حصہ فور DsbA-L Mitochondionmediated Tubular Cell Apoptosis میں VDAC1 کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور گردے کی شدید بیماری کے بڑھنے میں تعاون کرتا ہے۔

بحث

حالیہ مطالعات سے پتا چلا ہے کہ DsbA-L نے ذیابیطس نیفروپیتھی (DN) (18, 37) میں گردوں کے نلی نما سیل اپوپٹوسس اور مائٹوکونڈریل نقصان کی وجہ سے گلوکوز (HG) کی اعلی سطح کو دبا دیا۔ موجودہ مطالعے میں، ہم نے یہ ظاہر کیا کہ DsbA-L اظہار BUMPT خلیوں میں I/R علاج کے بعد، اور چوہوں اور مریضوں دونوں کے گردے (شکل 1) کی حوصلہ افزائی کی گئی تھی۔ ان نتائج نے پچھلے مضمون کے نتائج کی تصدیق کی جس میں گردوں کے خلیوں کے اندر مائٹوکونڈریا میں DsbA-L کے اظہار کی اطلاع دی گئی تھی (شکل 5)۔ 22 فنکشنل طور پر، ہم نے پایا کہ DsbA-L ثالثی رینل سیل اپوپٹوسس اور مائٹوکونڈریل نقصان AKI کی ترقی کو آگے بڑھاتا ہے جب اس کی حوصلہ افزائی ہوتی ہے۔ اسکیمیا، VAN، اور CLP (اعداد و شمار 2، S1 اور S3)۔ تاہم، یہ عمل HG-حوصلہ افزائی رینل سیل اپوپٹوسس میں DsbA-L کے برعکس تھا۔ یہ فرق نقصان کو برقرار رکھنے والے عوامل اور بیماری کی قسم سے متعلق ہو سکتا ہے۔ میکانکی طور پر، ہم نے پایا کہ DsbA-L نے گردوں کے خلیوں کے مائٹوکونڈریا میں VDAC1 کے ساتھ بات چیت کی اور پھر apoptosis کی حوصلہ افزائی کی۔ ان نتائج کی مزید تصدیق اسکیمیا یا ایکیوٹ انٹرسٹیشل ورم گردہ (AIN) سے متاثرہ AKI مریضوں (شکل S8) سے ہوئی۔ اجتماعی طور پر، اس ڈیٹا نے ظاہر کیا کہ DsbA-L کو AKI کے لیے ایک نیا مداخلتی ہدف سمجھا جا سکتا ہے۔

Cistanche کے فوائد جاننے کے لیے یہاں کلک کریں۔

پچھلے کام میں بتایا گیا تھا کہ DsbA-L نے DN میں گردوں پر ایک اہم حفاظتی اثر ادا کیا ہے۔ اس کے برعکس، ہمارے موجودہ مطالعے نے یہ ظاہر کیا ہے کہ DsbA-L نے UUO.22 میں رینل فبروسس کے بڑھنے میں ثالثی کی تاہم، DsbA-L AKI کا کردار باقی ہے۔ بڑی حد تک نامعلوم. موجودہ مطالعہ میں، ہم نے پایا کہ DsbA-L نے AKI کی ترقی میں ثالثی کی۔ شواہد کی کئی لائنوں نے ان نتائج کی تائید کی۔ سب سے پہلے، PT-DsbA-L-KO نے خاص طور پر اسکیمک AKI (شکل 2) کو کم کیا۔ دوم، DsbA-L کے دستک ڈاؤن نے BUMPT خلیوں میں I/R-حوصلہ افزائی apoptosis کو کم کیا۔ اس کے برعکس، اس اثر کو DsbA-L (شکل 3) کے اوور ایکسپریشن سے بڑھایا گیا۔ تیسرا، PT-DsbA-L-KO نے VAN- اور CLP-حوصلہ افزائی-AKI (اعداد و شمار S1 اور S3) دونوں کو بہتر کیا۔ اجتماعی طور پر، اس اعداد و شمار نے اس بات کی تصدیق کرنے کے لیے مضبوط ثبوت فراہم کیے ہیں کہ قریبی گردوں کے نلیوں میں DsbA-L کا اظہار AKI میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔

Cistanche tubulosa

VDAC1، ایک ملٹی فنکشنل پروٹین، Ca2 پلس ہومیوسٹاسس، آکسیڈیٹیو تناؤ، اور mitochondrial-mediated apoptosis میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ اور مایوکارڈیل I/R چوٹ۔{7}} تاہم، گردے کی بیماری میں VDAC1 کے کردار کے بارے میں بہت کم معلوم ہے۔ ایک حالیہ مقالے نے یہ ظاہر کیا ہے کہ VDAC1 کے عالمی طور پر حذف ہونے سے قربت کی نلیوں میں مورفولوجیکل بحالی، گردے کے فنکشن میں بہتری، اور اسکیمک چوٹ کے بعد رینل فبروسس میں اضافہ ہوا ہے۔ موجودہ مطالعے میں، ہم نے یہ ظاہر کیا کہ اسکیمک چوٹ نے وٹرو میں VDAC1 کے اظہار کی حوصلہ افزائی کی اور AKI کی ترقی کو بڑھایا۔ شواہد کی کئی سطریں AKI:1 PT-VDAC میں VDAC1 کے کردار کی تائید کرتی ہیں BUMPT خلیوں میں VDAC1 دبانے والے I/R-حوصلہ افزائی اپوپٹوس کی روک تھام (شکل 6) 3؛ CLP اور VAN سے حوصلہ افزائی AKI کو PT- VDAC1-KO (اعداد و شمار S2 اور S3) کے ذریعے کم کیا گیا تھا۔ مزید برآں، VDAC1 کے عالمی ناک آؤٹ نے I/R.44 کی وجہ سے ہونے والے مائٹوکونڈریل نقصان کی مرمت کو روکا ہمارے مطالعے نے ثابت کیا کہ VDAC1 کی روک تھام نے گردوں کے خلیوں میں apoptosis کو نمایاں طور پر کم کیا اور اسکیمک چوٹ کی وجہ سے پیدا ہونے والے مائٹوکونڈریل نقصان، اور CLPand VAN-June ماڈل کے ذریعے۔ جیسا کہ اپوپٹوس کی نچلی شرح سے ظاہر ہوتا ہے، مائٹوکونڈریل چوٹ کی کم سطح، کلیویڈ کیسپیس کی کم سطح-3، ​​مائٹوکونڈریا میں بیکس کے جمع ہونے کی نچلی حد، اور سائٹوسول میں Cyt-c کی نچلی سطح (شکل) S1، S2، اور S4)۔ تاہم، I/R کی وجہ سے رینل سیل اپوپٹوسس کے لیے VDAC1 کا ریگولیشن میکانزم موجودہ مطالعے میں غیر واضح ہے، جس نے ہمیں مستقبل کے مطالعے میں اس کو مزید دریافت کرنے کی ترغیب دی۔ اجتماعی طور پر، یہ اعداد و شمار اس حقیقت کی تائید کرتے ہیں کہ گردوں کے قریبی نلیوں میں VDAC1 کا اظہار AKI کی ترقی میں شامل ہے۔

Cistanche ضمیمہ

AKI میں DsbA-L کا کردار بنیادی طور پر VDAC1 پر منحصر ہے۔ سب سے پہلے، PT-DsbA-L KO چوہوں نے VAN- اور CLPInduced AKI (اعداد و شمار S1 اور S3) میں VDAC1 اظہار کی نشان زد کشیدگی کی نمائش کی۔ اس کے برعکس، VDAC1 siRNA یا PT-VDAC1-KO نے VDAC1 (اعداد و شمار 6، S2، اور S4) کے اظہار کو متاثر نہیں کیا۔ دوم، DsbA-L کے اوور ایکسپریشن نے AKI کی I/R-حوصلہ افزائی کی ترقی کو بڑھایا جس کے ساتھ رینل سیل اپوپٹوس کی سطح میں اضافہ ہوا۔ اس اثر کو PTDsbA-L KO چوہوں (شکل S2) میں خاص طور پر کم کیا گیا تھا۔ تیسرا، PT-DsbA-L KO کم ہونے والی اسکیمک چوٹ؛ یہ VDAC1 (شکل 10) کے اوور ایکسپریشن سے الٹ گیا تھا۔ چہارم، DsbA-L siRNA نے نمایاں طور پر I/R-حوصلہ افزائی HK-2 خلیات اپوپٹوس کو کم کیا، یہ اثر VDAC1 پلاسمڈ (فگر S6a-h) کے اوور ایکسپریشن سے الٹ گیا تھا۔ پانچویں، VDAC1 siRNA نے خاص طور پر HK-2 خلیوں کو اپوپٹوسس کو بہتر بنایا، اسے DsbA-L پلازمیڈ (شکل S7a-h) کے زیادہ اظہار سے تقویت نہیں ملی۔ ان اعداد و شمار نے اس حقیقت کی بھرپور تائید کی کہ DsbA-L VDAC1 کو اپ گریڈ کرکے AKI کی ترقی میں ثالثی کرتا ہے۔ آیا DsbA-L براہ راست VDAC1 کے اظہار کو منظم کرتا ہے اس کی مزید تفتیش کی ضرورت ہے۔ موجودہ مطالعے میں، ہمارے شریک IP نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ DsbA-L نے BUMPT خلیوں اور چوہوں اور مریضوں کے گردے (شکل 1 a اور b) دونوں کنٹرول اور I/R گروپس کے مائٹوکونڈریا میں VDAC1 کے ساتھ بات چیت کی۔ DsbA-L اور VDAC1 کی مشترکہ لوکلائزیشن نے co-IP (شکل 5) سے پیدا ہونے والے نتائج کی مزید تصدیق کی۔ یہ تجربات DsbA-L اور VDAC1 کے درمیان براہ راست تعامل کی مکمل تصدیق نہیں کر سکے۔ بایو انفارمیٹکس کی پیشن گوئی، ہمارے آئی پی تجربات کے ساتھ مل کر، اشارہ کرتی ہے کہ DsbA-L نے VDAC1 پروٹین کے امینو ایسڈز 9-13 اور 22-27 کے ساتھ تعامل کیا (شکل 5 c-g)۔ اس طرح، ہمارے اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ DsbA-L نے گردوں کے سیل اپوپٹوسس کو دلانے کے لئے VDAC1 کے ساتھ براہ راست بات چیت کی اور پھر AKI کی ترقی کو آگے بڑھایا۔ اس کے علاوہ، پچھلے مطالعے میں بتایا گیا ہے کہ AKI کے دوران روگجنن اور بحالی میں مائٹوکونڈریل نے ایک اہم کردار ادا کیا۔{57}} اس لیے، ڈیٹا نے یہ بھی تجویز کیا کہ VDAC1 کے ساتھ DsbA-L تعامل کو پیتھولوجیکل کو کم کرنے کے لیے ممکنہ علاج کے ہدف کے طور پر سمجھا جا سکتا ہے۔ AKI کی وجہ سے مائٹوکونڈریل اثرات۔

Herba Cistanche

خلاصہ طور پر، ہم نے یہ ظاہر کیا کہ قریبی نلیاں سے متعلق مخصوص DsbA-L KO چوہوں نے I/R، CLP-، اور VAN-حوصلہ افزائی AKI کی کشندگی کی نمائش کی۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ہم نے یہ بھی پایا کہ VDAC1 DsbA-L کی طرح کام کرتا ہے۔ میکانکی طور پر، DsbA-L نے VDAC1 کے ساتھ بات چیت کی اور پھر گردوں کے خلیوں میں apoptosis کی حوصلہ افزائی کی۔ اسکیمک اور AIN دونوں ٹشوز سے حاصل کردہ ڈیٹا نے یہ ظاہر کیا کہ DsbA-L/VDAC1 محور انسانی AKI میں شامل ہو سکتا ہے۔ ہمارا موجودہ مطالعہ یہ ظاہر کرتا ہے کہ یہ سگنل کا راستہ AKI کے علاج کے ہدف کی نمائندگی کرسکتا ہے۔

Cistanche اقتباس

حوالہ جات

36 Briones R، Weichbrodt C، Paltrinieri L، et al. VDAC کی تعمیری حرکیات اور ذیلی کنڈکٹنگ ریاستوں کا وولٹیج کا انحصار-1۔ بائیوفیس جے 2016؛ 111(6):1223–1234۔

37 Gao P, Yang M, Chen X, Xiong S, Liu J, Sun L. DsbA-L کی کمی ذیابیطس کے گردے کی بیماری میں نلی نما خلیوں کے مائٹوکونڈریل dysfunction کو بڑھا دیتی ہے۔ کلین سائنس (لندن)۔ 2020؛ 134(7):677–694۔

38 شوشن-برماٹز V، Krelin Y، Chen Q. VDAC1 بطور کھلاڑی mitochondria-mediated apoptosis میں اور apoptosis کو ماڈیول کرنے کا ہدف۔ کر میڈ کیم۔ 2017؛ 24(40):4435–4446۔

39 ہیم ایس جے، لی ڈی، یو ایچ، جون کے، شن ایچ، چنگ جے۔ پارکن کے ذریعے مائٹوفگی اور اپوپٹوسس کے درمیان فیصلہ VDAC1 ہر جگہ۔ Proc Natl Acad Sci USA۔ 2020؛ 117(8):4281–4291۔

40 شوشن-برماٹز V، Krelin Y، Shteinfer-Kuzmine A. VDAC1 فنکشن Ca(2 پلس) ہومیوسٹاسس اور سیل کی زندگی اور صحت اور بیماری میں موت۔ سیل کیلشیم۔ 2018؛ 69:81–100۔

41 Magri A, Reina S, De Pinto V. VDAC1 کینسر اور نیوروڈیجنریشن میں فارماسولوجیکل ہدف کے طور پر: اپوپٹوس میں اس کے کردار پر توجہ مرکوز کریں۔ فرنٹ کیم۔ 2018؛ 6:108۔

42 Zhou H, Zhang Y, Hu S, et al. میلاٹونن مائٹوکونڈریل فیوژن-VDAC1-HK2-mPTP-mitophagy محور کو دبانے کے ذریعے اسکیمیا/ریپرفیوژن انجری کے خلاف کارڈیک مائیکرو واسکلیچر کی حفاظت کرتا ہے۔ J Pineal Res. 2017؛63(1)۔

43 Lin D, Cui B, Ren J, Ma J. VDAC1 کا ضابطہ مایوکارڈیل اسکیمیا/ریپرفیوژن کے دوران فین سائکلائیڈائن ہائیڈروکلورائیڈ کے قلبی حفاظتی اثرات میں معاون ہے۔ Exp Cell Res. 2018؛367(2):257–263۔

44 نوواک جی، میگیسی جے، کریگن ڈبلیو جے۔ VDAC1 کو حذف کرنا گردے کی شدید چوٹ کے بعد مائٹوکونڈریل اور رینل فنکشنز کی بحالی میں رکاوٹ ہے۔ بائیو مالیکیولز۔ 2020؛ 10(4):585–607۔

45 بھارگوا پی، شنیل مین آر جی۔ گردے میں مائٹوکونڈریل انرجیٹکس۔ نیٹ ریو نیفرول۔ 2017؛ 13(10):629–646۔

46 سن جے، ژانگ جے، تیان جے، وغیرہ۔ سیپسس سے متاثرہ AKI میں مائٹوکونڈریا۔ جے ایم سوک نیفرول۔ 2019؛ 30(7):1151–1161۔

47 Tang C, Cai J, Yin XM, Weinberg JM, Venkatachalam MA, Dong Z. گردے کی چوٹ اور مرمت میں Mitochondrial کوالٹی کنٹرول۔ نیٹ ریو نیفرول۔ 2021؛17(5):299–318۔

48 جیانگ ایم، بائی ایم، لی جے، وغیرہ۔ مائٹوکونڈریل dysfunction اور AKIto-CKD منتقلی۔ ایم جے فزیول رین فزیول۔ 2020;319(6):F1105– F1F16۔

Xiaozhou Li,a,b,1 Jian Pan,a,b,1 Huiling Li,c Guangdi Li,g Bohao Liu,a,b Xianming Tang,a,b Xiangfeng Liu,f Zhibiao He,a,b Zhenyu Peng,a ,b Hongliang Zhang,a,b Luxiang Wang,a,b Yijian Li,d Xudong Xiang,a,b Xiangping Chai,a,b Yunchang Yuan,e Peilin Zheng,h اور Dongshan Zhang a,b *

ایمرجنسی میڈیسن کا شعبہ، عوامی جمہوریہ چین

b ایمرجنسی میڈیسن اور مشکل امراض کا ادارہ، دوسرا ژیانگیا ہسپتال، سنٹرل ساؤتھ یونیورسٹی، چانگشا، ہنان 410011، عوامی جمہوریہ چین

c شعبہ امراض چشم، عوامی جمہوریہ چین

d محکمہ پیشاب کی سرجری، عوامی جمہوریہ چین

ای ڈپارٹمنٹ آف چیسٹ سرجری، عوامی جمہوریہ چین

f جنرل سرجری کا شعبہ، دوسرا ژیانگیا ہسپتال، عوامی جمہوریہ چین

g ڈیپارٹمنٹ آف پبلک ہیلتھ، سینٹرل ساؤتھ یونیورسٹی، چانگشا، ہنان، عوامی جمہوریہ چین

ایچ ڈیپارٹمنٹ آف اینڈو کرائنولوجی، شینزین پیپلز ہسپتال، جنان یونیورسٹی کا دوسرا کلینیکل میڈیکل کالج، سدرن یونیورسٹی آف سائنس اینڈ ٹیکنالوجی کا پہلا منسلک ہسپتال، شینزین، عوامی جمہوریہ چین

1 Xiaozhou Li اور Jian Pan نے اس مطالعہ میں یکساں تعاون کیا۔