حصہ 2: سوڈیم گلوکوز کوٹرانسپورٹر-2 EMPA-REG آؤٹ کام ٹرائل میں Empagliflozin کی روک تھام پر ابتدائی تخمینہ شدہ گلومیرولر فلٹریشن کی شرح 'ڈپ' کی خصوصیات اور مضمرات

رابطہ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ای میل:audrey.hu@wecistanche.com

براہ کرم حصہ 1 کے لیے یہاں کلک کریں۔

علاج کے تعامل کے لیے P < {{0}}.1="" کے="" کٹ="" آف="" کی="" بنیاد="" پر،="" uacr="" کیٹیگریز،="" اور="" انجیوٹینسن="" کنورٹنگ="" انزائم="" انہیبیٹر="" (acei)/اینجیوٹینسن="" ریسیپٹر="" بلاکر="" (arb)="" کا="" بیس="" لائن="" پر="" استعمال="" بعد="" کے="" ملٹی="" ویریٹ="" میں="" شامل="" کیا="" گیا="" تھا۔="" تجزیہ="" کرتا="" ہے="" (شکل="" 2a)۔="" دیگر="" بنیادی="" عوامل،="" جیسے="" عمر،="" hba1c،="" hematocrit،="" اور="" بلڈ="" پریشر="" (bp)،="" ایمپگلیفلوزین="" بمقابلہ="" پلیسبو="" (تعامل="" p=""> 0.1) (ضمنی اعداد و شمار S3) کے ساتھ ابتدائی 'eGFR ڈپ' کے لیے زیادہ یا کم مشکلات سے وابستہ نہیں تھے۔

پسماندہ انتخاب کے ساتھ ملٹی ویریٹ لاجسٹک ریگریشن میں (ماڈل میں تعامل کو برقرار رکھنے کے لیے P < 0.05="" کا="" استعمال="" کرتے="" ہوئے)،="" بیس="" لائن="" پر="" صرف="" موترورک="" علاج="" اور="" kdigo="" خطرے="" کے="" زمرے="" کی="" شناخت="" ابتدائی="" 'egfr="" ڈپ'="" کے="" آزاد="" پیش="" گو="" کے="" طور="" پر="" کی="" گئی="" تھی۔="" ایمپگلیفلوزین="" شکل="" 2b="" ابتدائی="" 'egfr="" ڈِپ'="" کے="" لیے="" ors="" کو="" مجموعی="" طور="" پر="" (بائیں)="" ایمپاگلی="" فلوزن="" کے="" ساتھ="" اور="" 8="" ذیلی="" گروپوں="" میں="" پیش="" کرتا="" ہے="" جس="" میں="" ڈائیورٹک="" استعمال="" اور="" kdigo="" کے="" خطرے="" کے="" امتزاج="" کے="" لیے="" بیس="" لائن="" (دائیں)="" پر="" ہے۔="" کم="" kdigo="" خطرے="" والے="" شرکاء="" میں="" اور="" موتروردک="" علاج="" (n="" ¼="" 1993)="" حاصل="" نہیں="" کر="" رہے="" تھے،="" ابتدائی="" 'egfr="" ڈِپ'="" کے="" لیے="" ایمپگلیفلوزین="" نسبتاً="" کم="" or="" 1.6="" (95="" فیصد="" ci،="" 1.2–2.1)="" کے="" ساتھ="" منسلک="" تھا۔="" تاہم،="" or="" کم="" kdigo="" خطرے="" میں="" 2.7="" (95="" فیصد="" ci،="" 1.9–3.7)="" تک="" بڑھ="">

زمرہ کے شرکاء جو بیس لائن (n ¼ 1182) پر موتروردک تھراپی حاصل کرتے ہیں۔ تیزی سے شدید KDIGO خطرے کا زمرہ مزید ابتدائی 'eGFR ڈِپ' (شکل 2b، دائیں) کے بڑھتے ہوئے خطرے سے منسلک تھا۔

Cistanche گردے کی بیماری میں مدد کر سکتا ہے۔

اس بات کا جائزہ لینے کے لیے کہ آیا ایمپگلیفلوزین کی حوصلہ افزائی 'ای جی ایف آر ڈِپ' کا بڑھتا ہوا خطرہ AEs کے بڑھتے ہوئے خطرے سے وابستہ تھا، ہم نے پیش گوئی کرنے والے بنیادی عوامل کی بنیاد پر شریک ذیلی گروپوں میں مجموعی AEs اور گردے AEs کی چھان بین کی۔ یہ AE تجزیہ مطالعہ کے تفتیش کاروں کی رپورٹنگ پر مبنی تھے۔ کڈنی AEs تنگ معیاری میڈ ڈی آر اے سوال ARF کی رپورٹنگ کا حوالہ دیتے ہیں، جس میں AKI شامل ہے۔ جیسا کہ شکل 3 میں دکھایا گیا ہے، دونوں علاجوں کے اندر، بیس لائن پر ڈائیورٹکس پر شرکاء میں سنگین (فگر 3a) اور گردے (فگر 3b) AEs کی شرح ان شرکاء کے مقابلے میں تھی جن کا ڈائیورٹکس سے علاج نہیں کیا گیا تھا۔ ان شرحوں میں مزید KDIGO خطرے کے زمرے میں اضافہ کیا گیا، خاص طور پر اعلی اور بہت زیادہ KDIGO خطرے میں۔ پیشاب کے علاج اور KDIGO کے خطرے کے زمرے سے قطع نظر، AEs عام طور پر کم یا اسی طرح کے تھے ایمپگلیفلوزین بمقابلہ پلیسبو (شکل 3 اور ضمنی جدول S2)۔

بیس لائن سے ہفتہ 4 تک، کسی بھی ذیلی گروپ (ضمنی جدول S3) میں ایمپگلیفلوزین کے ساتھ مجموعی اور سنجیدہ AE کی شرح میں اضافہ نہیں کیا گیا۔ امپگلیفلوزن کے ذریعے علاج کیے جانے والے شرکاء میں گردے کے AEs کو قدرے بلند کیا گیا تھا (4635 میں سے 48 [0.1 فیصد – 4.9 فیصد] ایمپگلیفلوزین بمقابلہ 2317 میں سے 16 [0.5 فیصد –3.5 فیصد]] پورے پلیسبو کے ساتھ KDIGO خطرہ اور موتروردک استعمال کے گروپ) (ضمنی جدول S3)۔ اس کے علاوہ، گردے کے AEs جو علاج بند کرنے کا باعث بنتے ہیں، زیادہ کثرت سے ایمپگلیفلوزین کے ساتھ رپورٹ کیے گئے، خاص طور پر ان شرکاء میں جن کا علاج بیس لائن پر نہیں کیا گیا (ضمنی جدول S3)۔ تاہم، اس نے کل 84 AEs میں سے صرف 9 مریضوں کو گردے کے واقعات سے متاثر کیا جس کی وجہ سے ایمپگلیفلوزین کا علاج بند ہو گیا، جن میں سے سبھی نے ترجیحی اصطلاح 'گردے کی خرابی' کی اطلاع دی۔

تصویر 2|امپیگلیفلوزین بمقابلہ پلیسبو کے ساتھ 'تخمینی گلوومیرولر فلٹریشن ریٹ (ای جی ایف آر) ڈپ' کے لیے اوڈس ریشوز (او آرز): ملٹی ویریٹ پیشن گوئی تجزیہ (اے) اور ملٹی ویریٹیٹ تجزیہ میں شامل عوامل جن سے ڈائیوریٹک امراض کے عالمی مجموعوں کے 8 ذیلی گروپ برآمد ہوتے ہیں (KDIGO) خطرہ (b)۔ (a) شرکاء نے مطالعہ کی دوائی کی کم از کم 1 خوراک سے علاج کیا جن کے پاس eGFR (دائمی کڈنی ڈیزیز ایپیڈیمولوجی کولابریشن [CKD-EPI]) کی قدریں بیس لائن اور ہفتہ 4 کے لیے دستیاب تھیں۔ یا (95 فیصد اعتماد کا وقفہ [CI]) 'eGFR کے لیے ڈپ' برائے ایمپگلیفلوزین بمقابلہ پلیسبو۔ بیس لائن فیکٹر کے ساتھ لاجسٹک ریگریشن، ٹریٹمنٹ، اور ٹریٹمنٹ کے ساتھ بیس لائن فیکٹر کے تعامل کے لیے P < 0.1="" کے="" ساتھ="" بیس="" لائن="" فیکٹر="" دکھاتا="" ہے۔="" (b)="" شرکاء="" نے="" مطالعہ="" کی="" دوائی="" کی="" کم="" از="" کم="" 1="" خوراک="" سے="" علاج="" کیا="" جن="" کے="" پاس="" ای="" جی="" ایف="" آر="" ویلیوز="" بیس="" لائن="" اور="" ہفتہ="" 4="" کے="" لیے="" دستیاب="" تھیں۔="" یا="" (95="" فیصد="" ci)="" 'ای="" جی="" ایف="" آر="" ڈِپ'="" کے="" لیے="" ایمپیگلیفلوزین="" بمقابلہ="" پلیسبو۔="" (بائیں)="" لاجسٹک="" ریگریشن="" بشمول="" علاج،="" جنس،="" بیس="" لائن="" باڈی="" ماس="" انڈیکس="" کیٹیگری،="" بیس="" لائن="" گلائکیٹیڈ="" ہیموگلوبن="" کیٹیگری،="" بیس="" لائن="" ای="" جی="" ایف="" آر="" کیٹیگری،="" جغرافیائی="" خطہ،="" اور="" عمر۔="" (دائیں)="" مریضوں="" کی="" تعداد="" فی="" ذیلی="" گروپ="" (ڈیوریٹک/کے="" ڈی="" آئی="" جی="" او="" رسک="" زمرہ):="" نمبر/کم،="" 1993؛="" نہیں/اعتدال="" پسند،="" 1063؛="" نمبر/اعلی،="" 511؛="" نہیں/بہت="" زیادہ،="" 215؛="" ہاں/کم،="" 1182؛="" ہاں/اعتدال="" پسند،="" 855؛="" ہاں/اعلی،="" 490؛="" ہاں/بہت="" زیادہ،="" 295۔="" پسماندہ="" انتخاب="" کے="" طریقہ="" کار="" کے="" بعد،="" ملٹی="" ویریٹ="" لاجسٹک="" ریگریشن="" ماڈل="" میں="" ڈائیورٹکس="" کے="" استعمال="" کے="" عوامل="" اور="" kdigo="" کے="" خطرے="" کے="" زمرے="" میں="" بیس="" لائن="" (p="" ¼="" 0.1542)،="" علاج="" (p="" ¼="" {{28})="" شامل="" تھے۔="" }.0006)،="" بنیادی="" لائن="" (p=""><0.0001) پر="" انجیوٹینسن-کنورٹنگ="" انزائم="" انحیبیٹرز/انجیوٹینسن="" ii="" ریسیپٹر="" بلاکرز="" کا="" استعمال،="" اور="" بنیادی="" متغیرات="" (p="" ¼="" 0.0006)="" میں="" ڈائیورٹیکس="" اور="" kdigo="" خطرے="" کے="" زمرے="" کے="" علاج="" کے="" ذریعے="" استعمال۔="" *2012="" کے="" ڈی="" آئی="" جی="" او="" کے="" رہنما="" خطوط="" کے="" مطابق="" گردے="" کی="" دائمی="" بیماری="" (ckd)="" کی="" تشخیص۔="" acei،="" angiotensin-converting="" enzyme="" inhibitor؛="" اے="" آر="" بی،="" انجیوٹینسن="" ریسیپٹر="" بلاکر؛="" uacr،="" پیشاب="" البومین="" سے="" کریٹینائن="" کا="">

سی وی اور گردے کے نتائج کا خطرہ ایمپیگلیفلوزین کے ساتھ تمام ذیلی گروپوں میں پیش گوئی کرنے والے بنیادی عوامل کے ذریعے

CV اور گردے کے نتائج کے مزید تجزیوں کے لیے، پیش گوئی کرنے والے بنیادی عوامل کے 8 ذیلی گروپوں کو 2 گروپوں میں ان کے OR اوپر کے بمقابلہ نیچے یا مجموعی طور پر OR کی بنیاد پر جمع کیا گیا تھا۔ اس طرح، ایسے شرکاء جن میں موتروردک کا استعمال نہ ہو اور کوئی KDIGO خطرہ نہ ہو اور وہ لوگ جو موتروردک استعمال کرتے ہوں اور کم KDIGO

تصویر 3|ابتدائی 'تخمینہ گلوومیرولر فلٹریشن ریٹ ڈپ' کے لیے بنیادی پیشین گوئی عوامل کے ذیلی گروپ کے ذریعے منفی واقعات (AEs): سنگین (a) اور گردے (b) AEs۔ 7 دنوں کے علاج پر حاصل ہونے والے واقعات کا استعمال کرتے ہوئے مطالعہ کی دوائی کی کم از کم 1 خوراک کے ساتھ علاج کرنے والے شرکاء پر مبنی تجزیہ۔ کڈنی AE: ریگولیٹری سرگرمیوں کے لیے تنگ معیاری طبی لغت مطالعہ کے تفتیش کاروں کے ذریعہ رپورٹ کردہ شدید گردوں کی ناکامی سے استفسار کرتی ہے، جس میں ترجیحی اصطلاح ایکیوٹ کڈنی انجری شامل ہے۔ KDIGO، گردے کی بیماری: عالمی نتائج کو بہتر بنانا۔

بیس لائن پر خطرے کو 'OR # 2.7' کے زمرے میں جمع کیا گیا تھا، جب کہ بیس لائن ڈائیورٹک استعمال اور درمیانے درجے سے زیادہ KDIGO کے خطرے والے شرکاء کو زمرہ 'OR > 2.7' میں شامل کیا گیا تھا۔

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (شکل 4a اور ضمنی شکل S4)۔ جب تمام 8 ذیلی گروپوں کی انفرادی طور پر تفتیش کی گئی تو مستقل نتائج حاصل کیے گئے (ڈیٹا نہیں دکھایا گیا)۔

ہفتے 4 کے بعد کے تمام نتائج کے لیے ایونٹ کی شرحیں بڑھے ہوئے یا 'eGFR ڈِپ' کے ساتھ شریک ہونے والوں میں زیادہ تھیں یا ان کے مقابلے میں OR سے نیچے یا مجموعی طور پر OR (Figure 4a اور SupplementaryFigureS4) دونوں ٹریٹمنٹ گروپس میں۔ لہذا، ہم نے 'eGFRdip' کے بغیر کسی نتیجے کے ایسوسی ایشن کا تجزیہ کیا اور CV سے متعلق موت کے خطرے میں قدرے اضافہ کی طرف رجحان پایا (HR, 1.24; 95 فیصد CI, 0.95– 1.62) اور HHF (HR, 1.18) ؛ 95 فیصد CI، 0۔{15}}– 1.63) اور واقعہ یا بگڑتی ہوئی نیفروپیتھی (HR, 1.22; 95 فیصد CI, 1.05– 1.44) کے خطرے میں نمایاں اضافہ ایک 'eGFRdip' کے ساتھ شرکاء، مستقل طور پر empagliin اور placebo علاج کے ساتھ (allPvaluesfortreatment-by-eGFRdip' تعامل 0.5–0.8 کے ارد گرد)۔

سی وی اور گردے کے نتائج پر ایمپگلیفلوزین کے علاج کے اثر پر 'ای جی ایف آر ڈپ' کا اثر: ثالثی کا تجزیہ

اس کے بعد ہم نے اندازہ کیا کہ آیا ان نتائج پر ایمپگلیفلوزین کے علاج کا اثر 'ای جی ایف آر ڈپ' سے متاثر ہوا تھا۔ شکل 4b بنیادی تجزیہ کے بعد ہفتہ 4 کے بعد CV کی موت، HHF، اور واقعہ یا بگڑتی ہوئی نیفروپیتھی کے HRs کو پیش کرتا ہے، اضافی کے بعد HRs کے ساتھ۔ 'ای جی ایف آر ڈِپ' کے لیے ایڈجسٹمنٹ، اس کے ساتھ 'ای جی ایف آر ڈِپ' سے منسوب ٹریٹمنٹ اثر کے نتیجے میں ہونے والے فیصد ثالثی کے ساتھ۔ بنیادی تجزیہ اور ایڈجسٹ شدہ تجزیہ سے علاج کے اثر کے 95 فیصد CIs اوورلیپ ہو گئے، اور 'eGFR ڈِپ' کے نتیجے میں - 14.7 فیصد، - 11.7 فیصد، اور - 10.2 فیصد ایمپگلیلوزین علاج اثر CV کی موت کے لیے ثالثی کیا جا رہا ہے۔ ، HHF، اور واقعہ یا بگڑتی ہوئی نیفروپیتھی، بالترتیب۔

cistanche کے اثرات: گردے کے کام کو بہتر بنائیں

بحث

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 فیصد)۔ ایک اور SGLT2i کے آغاز کے بعد شدید تبدیلیوں کی ڈگری سے قطع نظر eGFR کا استحکام، luseoglifluzin T2D.28 والے جاپانی مریضوں میں حال ہی میں رپورٹ کیا گیا تھا۔

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): بیس لائن ڈائیورٹک استعمال کرنے والے شرکاء اور KDIGO کا خطرہ اعتدال سے زیادہ ہے۔ نتائج علاج، عمر، جنس، بیس لائن باڈی ماس انڈیکس (BMI)، بیس لائن گلائکیٹیڈ ہیموگلوبن (HbA1c)، علاقہ، ذیلی گروپ، اور ذیلی گروپ بہ علاج تعامل کے عوامل کے ساتھ کاکس ریگریشن پر مبنی ہیں۔ (b) ایک 'eGFR ڈِپ' کے ذریعے ثالثی کی گئی ایمپگلیفلوزین ٹریٹمنٹ اثر کا فیصد جس کے نتیجے میں پرائمری ماڈل سے ٹریٹمنٹ اثر کے موازنہ کے ساتھ ماڈل سے ٹریٹمنٹ اثر بھی 'eGFR ڈِپ' کے لیے ہفتہ 4 کے بعد تاریخی تجزیوں کی بنیاد پر ایڈجسٹ کیا گیا۔ Cox متناسب خطرات کا ماڈل استعمال کیا گیا تھا، علاج کے گروپ، عمر، جنس، بیس لائن BMI، بیس لائن HbA1c، بیس لائن eGFR، اور ریجن کے لیے اسٹڈی ڈرگ کی $1 خوراک کے ساتھ علاج کیے جانے والے شرکاء میں جن کی ای جی ایف آر ویلیوز بیس لائن اور ہفتہ 4 دونوں پر دستیاب تھیں۔ HHF، دل کی ناکامی کے لئے ہسپتال میں داخل ہونا؛ HR، خطرے کا تناسب۔

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1.4 ملی گرام/ڈی ایل،14 لیکن تمام آزمائشوں میں اس کی تصدیق نہیں ہوئی۔

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >30 فیصد ای جی ایف آر میں کمی۔ RAAS inhibitors کے ساتھ، ابتدائی eGFR میں کمی کی حد تک علاج کے ردعمل کی نشاندہی کرنے کے بارے میں سوچا جاتا ہے، 14,29 لیکن ہمارے تجزیے میں، ہم نے empaglifozin علاج پر تمام 'eGFR ڈپنگ' زمروں میں طویل مدتی اوسط eGFR کا تقابلی استحکام پایا۔ حال ہی میں کیناگلیفلوزین یا ڈاپگلیفلوزین کے ساتھ علاج کے بارے میں رپورٹ کردہ اعداد و شمار یہ ظاہر کرنے کے لیے کہ ذیابیطس کے مریض گردے کی دائمی بیماری کے اسٹیج 3b–4.34,35 کے مریضوں میں ایمپیگلیفلوزن کے مستقبل کے مطالعے جیسے کہ EMPEROR (NCT03057977، NCT03057977، NCT0357977، NCT35777، NCT575، NCT) (NCT03594110)، 38 ظاہر کر سکتا ہے کہ آیا اس کی تصدیق ایمپگلیفلوزین سے بھی ہو سکتی ہے۔

جڑی بوٹی سیستانچ

موجودہ تجزیے میں، تمام 'ای جی ایف آر ڈپنگ' کیٹیگریز میں ایمپگلیفلوزین کے علاج کے خاتمے کے بعد ای جی ایف آر میں اضافہ ہوا۔ یہ طویل مدتی علاج۔ 39 دلچسپ بات یہ ہے کہ ہمارے مطالعے میں، ایمپگلی فلوزن کے خاتمے کے 1 ماہ بعد میڈین ای جی ایف آر کی قدریں 'ای جی ایف آر نان ڈپر' گروپ میں بھی اسی حد تک بڑھ گئیں جیسے 'ای جی ایف آر انٹرمیڈیٹ' گروپ میں ہوتی ہیں۔ ابتدائی 'ای جی ایف آر ڈِپ' کی نمائش نہ کرنے والے شرکاء میں ای جی ایف آر میں اس طرح کی بہتری ایمپیگلیفلوزن کے ساتھ ابتدائی 'ای جی ایف آر ڈِپ' کی پیتھوفزیالوجی کے بارے میں سوالات اٹھا سکتی ہے۔ اگرچہ tubuloglomerular تاثرات کی بحالی ممکنہ طور پر SGLT2i کے عمل کے طریقہ کار میں گردے کا ایک اہم معاون ہے، 40,41 اضافی گردے کے میکانزم، جیسے نلی نما تحفظ، ہائپوکسیا اور سوزش میں کمی، یا نیٹریوریسس کے طویل مدتی اثرات بھی اس میں حصہ ڈال سکتے ہیں۔ SGLT2i کے ساتھ مشاہدہ شدہ رینپروٹیکٹو اثرات۔ ' اقسام. لہذا، ہم نے ان بنیادی عوامل کی نشاندہی کرنے پر توجہ مرکوز کی جو ایمپگلیفلوزین بمقابلہ پلیسبو کے آغاز کے بعد ابتدائی 'ای جی ایف آر ڈپ' کی پیش گوئی کر سکتے ہیں۔ ڈوریوٹک تھراپی کے شرکاء، خاص طور پر جو لوپ ڈائیورٹیکس اور تھیازائڈز پر تھے، اس طرح کے ابتدائی 'ای جی ایف آر ڈِپ' کا تجربہ کرنے کا زیادہ امکان رکھتے تھے، جس میں KDIGO کے زیادہ خطرے کے زمرے سے اضافی اور آزادانہ طور پر اضافہ ہوا تھا۔ بیس لائن پر ACEi/ARB کے علاج نے بھی OR میں اضافہ کیا 'eGFR ڈِپ' کے لیے ایمپگلیفلوزین بمقابلہ پلیسبو، لیکن ایمپگلیفلوزین ٹریٹمنٹ کے ساتھ تعامل اعداد و شمار کے لحاظ سے غیر اہم تھا، خاص طور پر ملٹی ویریٹیٹ تجزیہ میں۔ اس طرح، ACEi/ARB کا استعمال ابتدائی 'eGFR ڈِپ' والے شرکاء میں ایمپاگلیفلوزین پر 'ای جی ایف آر نان ڈِپرز' کے مقابلے میں زیادہ تھا لیکن ایمپگلیفلوزین کے علاج کے ساتھ 'ای جی ایف آر ڈِپ' کی پیش گوئی نہیں تھی۔ نیز، ہیموڈینامک یا والیوم مارکر، جیسے کہ بیس لائن بی پی، ہیماٹوکریٹ، اور ہیموگلوبن، ایمپگلیفلوزین کی حوصلہ افزائی 'ای جی ایف آر ڈِپ' سے وابستہ نہیں تھے۔

ایمپگلیفلوزین نے AEs کی شرح میں اضافہ نہیں کیا قطع نظر کہ گردے کے خطرے یا بیس لائن پر موتروردک تھراپی۔ سب سے اہم بات، گردے کے AEs کی رپورٹنگ، بشمول AKI، نے کسی بھی ذیلی گروپ میں حفاظتی خدشات کو جنم نہیں دیا۔ ہم نے صرف 4 ہفتے تک ابتدائی علاج کے مرحلے کے لیے گردے کے AEs کا عددی طور پر بلند تناسب پایا، اور کچھ ایسے واقعات جو ایمپگلیفلوزین کے علاج کو بند کرنے کا باعث بنتے ہیں، خاص طور پر ان شرکاء میں جو بیس لائن پر ڈائیورٹیکس پر نہیں تھے۔ تاہم، سبھی نے ترجیحی اصطلاح 'گردوں کی خرابی' کا حوالہ دیا، یہ تجویز کرتا ہے کہ ان AEs نے ابتدائی ایمپگلیفلوزین-حوصلہ افزائی 'eGFR ڈِپ' کی عکاسی کی ہو گی۔ یہ حفاظتی اعداد و شمار RAAS کی روک تھام کے بارے میں یقین دہانی کرنے والے نتائج میں اضافہ کرتے ہیں، علاج کے آغاز کے بعد قابل قبول طور پر محفوظ سمجھے جانے کے بعد eGFR میں 20 فیصد تک کی کمی کے ساتھ۔

ابتدائی 'ای جی ایف آر ڈِپ' کے لیے پیش گوئی کرنے والے عوامل کی بنیاد پر سب گروپس میں ایمپگلیفلوزین کے ساتھ سی وی اور گردے کے نتائج کو مستقل طور پر کم کیا گیا۔ مزید برآں، ایمپگلیفلوزین کا علاج ثالثی تجزیہ میں ہفتہ 4 کے بعد بہتر CV اموات، HHF، اور گردے کے نتائج سے منسلک تھا، جو کہ ابتدائی 'eGFR ڈِپ' کے لیے ایڈجسٹمنٹ کے ذریعے کافی حد تک کمزور نہیں ہوا، جیسا کہ بڑے پیمانے پر اوورلیپنگ CIs کے ساتھ ملتے جلتے HRs کے ذریعے دکھایا گیا ہے۔ یہ اعداد و شمار RAAS کی روک تھام کے لئے پہلے سے رپورٹ کردہ اعداد و شمار سے متضاد معلوم ہوتے ہیں، جس میں ابتدائی 'eGFR ڈِپ' کو گردے کے فائدہ مند نتائج سے وابستہ ایک مثبت پروگنوسٹک مارکر ہونے کی تجویز دی گئی تھی اور ذیابیطس کے مریضوں اور بغیر ذیابیطس کے مریضوں میں گردے کے کام میں کمی کو کم کیا گیا تھا۔ اور خراب گردے کے فعل کے بغیر۔ بڑھتا ہوا خطرہ۔{6}},27,51,52

ہمارا ڈیٹا EMPA-REG OUTCOME پر پچھلے تجزیوں سے حاصل کردہ نتائج کے مطابق ہے، جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ مختلف حالات، 2،53-59 کے ذیلی گروپوں میں ایمپگلیفلوزین کے ساتھ نتائج کی شرحوں کو مستقل طور پر کم کیا گیا تھا، جیسے کہ شرکاء بیس لائن پر ڈائیورٹک پس منظر کی دوائیں استعمال کرتے ہیں۔ ,53 یا کے ڈی آئی جی او کے خطرے والے زمروں میں۔ 60 ہماری تلاشیں بھی CV ثالثی تجزیہ کے نتائج کے مطابق ہیں جو یہ ظاہر کرتی ہیں کہ وقت کے ساتھ ساتھ eGFR کا CV اموات پر ایمپگلیفلوزین کے علاج کے اثر پر کوئی یا صرف نہ ہونے کے برابر اثرات مرتب ہوئے ہیں، جو بنیادی طور پر مارکروں میں تبدیلیوں کے ذریعے ثالثی کی گئی تھی۔ پلازما کا حجم۔23

cistanche کے اثرات: گردے کی بیماریوں کا علاج

حدود

ہمارے مطالعہ کی کئی حدود ہیں۔ سب سے پہلے، یہ ایک CVoutcomes ٹرائل کا پوسٹ ہاک تجزیہ تھا جو پہلے سے متعین نہیں تھا اور تحقیقی نوعیت کا تھا۔ اس کے علاوہ، متعدد جانچ کے لیے اصلاح کا اطلاق نہیں کیا گیا۔ ای جی ایف آر کی صرف ایک ہی پیمائش دستیاب تھی، اور ان کی اعلیٰ حیاتیاتی تغیرات کی وجہ سے، ہم ہر مریض کی صحیح درجہ بندی کرنے میں کامیاب نہیں ہو سکتے تھے۔ اس کے علاوہ، اس تجزیے میں 'ای جی ایف آر ڈپرز' بمقابلہ 'ای جی ایف آر نان ڈپرز' کا بے ترتیب پلیسبو درست موازنہ شامل نہیں تھا، کیونکہ ڈپنگ کیٹیگریز کو بعد از رینڈمائزیشن کی تعریف کی گئی تھی اور ان کی بنیادی خصوصیات میں نمایاں فرق تھا، اور 'ای جی ایف آر ڈِپ' خود ہی تھا۔ ایمپگلیفلوزین کے علاج سے پہلے ہی متاثر ہو چکے ہیں۔ براہ راست موازنہ کے لیے، انفرادی 'ای جی ایف آر ڈپنگ' کے جوابات کے لیے اسٹریٹیفیکیشن کے بعد شرکاء کو بے ترتیب کرنے والے ایک سرشار ٹرائل کی ضرورت ہوگی۔ تاہم، پیش گوئی کرنے والے بنیادی عوامل کی بنیاد پر ذیلی گروپوں کا موازنہ کرتے ہوئے، ہم نے علاج کی بے ترتیبی کو نہیں توڑا اور ایک ایمپگلیفلوزین علاج کے اثر کا اندازہ کرنے کے قابل تھے، اور ہم نے ہفتہ 4 کے بعد ہونے والے نتائج پر 'ای جی ایف آر ڈِپ' کے اثرات پر کچھ روشنی ڈالی۔ ثالثی کے تجزیہ میں

نتائج

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 فیصد تاہم، ایمپگلیفلوزین کا علاج محفوظ معلوم ہوتا ہے اور سی وی اور گردے کے بہتر نتائج سے منسلک ہوتا ہے، قطع نظر اس کے کہ شناخت شدہ بنیادی پیشین گوئی عوامل سے۔ اس کے علاوہ، ابتدائی 'eGFR ڈِپ' کا T2D اور CV کی بیماری والے مریضوں میں ایمپگلیفلوزین کے ساتھ مشاہدہ کیے گئے طویل مدتی CV اور گردے کے فوائد پر کوئی بڑا اثر نہیں پڑا۔

انکشاف

BJK کو IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, Project ZZ-13) سے گرانٹ سپورٹ اور Boehringer Ingelheim سے اعزاز حاصل ہوا ہے۔ IR، MM، اور AKW بوہرنگر انگل ہائیم کے ملازم ہیں، جو ایمپگلیفلوزین بنانے والے ہیں۔ MvE مطالعہ کے وقت Boehringer Ingelheim کا ملازم تھا، اور اب Nestlé Health Science, Epalinges, Switzerland کا ملازم ہے۔ CW نے AstraZeneca، Bayer، Boehringer Ingelheim، Eli Lilly، Mitsubishi، اور MSD سے اعزازیہ کی اطلاع دی۔ MW رپورٹس جو کہ Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia, اور Boston Scientific کے لیے سائنسی مشیر کے طور پر خدمات انجام دے رہی ہے اور درج ذیل نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ گرانٹس کے حامل ہیں: U01 RK212, RK13201, RK201, RK1302, H01, RK1302, RK2013 DK066013, U01 DK1061022۔ GLB سائنسی مشاورتی بورڈ کے ممبر کے طور پر یا مرک، جانسن، نوو نورڈیسک، ایسٹرا زینیکا، بوہرنگر انگل ہائیم، بائر، ریلیپسا، اور ریٹا کے مشیر کے طور پر اور جانسن اور بائر کے لیے اسٹیئرنگ کمیٹی کے رکن کے طور پر خدمات انجام دے رہا ہے (پرنسپل کے تفتیش کار، )۔ DZIC نے Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS, اور Novo Nordisk سے اعزاز حاصل کیا ہے اور Boehringer Ingelheim-Lillysen, Merck, Janssen سے کلینیکل ٹرائلز کے لیے آپریشنل فنڈنگ ​​حاصل کی ہے۔ ، Sanofi، AstraZeneca، اور Novo Nordisk۔ NS نے Amgen، AstraZeneca، Boehringer Ingelheim، Eli Lilly، Novo Nordisk، PFizer، اور Sanofi سے اعزازیہ حاصل کیا ہے اور Boehringer Ingelheim سے فنڈنگ ​​فراہم کی ہے۔ HLH کے AbbVie، Astellas، AstraZeneca، Boehringer Ingelheim، Janssen، Fresenius، اور Merck کے ساتھ مشاورتی معاہدے ہیں، اور تمام اعزازیہ اس کے آجر کو جاتا ہے۔ SEI Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, اور Novo Nordisk سے اعزازی رپورٹ کرتا ہے۔ BZ نے Boehringer Ingelheim، AstraZeneca، اور Novo Nordisk سے گرانٹ سپورٹ حاصل کی ہے اور AstraZeneca، Boehringer Ingelheim، Eli Lilly، Janssen، Merck، Novo Nordisk، اور Sanofi Aventis سے مشاورتی فیس حاصل کی ہے۔

ڈیٹا کا بیان

EMPA-REG OUTCOME ٹرائل کا اسپانسر (Boehringer Ingelheim) کلینیکل اسٹڈی رپورٹس، متعلقہ طبی دستاویزات، اور مریض کی سطح کے کلینیکل اسٹڈی ڈیٹا کے ذمہ دارانہ اشتراک کے لیے پرعزم ہے۔ محققین کو درج ذیل ویب سائٹ کے ذریعے پوچھ گچھ جمع کرانے کے لیے مدعو کیا جاتا ہے: https://trials. Boehringer-ingelheim.com۔

اعترافات

یہ مطالعہ Boehringer Ingelheim & Eli Lilly اور Company Diabetes Alliance کی طرف سے فنڈ کیا گیا تھا۔ میزوں اور اعداد و شمار کی تیاری میں مدد، جس کی مالی مدد Boehringer Ingelheim نے کی، میتھیو اسمتھ، سیلی نیتھ، اور ایلیویٹ سائنٹیفک سلوشنز کے پال ہچکاک نے فراہم کی۔ مصنفین تمام مواد کے لیے مکمل طور پر ذمہ دار ہیں، مخطوطہ کی ترقی کے تمام مراحل میں شامل تھے، اور انھوں نے مخطوطہ کے حتمی ورژن کی منظوری دی ہے۔

سپلیمنٹری میٹریل

ضمنی فائل (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >ایمپگلیفلوزین کے زیر علاج شرکاء میں بیس لائن سے 30 فیصد۔ شکل S2۔ (A) ای جی ایف آر وقت کے ساتھ 'ای جی ایف آر ڈپنگ' زمرہ کے ذریعے پلیسبو سے علاج شدہ شرکاء میں۔ (B) پلیسبو سے علاج کیے جانے والے شرکاء میں علاج اور فالو اپ فی 'ای جی ایف آر ڈپنگ' کیٹیگریز پر آخری قیمت پر ای جی ایف آر کا مطلب ہے۔

شکل S3۔ (A) ایمپگلیفلوزین بمقابلہ پلیسبو کے ساتھ 'ای جی ایف آر ڈِپ' کے لیے او آرز: ڈائیورٹک ذیلی گروپوں کا تجزیہ۔ (B) بنیادی عوامل جو 'ای جی ایف آر ڈِپ' کے ساتھ ایمپگلیفلوزین بمقابلہ پلیسبو کے ساتھ وابستہ نہیں ہیں۔ شکل S4۔ ابتدائی 'eGFR ڈِپ' کے لیے بنیادی پیشین گوئی کرنے والے عوامل کے ذریعے اضافی قلبی اور گردے کے نتائج۔

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 فیصد ٹیبل S2۔ 'ای جی ایف آر ڈِپ' کے لیے پیش گوئی کرنے والے بنیادی عوامل کے ذیلی گروپ کے ذریعے خصوصی دلچسپی کے منفی واقعات۔

ٹیبل S3۔ 'ای جی ایف آر ڈِپ' کے لیے پیشین گوئی کرنے والے بنیادی عوامل کے ذیلی گروپ کے ذریعے خصوصی دلچسپی کے منفی واقعات، ہفتے 4 کی بیس لائن۔

جڑی بوٹی سیستانچ

حوالہ جات

1. زن مین بی، وینر سی، لاچین جے ایم، وغیرہ۔ Empagliflozin، قلبی نتائج، اور قسم 2 ذیابیطس میں اموات۔

2. Wanner C، Inzucchi SE، Lachin JM، et al. Empagliflozin اور ٹائپ 2 ذیابیطس میں گردے کی بیماری کا بڑھنا۔N Engl J Med.2016;375:323-334۔

3. نیل بی، پرکووِک وی، مہافے کے ڈبلیو، وغیرہ۔ قسم 2 ذیابیطس میں کیناگلیفلوزین اور قلبی اور گردوں کے واقعات۔ N Engl J Med.2017;377:644-657۔

4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca MP, et al. ٹائپ 2 ذیابیطس میں ڈیپاگلیفلوزین اور قلبی نتائج۔ N Engl J Med.2019;380:347-357۔

5. Mosenzon O، Wiviott SD، Cahn A، et al. ٹائپ 2 ذیابیطس والے مریضوں میں گردے کی بیماری کی نشوونما اور بڑھنے پر ڈاپگلیفلوزین کے اثرات: ڈیکلر-ٹیمی 58 بے ترتیب ٹرائل کا تجزیہ۔ 2019؛7:606-617۔

6. Perkovic V، Jardine MJ، Neal B، et al. قسم 2 ذیابیطس اور نیفروپیتھی میں کیناگلیفلوزین اور گردوں کے نتائج۔ N Engl J Med.2019;380:2295-2306۔

7. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I, et al. Dapagliflozin ذیابیطس اور ہائی بلڈ پریشر کے مریضوں میں البومینوریا کو کم کرتا ہے جو رینن-انجیوٹینسن بلاکرز حاصل کرتے ہیں۔ ذیابیطس موٹاپا میٹاب۔2016؛18:590-597۔

8. Heerspink HJ، Desai M، Jardine M، et al. کیناگلیفلوزین گلیسیمک اثرات سے آزادانہ طور پر گردوں کے فنکشن کے زوال کی ترقی کو سست کرتا ہے۔ جے ایم سوک نیفرول۔ 2017؛ 28:368-375۔

9. یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن۔ FDA ڈرگ سیفٹی کمیونیکیشن: ایف ڈی اے ذیابیطس کی دوائیوں کیناگلیفلوزین (انووکانا، انوکامیٹ) اور ڈاپگلیفلوزین (فارکسیگا، زیگڈو ایکس آر) کے لیے گردے کی وارننگ کو مضبوط کرتا ہے۔ [06-14-2016]۔ یہاں دستیاب ہے: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin۔ 9 جون 2020 کو رسائی ہوئی۔

10. Nadkarni GN، Ferrandino R، Chang A، et al. SGLT2 inhibitors پر مریضوں میں گردے کی شدید چوٹ: ایک رجحان سے مماثل تجزیہ۔ ذیابیطس کی دیکھ بھال. 2017؛40:1479-1485۔