حصہ 2: Huperzine A اور الزائمر کی بیماری میں اس کا نیورو پروٹیکٹو مالیکیولر سگنلنگ

رابطہ:joanna.jia@wecistanche.com/ واٹس ایپ: 008618081934791

براہ کرم حصہ 1 کے لیے یہاں کلک کریں۔

براہ کرم حصہ 3 کے لیے یہاں کلک کریں۔

Cistanche الزائمر کی بیماری میں مدد کر سکتا ہے۔

3. AD کے خلاف HupA کا نیورو پروٹیکٹو مالیکیولر سگنلنگ

دیneuroprotectiveHupA کے علاج کے اثرات cholinergic سگنلنگ سے نکلتے ہیں، جو نیوروٹروفک عنصر کے اظہار، Synaptic سرگرمی، N-methyl-D-aspartate (NMDA) ریسیپٹر (NMDAR) کی مخالفت، ROS کی ماڈیولیشن، اور نیورونل بقا [3,9] کو بڑھاتا ہے۔

Synaptic vesicle ریلیز ہوپا میں سے ایک ہے۔neuroprotectiveمیکانزم CNS Synapses میں Synaptic vesicle سائیکل کے دوران، Synaptic vesicles فعال نقل و حمل کے ذریعے نیورو ٹرانسمیٹر سے بھرے ہوتے ہیں اور ایک vesicle پول بناتے ہیں۔ بھرے ہوئے ویسیکلز ایکٹو زون میں ڈوب جاتے ہیں، جہاں وہ ایک پرائمنگ ری ایکشن سے گزرتے ہیں جو انہیں Ca2 پلس ٹریگرڈ فیوژن پور اوپننگ [47] کے قابل بناتا ہے۔ اس مرحلے میں، Synaptotagmins Ca2 پلس سینسر کے طور پر کام کرتے ہیں۔ درحقیقت، synaptotagmin- 1 ناک آؤٹ میں نیورو ٹرانسمیٹر کی مطابقت پذیر اور تیزی سے ریلیز کی کمی ہے، جو یہ ظاہر کرتی ہے کہ ان کا کام کتنا متعلقہ ہے [47]۔ HupA Synaptotagmin اظہار کو فروغ دیتا ہے، Synaptic vesicle exocytosis اور neurotransmitter کی رہائی کو بہتر بناتا ہے [48] (ٹیبل 1 دیکھیں)۔

جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، HupA ACHE کو روکتا ہے، لہذا، HupA کے علاج کے بعد، acetylcholine جمع ہو جائے گی۔ Acetylcholine سگنلنگ بنیادی طور پر 7nAChRs اور 4 2nAChRs کے ذریعے کام کرتی ہے، جو سوزش کے خلاف ردعمل پیدا کرتی ہے [39]۔ Acetylcholine سگنلنگ مائٹوجن ایکٹیویٹڈ پروٹین کنازس/ایکسٹرا سیلولر سگنل ریگولیٹڈ کنیزس (MAPK/ERK) پاتھ وے کے ذریعے نیورل پروجینیٹر سیلز کے کام کو موڈیول کرتا ہے، جو کہ HupA کے جواب کے طور پر بھی چالو ہوتا ہے۔neuroprotectiveافعال [49]۔ دماغ سے ماخوذ نیوروٹروفک فیکٹر (BDNF)/tropomyosin ریسیپٹر kinase B (TrkB) سگنلنگ کے ساتھ بھی ایسا ہی ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt serine-threonine kinase پاتھ وے (ٹیبل 1 دیکھیں) کو متحرک کرتا ہے۔ BDNF/TrkB پر منحصر PI3K/TrkB/ریپامائسن (mTOR) سگنلنگ پاتھ وے کے ممالیہ ہدف کو چالو کرنا اپوپٹوس کو دباتا ہے اور نیورونل بقا میں حصہ ڈالتا ہے [50]۔ بیسل فوربرین کولینرجک نیورونز میں بی ڈی این ایف میں چولینرجک اضافہ طویل مدتی پوٹینشن (ایل ٹی پی)، سینیپٹک ٹرانسمیشن (پری اور پوسٹ سینیپٹک سائٹس پر کام کرکے)، اور حوصلہ افزائی نیورو ٹرانسمیٹر گلوٹامیٹ کی پری سینیپٹک ریلیز کو بہتر بناتا ہے۔ اس طرح کولینجک نیورون کے نقصان کو روکتا ہے اور علمی افعال کو محفوظ رکھتا ہے [52,53]۔ آخر میں، HupA ہپپوکیمپس میں فاسفوریلیٹڈ سائکلک اڈینوسین مونو فاسفیٹ ریسپانسیو ایلیمینٹ بائنڈنگ پروٹین (CREB) کی سطح کو بڑھاتا ہے، جو CREB/BDNF راستے میں BDNF کے ساتھ تعامل کرتا ہے، ایک سے زیادہ جین-معرفت-ماحول کے تعاملات میں ضروری ہے [54]۔ اہم میں سے ایکneuroprotectiveHupA کے اثرات مختلف cholinergic میکانزم کے ذریعے A جمع اور نیوروٹوکسائٹی کی بہتری ہے [55]۔ سب سے پہلے، اپنی ACHEI سرگرمی کے ذریعے، HupA ACHE-A کے تعامل میں خلل ڈالتا ہے، جیسا کہ پچھلے حصے میں بیان کیا گیا ہے (تصویر 2 دیکھیں) [19,56,57]، p53-ثالثی نیورونل موت [37] کو کم کرتا ہے۔ HupA پوسٹ سینیپٹک سیل آسنجن مالیکیول نیورولیگین 1 (NL1) [48] کے ساتھ اسی طرح کی کارروائی کرتا ہے۔ NL1 میں ایک ایکسٹرا سیلولر ڈومین ہے جس میں cholinesterases (ChEs) [58,59] سے زیادہ مماثلت ہے۔ NL1 اور A oligomers کے درمیان تعامل کی اطلاع دی گئی ہے۔ NL1 کا پیوریفائیڈ ایکسٹرا سیلولر ChE جیسا ڈومین براہ راست A oligomers سے منسلک ہوتا ہے [60]، اور A oligomers NL1 کے ساتھ حوصلہ افزائی ہپپوکیمپل synapses [61] میں منسلک ہوتا ہے۔ AChE کی طرح، HupA NL1 [46] کے ChE جیسے ڈومین کے ساتھ تعامل کرتا ہے، A -NL1 کے تعامل میں خلل ڈالتا ہے اور oligomerization سے حوصلہ افزائی excitotoxicity کو کم کرتا ہے (ٹیبل 1 دیکھیں)۔ A oligomers کے ساتھ تعامل میں خلل ڈالنے کے علاوہ، HupA A کے جمع ہونے کو بھی کم کرتا ہے۔ اگرچہ HupA کا اے پی پی کی پیداوار پر کوئی اثر نہیں ہوتا ہے، لیکن یہ اس کے کلیویج کو تبدیل کرتا ہے۔

اے پی پی کو دو ممکنہ راستوں میں سے کسی ایک کے ذریعے بند کیا گیا ہے۔ -سیکریٹیز نونامائیلوڈوجینک پاتھ وے میں، اے پی پی کو ایک سیکریٹیز جیسے ڈس انٹیگرین اور میٹالوپروٹینیز ڈومین پر مشتمل پروٹین 10 (ADAM10) کے ذریعے کلیو کیا جاتا ہے، جس سے APP (sAPP) کا حل پذیر ایکٹوڈومین اور ایک جھلی ٹیچرڈ انٹرا سیلولر C-terminalag83 تیار ہوتا ہے۔ )۔ y-secretase کے ذریعے مزید پروسیسنگ C83 کو صاف کرتی ہے، جس سے ایک 3-kDa پیپٹائڈ (P3) اور ایک APP انٹرا سیلولر ڈومین (AICD) [62] حاصل ہوتا ہے۔ P3 اور AICD دونوں نیوروٹروفک اور ہیں۔neuroprotective[26]۔ دوسری طرف، /y-secretase amyloidogenic پاتھ وے میں، کلیویج BACE1 کے ذریعے بنایا جاتا ہے، اور اس سے قدرے چھوٹا حل پذیر اے پی پی ٹکڑا (sAPP) اور ایک C99 ٹکڑا ملتا ہے۔ y-secretase کے ذریعے مزید پروسیسنگ C99 کو بند کر دیتی ہے اور AICD اور A پیپٹائڈ کو جاری کرتی ہے، جو AD پیتھالوجی کی ایک پہچان ہے [62]۔

HupA sAPPa اور C83 کے ٹکڑوں کے اظہار کو بڑھاتا ہے [26,32]، اور یہ خوراک پر منحصر ADAM10 کے جزوی اظہار کو بحال کرتا ہے، جبکہ BACE1 کی جھلی کی نقل مکانی کو کم کرتا ہے، جو BACE1-اے پی پی ایسوسی ایشن کو روکتا ہے (شکل 3 دیکھیں) )۔

ٹیبل 1. ڈیمینشیا سے متعلقہ پیتھالوجیز اور علاج کے اثرات میں HupA کے کولینرجک میکانزم کے مالیکیولر اہداف۔

(AChE: acetylcholinesterase؛ nAChRs: nicotinic acetylcholine ریسیپٹرز؛ Bcl-2: B-cell lymphoma-2؛ Bax: Bcl-2-جیسے پروٹین 4؛ Gsk-3 : گلائکوجن سنتھیس کناز -3 : mTOR: ریپامائسن کا ممالیہ ہدف؛ BDNF: دماغ سے حاصل کردہ نیوروٹروفک عنصر؛ TrkB: tropomyosin receptor kinase B)۔

شکل 3. HupA اے پی پی پروسیسنگ کو منظم کرتا ہے۔ HupA خوراک پر منحصر طور پر ایک -سیکریٹیز کے ذریعہ amyloid precursor پروٹین (APP) کے کلیویج کے ذریعے nonamyloidogenic پاتھ وے کی سرگرمی کو بڑھاتا ہے، جس سے حل پذیر -APP کے ٹکڑے، P3 پیپٹائڈ اور ایک C83 ٹکڑا پیدا ہوتا ہے۔ یہ دونوں neurotrophic اور neuroprotective ہیں اور HupA کے علاج کے بعد اپ ریگولیٹ ہوتے ہیں۔ HupA BACE1 کی سطح کو بھی کم کرتا ہے، a /y-secretase جو گھلنشیل -APP کے ٹکڑے پیدا کرتا ہے جسے amyloidogenic پاتھ وے کے نام سے جانا جاتا ہے، اس کے علاوہ C99 فریگمنٹ جو A پیپٹائڈ بنانے کے لیے کلیو کیا جاتا ہے۔ یہ پراڈکٹس اپوپٹوٹک ردعمل کو متحرک کرتی ہیں، جیسے کہ نیورونل میمبرین بلبنگ اور سیل سکڑنا، جو سیل کی موت کا باعث بنتے ہیں (اے پی پی: امائلائیڈ پریکسر پروٹین؛ بی اے سی ای 1: بیٹا سائٹ امائلائیڈ پریکسر پروٹین کلیونگ انزائم 1؛ ایس اے پی پی: حل پذیر امائلائیڈ پرکرسر پروٹین؛ sAPP: soluble amyloid precursor protein-; پیشگی پروٹین-)۔

mAChRs اور پروٹین کناز C (PKC)/MAPK راستوں کی ایکٹیویشن کو اس اثر کے طریقہ کار کے طور پر تجویز کیا گیا ہے [15,23,46]، نیز ERK1/2 کے فاسفوریلیشن میں HupA ثالثی اضافہ، جو ADAM10 ٹرانسکرپشن کو بھی ریگولیٹ کر سکتا ہے۔ اے پی پی پروسیسنگ کے کولینرجک ماڈیولیشن کا ایک اور طریقہ کار Wnt سگنلنگ کو چالو کرنا ہے۔ Wnt سگنلنگ presynaptic اسمبلی، vertebrate peripheral neuromuscular synapses میں postsynaptic فرق، اسٹیم سیل کی تفریق، اور CNS [63-65] کی نشوونما اور دیکھ بھال میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ حالیہ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ یہ عروقی استحکام، بی بی بی کی سالمیت، اور سوزش کو بھی منظم کرتا ہے [66]۔ کینونیکل Wnt پاتھ وے یا Wnt/ -catenin پاتھ وے میں، Wnt ligands سیل کی سطح پر Frizzled (FZD) اور کم کثافت لیپوپروٹین سے متعلق پروٹین (LRP) خاندانوں کے رسیپٹرز سے منسلک ہوتے ہیں اور کئی سائٹوپلاسمک ریلے اجزاء کو فعال کرتے ہیں، بشمول GSK{{ 13}} اور adenomatous polyposis coli (APC)، آخر میں -کیٹنین کی طرف اشارہ کرتا ہے۔ -کیٹنین نیوکلئس میں داخل ہوتا ہے اور Wnt ٹارگٹ جینز کی نقل کو چالو کرنے کے لیے لیمفائیڈ اینہنسر بائنڈنگ فیکٹر 1 (LEF1) کے ساتھ ایک کمپلیکس بناتا ہے۔ Wnt سگنلنگ پاتھ ویز جو -کیٹنین سے آزاد ہیں ان کو نان کینونیکل پاتھ ویز کہا جاتا ہے، جس میں پلانر سیل پولرٹی (PCP) پاتھ وے شامل ہے، جسے Wnt/Jun N-ٹرمینل kinase (JNK) پاتھ وے بھی کہا جاتا ہے، اور Wnt/Ca2 پلس پاتھ وے [63] (شکل 4 دیکھیں)۔

شکل 4. HupA Wnt سگنلنگ کو متاثر کرتا ہے۔ HupA دونوں کیننیکل اور نان کینونیکل Wnt سگنلنگ کو متاثر کرتا ہے۔ کینونیکل سگنلنگ کے حوالے سے، HupA GSK-3 سرگرمی کو کم کرکے Wnt/ -catenin پاتھ وے کو ماڈیول کرتا ہے۔ HupA GSK-3 / کے فاسفوریلیشن کی سطح کو بڑھاتا ہے، جو کہ -کیٹنین کو مستحکم کرتا ہے اور اس کے ہدف والے جینز کے اظہار کو اپ گریڈ کرتا ہے، جو کہ تاؤ ہائپر فاسفوریلیشن اور نیوروٹوکسیٹی کو روکتے ہوئے Synaptic پلاسٹکٹی اور نیورونل بقا سے متعلق ہے۔ HupA PKC/MAPK سگنلنگ کے ذریعے نان کینونیکل پاتھ وے کے ساتھ بھی تعامل کرتا ہے۔ PKC ایکٹیویشن GSK-3 کی سرگرمی کو بھی روکتا ہے اور -secretase کے اظہار کو بہتر بنانے، A کے جمع ہونے اور نیورونل اپوپٹوسس کو روکنے میں کردار ادا کرتا ہے (Wnt: wingless-related integration site؛ GSK3: glycogen synthase kinase 3؛ PKC: پروٹین کناز C؛ MAPK: mitogen-activated protein kinase)۔

Wnt سگنلنگ کی روک تھام علمی خسارے کا سبب بنتی ہے، ٹاؤ فاسفوریلیشن کو بڑھاتا ہے، A 1-42 پیپٹائڈ کی ارتکاز کو بڑھاتا ہے اور ہپپوکیمپس میں A 42/A 40 کا تناسب بڑھاتا ہے، اور دماغی اسپائنل فلوٹیفائنس کلیئر میں A 1-42 ارتکاز کو کم کرتا ہے۔ بی بی بی میں [18]۔ اس طرح، HupA کے ذریعہ Wnt سگنلنگ کو چالو کرنے سے بوجھ اور علمی خسارے میں بہتری آتی ہے [23,25,32]۔

Wnt سگنلنگ اے پی پی کی نانامیلائیڈوجینک پروسیسنگ کو بھی ماڈیول کرتی ہے، کیونکہ -کیٹنین ٹرانسلوکیشن کے ذریعے Wnt ہدف جینز کی ٹرانسکرپشن ایکٹیویشن اے پی پی پروسیسنگ کو ADAM10 کی طرف لے جاتی ہے جبکہ BACE1 ٹرانسکرپشن کو دباتا ہے، اس طرح Wnt سگنلنگ اور جمع [67] کو جوڑتا ہے، جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے۔ GSK-3 Wnt کے سائٹوپلاسمک ریلے اجزاء میں سے ایک ہے، اور اس کی بڑھتی ہوئی ایکٹیویشن -کیٹنین کے فاسفوریلیشن میں اضافے کا سبب بنتی ہے، جو کہ کیننیکل Wnt سگنلنگ کو روکتا ہے [63]، اور AD کے نشانات جیسے ضرورت سے زیادہ تاؤ پروٹین فاسفوریلیشن اور A جنریشن۔ اس کے علاوہ، یہ دکھایا گیا ہے کہ A PI3K/Akt سگنلنگ کو متاثر کرتا ہے، جس کی وجہ سے GSK-3 کو چالو کیا جاتا ہے۔ یہ ایک فیڈ بیک لوپ بناتا ہے جو تاؤ ہائپر فاسفوریلیشن، نیوروفائبرلری ٹینگل فارمیشن، سینپٹوٹوکسیسیٹی، سائناپٹک نقصان، اور آخر کار نیورونل موت [64] کو اکساتا ہے۔ تاہم، جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا، HupA PKC سگنلنگ کو بڑھاتا ہے، اور PKC GSK-3 کی سرگرمی کو روکتا ہے، ٹاؤ فاسفوریلیشن اور A کی پیداوار کو روکتا ہے (شکل 4 دیکھیں) [32]۔ Wnt اور PKC سگنلنگ کو چالو کرنے کے ذریعے، HupA کا علاج اے پی پی کی نانامیلائیڈوجینک پروسیسنگ کو بچاتا ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ یہ راستے HupA کے مرکزی ہو سکتے ہیں۔neuroprotectiveبوجھ کے خلاف اثرات [32] (ٹیبل 1 دیکھیں)۔ مزید برآں، ان میکانزم کے ذریعے، HupA presynaptic ڈھانچے اور synaptic plasticity کی حفاظت کرتا ہے [26,32,61,68] (ٹیبل 1 دیکھیں)۔

cistanche فارما خصوصیfoالزائمر کی بیماری

HupA غیر cholinergic میکانزم کے ذریعے بھی کام کرتا ہے، mitochondrial ڈھانچے اور فنکشن کے ساتھ ساتھ Fe2 پلس ہومیوسٹاسس کو نشانہ بناتا ہے۔ AD پیتھالوجی میں Mitochondrial perturbations کو بیان کیا گیا ہے، بشمول مورفولوجی میں تبدیلیاں، ایک سمجھوتہ شدہ ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ (TCA) سائیکل، کم سائٹوکوم C (CytoC) آکسیڈیز سرگرمی، اور آکسیڈیٹیو تناؤ [69]۔ A مائٹوکونڈریا میں جمع ہو سکتا ہے، مائٹوکونڈریل پروٹین A - بائنڈنگ الکحل ڈیہائیڈروجنیز (ABAD) کے ساتھ تعامل کرتا ہے، جس کی وجہ سے انتشار پیدا ہوتا ہے جو نیوروٹوکسیٹی اور اپوپٹوس کا باعث بنتا ہے۔ ایک جمع اور مائٹوکونڈریل dysfunction سنجشتھاناتمک نقصان میں ملوث neurodegenerative راستوں کو چالو کرنے کے لئے ہم آہنگی [52,53]. مائٹوکونڈریا انٹرمیمبرن اور انٹراکوسٹل اسپیس سے سائٹو سی جیسے پروٹین کو جاری کرکے اپوپٹوس کا آغاز کرتا ہے، اس کے بعد کیسپیسز اور اپوپٹوس انڈیوسنگ فیکٹر (اے آئی ایف) (ایک کیسپیس سے آزاد اپوپٹوس پاتھ وے) کو چالو کیا جاتا ہے۔ بیرونی جھلی پارمیبلائزیشن مائٹوکونڈریل میٹابولک ناکامی کا باعث بنتی ہے جس کے نتیجے میں مائٹوکونڈریل سوجن اور نیورونل موت ہوتی ہے [69]۔ اس کے نتیجے میں، اے پی پی اوور ایکسپریشن براہ راست تعامل کے ذریعے مائٹوکونڈریل میٹرکس میں NIPSNAP1 پروٹین لوکلائزیشن میں خلل ڈال کر مائٹوکونڈریل فنکشن کو متاثر کر سکتا ہے، برانچڈ چین کے ڈائی ہائیڈرولیپوئل ٹرانساسیلیس اور ڈائی ہائیڈرولیپوئل ٹرانساسیٹیلس اجزاء کے بائنڈنگ کو تبدیل کر سکتا ہے۔ 37] (شکل 5 دیکھیں)۔ HupA سائٹو سی اور کیسپیس کے سائٹوپلاسمک ٹرانسلوکیشن کو روکتا ہے-3 کلیویج [69]، اپوپٹوٹک دلانے والے سگنلز کو کم کرتا ہے (ٹیبل 2 دیکھیں)، اور ممکنہ طور پر اے پی پی کی حوصلہ افزائی مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن کو روکتا ہے۔ [37]۔ HupA glutathione peroxidase (GSH-Px)، سپر آکسائیڈ dismutase (SOD)، اور catalase (CAT) کو بھی اپ گریڈ کرتا ہے، اس طرح آکسیڈیٹیو تناؤ کو روکتا ہے [70]۔ HupA ثالثی نیورو پروٹیکشن میں ممکنہ طور پر ایک برقرار ڈبل جھلی کی بحالی شامل ہے، جو جھلی کی صلاحیت اور اے ٹی پی کی پیداوار کو بحال کرتی ہے، یعنی محفوظ توانائی ہومیوسٹاسس [35,52] (ٹیبل 2 دیکھیں)۔ پروٹومک تجزیہ اس بات کی تصدیق کرتا ہے کہ HupA آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن میں شامل پروٹین کے اظہار کو بڑھاتا ہے [37]۔

شکل 5. HupA A کے سامنے آنے کے بعد مائٹوکونڈریل سالمیت کو بچاتا ہے۔ A مائٹوکونڈریل ڈبل جھلی کو عبور کرتا ہے اور میٹرکس میں جمع ہوتا ہے۔ Mitochondrial perturbations میں مورفولوجی میں تبدیلیاں، سمجھوتہ شدہ TCA سائیکل اور کم CytoC oxidase سرگرمی شامل ہیں۔ خلیے کی موت کا آغاز انٹر میمبرن اور انٹراکوسٹل اسپیس سے پروٹین کو جاری کرکے کیا جاتا ہے جو کیسپیسز اور اے آئی ایف (کیسپیس سے آزاد اپوپٹوسس پاتھ وے) کو چالو کرتے ہیں۔ بیرونی جھلی پارمیبلائزیشن مائٹوکونڈریل میٹابولک ناکامی کا باعث بنتی ہے جس کے نتیجے میں مائٹوکونڈریل سوجن، ROS جمع، اور نیورونل موت ہوتی ہے۔ HupA علاج میٹرکس میں A کے جمع ہونے کے ساتھ ساتھ mitochondrial پروٹین کے ساتھ تعامل کو روکتا ہے۔ HupA CytoC اور اس کے نتیجے میں apoptosis کی رہائی کو روکتا ہے۔ یہ مجموعی طور پر جھلی کے استحکام کو بھی بچاتا ہے، اس طرح مائٹوکونڈریل انزیمیٹک سرگرمی، جھلی کی صلاحیت، اور اے ٹی پی کی تشکیل کی حفاظت کرتا ہے۔ HupA آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن میں شامل پروٹینوں کو بھی افزودہ کرتا ہے، مائٹوکونڈریل سانس کو بہتر بناتا ہے (ABAD: amyloid beta-binding ਸ਼ਰਾਬ dehydrogenase؛ CAT: catalase؛ GSH-PX: glutathione peroxidase؛ SOD: superoxide dismutase؛ ROS: reactive spaces: Cymbengeto؛ انٹرایکٹو اسپیس: سی ایم ایس؛ سی ایم ایس؛ : cytochrome C؛ Cas-3: caspase-3؛ AIF: apoptosis-inducing factor).

ٹیبل 2. ڈیمنشیا سے متعلق اور علاج کے اثرات میں HupA کے نانکولنرجک میکانزم کے مالیکیولر اہداف۔

سائٹوٹیک: سائٹوکوم سی؛ Cas-3: caspase-3; AIF: apoptosis-inducing factor; CAT: catalase; GSH-PX: glutathione peroxidase؛ ایس او ڈی: سپر آکسائیڈ خارج کرنا؛ TFR1: ٹرانسفرن ریسیپٹر 1؛ ROS: رد عمل آکسیجن پرجاتیوں؛ اے پی پی: امائلائڈ پیشگی پروٹین؛ IRP: آئرن ریگولیٹری پروٹین)۔

Fe2 پلس ہومیوسٹاسس کے بارے میں، یہ اطلاع دی گئی ہے کہ AD چوہوں کے ماڈلز میں WT چوہوں کے مقابلے پرانتستا اور ہپپوکیمپس میں Fe2 پلس کی سطح بلند ہوتی ہے۔ اس کے مطابق، ٹرانسفرن ریسیپٹر پروٹین 1 (TFR1) کے اظہار کو APPswe/PS1dE9 چوہوں میں اپ گریڈ کیا گیا ہے، جو Fe2 پلس اپٹیک میں اضافے کی وضاحت کرتا ہے [34]۔ Fe2 پلس ثالثی نیوروڈیجنریشن کی ابتدا -سیکریٹیز سرگرمی کی کمی سے ہوسکتی ہے، نانامیلاآئڈوجینک راستے کو روکتی ہے، جس میں ایک فنکشنل آئرن ریسپانسیو عنصر (IRE) کی وجہ سے اے پی پی کے اظہار میں ایک ساتھ اضافہ ہوتا ہے جس کی نشاندہی اے پی پی پروموٹر میں کی گئی ہے، جس کی وضاحت ہوگی۔ Fe2 پلس علاج کے بعد اے پی پی کی سطح کیوں بڑھ جاتی ہے اور چیلیٹر علاج کے بعد کم ہوتی ہے۔ ایک متبادل وضاحت یہ ہو سکتی ہے کہ اے پی پی کے ترجمہی اظہار کو اے پی پی ایم آر این اے اور آئرن ریگولیٹری پروٹین کے درمیان کلاسک ریپریسر تعامل کے اجراء کے ذریعے ہدایت کی جا سکتی ہے-1 (IRP-1) [34]۔ HupA براہ راست Fe2 plus chelator کے طور پر کام کر سکتا ہے، جس سے APP ترجمہ کرنے کے لیے IRP-1 کی صلاحیت کم ہو جاتی ہے [34]۔ HupA Vivo میں چوہوں میں TFR1 اظہار کو بھی کم کرتا ہے، جو نیوران میں ٹرانسفرن باؤنڈ آئرن (TBI) کی مقدار کو کم کرتا ہے [34] (شکل 6 دیکھیں) (ٹیبل 2 دیکھیں)۔

herba epimedium sagittatum

آخر میں، یہ قابل ذکر ہے کہ HupA nAChRs کو چالو کرنے کے ذریعے proinflammatory cytokines کے اظہار کو کم کرتا ہے۔ کولنرجک اینٹی انفلیمیٹری پاتھ وے کو چالو کرنے سے، سی این ایس میں سوزش کے اضطراب کی افرینٹ آرک کے نتیجے میں دبے ہوئے سوزش والی سائٹوکائن اظہار اور سیسٹیمیٹک سوزش کے ردعمل ہوتے ہیں۔ 7nAChR کی ایکٹیویشن میکروفیجز، مائیکروگلیہ، اور ایسٹروائٹس ایکٹیویشن کو کم کرتی ہے جو پروانفلامیٹری سائٹوکائنز کی پیداوار کو روکتی ہے جبکہ اینٹی سوزش سائٹوکائن اظہار کو تبدیل نہیں کیا جاتا ہے [10,46,71]۔ HupA کے کولنرجک اینٹی سوزش اثرات IL-1، IL-6، اور TNF- سراو اور NF-kB سگنلنگ کو کم کرتے ہیں، نیوروئنفلیمیٹری ردعمل کو کم کرتے ہیں [72]۔

شکل 6. HupA Fe2 پلس ہومیوسٹاسس کو منظم کرتا ہے۔ HupA نیوران کے اندر Fe2 پلس کو جمع ہونے سے روکتا ہے۔ یہ ایک چیلیٹر کے طور پر کام کر سکتا ہے، جبکہ TFR1 کے اظہار کو بھی کم کر سکتا ہے اور سیل میں Fe2 پلس کے اخراج کو روک سکتا ہے۔ نیوران کے اندر Fe2 پلس ارتکاز کو کم کرکے، HupA اے پی پی کے ترجمہ کو کم کرتا ہے۔ Fe2 plus IRP کو ​​باندھتا ہے، اسے APP mRNA سے جاری کرتا ہے جس کا ترجمہ کیا جا سکتا ہے۔ HupA کی موجودگی میں، Fe2 پلس ارتکاز گرتا ہے، اور کم IRP جاری ہوتا ہے، بے معنی اے پی پی کا ترجمہ کیا جاتا ہے۔ HupA ان تمام میکانزم کے ذریعے بالواسطہ طور پر ROS کو کم کرتا ہے (TFR1: Transferrin receptor 1; Tf: transferrin; TBI: Transferrin bound iron; ROS: reactive oxygen species; APP: Amyloid precursor protein; IRP: آئرن ریگولیٹری پروٹین)۔

میموری کے لئے echinacoside