حصہ 2: ڈوپامائن گراڈینٹ بڑے پیمانے پر بندر کارٹیکس میں تقسیم شدہ ورکنگ میموری تک رسائی کو کنٹرول کرتا ہے۔

رابطہ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ای میل:audrey.hu@wecistanche.com

حصہ 1 کے لیے یہاں کلک کریں۔

حصہ 3 کے لیے یہاں کلک کریں۔

ڈوپامائن کام کرنے والی یادداشت کے سرگرمی خاموش اور مستقل سرگرمی کے طریقوں کے درمیان بدل جاتی ہے۔

حالیہ تجرباتی اور ماڈلنگ کے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ کچھ تاخیری کاموں کو تھوڑی یا کوئی مستقل سرگرمی کے ساتھ حل کیا جا سکتا ہے (Mongillo et al.، 2008; Rose et al., 2016; Watanabe and Funahashi, 2014; Wolff et al., 2017)۔ اس نے اس بارے میں ایک بحث کو جنم دیا ہے کہ آیا مستقل سرگرمی یا ''سرگرمی-خاموش'' میکانزم کام کر رہے ہیںیاداشت(Constantinidis et al.، 2018؛ Lundqvist et al.، 2018)۔ کیا پوری پرانتستا میں ڈوپامائن ماڈیولیشن اس بحث سے متعلق ہے؟ ہم نے ماڈل کو قلیل مدتی پلاسٹکٹی سے نوازا تاکہ سرگرمی خاموش کام کرنے کے امکان کا اندازہ لگایا جا سکے۔یاداشتبڑے پیمانے پر نیٹ ورک میں. قلیل مدتی پلاسٹکٹی کو پرجوش خلیوں کے درمیان تمام synapses پر لاگو کیا گیا تھا (اسی پیرامیٹرز کا استعمال کرتے ہوئے Mongillo et al.، 2008) اور حوصلہ افزائی سے CB/SST خلیوں تک۔ ہم نے ایک غیر جانبدار محرک کے ساتھ سسٹم کو ''پنگ'' کرکے سرگرمی کی خاموش نمائندگی کی چھان بین کی اور جواب میں پیدا ہونے والی سرگرمی کو پڑھا، جیسا کہ Wolff et al میں تجرباتی پروٹوکول کی طرح ہے۔ (2017) (شکل 4A، i)۔ ڈوپامائن کی رہائی کے زیادہ سے زیادہ درمیانی درجے کے لیے (شکل 4A، ii)، ماڈل نے مستقل سرگرمی پیدا کی جو مختصر مدت کے پلاسٹکٹی کے بغیر نیٹ ورک سے بہت ملتی جلتی تھی۔ فرنٹل اور پیریٹل پرانتستا کی مضبوط اور تقسیم شدہ ایکٹیویشن شعوری طور پر مشاہدہ شدہ محرکات کے اگنیشن ردعمل کی یاد دلاتی ہے (وان ووگٹ ایٹ ال۔، 2018)۔

Cistanche یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے۔

ڈوپامین کی رہائی کی کم اور اعلی سطح کے لئے، کوئی مسلسل سرگرمی نہیں تھی (شکل 4A، iii)۔ تاہم، جب ہم نے نظام کو ایک غیر جانبدار محرک کے ساتھ پنگ کیا، تو ہدف کیو سے متعلق سرگرمی پورے فرنٹوپیریٹل نیٹ ورک (شکل 4A، iii) میں عارضی طور پر پیدا ہوئی، جس سے یہ تجویز کیا گیا کہ ایکیاداشتہدف کے محرک کا اندرونی طور پر ذخیرہ کیا گیا تھا۔ تاخیر کی مدت کے دوران، ہدف کے محرک کے لیے کوڈنگ نیوران کے درمیان رابطوں پر Synaptic افادیت میں اضافہ ہوا۔ سرگرمی کے پچھلے ماڈلز خاموش قلیل مدتییاداشتنے پری فرنٹل کورٹیکس میں مقامی synaptic تبدیلیوں پر توجہ مرکوز کی ہے (Mongillo et al.، 2008)۔ ہمارے ماڈل میں، Synaptic افادیت میں زیادہ تر اضافہ حسی علاقوں میں نیوران سے Synaptic کنکشن میں تھا (شکل 4A، iii)۔ اس کے بعد ہم نے فرنٹوپیریٹل نیٹ ورک کے باہر پریسینپٹک نیوران تک قلیل مدتی synaptic پلاسٹکٹی کو محدود کردیا۔ اس سسٹم کو دوبارہ پنگ کرنے کے نتیجے میں پورے فرنٹوپیریٹل نیٹ ورک (فگر S6) میں ہدف سے متعلق سرگرمی کو چالو کیا گیا۔ اگلا، ہم نے مخالف ہیرا پھیری کا مظاہرہ کیا اور فرنٹوپیریٹل نیٹ ورک میں قلیل مدتی synaptic پلاسٹکٹی کو پری Synaptic نیوران تک محدود کردیا۔ اس سسٹم کو پنگ کرنے سے فرنٹوپیریٹل نیٹ ورک (فگر S6) کو چالو نہیں کیا گیا۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ (presynaptic) prefrontal cortical neurons کے کنکشن پر Synaptic plasticity کی سرگرمی خاموشی کے لیے ضروری نہیں ہے۔یاداشت. آخر میں، ہم نے قلیل مدتی پلاسٹکٹی کو مقامی رابطوں تک محدود کر دیا۔ اس نیٹ ورک میں، سرگرمی خاموش میموری یاد بھی ناکام ہوگئی (شکل S6)۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ ابتدائی حسی علاقوں سے فرنٹل اور پیریٹل کورٹیکس تک انٹر-ریئل فیڈ فارورڈ کنکشن میں مختصر مدت کی سہولت ''سرگرمی-خاموش'' کے لیے ایک ممکنہ ذیلی جگہ ہے۔یاداشتمحرک کے لیے مضبوط ابتدائی پیشگی ردعمل کی عدم موجودگی میں۔

قلیل مدتی اشیاء کو رکھنے کے لیے دماغ کے پاس دو متوازی نظام کیوں ہوتے ہیں۔یاداشت? اس سوال کو دریافت کرنے کے لیے، ہم نے پنگ پروٹوکول (Wolff et al.، 2017) کا استعمال کرتے ہوئے ماڈل کومشغول طرز عمل سے متعلقہ اشارے کے بعد اور تاخیر کی مدت کے دوران، ہم نے ایک ڈسٹریکٹر متعارف کرایا جسے نیٹ ورک کے ذریعے فلٹر کیا جانا چاہیے، اس کے بعد ایک غیر جانبدار پنگ محرک (شکل 4B، i)۔ درمیانی سطح کے ڈوپامائن کی رہائی کے لیے، ہدف کے محرک کے لیے مسلسل سرگرمی کوڈنگ مشغول اور ڈسٹریکٹر اور پنگ کے ذریعے برقرار رکھی جاتی ہے (شکل 4B، ii)۔ ڈسٹریکٹر کو عارضی طور پر کمتر وقتی (IT) اور لیٹرل انٹراپریٹل کارٹیکس (LIP) میں ظاہر کیا جاتا ہے (اس طرح سوزوکی اور گوٹلیب، 2013 میں تجرباتی نتائج کی نقل تیار کرتا ہے) لیکن زیادہ تر فرنٹوپیریٹل نیٹ ورک تک نہیں پہنچتا ہے۔ کم اور زیادہ ڈوپامائن کے معاملات میں، پنگ کے دوران، سرگرمی خاموش طریقہ کار فرنٹل اور پیریٹل پرانتستا (شکل 4B، iii) میں آخری انکوڈ شدہ محرک، ڈسٹریکٹر سے متعلق سرگرمی کو دوبارہ تخلیق کرتا ہے۔ اس طرح، سرگرمی خاموش حالت کے منظر نامے سے پنگ کرنا ہمیشہ تازہ ترین آئٹم کو دوبارہ کال کرتا ہے لیکن کسی خلفشار کو نظر انداز نہیں کر سکتا۔ لہذا، ڈوپامائن کی رہائی کام کرنے میں اہم اشیاء کو انکوڈ کرنے کا کام کر سکتی ہے۔یاداشتاور انہیں خلفشار سے بچائیں۔

ڈوپامائن روک تھام کے ذیلی سیلولر ہدف کو منتقل کرکے خلفشار مزاحمت کو بڑھاتا ہے۔

ڈوپامائن کام کی حفاظت کیسے کرتی ہے۔یاداشتخلفشار سے؟ اس سوال کی جانچ کرنے کے لیے، ہم نے کام کے دوران CR/VIP اور CB/SST نیوران کے اندر سرگرمی کا تجزیہ کیا۔یاداشتایک ڈسٹریکٹر کے ساتھ کام (شکل 5A)۔ CB/SST اور CR/VIP نیوران مقابلے میں ہیں کیونکہ وہ باہمی طور پر ایک دوسرے کو روکتے ہیں۔ جب CB/SST سیل کی فائرنگ زیادہ ہوتی ہے تو پرامڈل سیل ڈینڈرائٹس نسبتاً روکے جاتے ہیں۔ اس کے برعکس، جب CR/VIP سیل کی فائرنگ زیادہ ہوتی ہے، تو پرامڈل سیل ڈینڈرائٹس کو روک دیا جاتا ہے۔ ماڈل میں ہر کارٹیکل ایریا پرامڈل، CB/SST، اور CR/VIP سیلز کی دو منتخب آبادیوں پر مشتمل ہے۔ ہم نے پہلے ٹرائلز کا تجزیہ کیا جس میں ماڈل نے ڈسٹریکٹر کو کامیابی سے نظر انداز کیا۔ ٹارگٹ سلیکٹیو آبادیوں میں، CR/VIP نیوران CB/SST نیوران (اعداد و شمار 5B اور 5C) کے مقابلے بہت زیادہ شرح سے فائر ہوتے ہیں۔ اس طرح، ٹارگٹ سلیکٹیو پرامڈ سیلز کے ڈینڈرائٹس کو ختم کر دیا جاتا ہے، جس سے بین-علاقائی ہدف سے متعلق سرگرمی کارٹیکل علاقوں کے درمیان بہہ سکتی ہے۔ ڈسٹریکٹر سلیکٹیو آبادیوں میں، پورے فرنٹوپیریٹل نیٹ ورک میں، CB/SST نیوران CR/VIP سیلز سے قدرے زیادہ شرح سے فائر ہوتے ہیں۔ اس طرح، دوسرے کارٹیکل علاقوں سے سرگرمی کو فرنٹل اور پیریٹل کورٹیکس میں ڈسٹریکٹر سلیکٹیو اہرام کے خلیات کے ڈینڈرائٹس میں داخل ہونے سے روک دیا جاتا ہے۔ اس اثر کی اہمیت کو جانچنے کے لیے، ہم نے خلفشار کی پیشکش کے دوران فرنٹوپیریٹل نیٹ ورک میں CB/SST2 خلیات کو عارضی طور پر روکا (CB/SST2؛ شکل 5D)۔ CB/SST2 خلیات کی یہ عارضی روکنا نیٹ ورک کو ایک پریشان کن حالت میں تبدیل کرنے کے لیے کافی تھا، اس کے ساتھ کام کرنے میں ڈسٹریکٹر محرک موجود تھا۔یاداشتٹرائل کے اختتام تک (شکل 5D)۔

چونکہ ڈوپامائن ڈینڈرائٹس کو روکنے کی طاقت کو بڑھاتا ہے اور سوماٹا کی روک تھام کو کم کرتا ہے، یہ ممکن ہے کہ ڈوپامائن ماڈیولیشن کا یہ پہلو نظام کی خلفشار مزاحمت کو بڑھاتا ہے۔ ہم نے ڈوپامائن ماڈیولیشن کے اس اثر کو ہٹا دیا جبکہ ڈوپامائن کے اثرات کو NMDA اور موافقت کے دھاروں پر پہلے کی طرح چھوڑ دیا (شکل 5E)۔ ہم نے ورکنگ میموری ٹاسک کو ڈسٹریکٹر کی موجودگی میں ڈوپامائن کے درمیانی درجے کے ساتھ دہرایا، جس کا نتیجہ عام طور پر ڈسٹریکٹر مزاحم ورکنگ میموری میں ہوتا ہے۔ سوما سے ڈینڈرائٹ میں رکاوٹ کی ڈوپامائن پر منحصر تبدیلی کے بغیر، نظام پریشان کن ہو جاتا ہے (اعداد و شمار 5F اور 5G)۔ پچھلے ماڈلنگ کے کام سے یہ ظاہر ہوا ہے کہ مستقل سرگرمی کا انحصار مقامی بار بار ہونے والے اتیجاتی رابطوں یا مقامی اور بین علاقائی لوپس کے امتزاج پر ہوسکتا ہے (میجیاس اور وانگ، 2021؛ مرے ایٹ ال۔، 2017)۔ ہم نے مقامی اور بین-علاقائی حوصلہ افزائی سے حوصلہ افزائی کنکشن کی مضبوطی کے لئے پیرامیٹر کی جگہ کی تلاش کی اور پایا کہ جب مقامی کارٹیکل علاقوں کے ذیلی سیٹ کو تنہائی میں مستقل سرگرمی پیدا کرنے کے لئے کافی بار بار حوصلہ افزائی کی گئی تھی (مثال کے طور پر، ge(se)E) (LF)=0:33nA، mE E=1:25)، ہائی سومیٹک روکنا اور کم ڈینڈریٹک روکنا

عام طور پر خلفشار سے وابستہ تھے (شکل 5H؛ شکل S7)۔ کم سومٹک اور ہائی ڈینڈریٹک روکنا ڈسٹریکٹر مزاحم طرز عمل سے وابستہ تھا (شکل 5H؛ شکل S7)۔ لہذا، سی بی/ایس ایس ٹی خلیات (ملر ایٹ ال۔، 2020) پر اس کے مضبوط اثر کے ذریعے، سوما سے ڈینڈرائٹ (گاو ایٹ ال۔، 2003) کی طرف ممانعت کو منتقل کرنے میں ڈوپامائن کی کارروائی، خلفشار سے متعلق سرگرمی کو حسی سے روکتی ہے۔ فرنٹوپیریٹل نیٹ ورک میں جاری مسلسل سرگرمی میں خلل ڈالنے کے علاقے۔

کمک کے ذریعے ڈوپامائن کی رہائی کا بہترین وقت سیکھنا

حقیقی زندگی میں، ہم حسی آدانوں کے مسلسل بہاؤ، اور اپنے کام کا تجربہ کرتے ہیں۔یاداشتمتعلقہ بمقابلہ غیر متعلقہ معلومات کے وقت کا تعین کرنے کے لیے نظام کو لچکدار ہونا چاہیے۔ ڈوپامائن نیوران ٹاسک سے متعلقہ محرکات (Schultz et al.، 1993) کے جواب میں بھڑکتے ہیں لیکن وقت سے قطع نظر، ٹاسک سے متعلق پریشان کن محرکات کے جواب میں فائر نہیں ہونا چاہیے۔ ہم نے قیاس کیا کہ ڈوپامائن کی رہائی کا صحیح وقت انعام سیکھنے کے سادہ طریقہ کار سے سیکھا جا سکتا ہے۔

ہم نے GABAergic اور dopaminergic neurons کے ساتھ ventral tegmental area (VTA) کا ایک آسان ماڈل بنایا اور اسے اپنے بڑے پیمانے پر کارٹیکل ماڈل (Figure 6A) (cf. Braver and Cohen, 2000) سے جوڑا۔ کارٹیکل اہرام کے خلیے VTA (Soden et al., 2020; Watabe-Uchida et al., 2012) میں GABAergic اور dopaminergic خلیات کو نشانہ بناتے ہیں۔ مقامی VTA GABAergic خلیات (Soden et al.، 2020) کے ذریعہ ڈوپیمینرجک خلیات کو بھی سختی سے روکا جاتا ہے۔ ماڈل میں ڈوپامائن VTA ڈوپیمینجک نیوران فائرنگ کے جواب میں پرانتستا میں جاری کی جاتی ہے، اور ڈوپامینرجک نیوران فائرنگ کے خاتمے کے بعد کارٹیکل ڈوپامائن کی سطح آہستہ آہستہ بیس لائن پر واپس آتی ہے (Muller et al.، 2014)۔ ماڈل میں، منتخب آبادیوں سے لے کر VTA آبادیوں تک کارٹیکل آدانوں کی Synaptic طاقتوں میں انعام کے بعد اضافہ ہوتا ہے اور غلط جواب کے بعد کمزور ہو جاتا ہے (Harnett et al.، 2009; Soltani and Wang, 2006)۔

ہم نے پہلے متعارف کرائے گئے ٹارگٹ-ڈسٹریکٹر-پنگ ٹاسک کے مختلف قسم پر ماڈل کا تجربہ کیا (اعداد و شمار 4B، i، اور6B)۔ پہلے 30 ٹرائلز کے لیے، پہلا محرک (کیو 1، سرخ) انعام دیا گیا تھا (قاعدہ 1)۔ مندرجہ ذیل 30 ٹرائلز کے لیے، دوسرے محرک (کیو2، نیلے) کو انعام دیا گیا (قاعدہ2)۔ پہلے بلاک کے ساتویں ٹرائل سے، ڈسٹریکٹر مزاحم مستقل سرگرمی ابھری، اور پہلا اشارہ صحیح طریقے سے یاد کیا گیا۔ یہ رویہ اگلے بلاک تک برقرار رہا۔ دوسرے بلاک کے چند ٹرائلز کے بعد، پہلے محرک کے جواب میں ڈوپامائن کا اخراج کم ہو گیا، اور پورے پرانتستا میں عصبی آبادی صرف عارضی طور پر پہلے (اب غیر متعلقہ) محرک کی نمائندگی کرتی ہے۔ تاہم، دوسرے محرک کے لیے ڈوپامائن کے ردعمل میں اضافہ ہوا تاکہ دوسرے محرک کی نمائندگی کرنے والی مستقل سرگرمی مصروف رہے۔ دوسرے قاعدے کے سوئچ کے بعد، نظام نے پہلے اشارے کے جواب میں ایک بار پھر مشغول مستقل سرگرمی کی طرف رجوع کیا۔ مزید برآں، مناسب مسلسل سرگرمی کو شامل کرنے کے لیے آزمائشوں کی تعداد ہر سوئچ کے ساتھ آہستہ آہستہ کم ہوتی گئی۔ ہم نے ٹاسک کے ایک ایسے ورژن پر ماڈل کا مزید تجربہ کیا جس میں متعلقہ سرخ کیو دوسرے بلاک میں نیلے کیو کے متعلقہ ہونے سے پہلے ایک بلاک کے اندر پہلے یا دوسرے دکھایا جا سکتا تھا۔ ماڈل اس کام کو سیکھنے کے قابل بھی تھا، حالانکہ اسے سوئچ سیکھنے میں مزید آزمائشیں (10–15) لگیں (پہلے فیو بلاکس کے لیے)۔ اس طرح، سادہ انعام سیکھنے کے طریقہ کار کے ذریعے، ڈوپامائن کی رہائی کا بہترین وقت سیکھا جا سکتا ہے، جس سے کام کرنے میں تقسیم شدہ مستقل سرگرمی کی لچکدار مشغولیت کی اجازت دی جا سکتی ہے۔یاداشت.

بحث

ہم نے کارٹیکل درجہ بندی کے ساتھ ڈوپامائن D1 ریسیپٹر کثافت کے میکروسکوپک میلان کا انکشاف کیا۔ بندر کارٹیکس کا ایک ناول جسمانی طور پر محدود ماڈل بنا کر، ہم نے دکھایا کہ ڈوپامائن کس طرح تقسیم شدہ مسلسل سرگرمی کے طریقہ کار کو مشغول کر سکتا ہے اور طرز عمل سے متعلقہ محرکات کی یادوں کو خلفشار سے بچا سکتا ہے۔ یہ کام نئی پیشین گوئیوں کی طرف جاتا ہے جو مقامی سرکٹ ماڈلز کے ساتھ ممکن نہیں ہوتا۔ مثال کے طور پر، ماڈل سے پتہ چلتا ہے کہ ڈوپامائن کا CB/SST- اظہار کرنے والے خلیوں سے اہرام کے خلیات کے ڈینڈرائٹس تک روکنا بڑھانا حسی معلومات کو فرنٹوپیریٹل ورکنگ میں داخل ہونے سے روکتا ہے۔یاداشتنیٹ ورک دوسرا، جب ابتدائی محرک پریفرنٹل کورٹیکس کو مضبوطی سے چالو کرنے میں ناکام ہو جاتا ہے، تو ہم نے پایا کہیاداشتاصل محرک کو حسی سے فرنٹوپیریٹل پرانتستا تک انٹر-ریئل کنکشن میں ایکٹیویٹی سائلنٹ سائنپٹک میکانزم کے ذریعے واپس بلایا جا سکتا ہے۔ آخر میں، ہمارے ماڈل نے پیش گوئی کی ہے کہ ڈوپامائن سرگرمی سے خاموش اور تقسیم شدہ مسلسل سرگرمی کے طریقہ کار کے درمیان سوئچ کر سکتی ہے، اور ڈوپامائن کی رہائی کا وقت کمک کے ذریعے سیکھا جا سکتا ہے۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ تقسیم شدہ مستقل سرگرمی رویے کے لحاظ سے متعلقہ محرکات کے لیے مشغول ہو سکتی ہے جسے یاد رکھنے اور خلفشار سے محفوظ رکھنے کی ضرورت ہے۔

کارٹیکل درجہ بندی کے ساتھ D1 ریسیپٹرز کا ایک میلان

ہم نے وٹرو ریسیپٹر آٹوراڈیوگرافی میں مقداری طور پر استعمال کیا تاکہ کارٹیکل ڈوپامائن ریسیپٹر فن تعمیر کا ایک ہائی ریزولوشن، ہائی ڈیلیٹی نقشہ بنایا جا سکے۔ پوزیٹرون ایمیشن ٹوموگرافی (PET) اور سنگل فوٹون ایمیشن کمپیوٹیڈ ٹوموگرافی (SPECT) اسکینوں کا استعمال کرتے ہوئے ڈوپامائن سسٹم کو Vivo میں بھی امیج کیا جا سکتا ہے۔ یہ اسکین انفرادی اور گروہی اختلافات کے بارے میں معلومات فراہم کر سکتے ہیں لیکن یہ مقامی ریزولوشن اور سگنل ٹو شور کے تناسب میں محدود ہیں (Abi-Dargham et al., 2002; Froudist-Walsh et al., 2017a; Roffman et al., 2016; Slifstein et al. اب پورے دماغ میں ڈوپامائن ریسیپٹرز کے لیے جینز کوڈنگ کے اظہار کا نقشہ بنانا ممکن ہے۔ جین کے اظہار کے طریقوں کے کچھ فوائد ہیں، خاص طور پر آر این اے کی ترتیب، جو سیل کے لیے مخصوص ڈیٹا فراہم کر سکتی ہے۔ تاہم، mRNA اظہار ہمیشہ خلیے کی جھلی میں رسیپٹر کثافت سے قریب سے وابستہ نہیں ہوتا ہے یا اس سے بھی مثبت طور پر منسلک نہیں ہوتا ہے (Arnatkeviciute et al.، 2019؛ Beliveau et al.، 2017)۔ جھلی میں رسیپٹر کثافت عملی طور پر اہم مقدار ہے اور یہاں براہ راست ماپا جاتا ہے۔ D1 ریسیپٹر کثافت کا نقشہ یہاں D1 ریسیپٹر کثافت کی سابقہ ​​وضاحتوں کو بہت وسیع کرتا ہے (گولڈ مین-راکک ایٹ ال۔ ، 1989)۔ ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ D1 ریسیپٹر کی کثافت کارٹیکل درجہ بندی کے ساتھ بڑھتی ہے، پریفرنٹل اور پوسٹرئیر پیریٹل کورٹیکس میں چوٹی ہوتی ہے۔ 12 کارٹیکل علاقوں کے پچھلے مطالعے نے D1 رسیپٹر اظہار (Lidow et al. یہاں ہم 109 کارٹیکل علاقوں میں D1 رسیپٹر کی کثافت کا اندازہ لگاتے ہیں، پورے پرانتستا میں نیوران کی کثافت میں فرق کو مدنظر رکھتے ہیں اور یہ ظاہر کرتے ہیں کہ D1 ریسیپٹر گریڈینٹ سخت پوسٹرئیر-اینٹیریئر گریڈینٹ کے مقابلے کارٹیکل درجہ بندی کی زیادہ قریب سے پیروی کرتا ہے۔ فرق واضح ہے، سومیٹوسینسری اور پرائمری موٹر کارٹیکس کے مقابلے پوسٹرئیر پیریٹل کورٹیکس کے علاقوں میں فی نیورون D1 ریسیپٹر کثافت کی اعلی سطح کے ساتھ۔ مستقبل کے کام کو اس ڈگری کی جانچ کرنے کی ضرورت ہے جس میں جین کے اظہار کے میلان درست طریقے سے رسیپٹر گریڈینٹ کو پکڑتے ہیں (بیلیو ایٹ ال۔، 2017؛ ہرڈ ایٹ ال۔، 2001)۔ ڈوپامائن D1 ریسیپٹرز کا میلان پرانتستا کے پار بیان کردہ دیگر جسمانی اور فعال خصوصیات کے میلان سے ملتا جلتا ہے، جن میں سے بہت سے درجہ بندی کے ساتھ ساتھ بڑھتے یا گھٹتے ہیں (برٹ ایٹ ال۔، 2018؛ فلچر ایٹ ال۔ 2018؛ Margulies et al.، 2016؛ Sanides 1962؛ Shafiei et al.، 2020؛ Wang 2020)۔ ہم نے فی نیورون (شکل 1F) کے D1R کثافت کے کچھ دلچسپ نمونوں کا مشاہدہ کیا، جیسے پریفرنٹل کورٹیکس کے اندر بتدریج کاڈوسٹرول اضافہ، جو پلاسٹکٹی، لیمینر کنیکٹیویٹی، اور تجرید کے پہلے رپورٹ کردہ میلان سے ملتا جلتا ہے (Badre and D'Esposito 2009; Riley et al. .، 2018؛ Vezoli et al.، 2021)۔ فرنٹل اور پیریٹل کورٹیکس کے کئی علاقوں میں جانوروں کی کم تعداد اور نسبتاً ملتے جلتے D1R اظہار کی سطح کی وجہ سے، علاقوں کے جوڑوں کے درمیان D1R کثافت کا موازنہ مشکل ہے۔ جیسا کہ اصل میں مارکوف ایٹ ال میں دکھایا گیا ہے۔ (2014a)، درجہ بندی خود ابتدائی حسی علاقوں کے لیے کھڑی ہے اور اعلیٰ وابستگی والے علاقوں کے لیے کم ہو جاتی ہے۔ لہذا، LIP یا 10 جیسے علاقوں کی صحیح پوزیشنیں اتنی مضبوطی سے ممتاز نہیں ہیں جتنی V1، V2 اور V4 کی ہیں۔ بہر حال، ہم توقع کرتے ہیں کہ کارٹیکل درجہ بندی کے ساتھ ساتھ فی نیورون D1R کثافت میں اضافے کا عمومی نمونہ برقرار رہے گا۔ اگرچہ D1R لیبلنگ فی نیوران، نیز Synaptic excitation اور inhibition ایک ہموار میلان دکھاتا ہے، سرکٹ کی خصوصیات کی مقداری تغیرات، کارٹیکل درجہ بندی کے ساتھ مسلسل سرگرمی کے ایک غیر ہموار نمونے کو جنم دے سکتی ہیں جس کے ذریعے بیان کردہ تقسیم کے مترادف ہے۔ تھیوری آف نان لائنر ڈائنامیکل سسٹمز (میجیاس اور وانگ، 2021؛ وانگ، 2020)۔ اس طرح کی اچانک منتقلی بندر کے ایک تجربے میں دیکھی گئی جہاں کام کرنے سے وابستہ مسلسل سرگرمی بلند ہوتی ہے۔یاداشتدرمیانی وقتی علاقے (MT) میں غیر حاضر تھا لیکن قریبی درمیانی اعلی دنیاوی علاقے (MST) (Men-doza-Halliday et al.، 2014) میں نمایاں طور پر ایک Synapse دور پیش کیا گیا۔ نئے ٹولز، جیسے کہ نیوروپیکسلز (جون ایٹ ال، 2017) کا استعمال کرتے ہوئے بہت سے پارسل شدہ علاقوں سے بیک وقت ریکارڈنگ، جانوروں کے برتاؤ سے مستقبل کے تجربات میں ہمارے ماڈل کی پیشن گوئی کو منظم طریقے سے جانچ سکتی ہے۔ کارٹیکل درجہ بندی کے ساتھ ڈوپامائن ریسیپٹرز کا یہ بڑھتا ہوا میلان ایک اہم جسمانی بنیاد ہے جس کے ذریعے ڈوپامائن اعلی علمی پروسیسنگ کو ماڈیول کر سکتا ہے۔

ڈوپامائن اور تقسیم شدہ ورکنگ میموری کی سرگرمی کے درمیان الٹا یو رشتہ

پچھلے تجرباتی اور ماڈلنگ مطالعات نے D1 ریسیپٹر محرک اور کام کرنے والے میموری کے کام انجام دینے والے بندروں میں پریفرنٹل کارٹیکس میں مستقل سرگرمی کے درمیان الٹا U تعلق دکھایا ہے (برونیل اور وانگ، 2001؛ وجیراگھوان ایٹ ال۔، 2007؛ وانگ ایٹ ال۔، 2019)۔ تاخیر کی مدت کے دوران VTA میں ڈوپامائن کی سرگرمی نسبتاً کم ہے لیکن پھر بھی مختصر مدت کے ساتھ الٹی U شکل کا تعلق ہے۔یاداشتچوہے میں کارکردگی (چوئی ایٹ ال۔، 2020)۔ ہمارے ماڈل میں، اس کی تشریح اس طرح کی جا سکتی ہے کہ وی ٹی اے کارٹیکس کو کم درجے کی ڈوپامائن فراہم کرتا رہتا ہے تاکہ کارٹیکل ڈوپامائن کی سطح کو تقسیم شدہ مستقل سرگرمی کے لیے مناسب حدود میں برقرار رکھا جا سکے۔ ہمیں سٹرائٹم میں گھنے D1 اور D2 رسیپٹر لیبلنگ ملے۔ تاہم، ہم نے اپنے کام پر توجہ دی۔یاداشتکارٹیکس اور وی ٹی اے پر ماڈلنگ۔ خاص طور پر، سبسٹینٹیا نگرا پارس کمپیکٹا ڈوپامائن نیوران (جو بنیادی طور پر سٹرائٹم کو نشانہ بناتے ہیں) کی آپٹوجینیٹک ہیرا پھیری میں مخصوص قلیل مدتی میموری اثرات نہیں ہوتے ہیں (چوئی ایٹ ال۔، 2020)۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ سٹرائٹل ڈوپامائن کی رہائی کے بجائے کارٹیکل قلیل مدتی میموری کے لئے زیادہ اہم ہونے کا امکان ہے۔ D1 رسیپٹر کے نقشے اور ٹریک ٹریسنگ ڈیٹا پر مبنی ایک ناول بڑے پیمانے پر ماڈل بنا کر، ہم نے محسوس کیا کہ D1 ریسیپٹر محرک اور کام کرنے والی میموری کے دوران فرنٹل اور پیریٹل پرانتستا میں مسلسل سرگرمی کے درمیان الٹا U تعلق ہے۔ کام کرنے والی میموری کی سرگرمی کا نمونہ حیرت انگیز طور پر تجرباتی طور پر دیکھا گیا جیسا تھا، بندر کارٹیکس میں تاخیر کی مدت کی سرگرمی کے 90 الیکٹرو فزیالوجی مطالعات کے میٹا تجزیہ کے مطابق (لیویٹ ایٹ ال۔، 2017)۔ ماڈل کا تجزیہ کرنے سے معلوم ہوا کہ بین الاصلی رابطوں کا نمونہ کام کرنے والی میموری کی سرگرمی کے پیٹرن کا سب سے مضبوط تعین کنندہ تھا۔

Noudoost and Moore (2011) نے پایا کہ FEF میں D1 مخالف کو انجیکشن لگانے سے V4 میں فائرنگ کی شرح میں اضافہ ہوا۔ اسی طرح، ہمارے ماڈل میں، جب کارٹیکل ڈوپامائن کی سطح ورکنگ میموری کے لیے بہترین حد کے قریب ہوتی ہے (یعنی الٹی U کی چوٹی)، تو مخالف کے ذریعے D1 ریسیپٹر محرک کو کم کرنے سے دوسری چوٹی کے دوران V4 سرگرمی میں اضافہ ہوتا ہے۔ بصری محرک کے ردعمل کا (شکل S3)۔ تاہم، ہمارے ماڈل نے تقسیم شدہ کام پر توجہ دی۔یاداشتبڑے پیمانے پر کارٹیکل سسٹم میں اور توجہ یا فیصلہ سازی کے طریقہ کار کو ننگا کرنے کے لیے نہیں بنایا گیا تھا۔ غیر انسانی پرائمیٹ توجہ کے حالیہ الیکٹرو فزیالوجی اور ماڈلنگ اسٹڈیز نے تجویز کیا ہے کہ حسی پرانتستا میں عصبی سرگرمی پر توجہ کا غالب خالص اثر روکنا ہے (Huang et al., 2019; Yoo et al., 2021)۔ یہ نیوران کے لیے فائرنگ کے ٹھیک ٹھیک اضافے کے ساتھ مطابقت رکھتا ہے جن کا ادراک کرنے والا فیلڈ توجہ کا مرکز ہے، اور قریبی ریسپٹیو فیلڈز کے ساتھ نیوران کی زیادہ روک تھام کے ساتھ مل کر۔ ہم نے دکھایا کہ somatosensory اور visuospatial کام کر رہے ہیں۔یاداشتتاخیر کی مدت کے دوران کام بڑے پیمانے پر اعلی کارٹیکل علاقوں کو اوورلیپ کرتے ہیں۔ یہ امکان ہے کہ، اعصابی سطح پر، یہ نیٹ ورک صرف جزوی طور پر اوورلیپ ہو سکتے ہیں۔ توجہ کے ان مخلوط روکنے والے اور حوصلہ افزا اثرات کی تقلید اور اس ڈگری کی نشاندہی کرنے کے لیے جس میں مختلف قسم کے کامیاداشتایک ہی نیوران کو شامل کریں، مستقبل کے ماڈلز کو فی رقبہ زیادہ عصبی آبادی کی ضرورت ہوگی، شاید ساختی رابطے کے ساتھ، جیسے کہ انگوٹھی (Ardid et al.، 2007)۔ مقامی سرکٹ ماڈلنگ نے پہلے دکھایا ہے کہ ورکنگ میموری کے لیے ڈیزائن کیا گیا سرکٹ فیصلہ سازی کے لیے موزوں ہے (وانگ 2002)۔ ہمارا ماڈل کارٹیکل علاقوں میں تقسیم شدہ فیصلے کے عمل پر غور کرنے کے لیے بھی موزوں ہو سکتا ہے۔

تقسیم شدہ ورکنگ میموری میں پری فرنٹل اور پیریٹل شراکت

ریکارڈنگ ٹکنالوجی (جون ایٹ ال۔، 2017) اور بڑے پیمانے پر کارٹیکل ماڈلز (کیبرل ایٹ ال۔، 2011؛ ​​چوہدری ایٹ ال۔، 2015؛ ہنی ایٹ ال۔ ال۔ زیادہ تر پچھلے بڑے پیمانے پر کارٹیکل ماڈلز نے ریسٹنگ سٹیٹ فنکشنل کنیکٹیویٹی کی نقل تیار کرنے پر توجہ مرکوز کی ہے (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2007) یا تنظیمی ڈھانچے کے ساتھ ساتھ اعصابی سرگرمی کے فروغ (چودھری ایٹ ال۔ ., 2015; Joglekar et al., 2018; Schmidt et al., 2018)، ایک حالیہ ماڈل کی قابل ذکر استثناء کے ساتھ جس نے تقسیم شدہ کام کو نقل کیایاداشت30 کارٹیکل علاقوں کے نیٹ ورک میں (میجیاس اور وانگ، 2021)۔ پچھلی کوششوں کے مقابلے، ہمارے ماڈل میں اضافی طور پر (1) ایک D1 رسیپٹر گریڈینٹ شامل ہے۔ (2) ایک سے زیادہ روکنے والے سیل کی اقسام اور الگ الگ پرامڈل سیل کمپارٹمنٹس؛ (3) کم از کم 33 فیصد زیادہ کارٹیکل علاقے جو مقداری درجہ بندی اور ہدایت یافتہ کنیکٹیویٹی ڈیٹا کے ذریعے جڑے ہوئے ہیں، اور، کچھ اعداد و شمار کے لیے، (4) قلیل مدتی Synaptic plasticity؛ اور (5) کمک سیکھنے کے طریقہ کار کے ساتھ ایک VTA ماڈیول۔ ماڈل کی بڑے پیمانے پر نوعیت نے ہمیں تقسیم شدہ کام میں دماغ کے مختلف علاقوں کے تعاون کی چھان بین کرنے کے قابل بنایا۔یاداشتسرگرمی

کچھ تجرباتی مطالعات کا مقصد کام کرنے میں پریفرنٹل اور پیریٹل کارٹیکس کے تعاون کو الگ کرنا ہے۔یاداشتعارضی غیر فعال ہونے کے ذریعے۔ مثال کے طور پر، Chafee اور Goldman-Rakic ​​(2000) نے بصری کام کے دوران دوسرے علاقے میں سرگرمی اور رویے پر prefrontal یا parietal cortex کو الٹ ٹھنڈا کرنے کے اثرات کا جائزہ لیا۔یاداشتایک ڈسٹریکٹر کے بغیر کام. ٹھنڈک نے ایف ای ایف (ایریا 8) اور قریبی پریفرنٹل کورٹیکس کو متاثر کیا، بشمول پرنسپل سلکس (علاقے 46 اور 9)۔ پیریٹل کورٹیکس کو ٹھنڈا کرنے میں ایل آئی پی کے ساتھ ساتھ ایریاز ڈی پی (ڈورسل پرلیٹ گائرس) کے حصے، 7A، اور 5 شامل ہیں۔ پیریٹل کورٹیکس کو ٹھنڈا کرنے سے کارکردگی پر صرف ایک معمولی اثر کے ساتھ پریفرنٹل فائرنگ کی شرح میں خاطر خواہ کمی واقع ہوئی۔ پریفرنٹل کارٹیکس کو ٹھنڈا کرنے کے نتیجے میں پیریٹل فائرنگ کی شرح میں خاطر خواہ کمی واقع ہوئی اور طرز عمل کی غلطیوں میں بڑا اضافہ ہوا (Chafee and Goldman-Rakic ​​2000)۔ یہ ہمارے تخروپن کے نتائج سے مطابقت رکھتا ہے جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ پریفرنٹل اور پیریٹل غیر فعال ہونا یادداشت کی تاخیر کی سرگرمی کو کم کرنے پر مضبوط اثر ڈال سکتا ہے لیکن اس پیشگی غیر فعال ہونے کے کارکردگی پر بہت زیادہ اثرات ہوتے ہیں (اعداد و شمار 3E اور 3F)۔ سوزوکی اور گوٹلیب (2013) نے GABA-A ریسیپٹر ایگونسٹ مسکیمول کا استعمال کرتے ہوئے LIP اور ڈورسولیٹرل پریفرنٹل کارٹیکس (dlPFC) کے علاقوں کو غیر فعال کیا اور اسی طرح کے ویزو اسپیشل ورکنگ پر کارکردگی کا اندازہ کیا۔یاداشتڈسٹریکٹر محرک کے ساتھ اور بغیر کام۔ ان تجربات میں، نہ تو LIP اور نہ ہی dlPFC غیر فعال ہونے کی وجہ سے بغیر کسی خلفشار کے ٹرائلز میں غلطی ہوئی (سوزوکی اور گوٹلیب، 2013)۔ تاہم، dlPFC کی غیرفعالیت، لیکن LIP نہیں، ڈسٹریکٹرز کے ساتھ ٹرائلز میں غلطیوں میں ڈرامائی اضافہ کا باعث بنی (سوزوکی اور گوٹلیب، 2013)۔ یہ ہمارے تخروپن کے نتائج سے مطابقت رکھتا ہے جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ ڈی ایل پی ایف سی کے عین مطابق زخم چیلنجنگ کام کرنے پر رویے کو متاثر کرتے ہیں۔یاداشتڈسٹریکٹر محرک کے ساتھ ٹرائلز، لیکن بڑے گھاووں کی ضرورت ہوتی ہے تاکہ وہ بغیر کسی خلفشار کے سادہ ورکنگ میموری ٹرائلز میں کارکردگی میں خلل ڈالیں، اور LIP کے گھاووں کا کارکردگی پر صرف ٹھیک اثر پڑتا ہے۔ یہ تقسیم شدہ ورکنگ میموری کے حالیہ ماڈلز سے اتفاق کرتا ہے جو تجویز کرتے ہیں کہ تقسیم شدہ مستقل سرگرمی کو برقرار رکھنے میں پریفرنٹل کورٹیکس کا خاص طور پر اہم کردار ہوسکتا ہے (میجیاس اور وانگ، 2021؛ مرے ایٹ ال۔، 2017)۔ ماڈل کی کارکردگی پر گھاووں کے اثرات حالیہ رپورٹس سے مطابقت رکھتے ہیں جو ظاہر کرتے ہیں کہ ان علاقوں کے درمیان فرق ہے جو عام رویے کے دوران فعال ہوتے ہیں اور ان علاقوں کے درمیان جو حساب کے لیے ضروری ہیں (Pinto et al.، 2019؛ Zatka-Haas et al.، 2021) ) اور یہ کہ کارٹیکل گھاووں کے زیادہ مشکل کاموں میں کارکردگی پر زیادہ اثرات ہوتے ہیں (Pinto et al.، 2019)۔

زیادہ D1 ریسیپٹر کثافت والے علاقوں میں گھاو کام کرنے والی یادداشت میں خلل ڈالتے ہیں۔

کام کرنے والی میموری کی سرگرمی سب سے زیادہ D1 ریسیپٹر کثافت والے علاقوں میں گھاووں کی وجہ سے متاثر ہوئی، ایک ایسی پیشین گوئی جس کا تجرباتی طور پر تجربہ کیا جا سکتا ہے۔ تکلیف دہ دماغی چوٹ والے انسانوں میں اکثر کام کرنے والی میموری کی کمی ہوتی ہے (Dunning et al.، 2016)۔ ان خساروں کے فارماسولوجیکل علاج میں، بشمول ڈوپامینرجک ادویات کے ساتھ، ملی جلی کامیابی حاصل کی ہے (فروڈسٹ-والش ایٹ ال۔، 2017b)۔ ہمارے ماڈل کے مشابہت سے پتہ چلتا ہے کہ D1 ایگونسٹ یا مخالف خاص کارٹیکل علاقوں میں گھاووں کے بعد معمول کی ورکنگ میموری کو بحال کرنے میں کارگر ثابت ہوسکتے ہیں، لیکن صحیح علاج فرد کی بیس لائن کورٹیکل ڈوپامائن کی سطح پر منحصر ہوسکتا ہے۔ کام کرنے والی یادداشت کی کمی کے ساتھ شیزوفرینیا والے افراد کے علاج کے طور پر ڈوپامینرجک دوائیں بھی تجویز کی گئی ہیں (یانگ اور چن 2005)۔ شیزوفرینیا والے افراد میں PV اور SST جین کا اظہار کارٹیکل ورکنگ میموری نیٹ ورک کے متعدد علاقوں میں کم ہو جاتا ہے (Tsubomoto et al.، 2019)۔ ان روکنے والے نیورانوں میں خلل کام کرنے والی یادداشت کے خسارے میں حصہ ڈالنے کا امکان ہے۔ ہمارے ماڈل کی مستقبل کی موافقت کام کرنے والے میموری کے خسارے کی نقالی کی اجازت دے سکتی ہے اور افراد کے لیے ان کے مخصوص اناٹومی، جین کے اظہار، اور کارٹیکل ڈوپامائن کی رہائی یا رسیپٹر کثافت کے نمونوں کی بنیاد پر ممکنہ علاج کی ترغیب دے سکتی ہے (Abi-Dargham et al.، 2002؛ Slifstein et al. ، 2015)۔

سرگرمی خاموش حالت اور مسلسل سرگرمی کے درمیان ڈوپامائن سوئچ

D1 ریسیپٹر محرک کی بہت کم یا زیادہ سطح کے لیے، Synaptic میکانزم کے ذریعے مسلسل سرگرمی کی عدم موجودگی میں محرک کی معلومات کو برقرار رکھنا ممکن تھا۔ فرنٹوپیریٹل تاخیری مدت کی سرگرمی کے بغیر کامیاب میموری کو یاد کرنے کا یہ نمونہ ایک غیر فعال قلیل مدتی میموری ٹریس کی یاد دلاتا ہے جس کے بارے میں سوچا جاتا ہے کہ ''سرگرمی-خاموش'' synaptic میکانزم پر انحصار کرنا ہے (روز ایٹ ال۔ et al. قلیل مدتی Synaptic پلاسٹکٹی کے ساتھ پچھلے ماڈلز نے پریفرنٹل کارٹیکس (Mongillo et al., 2008) میں مقامی سرگرمی پر توجہ مرکوز کی ہے اور اس طرح واضح طور پر یہ ظاہر ہوتا ہے کہ ابتدائی محرک کو نمایاں طور پر پریفرنٹل عصبی سرگرمی میں مشغول ہونا چاہیے اور میموری ٹریس کو مختصر مدت کے ذریعے ذخیرہ کرنا چاہیے۔ مقامی پری فرنٹل کنکشن میں پلاسٹکٹی۔ تاہم، کچھ محرکات کو مضبوط ابتدائی پیشگی ردعمل کے بغیر یاد رکھا جا سکتا ہے۔ ہم نے پایا کہ خاموش میموری ٹریس کو برقرار رکھنے کے لئے حسی سے لے کر فرنٹوپیریٹل علاقوں تک بین علاقائی رابطوں میں قلیل مدتی synaptic پلاسٹکٹی سب سے اہم تھی۔ خاص طور پر، یہ محرک کے لیے ایک مضبوط ابتدائی پیشگی ردعمل کی عدم موجودگی میں سرگرمی-خاموش قلیل مدتی میموری کا ایک ممکنہ طریقہ کار ہے۔ یہ تجویز کیا گیا ہے کہ غیر مخصوص پرجوش یا روک تھام کرنے والے دھارے فعال اور خاموش حالتوں کے درمیان تبدیلی کا سبب بن سکتے ہیں (باربوسا ایٹ ال۔، 2020)۔ ہمارا ماڈل تجویز کرتا ہے کہ ڈوپامائن درحقیقت خاموشی سے فعال حالت میں بدلنے کا سبب بن سکتی ہے۔ درحقیقت، ڈوپامائن اور مسلسل فائرنگ کے درمیان الٹے U تعلقات کی وجہ سے، ٹرائل کے اختتام پر انعام کے لیے ڈوپامائن کا ردعمل بھی مستقل سرگرمی کو ختم کر سکتا ہے۔ ایک اور حالیہ تجویز سے پتہ چلتا ہے کہ سرگرمی خاموش قلیل مدتی ہے۔یاداشتہپپوکیمپل-پریفرنٹل ایپیسوڈک میموری میکانزم کے ذریعے لیا جا سکتا ہے، شاید پرانتستا میں مختصر مدت کے synaptic تبدیلیوں کے ساتھ مل کر (Beukers et al.، 2021)۔ مستقبل کے مطالعے کا مقصد پریفرنٹل پرانتستا (مونگیلو ایٹ ال۔، 2008) کے اندر، حسی علاقوں (یہ کاغذ)، یا ہپپوکیمپس (بیوکرز ایٹ ال۔ سرگرمی خاموش مختصر مدت کے لئےیاداشتپریمیٹ میں ہم نے پایا کہ، سرگرمی خاموش حالت میں، حال ہی میں انکوڈ شدہ محرک کو ہمیشہ سب سے زیادہ مضبوطی سے انکوڈ کیا جاتا تھا، یہاں تک کہ جب یہ ایک خلفشار تھا۔ یہ قلیل مدتی Synaptic میموری ٹریس (Barbosa et al., 2021, 2020) میں غیر متعلقہ محرکات کی غیرضروری انکوڈنگ کی عکاسی کر سکتا ہے۔ اس پیشین گوئی کو برقرار رکھا جانا چاہئے کیونکہ خلفشار کی تعداد میں اضافہ ہوتا ہے۔ سرگرمی خاموش نظام اب بھی پہلے کی محرکات کو ایک محدود وقت کے لیے یاد کرنے کے قابل ہو سکتا ہے جب ایک اور ان پٹ نیٹ ورک کو اس سرگرمی کے پیٹرن کی طرف متوجہ کرتا ہے جو پہلے محرک کی انکوڈنگ کے دوران استعمال کیا جاتا ہے تاکہ پیٹرن کی تکمیل کو متحرک کیا جا سکے۔یاداشت(منوہر وغیرہ، 2019) یا پریشان کن محرکات (Wolff et al.، 2021) کو فعال بھول کر۔ متبادل طور پر، اعصابی سرگرمی میں متعدد مسابقتی یادوں کی نمائندگی کی جا سکتی ہے (Barbosa et al., 2021; Panichello and Buschman, 2021)، جو ایک غیر متعین انتخاب کے طریقہ کار پر انحصار کرے گی اور قلیل مدتی Synaptic تبدیلیوں کے متوازی طور پر واقع ہو سکتی ہے۔ ہمارے ماڈل میں، مسلسل سرگرمی میں ذخیرہ شدہ محرکات (اور اس طرح درمیانی سطح کے ڈوپامائن کی رہائی پر منحصر) خلفشار کے خلاف زیادہ مضبوط تھے، انسانوں میں منشیات کے مطالعے کے مطابق (فیلون ایٹ ال۔، 2017a، 2017b)۔ اس طرح، ڈوپامائن کی رہائی اہم محرکات کی یادوں کو خلفشار سے بچانے کے لیے تقسیم شدہ مستقل سرگرمی میں شامل ہو سکتی ہے۔

ڈوپامائن روک تھام کے ذیلی سیلولر ہدف کو منتقل کرکے خلفشار مزاحمت کو بڑھاتا ہے۔

فعال کام کرنے کی لچکیاداشتماڈل میں ریاست کا انحصار CB/SST خلیات پر ہوتا ہے جو فرنٹل اور parietal cortex میں اہرام کے خلیات کے ڈینڈرائٹس کو حسی علاقوں سے خلفشار ان پٹ کو روکتے ہیں۔ مقامی کارٹیکل سرکٹس پر ماڈلنگ کے پچھلے کام نے تجویز کیا ہے کہ زیادہ ڈینڈرٹک اور کم سومیٹک روکنا ڈسٹریکٹر مزاحمت کو بڑھا سکتا ہے (وانگ ایٹ ال۔ نیٹ ورک (Yang et al.، 2016)۔ ہمارے بڑے پیمانے پر ماڈل میں، CR/VIP خلیات نے ٹارگٹ سلیکٹیو سیلز کے ڈینڈرائٹس کو منتخب طور پر ختم کر دیا، جس سے ٹارگٹ سے متعلقہ سرگرمی کارٹیکل نیٹ ورک کے ذریعے بہہ سکتی ہے۔ بندر کارٹیکس میں D1 ریسیپٹرز CB/SST نیوران پر دیگر انٹرنیورون اقسام کے مقابلے میں زیادہ مضبوطی سے ظاہر ہوتے ہیں (Mueller et al.، 2020)۔ ان جسمانی نتائج سے اتفاق کرتے ہوئے، فرنٹل کورٹیکس سلائس پر ڈوپامائن کا اطلاق ڈینڈرائٹس کی روک تھام کو بڑھاتا ہے اور اہرام کے خلیات کے سوماٹا کی روک تھام کو کم کرتا ہے (گاو ایٹ ال۔، 2003)۔ ہم نے پایا کہ، جب تک کہ مقامی کارٹیکل ایریاز (یا ممکنہ طور پر کورٹیکو-سبکورٹیکل لوپس) مستقل سرگرمی کو برقرار رکھنے کے قابل ہیں، تب تک روک کے توازن کو سوما سے ڈینڈرائٹ میں منتقل کرنے سے مستقل سرگرمی میں محرک کی فعال نمائندگی کو برقرار رکھنے کی اجازت مل سکتی ہے۔ حسی علاقوں سے ان پٹ کو مشغول کرنے سے بچانے کے دوران۔ کارٹیکل علاقوں کی مستقل سرگرمی کو برقرار رکھنے کی صلاحیت خود NMDA پر منحصر حوصلہ افزائی کے ڈوپیمینرجک اضافہ پر منحصر ہے۔ چوہوں میں، مقامی کام کے نمونے کی مدت کے دوران میڈل پریفرنٹل کورٹیکس میں ایس ایس ٹی نیوران کی روک تھامیاداشتکام کارکردگی کو متاثر کرتا ہے اور پیشگی سرگرمی میں غیر متعلقہ معلومات کی نمائندگی کو بڑھاتا ہے (Abbas et al.، 2018)۔ ہمارے ماڈل کے مطابق، یہ تجویز کرتا ہے کہ ایس ایس ٹی نیوران معلومات کو ورکنگ میموری میں داخل کرتے ہیں اور فرنٹوپیریٹل ایریاز میں ایس ایس ٹی نیوران کی روک تھام پریشان کن معلومات کو داخل کرنے کی اجازت دیتی ہے۔ کمک کے ذریعے تقسیم شدہ مستقل سرگرمی کو شامل کرنا سیکھنا۔

تمام محرکات کے جواب میں ڈسٹریکٹر مزاحمت کام کر سکتی ہے۔یاداشتسسٹم نئے، ممکنہ طور پر اہم ان پٹ کے لیے غیر لچکدار اور غیر جوابدہ۔ پچھلے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ پریفرنٹل پرانتستا کو نقصان پہنچانے سے آزمائشوں کے دوران محرکات کے درمیان توجہ تبدیل کرنے کی صلاحیت متاثر ہوتی ہے (Rossi et al.، 2007)۔ ہمارا ماڈل پیشن گوئی کرتا ہے کہ پریفرنٹل کارٹیکس مستقل سرگرمی کے لیے سرگرمی خاموش قلیل مدتی میموری سے زیادہ اہم ہے، جو پریفرنٹل پرانتستا سے باہر قلیل مدتی synaptic تبدیلیوں پر بھروسہ کر سکتی ہے۔ ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ ایک سادہ انعام پر مبنی سیکھنے کا طریقہ کار استعمال کرتے ہوئے، ایک کارٹیکل VTA ماڈل (cf. Braver and Cohen, 2000; Frank 2005) آزمائشوں کے دوران میموری کیو اور ڈسٹریکٹر محرکات کے درمیان الٹ پھیر کے ساتھ ایک کام کامیابی سے انجام دے سکتا ہے۔ ہمارے ماڈل میں، پرانتستا میں ڈوپامائن کی رہائی کا وقت صرف انعام کی پیشن گوئی کرنے والے اشاروں کے جواب میں پورے فرنٹوپیریٹل نیٹ ورک میں تقسیم شدہ مستقل سرگرمی میں مشغول ہونا سیکھا جا سکتا ہے۔ ڈوپامائن نیوران انعام کی پیش گوئی کرنے والے محرکات کے بعد تقریباً 130–150 ایم ایس پھٹ جاتے ہیں، جو فرنٹل کارٹیکل نیوران (ڈی لافوینٹے اور رومو، 2012) میں سرگرمی میں اضافے کے ساتھ موافق ہے۔ کارٹیکل ڈوپامائن کی سست حرکیات کی وجہ سے (مولر ایٹ ال۔، 2014)، ہم تجویز کرتے ہیں کہ ہدف کے محرک کے جواب میں ڈوپامائن کی رہائی میں عارضی اضافہ (چوئی ایٹ ال۔، 2020؛ شلٹز ایٹ ال۔، 1993) کافی ہوسکتا ہے۔ تقسیم شدہ مسلسل سرگرمی کو کئی سیکنڈ تک برقرار رکھنے کے لیے۔ اس طرح یہ طریقہ کار رویے کے لحاظ سے اہم محرکات کے لیے مخصوص کیا جا سکتا ہے جسے خلفشار سے محفوظ رکھا جانا چاہیے یہاں تک کہ جب طرز عمل سے متعلقہ محرکات آزمائش سے آزمائش میں بدل جائیں۔ اس کے برعکس، غیر متعلقہ یا کم نمایاں محرکات کے نتیجے میں ڈوپامائن کا اخراج کم ہوتا ہے اور اسے خاموش میکانزم کے ذریعے یاد رکھا جا سکتا ہے یا بھولا جا سکتا ہے۔ ہم نے ایک بلاک کے اندر ایک جیسی بار بار آزمائشوں کے ساتھ ریورسل لرننگ ٹاسک پر ماڈل کی کارکردگی کی چھان بین کی۔ قدرتی زندگی میں، کوئی بھی دو حالات بالکل ایک جیسے نہیں ہیں۔ یہ امکان ہے کہ دماغ اسی طرح کے حالات کو عام کرتا ہے تاکہ کمک سیکھنے کو عملی طور پر استعمال کیا جاسکے۔ عام کرنے کی یہ صلاحیت پریفرنٹل کورٹیکس میں ڈوپامائن پر منحصر پلاسٹکٹی سے پیدا ہوسکتی ہے (وانگ ایٹ ال۔، 2018)۔ کلاسک انعام-پیش گوئی-غلطی کا مفروضہ ڈوپامائن کو عالمی اسکیلر انعام کی پیشن گوئی کی غلطی کے سگنل کے طور پر مانتا ہے جو spatiotemporally یکساں ہے (Schultz 1998)۔ یہاں ہم مقامی نسبت کی ایک شکل کو اجاگر کرنا چاہتے ہیں اور تجویز کرتے ہیں کہ وسیع ڈوپامائن کی رہائی ہر ایک کارٹیکل علاقے کو D1 ریسیپٹر کثافت فی نیورون کے مطابق متاثر کرے گی۔ حالیہ کام سے پتہ چلتا ہے کہ ڈوپامائن کی رہائی میں وقتی متفاوت ہے، جو ماؤس سٹرائٹم میں لہروں میں جاری ہوتا ہے (حامد ایٹ ال۔، 2021)۔ آیا ایسی ڈوپامائن لہریں پرانتستا میں بھی ہوتی ہیں یا پرائی میٹس میں یہ دیکھنا باقی ہے۔ یہاں تک کہ اگر ڈوپامائن کو پوری پرانتستا میں لہروں میں جاری کیا جاتا ہے، تو اس کا کارٹیکل علاقوں پر اثر یہاں پیش کردہ D1 ریسیپٹر گریڈینٹ پر منحصر ہوگا۔

دوسرے نیوروموڈولیٹری اور سبکورٹیکل سسٹم کے کردار

ڈوپامائن کے علاوہ، دیگر نیوروموڈولیٹر، جیسے کہ ایسٹیلچولین (کروکسن ایٹ ال۔، 2011؛ ​​سن ایٹ ال۔، 2017؛ یانگ ایٹ ال۔، 2013) اور نوراڈرینالائن (آرنسٹن ایٹ ال۔، 2012)، پیشگی تاخیر کی مدت کو متاثر کرتے ہیں۔ ویزو اسپیشل ورکنگ پر فائرنگ اور کارکردگییاداشتکام چولینرجک میکانزم ڈوپیمینرجک میکانزم کی تکمیل کر سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، نیکوٹینک الفا-7رسیپٹرز ڈیپولرائز اہرام کے خلیات NMDA ریسیپٹرز کو میگنیشیم بلاک کو ہٹانے کے ذریعے مشغول ہونے کے قابل بناتے ہیں (Yang et al.، 2013)۔ یہ D1 محرک کے جواب میں presynaptic گلوٹامیٹ کی رہائی میں کمی کی تلافی کر سکتا ہے اور NMDA ٹرانسمیشن (Seamanset al., 2001) پر ڈوپامائن کے جائز اثرات کو فعال کر سکتا ہے۔ Muscarinic M1 ریسیپٹر ایکٹیویشن KCNQ چینلز کو بند کر دیتا ہے، جو D1 محرک کی اعلی سطح کے ہائپر پولرائزنگ اثر میں حصہ ڈالتے ہیں (Arnsten et al., 2012; Galvin et al., 2020)۔ اس طرح M1 محرک ڈوپامائن کی رہائی کی ایک بڑی رینج پر مستقل سرگرمی کو قابل بنا سکتا ہے۔ کام کرنے پر noradrenaline کے اثراتیاداشتسرکٹس ٹارگٹ ایڈرینجک ریسیپٹرز پر منحصر ہیں۔ نوراڈرینالین کی اعتدال پسند ریلیز ایڈرینرجک a2A ریسیپٹرز کو مشغول کرتی ہے، جو ہائپر پولرائزیشن ایکٹیویٹڈ سائکلک نیوکلیوٹائڈ گیٹڈ (HCN) چینلز (آرنسٹن، 2000؛ آرنسٹن ایٹ ال۔، 2012؛ لی اور میئی، 1990؛ آرنسٹن، 1990؛ 2012؛ 2012؛ 2012؛ 1990؛ 1990؛ 2012؛ 1990؛ کیلشیم سائکلک اے ایم پی (سی اے ایم پی) سگنلنگ کو کم کرتے ہوئے ڈی 1 اثرات کی جانچ کریں۔ گریٹر ناریڈرینرجک لیولز a1 اور b1 ریسیپٹرز کو مشغول کرتے ہیں، جو کیلشیم-cAMP سگنلنگ کو فروغ دیتے ہیں اور، اعلیٰ سطح پر، KCNQ اور HCN چینلز (Arnsten et al.، 2020) کے ذریعے منفی رائے فراہم کرتے ہیں۔ نیوروموڈولٹرز کو ورکنگ میموری سے جوڑنے والے مطالعات نے ڈورسولیٹرل پریفرنٹل کورٹیکس پر توجہ مرکوز کی ہے۔ تقسیم شدہ نیٹ ورک کی سرگرمی پر ان اور دیگر نیوروموڈولٹرز کے اثر کے بارے میں بہت کم معلوم ہے جو پریفرنٹل کورٹیکس کے باہر ورکنگ میموری کو زیر کرتا ہے۔ مستقبل کے کام کو الگ الگ نیوروموڈولٹرز کے تعامل پر توجہ مرکوز کرنی چاہئے اور کس طرح نیوروموڈولٹرز کے مختلف امتزاج کی رہائی تقسیم شدہ سرگرمی کے نمونوں اور طرز عمل کو متاثر کر سکتی ہے، ان ریسیپٹرز کی پوری پرانتستا میں مختلف تقسیم کو مدنظر رکھتے ہوئے (فروڈسٹ والش ایٹ ال۔، 2021)۔ سبکورٹیکل ڈھانچے، جیسے تھیلامس، ورکنگ میموری میں اہم کردار ادا کر سکتے ہیں (Fuster and Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Jaramillo, et al., 2019; Watanabe and Funahashi, 2012)۔ مستقبل کے تجربات اور کمپیوٹیشنل ماڈلنگ اسٹڈیز کا مقصد حسی ورکنگ میموری اور موٹر کی تیاری میں تھیلامس کی شراکت کو ختم کرنا ہے (Guo et al.، 2017؛ Watanabe اور

Funahashi, 2012) اور اس ڈگری کو واضح کریں جس میں اس طرح کے میکانزم کو پرجاتیوں میں مشترکہ کیا جاتا ہے۔ جب مناسب وزنی اور ڈائریکٹڈ کنیکٹیویٹی ڈیٹا دستیاب ہو جائے تو مستقبل کے بڑے پیمانے پر کارٹیکل ماڈلز کو مزید ڈھانچے کو بھی ضم کرنا چاہیے، جیسے تھیلامس (جارامیلو ایٹ ال، 2019)، بیسل گینگلیا (وی اور وانگ، 2016)، کلسٹرم، اور سیریبیلم کام کرنے میں ان کی شراکت کی نشاندہی کرنے کے لئےیاداشت.

نتیجہ

ہمیں تجرباتی طور پر کارٹیکل درجہ بندی کے ساتھ ڈوپامائن D1 رسیپٹر کثافت کا میکروسکوپک میلان ملا۔ بندر کارٹیکس کا ایک ناول کنیکٹوم پر مبنی بائیو فزیکل ماڈل بنا کر، جس میں متعدد قسم کے روکنے والے خلیات ہیں، ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ ڈوپامائن کس طرح مضبوطی سے تقسیم شدہ مسلسل سرگرمی کے میکانزم کو مربوط اعلیٰ کارٹیکل علاقوں میں شامل کر سکتا ہے اور نمایاں محرکات کی یادوں کو خلفشار سے بچا سکتا ہے۔ کیونکہ کام کرنے میں معلومات کے اندرونی ہیرا پھیری کے لیے تقسیم شدہ مستقل سرگرمی ضروری ہے۔یاداشت(Masse et al.