔ Th17 تفریق اور فنکشن دونوں کو دباتا ہے [101]۔ اس کے برعکس، 5SIRT1 اس کی سیلولر تقسیم کا تعین کرنے کے لیے STAT3 ایسٹیلیشن کو منظم کرتا ہے۔ مختلف agonists کے ساتھ SIRT1 ایکٹیویشن (ٹیبل 1) نیوکلئس میں STAT3 ٹرانسلو کیشن کو کم کرتا ہے اور اس کے نتیجے میں STAT3 ہدف RORC (جو RORy کے لیے کوڈ ہے) کی نقل کو متاثر کرتا ہے، اس طرح Th17 تفریق کو روکتا ہے [41]۔ SIRT1 پھر اپنی نقل کی سرگرمی کو بڑھاتے ہوئے RORy کی سطح کو منفی طور پر کنٹرول کرتا ہے۔ آیا Th17 جنریشن کو کنٹرول کرنے کے لیے ان دو مخالف فنکشنز کو متوازن کرنے کی ضرورت ہے اور کیا یہ سیاق و سباق پر منحصر ہے، اس کی تلاش باقی ہے۔ آخر میں، SIRT1 کو ریپامائسن (mTOR)-HIF1 -انحصار میکانزم [103] کے میکانکی ہدف کے ذریعے Th9 خلیوں میں منفی طور پر CD4t T سیل کے فرق کو منظم کرنے کے طور پر بھی بیان کیا گیا ہے۔ اگرچہ عمر بڑھنے کے دوران SIRT1in انفیکٹر مددگار ٹی سیلز کے کردار کی ابھی تک تحقیق نہیں کی گئی ہے، لیکن مددگار T سیل کی تفریق کے دوران قسمت کے فیصلوں میں SIRT1 کی قائم کردہ اہمیت بتاتی ہے کہ SIRT1-غیر منظم اظہار اور سرگرمی شاید CD4 پلس T میں عدم توازن کو متاثر کرتی ہے۔ سیل ذیلی آبادی جو عمر بڑھنے اور بیماری کے آغاز پر دیکھی جاتی ہے۔

چوہوں میں مدافعتی عمل کے دوران جین کے اظہار کی تبدیلیوں کا مطالعہ کرنے والے ایک مقالے میں، SIRT2 پروٹین کی سطح تلی میں نمایاں طور پر کم ہوئی اور، زیادہ نمایاں طور پر، عمر رسیدہ چوہوں کے تھیمس میں۔ یہ اس حقیقت کے برعکس تھا کہ پرانے تھیمس نے بھی SIRT2 ہدف H4K16Ac کی کم سطح کو ظاہر کیا [18]۔ عام طور پر، H4K16Ac hypoacetylation کو پہلے نقلی حواس سے جوڑ دیا گیا ہے اور کئی بوڑھے مورین ٹشوز میں نسبتاً کمزور پایا جاتا ہے۔ مصنفین نے SIRT2 اور H4K16Ac دونوں کی نچلی سطحوں کے لیے ایک قابل فہم وضاحت کی تجویز پیش کی، جس میں MOF کی کمزور ایسوسی ایشن، جوہری لیمنا کے ساتھ اہم H4K16-acetyltransferase، H4K16 [119] کے hypoacetylation کے لیے ذمہ دار تھی۔

ڈی این اے میتھیلیشن میں تبدیلیاں اور عمر بڑھنے کے دوران خاموش ہیٹرروکرومیٹن خطوں کا نقصان، اور خاص طور پر، مدافعتی نظام میں، ایپی جینیٹک عوارض ہیں جنہیں عام طور پر عمر بڑھنے کے ساتھ ظاہر ہونے کے طور پر تسلیم کیا جاتا ہے۔ اس تناظر میں، heterochromatin نشان H3K9me3 عمر رسیدہ انسانوں میں کمزور جانا جاتا ہے۔ اگرچہ اس کی عمر پر منحصر تبدیلیاں سیاق و سباق اور پرجاتیوں پر منحصر معلوم ہوتی ہیں، H3K9me3 کی نچلی سطح بوڑھے چوہوں کی تلیوں میں بھی دیکھی جاتی ہے، جو H3K9 methyltransferase SUV39H1 [118] کی سطح میں ایک ساتھ کمی کو ظاہر کرتی ہے۔ درحقیقت، Sua39hl اور Suv39h2 کا دوہرا ناک آؤٹ چوہوں میں مدافعتی نظام کے بہت سے نقائص کو دوبارہ بیان کرتا ہے، بشمول تھائمک انووولیشن، لیمفوسائٹ کی پیداوار میں کمی، زیادہ میموری/نائیو سیل ریشو اور زیادہ HSC پرائمنگ مائیلوڈ نسب کی طرف۔ مزید یہ کہ، SUV39H1 کے ذریعہ H3K9me3 کے ضابطے کو بولی CD8 پلس T خلیوں میں قسمت کے فیصلوں کا تعین کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ SUV39H1 CD8 پلس T خلیات کی غیر موجودگی میں میموری ٹرانسکرپشن پروگراموں کو دبانے سے قاصر ہیں اور اس وجہ سے انفیکٹر فنکشنز حاصل کرنے کی صلاحیت کو خراب کر دیتے ہیں۔ اس کے بجائے، CD8 پلس T خلیات کا زیادہ فیصد میموری T خلیات میں تیار ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں پائیدار بقا اور طویل مدتی یادداشت میں اضافہ ہوتا ہے۔ لہذا، SUV39H1-ثالثی H3K9me3 T خلیوں میں ایکٹیویشن پر میموری پروگراموں کو خاموش کرنے کے لیے اہم معلوم ہوتا ہے، ممکنہ طور پر عمر بڑھنے کے دوران مشاہدہ کیے جانے والے بے ہودہ ذخیرے میں کمی کو متاثر کرتا ہے [120]۔

غیر مدافعتی خلیوں میں ہیٹروکرومیٹن کو برقرار رکھنے میں جو بہت سے کردار sirtuins ادا کرتے ہیں، ان میں سے SUV39Hl SIRT6 اور SIRT1 کا ایک اہم ہدف ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ وہ H3K9me3 کو مدافعتی خلیوں میں ریگولیٹ کرنے کے لیے بھی اہم ہو سکتے ہیں۔ SIRT6 SUV39H1 کی یکجہتی میں ثالثی کرتا ہے، جو اسے کرومیٹن کے پابند ہونے سے روکتا ہے اور اس طرح اس کی H3K9methylation سرگرمی [68]۔ اس کے برعکس، SIRT1 ڈیسیٹیلیشن کے ذریعے SUV39H1 فنکشن کو براہ راست ریگولیٹ کرتا ہے۔ SIRT1 کی غیر موجودگی میں، SUV39H1 کی سرگرمی ڈرامائی طور پر خراب ہو جاتی ہے، جس کے نتیجے میں H3K9Ac اور ہیٹروکوماٹین پروٹین 1 (HPlo) فوکی کا نقصان ہوتا ہے اور اس کے نتیجے میں، ہیٹروکروماٹین عدم استحکام [11]۔

آخر میں، SIRT6 مدافعتی عمل اور سوزش میں بھی شامل ہے کیونکہ یہ T سیل کے سوزش کے ردعمل کو منظم کرتا ہے۔ عمر بڑھنے میں SIRT6 کے کردار کے ابتدائی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ Sirt6/چوہوں نے ایک شدید پروجرائڈ فینوٹائپ ظاہر کیا جس میں گہرا لیمفوپینیا شامل تھا اور زندگی کے پہلے مہینے میں ہی مر گیا۔ تاہم، Sirt6/ لیمفوسائٹس عام طور پر مسابقتی ٹرانسپلانٹیشن اسسیس میں تیار ہوتے ہیں، جو ایک خلیے سے خارجی فینوٹائپ کی نشاندہی کرتے ہیں [25]۔ اس کے بعد کے مطالعے میں Sirt6/چوہوں میں بڑے پیمانے پر کثیر اعضاء کی سوزش کی اطلاع دی گئی، سب سے نمایاں طور پر ان کے جگر میں۔ ہسٹولوجیکل تجزیہ نے CD3 پلس T خلیوں کی مضبوط دراندازی کی نشاندہی کی اور ایک حد تک F4/80 پلس میکروفیجز [121]۔ اس مطالعے میں، ٹی خلیوں میں یا مائیلوڈ نسب میں Sirt6 کو ہدف بنا کر حذف کرنا، لیکن ہیپاٹوسائٹس میں نہیں، جگر میں سوزش اور فبروٹک فینوٹائپ کو دوبارہ بیان کرتا ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ SIRT6 سوزش کو مدافعتی سیل کے خود مختار طریقے سے منظم کرتا ہے۔ اگرچہ SIRT7 کا واضح طور پر مدافعتی نظام کے تناظر میں مطالعہ نہیں کیا گیا ہے، Huo اور ساتھی کارکنوں نے اطلاع دی ہے کہ چھاتی کے کینسر کے خلیوں میں SIRT7 اظہار کی اعلی سطح خراب تشخیص، ٹی سیل کی تھکن، اور پرو سوزش M1- قسم کی دراندازی سے منسلک ہے۔ میکروفیجز[122]، تجویز کرتے ہیں کہ SIRT7 کی سرگرمی سوزش میں حصہ لے سکتی ہے اور عمر بڑھنے کے دوران T سیل ہومیوسٹاسس کے لیے نقصان دہ ہو سکتی ہے۔

یہ مضمون جینز 2021، 12، 1856 سے لیا گیا ہے۔ https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes