حصہ 1 Heme Oxygenase 1: گردے کے امراض میں ایک دفاعی ثالث

حصہ 1

این گرونین والڈ¹, Lubka T. Roumenina¹اور میری فریمیٹ ^2,3,*

خلاصہ:کا واقعہگردہبیماری بڑھ رہی ہے، صحت کی دیکھ بھال کے نظام پر ایک اہم بوجھ بن رہی ہے اور نئے علاج کے اہداف کی نشاندہی کو تیزی سے فوری بنا رہا ہے۔ ہیم آکسیجنز (HO) نظام آکسیڈیٹیو تناؤ اور سوزش کے ضابطے میں ایک اہم کام انجام دیتا ہے اور، ان میکانزم کے ذریعے، گردے کی شدید ناکامی کے بعد یا دائمی گردے کی بیماری کے نتیجے میں ہونے والی غیر مخصوص چوٹوں کی روک تھام میں ایک کردار ادا کرتا ہے۔ HO-1 کا اظہار محرکات کی ایک وسیع رینج کے ذریعہ مضبوطی سے inducible ہےگردہ، گردے کے فلٹریشن کردار کے نتیجے میں جس کا مطلب ہے کہ HO-1 وسیع پیمانے پر اینڈوجینس اور خارجی مالیکیولز کے سامنے آتا ہے، اور اسے مختلف قسم کے نیوروپیتھولوجیکل جانوروں کے ماڈلز میں حفاظتی دکھایا گیا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ HO-1 کا مثبت اثر ہیمولیسس- اور رابڈومائلیسس کے زیر اثر دونوں بیماریوں میں ہوتا ہے، جہاںگردہبڑے پیمانے پر ہیم (ایک بڑا HO-1 inducer) کے ساتھ ساتھ غیر ہیم پر منحصر بیماریوں جیسے ہائی بلڈ پریشر، ذیابیطس نیفروپیتھی، یا اختتامی مرحلے کے گردوں کی بیماری کی طرف بڑھنے میں۔ یہ HO-1 کے افعال کی پیچیدگی کو نمایاں کرتا ہے، جو اس حقیقت سے بھی واضح ہوتا ہے کہ، طبی اعداد و شمار کی کثرت کے باوجود، ابھی تک HO-1 کو نشانہ بنانے والی کسی بھی دوا کا طبی استعمال میں ترجمہ نہیں کیا گیا ہے۔ اس جائزے کا مقصد گردے میں HO-1 کے کردار اور نیفرو پروٹیکشن ایجنٹ کے طور پر اس کی ممکنہ دلچسپی سے متعلق موجودہ علم کا جائزہ لینا ہے۔ ممکنہ علاج کے مواقع پیش کیے جائیں گے، خاص طور پر اس انزائم یا اس کی مصنوعات کو نشانہ بنانے والے کلینیکل ٹرائلز کی شناخت کے ذریعے۔

مطلوبہ الفاظ:heme-oxygenase-1; ہیمگردہ; hemolysis؛ rhabdomyolysis؛ زہریلا ischemia-reperfusion

رابطہ:ali.ma@wecistanche.com

گردے کی بیماری کے لیے Cistanche extract کا فائدہ، نمونہ حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

1. تعارف

دنیا بھر میں دائمی مریضوں کی تعدادگردہبیماری (CKD)، شدید گردے کی چوٹ (AKI)، یا گردوں کی تبدیلی کی تھراپی کی ضرورت 850 ملین سے زیادہ ہے [1]۔ پیشین گوئی شدہ واقعات تشویش کا باعث ہیں، CKD کے 2040 تک دنیا کی موت کی پانچویں بڑی وجہ بننے کا امکان ہے [2]۔ اسے عام طور پر قبول کیا جاتا ہے۔گردہبیماریاں صحت عامہ کا ایک اہم مسئلہ ہیں اور یہ کہ اس فرضی ارتقاء کو روکنے کے لیے ملٹی موڈل اپروچ کی فوری ضرورت ہے [3]۔ کلیدی اہمیت ناول کے علاج کے اہداف کی شناخت ہے، دونوں شدید گردوں کے واقعات کے اثرات کو محدود کرنے کے لیے اور CKD کے خراب نتائج کو کم کرنے کے لیے، بنیادی ایٹولوجیز کی حدود میں۔ نیفرو پروٹیکشن کے متعدد امیدواروں کا فی الحال مطالعہ کیا جارہا ہے [4,5]۔ ہیم آکسیجنز (HO) سسٹم ان اہداف میں سے ایک ہے جو گردے کے ڈھانچے کو آکسیڈیٹیو تناؤ کی وجہ سے ہونے والے نقصان سے بچانے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے، سوزش کو محدود کرتا ہے اور اس کے نتیجے میں عمر بڑھنے میں تیزی آتی ہے۔

HO کو 1968 میں Tenhunen اور ان کے ساتھیوں نے دریافت کیا، جنہوں نے سب سے پہلے ہیم (Fe-protoporphyrin IX) کے ٹوٹنے کو آئرن، کاربن مونو آکسائیڈ (CO) اور بلیورڈین سے آزاد کرنے کی صلاحیت کو بیان کیا، جو تیزی سے بلیروبن میں تبدیل ہوتا ہے [6]۔ HO کے دو اہم isoforms بیان کیے گئے: inducible HO-1 اور تشکیلاتی HO-2۔ ابتدائی طور پر عمر کے سرخ خون کے خلیات سے ہیم کے لیے صرف ایک ری سائیکلنگ سسٹم سمجھا جاتا تھا، HO کو اس کے میٹابولائٹس اور ڈاون اسٹریم سگنلنگ کے ذریعے متعدد سائٹو پروٹیکٹیو خصوصیات سے منسوب کیا گیا ہے، جس نے اس کی تعریف کو ایک "سالماتی تباہی والی گیند" سے بڑھا کر ایک "مسمرائزنگ" ٹرگر تک پہنچایا ہے۔ سیلولر واقعات، Maines et al کا حوالہ دینے کے لیے۔ [7]

اس کی ممکنہ اینٹی آکسیڈینٹ اور اینٹی سوزش کی صلاحیتوں سے کارفرما، HO-1 مختلف انسانی پیتھالوجیز میں اپنے کردار کے لیے بڑھتی ہوئی دلچسپی کا موضوع ہے۔ مطالعہ شدہ اعضاء میں سے، گردے کو پچھلے 30 سالوں میں اکثر نمایاں کیا گیا ہے، خاص طور پر شدید اور دائمی نوعیت کی مختلف گردوں، میٹابولک اور عروقی بیماریوں میں HO-1 کے کردار کی نشاندہی کے ذریعے [8–11 ] HO-1 موثر کے لیے ضروری ہے۔گردہفنکشن، جیسا کہ HO-1 کی کمی والے انسانوں میں گردے کو پہنچنے والے نقصان اور جانوروں کے متعدد مطالعات (ذیل میں بیان کیا گیا ہے) سے واضح ہوتا ہے۔ دیگردے کیجسمانی افعال خاص طور پر HO-1 ریگولیشن کو متاثر کرتے ہیں۔ درحقیقت، رینل ٹشو ہائپوکسیا کے لیے بہت حساس ہے [12]، جو HO-1 اظہار کا ایک بڑا ڈرائیور ہے، اور خاص طور پر اس کے فلٹریشن اور دوبارہ جذب کرنے کے افعال کی وجہ سے زہریلے مالیکیولز کے سامنے آتا ہے۔ جگر کے ساتھ اشتراک کردہ ایک "ڈیٹاکسیفیکیشن" عضو ہونے کی اس خصوصیت کا مطلب ہے کہ گردے کو نقصان سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن (DAMPs) اور تناؤ کے ثالثوں کا بہت زیادہ سامنا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہگردہاسکیمک یا زہریلے اسکیمک نقصان کے تحت البومین، الفا پروٹین، اور ہیپٹوگلوبن کی ترکیب کی صلاحیت رکھتا ہے، جو جگر کے ساتھ متوازی کو واضح کرتا ہے [13,14]۔ لہذا، گردوں کے خلیوں کو اس طرح کے سخت ماحول میں اپنے افعال اور سالمیت کو محفوظ رکھنے کے لیے موافقت کی حکمت عملیوں کی ضرورت ہوتی ہے۔ گردے ایکسٹرا واسکولر ہیمولیسس یا رابڈومائلیسس کی صورت میں ہیم کے سامنے آنے کی ایک بڑی جگہ ہے، اور اسی وجہ سے HO-1 اظہار کی شمولیت کے لیے بھی۔ ان حالات کے تحت، HO-1 اوور ایکسپریشن کی آسانی سے فری ہیم اوورلوڈ کو کیٹابولائز کرنے کی ضرورت سے سمجھایا جاتا ہے۔ تاہم، گردے کی بیماریوں میں HO-1 کی شمولیت ہیم سے متعلقہ بیماریوں کے فریم ورک سے باہر ہے، اس کے عمل کے طریقہ کار کی پیچیدگی کو واضح کرتا ہے جو کہ صرف ہیم کیٹابولزم سے آگے بڑھتا ہے [15]۔

اس جائزے کا مقصد بڑی مقدار میں تجرباتی اور طبی ڈیٹا کا خلاصہ کرنا ہے جو کہ HO-1 کی اہمیت کو بیان کرتا ہے۔گردہ، یہ بھولے بغیر کہ HO-2 بھی اہم ہے: ہومیوسٹٹک حالات میں گردے میں جزوی طور پر اظہار کیا جاتا ہے، یہ اسکیمیا اور دیگر توہین کے خلاف دفاع کی پہلی لائن میں ہے، اور اس کے رینل سائٹو پروٹیکٹو اثرات ہیم پروٹین میں ظاہر کیے گئے ہیں۔ اسکیمیا سے متاثرہ AKI [16]۔ HO-1 کے بارے میں لٹریچر کے مقابلے میں، تاہم، گردے کی بیماریوں میں HO-2 کی عملی اہمیت کی جانچ کرنے والے بہت کم مطالعات ہیں؛ لہذا، یہ جائزہ HO-1 پر توجہ مرکوز کرے گا۔ گردے میں HO-1 کی خصوصیات کے عمومی تعارف کے بعد، ہم گردوں کے خلیوں کی مختلف آبادیوں اور گردے کی بیماریوں میں اس انزائم کے کردار کی وضاحت کریں گے۔ ہیم کو ری سائیکل کرنے کے اس کے بنیادی کام کو دیکھتے ہوئے، ہم ان پیتھولوجیکل حالتوں سے رجوع کریں گے کہ آیا وہاں بڑے پیمانے پر مفت ہیم کی رہائی ہوئی ہے یا نہیں۔ آخر میں، موجودہ کلینیکل ایپلی کیشنز کو پیش کیا جائے گا، جو دستیاب تجرباتی اعداد و شمار اور علاج کی ایپلی کیشنز کی نسبتا کمی کے درمیان تفاوت کو ظاہر کرتا ہے.

2. گردے میں Heme Oxygenase-1 کے بارے میں

2.1 HO-1 گردے کے لیے خاص طور پر کیوں ضروری ہے؟

پچھلی چند دہائیوں میں، پیتھوفیسولوجی میں HO-1 نظام کا کلیدی کردارگردہبیماریوں کی حمایت کئی مطالعات سے کی گئی ہے۔ تازہ ترین رپورٹ ہونے والے دو HO-1-مریضوں میں، گردہ خراب اعضاء میں شامل تھا۔ دونوں مریضوں کو ہیماتوریا اور پروٹینوریا تھا۔گردہبایپسیوں نے لائٹ مائیکروسکوپی کے ذریعہ کیپلیری لوپس کے میسنجیئل پھیلاؤ اور فوکل گاڑھا ہونا، اور الیکٹران مائیکروسکوپی [17,18] کے ذریعہ گلومیریلر کیپلیری میں اینڈوتھیلیل لاتعلقی کا انکشاف کیا۔ HMOX1 کے لیے باطل ہونے والے جانوروں کے دونوں ماڈلز میں گردوں کی چوٹیں بھی موجود تھیں، جن میں ماؤس [19] اور چوہے کے ماڈلز [20] کے درمیان کچھ فرق ظاہر ہوتا ہے۔ Hmox1-/- چوہوں میں، فعال ہیم آکسیجن کی کمی آکسیڈیٹیو تناؤ کے لیے حساسیت میں اضافے کے لیے ذمہ دار تھی [19]، ٹشو میکروفیجز کے ذریعے سنسنی خیز سرخ خون کے خلیات کے ہیموفاگوسائٹوسس میں کمی، ہیمولیسس میں اضافہ، اور سپلینک اور ہیپاٹک سے آئرن کی دوبارہ تقسیم hepatocytes اور گردوں proximal tubule خلیات [21] کے لئے macrophages. اسی طرح، Hmox1-/- چوہوں نے اپنے گردوں میں خون کی کمی، splenomegaly، اور نمایاں انٹرسٹیشل انفلامیٹری سیل انفلٹریٹس اور فبروسس کے داغ کی نمائش کی۔ جب کہ ماؤس ماڈل میں گلوومیرولر گھاووں کی کہانی تھی، Atsaves et al. Hmox1-/- چوہوں میں میسنجیئل میٹرکس اور فوکل اور سیگمنٹل گلومیرولوسکلروسیس کے گھاووں میں اضافہ پایا۔ یہ مورفولوجیکل نتائج خون میں یوریا نائٹروجن، سیرم کریٹینائن، اور البومینوریا میں اضافے سے وابستہ تھے، لیکن دلچسپ بات یہ ہے کہ گلومیرولی، نلیوں، یا انٹرسٹیٹیئم میں آئرن کے ذخائر میں کوئی اضافہ نہیں ہوا [20]۔

انسانی اور حیوانی دونوں ماڈلز میں بے ساختہ گردوں کو پہنچنے والا نقصان HMOX کے لیے باطل قرار دیتا ہے کہ HO-1 گردوں کے موثر فعل کے لیے اہم ہے۔ اس انزائم کے گردوں کے حفاظتی کردار کی تصدیق HO-1 invalidation/inhibition یا overexpression حالات [22] میں گردوں کے چیلنج کے متعدد ماڈلز میں کی گئی ہے۔ تاہم، اوپر بیان کردہ ہسٹولوجیکل اختلافات نتائج کو ایک نوع سے دوسری نسل میں منتقل کرنے کی مشکلات کو واضح کرتے ہیں۔ انسانوں اور چوہوں کے درمیان HO-1 کے ضابطے میں فرق کو اچھی طرح سے بیان کیا گیا ہے، جو انسانی hHO-1 BAC ٹرانسجینک چوہوں کی نسل کو تحریک دیتا ہے [23]۔ اس ماڈل میں، HO-1 حد سے زیادہ متاثر ہے، اور یہ نامعلوم ہے کہ آیا یہ اعلیٰ پس منظر کا اظہار طویل عرصے کے دوران ٹھیک ٹھیک نقصان کو غیر واضح کر سکتا ہے، یا خود بھی منفی اثرات مرتب کر سکتا ہے۔

HO-1 میں کیسے کام کرتا ہے اس کی بہتر تفہیمگردہ، اور اس کے اظہار یا فعل کو کس طرح کنٹرول کیا جاتا ہے، ہماری سمجھ کے لیے ضروری ہے۔گردہفزیالوجی اور پیتھالوجی لیکن کسی بھی مطالعہ کی تشریح اور ترجمے میں اس کی حدود کو یاد رکھنا (ہمیشہ کی طرح) اہم ہے: ہم اس جائزے کے دوران اس تنقیدی نقطہ نظر کو برقرار رکھنے کی کوشش کریں گے۔

2.2 گردوں میں HO-1 اظہار کا ضابطہ

HO-1 پروٹین ہر جگہ موجود ہے، جو اینڈوپلاسمک ریٹیکولم کی جھلی میں لنگر انداز ہوتا ہے اور مائٹوکونڈریل نیوکلی اور کیولین میں بھی مقامی ہوتا ہے، جبکہ HO-1 جین (HMOX1)، جو HO-1 کو انکوڈ کرتا ہے، کروموسوم 22 پر واقع ہے۔ بہت سے محرکات HMOX1 کی نقل کو ماڈیول کر سکتے ہیں، جو اس کے پروموٹر کے اندر DNA-بائنڈنگ شکلوں کے وسیع اسپیکٹرم اور اس کی نقل کی طرف لے جانے والے سگنلنگ راستوں کی بڑی تعداد کی عکاسی کرتے ہیں۔ HMOX1 جین کا مرکزی ریگولیٹر نیوکلیئر اریتھرایڈ فیکٹر 2 (Nrf2) ہے، جس کا فعال ہونا کیلچ قسم، ECH سے وابستہ پروٹین (Keap1) کے ساتھ اس کے تعامل پر منحصر ہے۔ Keap–Nrf2 تعامل Nrf2 (صحت مند حالت) کے انحطاط کو فروغ دیتا ہے، جبکہ اس کمپلیکس کی عدم استحکام سے Nrf2 جاری ہوتا ہے جو نیوکلئس میں منتقل ہوتا ہے اور بعض جینز کو اپ گریڈ کرتا ہے، بشمول HO-1 (تناؤ والی حالت)۔ HO-1 کے بہت سے دوسرے ایکٹیویٹر یا دبانے والے ہیں جو ایک پیچیدہ بائیو مالیکولر نیٹ ورک بناتے ہیں (تفصیل پچھلے جائزوں میں ہے [7,10])۔ ان پر تفصیلات اس جائزے کے دائرہ کار سے باہر ہیں اور ہم یہاں HO-1 اظہار کی گردوں کی مخصوص خصوصیات پر توجہ مرکوز کریں گے۔

میںگردہ, HO-1 پروٹین کی سطح ہومیوسٹیٹک حالات میں ناقابل شناخت ہیں، سوائے ان نلیوں کے جہاں اس کے باوجود یہ کم رہتا ہے [24]۔ تناؤ کے بہت سے حالات گردے کی نقل HO-1 کو منظم کرنے کے لیے جانا جاتا ہے، بشمول آکسیڈیٹیو تناؤ، گرمی کا جھٹکا، ہائپوکسیا، بھاری دھاتیں، اور ٹاکسن (Bolisetty et al. [8] میں جائزہ لیا گیا ہے)۔ ان شرائط کے تحت، HO-1 اظہار مختلف گردوں کے حصوں میں متفاوت رہتا ہے۔ گردہ دو اہم حصوں پر مشتمل ہوتا ہے: آؤٹ پٹ پرانتستا اور اندرونی علاقے میں میڈولا۔ میڈولا میں نیفرون کی زیادہ تر لمبائی ہوتی ہے، گردے کے فعال اجزاء جو خون سے سیال فلٹر کرتے ہیں۔ رینل پرانتستا میں گلومیرولی، کیپلیریوں کے وہ "ٹفٹس" شامل ہوتے ہیں جہاں پلازما کو گلوومیرولر تہہ خانے کے ذریعے فلٹر کیا جاتا ہے۔ اس کے بعد فلٹر شدہ سیال convoluted proximal tubule کے ساتھ Henle کے لوپ کی طرف بہتا ہے، اور پھر convoluted distal tubule اور جمع کرنے والی نالیوں کی طرف، جو ureter (شکل 1) میں بہہ جاتا ہے۔ گلوومیرولر فلٹریشن اور محلول کی دوبارہ جذب (گردے کے دو بڑے کام) گردوں کے خون کے بہاؤ سے تعاون کرتے ہیں، جو جسم میں سب سے زیادہ ہوتا ہے، گردے تقریباً 20 سے 25 فیصد کارڈیک آؤٹ پٹ حاصل کرتے ہیں۔ پرانتستا کے مقابلے میں، رینل میڈولا میں خون کا بہاؤ نسبتاً کم ہے۔ یہ تفاوت پیشاب کو مرکوز کرنے کے ایک مؤثر طریقہ کار کو فعال کرنے کے لیے ضروری ہے اور یہ خون کے بہاؤ میں کمی کے لیے میڈولا کی مخصوص حساسیت کی بھی وضاحت کرتا ہے۔ تناؤ کے حالات میں، HO-1 اس طرح پرانتستا کے مقابلے میں میڈولا میں زیادہ ظاہر ہوتا ہے [25]۔ اس کا اظہار نلیوں (خاص طور پر قربت والی نلیاں) میں بہت مضبوط ہوتا ہے، لیکن گلوومیرولی میں کم سے کم یا غیر حاضر ہوتا ہے، جیسا کہ شکل 2 میں ہیمولٹک مریضوں اور ہیم انجیکشن والے چوہوں دونوں میں دکھایا گیا ہے۔ تاہم، یہ دکھایا گیا ہے کہ گلومیرولی کے اندر HO-1 کی پہلے شمولیت نے لیوس چوہے کے ماڈل میں نیفروٹوکسک گلوومیرولونفرائٹس کے بعد کی نشوونما کو روکا تھا، لیکن گلوومیرولی میں HO-1 کا بڑا پروڈیوسر انفلیٹٹنگ میکروفیجز تھا، اندرونی گلوومرولر خلیات نہیں [26]۔ HO-1 کے اظہار کے لیے گلومیرولی کی یہ کم صلاحیت، جو کہ ایک کلیدی سائٹو پروٹیکٹو میکانزم ہے، کچھ پیتھالوجیز [27] میں تناؤ کے لیے گلومیرولی کی مخصوص حساسیت کی وضاحت کر سکتی ہے۔

ایک ساتھ لے کر، یہ اعداد و شمار ظاہر کرتے ہیں کہ HO-1 کی سطحیں عام طور پر ناقابل شناخت ہوتی ہیں۔گردہلیکن یہ کہ HO-1 پیتھالوجیز کے دوران نلیوں میں انتہائی ناقابل تردید ہوتا ہے، خاص طور پر اس کے مرکزی ٹرانسکرپشن عنصر Nrf2 کے ذریعے۔ تاہم، HO-1 کو دلانے کے لیے گلومیرولی کی صلاحیت کم ہے۔

2.3۔ HO-1 اور نیفرو پروٹیکشن

HO-2 کی طرح، HO-1 ہیم کے پورفرین رنگ میں آکسیجن مالیکیول کے NADPH پر منحصر اضافے کو چلاتا ہے، اس طرح ہیم کے آکسیڈیشن اور بلیورڈین، فری آئرن، اور کاربن آکسائیڈ کے مساوی اخراج کو متحرک کرتا ہے۔ (شریک). یہ تمام واقعات مفت ہیم کو ہٹا کر، آئرن فلوکس کو ریگولیٹ کرتے ہوئے، اور بلیروبن اور CO کی سطح کو بڑھا کر سائٹو پروٹیکٹو ہیں۔ درحقیقت، فری ہیم کے مضر اثرات کو اچھی طرح سے بیان کیا گیا ہے، خاص طور پر عروقی سائٹ پر براہ راست زہریلا کے ذریعے، بلکہ سوزش کے حامی سگنلنگ راستے (جیسے DAMPs) کے محرک اور تکمیلی نظام کو چالو کرنے کے ذریعے بھی [28]۔ اینڈوتھیلیل خلیوں کی طرح، اس طرح کے منفی اثرات دیگر سیل اقسام کے ساتھ رپورٹ کیے جاتے ہیں جب بڑے پیمانے پر ہیم کے سامنے آتے ہیں۔ یہ انسانی کنکال کے پٹھوں کے ریشوں کا معاملہ ہے، جس میں ہیم کی نمائش کنٹریکٹائل dysfunction [29]، اور گردوں کے نلی نما خلیات [30] کو متاثر کرتی ہے۔ اس کے علاوہ، کم ارتکاز میں بھی آئرن خاص طور پر زہریلا ہے۔ یہ فینٹن کے رد عمل میں حصہ لیتا ہے، ہائیڈروکسیل پیدا کرتا ہے، اور اس کے نتیجے میں فیروپٹوسس کے ذریعے سیل کی موت واقع ہو سکتی ہے، ایک سیل موت کا راستہ جس کی خصوصیات گلوٹاتھیون (GSH) کی سطح میں آئرن پر منحصر کمی اور لپڈ ہائیڈروپرو آکسائیڈز کو مہلک سطح تک جمع کرنا [31]۔ اس طرح، یہ اطلاع دی گئی ہے کہ HO-1 کا سائٹو پروٹیکشن، کم از کم جزوی طور پر، لوہے کے بہاؤ میں اضافہ [32] کی وجہ سے تھا، جو اس کی رہائی کے بعد یا تو فیریٹین میں ذخیرہ کیا جاتا ہے یا میکروفیجز سے دوبارہ پلازما میں برآمد کیا جاتا ہے۔ ٹرانس میبرین فیرس ایکسپورٹر فیروپورٹین کے ذریعے استعمال کریں۔ CO vasoconstriction کا مقابلہ کرتا ہے اور طاقتور اینٹی آکسیڈینٹ خصوصیات رکھتا ہے، جیسا کہ biliverdin کرتا ہے، جو biliverdin reductase [33] کے ذریعے انزائمی طور پر بلیروبن میں تبدیل ہوتا ہے۔

ان خصوصیات کو گردوں کی سطح پر منتقل کرتے ہوئے، علاج کے لیے اس مالیکیول کو استعمال کرنے میں تحقیقی دلچسپی کو سمجھنا آسان ہے۔گردہبیماری. مثبت اثرات تقریباً 30 سالوں سے بیان کیے گئے ہیں، ناتھ وغیرہ کے کام کے بعد، جنہوں نے رپورٹ کیا کہ HO-1 نے گلیسرول سے متاثرہ، شدید گردوں کی ناکامی کے چوہے کے ماڈل میں تحفظ فراہم کیا۔ ان کے ماڈل میں، ہیموگلوبن کے ایک پہلے انجیکشن نے گردے کے اندر HO-1 میسنجر RNA اور پروٹین کو تیزی سے متاثر کیا، جس نے گردوں کی خرابی کی طرف بڑھنے سے روکا [34]۔ HO-1 اور اس کے میٹابولائٹس کے نیفرو پروٹیکٹو اثرات تب سے گردوں کی بیماری کے مختلف ماڈلز میں رپورٹ کیے گئے ہیں [8,35]۔ گردے کی بیماریوں کے روگجنن میں HO-1 کی ممکنہ اہمیت HO-1 جین اور گردوں کے نتائج میں پولیمورفزم کے درمیان تعلق سے بھی تجویز کی گئی ہے۔ HO-1 کے فروغ دینے والے علاقے میں چھوٹے (GT)n دہرائے جانے والے افراد کی نقل کی سرگرمی زیادہ ہوتی ہے اور اس طرح طویل (GT)n دہرائے جانے والے افراد کے مقابلے میں HO-1 کی سطح زیادہ ہوتی ہے [36]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ طویل (GT)n کی تکرار کو کئی سیاق و سباق میں بدتر تشخیص کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے، یعنی، کارڈیک سرجری کے بعد AKI کے لیے زیادہ خطرہ یا گردے کی پیوند کاری کے بعد رینل فنکشن میں کمی [37,38]۔ تاہم، رینل ٹرانسپلانٹ [39] کے بعد گرافٹ یا وصول کنندہ کی بقا کے لیے شارٹ ریپیٹ (GT)n کے حفاظتی اثر کا کوئی ثبوت نہیں ہے، جو اس میں شامل میکانزم کی پیچیدگی کو واضح کرتا ہے۔ HO-1 اظہار کی سطحیں بھی عمر کے ساتھ مختلف ہو سکتی ہیں۔ کنٹرول C57Bl6 چوہوں میں جین HO-1 کے گردوں کے اظہار میں 3 ماہ کی عمر [40] کے مقابلے میں 18 میں نمایاں کمی واقع ہوئی۔ ایک اور تحقیق میں، پروٹین HO-1 اظہار 6–8-ہفتہ پرانے چوہوں اور 1-سال پرانے چوہوں کے درمیان بیس لائن پر نمایاں طور پر مختلف نہیں تھا، لیکن بڑے جانوروں کی HO کو اپ گریڈ کرنے کی صلاحیت اسکیمیا ریپرفیوژن انجریز (آئی آر آئی) کے ردعمل میں (خاص طور پر میڈولا میں) خراب تھا، اور انہوں نے نوجوان جانوروں کے مقابلے میں بدتر گردوں کی کارکردگی کا مظاہرہ کیا [41]۔ یہ نتائج نیفروٹوکسک ایجنٹوں کے لئے بزرگ انسانوں کی گردوں کی حساسیت کی بازگشت کرتے ہیں۔

خلاصہ کرنے کے لیے، HO-1 اظہار کی روک تھام یا جینیاتی شمولیت کو گردوں کی حفاظت فراہم کرنے کے لیے کئی مطالعات میں دکھایا گیا ہے۔ رینل HO-1 اظہار میں کمی اس میں حصہ ڈال سکتی ہے۔گردے کیبعض پیتھالوجیز کی حساسیت۔

3. رینل سیل کی آبادی میں HO-1

تقابلی تجزیوں سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ HO-1 کا اظہار اسی حد تک سیل کی الگ آبادیوں میں نہیں ہوتا ہے۔گردہدیئے گئے محرک کے لیے (شکل 1)۔ intravascular hemolysis کے دوران یا HO-1-کی موجودگی میں تناؤ کے محرکات یا گردش میں دوائیاں، endothelial خلیات وہ پہلے خلیات ہیں جنہیں ان نظاماتی تناؤ کے ذریعے چیلنج کیا جاتا ہے۔ اگر گلوومیرولی میں تناؤ کو فلٹر کیا جاتا ہے، تو پوڈوکیٹس بے نقاب ہو جاتے ہیں اور انہیں نقصان پہنچ سکتا ہے، جیسا کہ ذیابیطس نیفروپیتھی میں دیکھا جاتا ہے۔ اس کے علاوہ، تناؤ والے خلیات کا سامنا ہو سکتا ہے جن کا خفیہ اور امیونوموڈولیٹری کردار ہوتا ہے اور HO-1 کی کمی کے دوران پھیلتا ہے۔ آخر میں، تناؤ نلی نما اپیتھلیم تک پہنچ سکتا ہے جو کہ HO-1 کے سلسلے میں سب سے زیادہ مطالعہ شدہ سیل قسم ہے (قریب اور ڈسٹل نلیوں کو اپیتھیلیم کے حوالے سے الگ الگ سمجھا جانا چاہیے)۔ نلی نما اپکلا خلیات HO-1 کو زیادہ ظاہر کرنے کی سب سے زیادہ قوی صلاحیت رکھتے ہیں اور اس کی کمی کی صورت میں یا انٹراواسکولر ہیمولیسس اور رابڈومائلیسس کے دوران شدید ترین چوٹ کا شکار ہوتے ہیں۔ یہ حصہ گردے کے اہم خلیوں کی اقسام کے کلیدی افعال اور ان کے اندر HO-1 کے مخصوص کردار کی وضاحت کرتا ہے۔

3.1 اینڈوتھیلیل سیلز

اینڈوتھیلیم اینڈوتھیلیل سیلز (EC) کے ایک monolayer پر مشتمل ہوتا ہے جو خون کی نالیوں میں اہم کام انجام دیتا ہے۔ وہ خون کی نالیوں کے اندرونی حصے کو ڈھانپتے ہیں اور رکاوٹ کے کام انجام دیتے ہیں، لیکن یہ ملحقہ بافتوں کے ساتھ تبادلے کے انٹرفیس کے طور پر بھی کام کرتے ہیں، ٹشوز اور انٹراواسکولر تناؤ کے لیے ایک سینسر، اور دفاعی ثالث کے ذریعہ کے طور پر بھی کام کرتے ہیں [42]۔ اس طرح، EC گردش کرنے والے تناؤ کا سامنا کرنے والے خلیوں کی پہلی لائن ہیں اور HO-1 اظہار ان کی بقا کے لیے ضروری ہے، جس میں HO-1-کی کمی والے مریض اور مورین ماڈلز وسیع پیمانے پر اینڈوتھیلیل نقصان کو ظاہر کرتے ہیں [19,43]۔ EC میں HO-1 کے بقا کے حامی اثرات ہر عضو میں پائے جاتے ہیں اور مختلف مالیکیولز [44,45] کے ذریعے اس کی شمولیت کے حوالے سے کام کا ایک بڑا حصہ موجود ہے۔ اس کے لوکلائزیشن کے مطابق (مختلف اعضاء میں، برتنوں یا کیپلیریوں میں)، EC کی ساخت، تخصص اور افعال مختلف ہوتے ہیں۔ اس طرح، مختلف عروقی بستروں سے EC میں متحرک اظہار کی پروفائلز ہیں (مقامی اور عارضی طور پر) اور یہ مختلف بیماریوں کے عمل میں ان کی منتخب شمولیت کی وضاحت کر سکتا ہے [42]۔

میںگردہ، اینڈوتھیلیم کی تین اہم اقسام میں فرق کیا جا سکتا ہے: گلوومیرولر، پیریٹیوبلر کیپلیری، اور درمیانے/بڑے برتن کا اینڈوتھیلیم [46]، ہر ایک HO-1 اظہار یا فعل کی مختلف سطحوں کے ساتھ۔ Glomerular EC "fenestrated" ہے اور ایک glycocalyx [47] سے ڈھکا ہوا ہے جو پیشاب کے چیمبر [48] تک میکرومولیکول کے گزرنے کو محدود کرنے کے لئے ذمہ دار ہے۔ گلائکوکلیکس کے باوجود، چھوٹے ہائیڈروفوبک مالیکیولز (مثلاً، ہیم) خلیے کی جھلیوں میں داخل ہو سکتے ہیں اور TLR-4 سگنلنگ سمیت proinflammatory اور prothrombotic pathways کو چالو کر سکتے ہیں، اس طرح خون کے خلیے کے چپکنے اور vaso-occlusion (Schaer et al.203) کو فروغ دیتے ہیں۔ پیریٹیوبلر کیپلیریوں کی ای سی بھی فینسٹریٹڈ ہوتی ہے اور پتلی اسٹروما پر پڑتی ہے۔ وہ دوبارہ جذب شدہ اجزاء کی نقل و حمل کرتے ہیں، نلی نما اپیٹیلیل سیل فنکشن کو برقرار رکھتے ہیں [46]۔ آخر میں، درمیانے اور بڑے دونوں برتنوں کا اینڈوتھیلیا ایک دوسرے سے جڑے ہوئے EC کے ساتھ ملحقہ ہے۔ گردے میں EC کا ساختی اور فعال تنوع ان کے لوکلائزیشن کے ایک فنکشن کے طور پر انہیں مخصوص تناؤ کے لیے مختلف طور پر حساس بناتا ہے، جیسے گلوومیرولر EC کے لیے زہریلے یا پروانفلامیٹری فلٹریٹ مالیکیولز، پیریٹیوبلر کیپلیریوں کے لیے ہائپوکسیا، یا قینچی ردعمل کے دباؤ میں تبدیلی، اس طرح کے حملوں کے لئے [46].

EC میں HO-1 اظہار کو متاثر کرنے والے اہم عوامل ہائپوکسیا، قینچ کا تناؤ، ہیم کی موجودگی، اور دیگر گردش کرنے والے تناؤ (امونیا [49]، S-adenosyl methionine [50]، وغیرہ)، گردش کرنے والے مادے (statins) ہیں۔ [51]، ریسویراٹرول [52]، وغیرہ) یا منشیات۔ پیریٹیوبلر کیپلیری کے ساتھ آکسیجن کا جزوی دباؤ کم ہوجاتا ہے، خاص طور پر O2 کے زیادہ استعمال کے ساتھ تناؤ کے حالات میں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ہائپوکسیا پر HO-1 اظہار میں کمی کی اطلاع دی گئی ہے جبکہ HO-2 اظہار میکروواسکولر ہیومن امبلیکل ویین EC (HUVEC) [53] میں محفوظ تھا۔ تاہم، HO-1 اظہار مائیکرو واسکولر پیریٹیوبلر کیپلیریوں کے EC میں مختلف حالات کے تحت inducible ہے جو ہائپوکسیا (ہیم، انجیوٹینسن II، وغیرہ) کو بھڑکا سکتا ہے۔ جسمانی قینچ کا تناؤ EC کی بقا کا ایک بڑا عامل ہے، جیسا کہ انسانی کیروٹائڈ ایتھروسکلروٹک تختیوں [54] اور خون کے بہاؤ میں کمی کے ساتھ خرگوش کیروٹائڈز میں vivo میں دکھایا گیا ہے: یہ سوزش مخالف عوامل (HUVEC اور وٹرو میں وٹرو میں) کے اظہار کو بھی متاثر کرتا ہے۔ خرگوش کی شہ رگ میں vivo میں [56]) اور vasodilatory والے (vitro میں اور چوہوں میں vivo [57])۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ HO-1 اظہار قینچ کے تناؤ سے ہوتا ہے، میکروواسکولر (شہ رگ) اور مائکرو واسکولر (HMEC) انسانی EC [58] میں وٹرو، اور یہ اظہار چوہوں میں براہ راست قینچ کے دباؤ کی سطح سے متعلق بتایا گیا تھا۔ : اعلی بہاؤ کی سطح پر زیادہ اظہار (شریانوں میں)، لیکن HO-1 کے لیے کم بہاؤ کی سطح پر (مائکرو ویسلز میں) اظہار کرنے کے لیے دیگر عوامل کی ضرورت ہوتی ہے [59]۔ یہ رجحان اب تک صرف آنتوں کے برتنوں میں ہی رپورٹ کیا گیا ہے۔ تاہم، اگر ان نتائج کی تصدیق دوسرے اعضاء میں کی جاتی ہے، تو یہ کیپلیریوں میں HO-1 انڈکشن میں کمی کی وضاحت کر سکتا ہے جیسے کہ glomerular EC دباؤ کے تحت [27]۔ ای سی کو سائٹوٹوکسک ہیمولیسس سے ماخوذ مصنوعات کا بہت زیادہ سامنا کرنا پڑتا ہے اور ان توہین کے بارے میں اینڈوتھیلیل ردعمل EC کی متفاوتیت کی عکاسی کرتے ہیں۔ مائکرو واسکولر EC، اور خاص طور پر گلومیرولر EC، میکروواسکولر EC کے مقابلے میں HO-1 کو اپ-ریگولیٹ کرنے کا کم خطرہ ہے، دونوں وٹرو میں اور ہیمولائسز کے ماؤس ماڈل میں [27]۔ یہ میکروواسکولر EC [27] کے مقابلے میں ان کے تکمیلی C3 ریگولیشن اور ہیم انحطاط میں فرق کے ذریعہ انہیں خاص طور پر چوٹ کے لئے حساس بناتا ہے۔ پیریٹیوبلر کیپلیریوں کے EC کی HO-1 شامل کرنے کی صلاحیت کے بارے میں بہت کم معلوم ہے۔

HO-1 اظہار اور فنکشن کے حوالے سے رینل میکروواسکولر EC کا بخوبی مطالعہ کیا جاتا ہے۔ میکروواسکولر ای سی کے مطالعہ میں سب سے زیادہ استعمال ہونے والا ماڈل ہیومن امبلیکل ویین ای سی (HUVEC) ہے۔ HUVEC میں ہیم کی نمائش تیزی سے سگنل کی نقل و حمل، اینڈوتھیلیل ویبل پیلیڈ باڈیز کو متحرک کرنے، اور NF-kB ایکٹیویشن کے لیے ذمہ دار ہے، اس طرح انہیں ایک سوزش اور پرو تھرومبوٹک فینوٹائپ [60-62] سے نوازا جاتا ہے۔ تاہم، طویل نمائش انہیں موافقت کے طریقہ کار کو تیار کرنے اور آکسیڈیٹیو-تناؤ ثالثی زخموں اور لپڈ پیرو آکسیڈیشن مصنوعات کے خلاف انتہائی مزاحم بننے کی اجازت دیتی ہے۔ ان میں فیریٹین اور HO-1 [63] کی شمولیت شامل ہے، حالانکہ وٹرو میں glomerular EC میں HO-1 انڈکشن بہت کمزور ہے [27,64]۔ میکروواسکولر EC میں HO-1 انڈکشن خاص طور پر ماڈیولڈ کمپلیمنٹ ایکٹیویشن [27,65]، ہیمولیسس کے حالات میں تھرومبوموڈولن اظہار [27] اور سیپٹک کے تناظر میںگردہچوٹ [66]، اور ای سی ایکٹیویشن سے وابستہ آسنجن مالیکیولز کا اظہار [67]۔

ایک ساتھ لے کر، یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہگردہاینڈوتھیلیم اپنے فلٹریشن فنکشن کے نتیجے میں ٹاکسن اور تناؤ سے سخت متاثر ہوتا ہے۔ ایسا لگتا ہے کہ اس طرح کے تناؤ میکروواسکولر EC میں مضبوط موافقت کے میکانزم کو متحرک کرتے ہیں جو انہیں ایک خاص سطح تک توہین کے خلاف مزاحمت کرنے کی اجازت دیتے ہیں، خاص طور پر HO-1 اور اس سے منسلک جینوں کے اپ گریجولیشن کے ذریعے۔ اگرچہ لٹریچر میں اعداد و شمار کی واضح کمی ہے، دستیاب مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ میکرو واسکولر EC کے برعکس، یہ HO-1 اپ گریجولیشن گلوومیرولر مائکرو واسکولر اینڈوتھیلیم میں کم واضح ہے، جو اسے ماحولیاتی تناؤ کے لیے خاص طور پر حساس بناتا ہے۔

3.2 پوڈوکیٹس

پوڈوکیٹس ہائپر اسپیشلائزڈ خلیات ہیں جو گلوومیرولر بیسمنٹ میمبرین (GBM) اجزاء کی ترکیب کے ذریعے گلوومیرولر فلٹریشن رکاوٹ کو برقرار رکھتے ہیں اور اپنے پیروں کے عمل کو گلوومیرولر اینڈوتھیلیل سیلز سے جوڑ کر سلٹ ڈایافرام کی تشکیل کرتے ہیں [68] (شکل 1)۔ ان کی تزویراتی لوکلائزیشن، ان کے فلٹریشن فنکشن کو فعال کرتی ہے، انہیں مکینیکل، آکسیڈیٹیو، اور امیونولوجیکل تناؤ کے لیے خاص طور پر حساس بناتی ہے۔ پوڈوسائٹس کے منفرد انکولی ردعمل ہوتے ہیں، بشمول ویمنٹن اور ڈیسمین [69]، یا اینٹی آکسیڈینٹ پروٹین جیسے سیرٹوئن 1 اور میٹالوتھیونین کی اپ گریجشن۔ Sirtuin Nrf2 کو اپ گریڈ کرتا ہے، اس طرح HO-1 اظہار کو بڑھاتا ہے۔ [70,71] دلچسپ بات یہ ہے کہ، sirtuin-1 اظہار (ایک ساتھ Nrf2 اور HO-1 کے ساتھ) کی اطلاع دی گئی ہے کہ یہ اعلی درجے کی گلیکشن اینڈ پروڈکٹس [71]، اور HO{{14} کی نمائش سے بڑھی ہے۔ } ذیابیطس کے مریضوں میں پوڈوکیٹس میں خاص طور پر بڑھا ہوا دکھایا گیا تھا [72]۔ اگرچہ کم مطالعہ کیا گیا ہے، HO-1 کے اظہار کو ہیمولٹک حالات [27,73] کے تحت بھی بیان کیا گیا ہے، ہیم کے ساتھ HO-1 کے اظہار کو پوڈوسیٹس میں Nrf2- منحصر انداز میں شامل کیا گیا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ، Nrf2-کی کمی والے چوہوں نے بے ساختہ پروٹینوریا تیار کیا جس میں پاؤں کے عمل کی افزائش سے Synaptopodin اور nephrin کے اظہار میں کمی واقع ہوئی، اور podocyte apoptosis [73]۔

اگرچہ پوڈوسائٹس میں HO-1 پر لٹریچر وافر نہیں ہے، لیکن جو ثبوت موجود ہیں وہ Nrf2/HO-1 محور کے لیے پیڈیکلس کو محفوظ رکھ کر اور پوڈوسائٹس کی موت اور لاتعلقی کو روک کر حفاظتی جسمانی کردار کی تجویز کرتے ہیں۔ پیتھولوجیکل سیاق و سباق میں، HO-1 ایک دفاعی طریقہ کار کے طور پر بہت زیادہ متاثر ہوتا ہے لیکن یہ بہت زیادہ تناؤ کے نتیجے میں ختم ہونے والے مزاحمتی میکانزم کا ایک ضمنی پروڈکٹ بھی ہوسکتا ہے، جس کے تناظر میں یہ پوڈوسیٹ کی چوٹ کو روکنے کے لیے ناکافی ہے۔

3.3 میسنجیل سیل

Mesangial خلیات، mesangial میٹرکس کے ساتھ مل کر وہ تیار کرتے ہیں، mesangium تشکیل دیتے ہیں، جو گلومیرولس فلوکولس کے لیے ایک معاون ٹشو ہے۔ mesangial خلیات میں مدافعتی خلیات، monocyte/macrophage-like (5 سے 15 فیصد)، اور contractile خلیات، جو ہموار پٹھوں کے خلیات (85 سے 95 فیصد) کی طرح ہوتے ہیں اور ساختی مدد اور سکڑاؤ فراہم کرتے ہیں [74,75]۔ ہیم ہموار پٹھوں کے خلیوں کے پھیلاؤ کو فروغ دیتا ہے [76] اور اس کے رسیپٹر TLR4 کا اظہار mesangial خلیات [77] پر ہوتا ہے، لیکن ان خلیوں میں HO-1 کے کردار کا بخوبی مطالعہ نہیں کیا گیا ہے۔ نائٹرک آکسائیڈ (NO) کو mesangial خلیات میں HO-1 دلانے کے لیے دکھایا گیا ہے [78]، HO-1-کی کمی والے مریضوں میں ہلکا میسنجیئل پھیلاؤ ہوتا ہے [17,18,43]، اور HO{{17} } کو پی 21 اپ گریجولیشن [79] کے ذریعے میسنجیل سیل کے پھیلاؤ کو ماڈیول کرنے کے لئے دکھایا گیا ہے۔ اس بات کا تعین کرنے کے لیے مزید کام کی ضرورت ہے کہ آیا میکروفیجز کے لیے جمع کردہ علم کا بڑا حصہ میکروفیج نما میسنجیئل سیلز کے لیے لاگو ہوتا ہے۔

3.4 نلی نما خلیات

اگر HO-1 اظہار کچھ عرصہ پہلے نلیوں میں بیان کیا گیا تھا، تو یہ حال ہی میں ہے کہ اس کے ضابطے کو سیگمنٹ مخصوص ہونے کے طور پر بیان کیا گیا ہے۔ HO-1 گردوں کے افعال کو برقرار رکھنے کے لیے ٹیوبول کے مختلف حصوں میں بھی الگ الگ کردار ادا کرتا ہے [80]۔

3.4.1 Proximal Tubule

proximal tubules میں خلیات ہیںگردہجو HO-1 کے اوور ایکسپریشن کی اعلیٰ ترین صلاحیت کو ظاہر کرتا ہے۔ درحقیقت، قریبی نلی نما اپکلا خلیات کو خاص طور پر وٹرو میں آکسیڈیٹیو تناؤ کے لیے حساس دکھایا گیا ہے [81]۔ وہ تناؤ سے تحفظ اور موافقت کے لیے HO-1 پر بھروسہ کرتے ہیں، جیسا کہ اس حقیقت سے ظاہر ہوتا ہے کہ نلی نما چوٹ انسانی HO-1 کی کمی میں بنیادی پیتھولوجک خصوصیت ہے [82]۔ رینل پروکسیمل نلی کا بنیادی کام پانی، آئنوں، امینو ایسڈز، اور فلٹر شدہ پروٹینز کا اخراج ہے۔ گلوومیرولر نقصان کی غیر موجودگی میں، فلٹر شدہ پروٹین زیادہ تر 68kDa سے کم سائز کے ہوتے ہیں۔ پروٹین کا اندرونی ہونا، بشمول ہیم سے وابستہ جیسے کہ میوگلوبن یا ہیموگلوبن، بلکہ ہیموپیکسن، میگالین اور ٹیوبلین ریسیپٹرز کے ذریعے ہوتا ہے [83]۔ اس reabsorption فنکشن کو mitochondrial beta-oxidation [84] کے ذریعے فراہم کردہ توانائی کی ایک بڑی مقدار (ATP) کی ضرورت ہوتی ہے۔ تاہم، اے ٹی پی کی شدید کمی کے نتیجے میں مائٹوکونڈریل چوٹ ہوتی ہے، جس سے توانائی کے ذخیروں میں مزید کمی واقع ہوتی ہے اور رد عمل آکسیجن پرجاتیوں کی تشکیل ہوتی ہے [85]۔ یہ اعلی میٹابولک ڈیمانڈ گردے کے میڈولا میں رشتہ دار ہائپوکسیا کی حالت پیدا کرتی ہے، اور قربت والی نلیاں خاص طور پر اسکیمیا/ریپرفیوژن اور ہیم کی زیادتی کے لیے حساس ہوتی ہیں [86,87]۔ ہیم کی حساسیت کی وضاحت TLR4 (ایک ہیم ریسیپٹر) کے قربت والے نلکیوں کے ذریعہ بھی ہوتی ہے [61]، اور TLR4 اظہار رینل اسکیمیا-ریپرفیوژن انجری اور سیپٹک انجری [77] میں بڑھتا ہے۔

جبکہ HO-1 کا اظہار صرف کمزوری سے کیا گیا ہے۔گردہعام حالات میں، یہ مختلف قسم کے تناؤ کے تحت قریبی نلیوں میں مضبوطی سے inducible ہوتا ہے [88]، ان میں پروٹینوریا [80]۔ ہیم پر مشتمل پروٹین، آسموٹک پریشر ڈرائیونگ ہیم انفلکس، TLR4 اظہار، اور قربت والے نلیوں میں ہیم کی بڑھتی ہوئی ترکیب کے درمیان باہمی تعامل مل کر HO-1 کے اس مخصوص، مضبوط اپ گریجولیشن کی وضاحت کر سکتے ہیں۔ یہ تجویز کیا گیا ہے کہ نلی نما اپکلا خلیوں میں HO-1 اظہار انٹرا لومینل ہیم مواد سے زیادہ ہیم (ہیمولٹک حالات کے تحت پیریٹیوبلر کیپلیریوں سے) کے باسولیٹرل ایکسپوژر پر زیادہ انحصار کرتا ہے۔ تاہم، ہائپوکسیا کے حالات اور رینل ای سی کی بدلی ہوئی قطبیت کے تحت، HO-1 اپ گریجولیشن کا زیادہ انحصار ہیم کے apical نمائش پر ہونے کی اطلاع دی گئی ہے [89]۔ نلی نما اپکلا خلیات میں، ہیم کے ذریعے HO-1 اپ گریجشن Nrf2 کے استحکام [90] پر منحصر ہے۔ HO-1 کا ٹیوبلر EC میں دوہرا کردار ہے، جو بیک وقت ایک اینٹی آکسیڈیٹیو اور سیل ڈیتھ کا ریگولیٹر ہے۔ درحقیقت، HO-1 p21 کے اپ گریجولیشن کے لیے ذمہ دار ہے، ایک سائیکلن پر منحصر کناز روکنے والا جو سیل سائیکل بڑھنے کو روکنے کے لیے ذمہ دار ہے، جو نلی نما ای سی [91,92] میں اپوپٹوس کو کم کرتا ہے۔ مزید برآں، HO-1 اظہار قربت والے نلی نما خلیوں میں فیروپٹوس کو کم کرتا ہے، ایک غیر اپوپٹوٹک ریگولیٹڈ سیل ڈیتھ جو لپڈ پیرو آکسیڈیشن [93] سے اخذ کردہ ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کے جمع ہونے سے وابستہ ہے۔ آخر میں، HO-1 کو قربت والے نلی نما خلیوں میں آٹوفجی کو روکتا دکھایا گیا ہے [94]۔

مجموعی طور پر، قریبی نلی نما خلیے پیتھولوجیکل سیاق و سباق میں HO-1 inducers کے سامنے آتے ہیں (ہیموگلوبن، میوگلوبن، ہیموپیکسن ہیم کمپلیکس کی فلٹریشن؛ اسکیمیا، زہریلی مصنوعات یا ادویات وغیرہ کی فلٹریشن) اور HO{{2} پر انحصار کرتے ہیں۔ }} ان کے تحفظ کے لیے، لیکن HO-1 بھی نلی نما تناؤ اور چوٹ کا نشان ہے جب ان کی موافقت کی صلاحیت ختم ہو جاتی ہے۔

3.4.2 ڈسٹل ٹیوبول

میڈولا کے ساتھ ڈسٹل ٹیوبلر ای سی، خاص طور پر ہینلے (mTAL) کے لوپ کے موٹے، چڑھتے ہوئے اعضاء میں اور ڈسٹل کنولیوٹڈ ٹیوبول (DCT)، پیشاب کے ارتکاز اور کم کرنے اور ہومیوسٹٹک نمک اور محلول کی سطح کو برقرار رکھنے میں شامل ہیں۔ ان کے لوکلائزیشن اور سیل ذیلی قسم کے لیے مخصوص مختلف چینلز کا اظہار کرنا۔ پانی کے دوبارہ جذب کے دوران، ٹاکسن (خاص طور پر ہیم) کا ارتکاز ڈسٹل نیفران کے حصوں میں بہت زیادہ ہو جاتا ہے۔ پیریٹیوبلر کیپلیریوں کے ساتھ آکسیجن کے کم جزوی دباؤ کی وجہ سے، یہ ڈسٹل ٹیوبلر ای سی خاص طور پر ہائپوکسیا کا شکار ہوتے ہیں اور قریبی خلیوں کے مقابلے انیروبک، گلائکولٹک اے ٹی پی کی پیداوار پر زیادہ انحصار کرتے ہیں۔ ڈسٹل نلیوں میں زندہ رہنے اور ہائپوکسک تناؤ کے ساتھ موافقت کرنے کی زیادہ صلاحیت ہوتی ہے [95]، سیل کی موت کے لیے کم حساس ہونے کی وجہ سے، خاص طور پر اسکیمک چوٹ کے بعد [96]۔

ڈسٹل نلیاں، جیسے قربت والی نلیاں، صرف کمزوری سے HO-1 کو بنیادی سطح پر ظاہر کرتی ہیں۔ محرک پر، تاہم، ہیم کے ذریعہ اس کی شمولیت کو سوالیہ نشان بنا دیا گیا ہے [88]۔ (دلچسپ بات یہ ہے کہ HO-2 کو ڈسٹل ٹیوبلز میں ہیم کے ذریعے بڑھایا جا سکتا ہے کیڈیورک ڈونر ٹرانسپلانٹیشن [98] کے ساتھ ساتھ CKD [99] میں اسکیمیا/ریپرفیوژن کے بعد گردوں کا فعل۔ اس کا تعلق ڈسٹل ٹیوبلر اپیتھیلیل سیلز کے ری جنریشن فنکشن سے ہو سکتا ہے، لیکن HO-1 اور ڈسٹل ٹیوبلر اپکلا سیلز کے افعال کے درمیان تعلق کو بہتر طور پر بیان کرنے کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہے۔

نتیجہ اخذ کرنے کے لیے، جب کہ ڈسٹل نلیوں سے متعلق ڈیٹا کی کمی ہے، کچھ شواہد بتاتے ہیں کہ بڑھا ہوا HO-1 اظہار ڈسٹل نلیوں کے EC کو تحفظ فراہم کر سکتا ہے۔