پہلا حصہ ایمرجنسی ڈیپارٹمنٹ/فوری نگہداشت حسب معمول نگہداشت کا ذریعہ اور CKD میں طبی نتائج: دائمی گردوں کی ناکامی کوہورٹ اسٹڈی سے نتائج؟

خلاصہ

آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن کی موجودگی، ایک انتہائی پیچیدہ اور ملٹی فیکٹوریل بیماری، مریضوں کو سنگین قلبی نتائج اور اموات کے خطرے میں ڈال دیتی ہے۔ اس پیتھولوجیکل معدنیات کے عمل کے تحت میکانزم کے بارے میں متعدد بصیرت کے باوجود، ابھی بھی مؤثر علاج معالجے کی کمی ہے جو برتن کی دیوار میں کیلسیفیکیشن کے عمل میں مداخلت کرتی ہے۔ موجودہ اینٹی کیلسیفائنگ علاج ہڈی کی سطح پر نقصان دہ ضمنی اثرات پیدا کر سکتا ہے، کیونکہ آرٹیریل میڈیا کیلکیفیکیشن کو مالیکیولر اور سیلولر طریقے سے جسمانی ہڈیوں کی معدنیات کی طرح منظم کیا جاتا ہے۔ یہ خاص طور پر گردوں کی دائمی بیماری اور ذیابیطس کے مریضوں میں ایک پیچیدگی ہے، جو اس پیتھالوجی کا بنیادی ہدف ہیں، کیونکہ وہ پہلے سے ہی معدنی اور ہڈیوں کے میٹابولزم میں خلل کا شکار ہیں۔ اس جائزے میں آرٹیریل کیلسیفیکیشن سے نمٹنے کے لیے حالیہ علاج کی حکمت عملیوں کا خاکہ پیش کیا گیا ہے، جو ہڈیوں کے معدنیات کے عمل کو متاثر کرنے کی صلاحیت کو واضح کرتا ہے، بشمول عروقی خلیے کی منتقلی، کیلسیفیکیشن روکنے والے اور محرکات، عروقی ہموار پٹھوں کے خلیے (VSMC) کی موت، اور آکسیڈیٹیو تناؤ: کیا وہ دوست ہیں یا دوست؟ ? مزید برآں، یہ جائزہ آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن کا مقابلہ کرنے کے لیے متبادل حکمت عملی کے طور پر غذائی اجزاء اور ایک ہدف شدہ، مقامی نقطہ نظر کو نمایاں کرتا ہے۔ اس انتہائی مروجہ اور جان لیوا بیماری کے لیے osseous ضمنی اثرات پیدا کیے بغیر موثر اور زیادہ درست علاج کے طریقوں کی ترقی کے لیے راہ ہموار کرنا بہت ضروری ہے۔

مطلوبہ الفاظ

آرٹیریل کیلکیفیکیشن؛ ہڈی میٹابولزم؛ سیل کی موت؛ اوکسیڈیٹیو تناؤ؛ دائمی گردے کی بیماری؛ فینوٹائپک منتقلی؛ غذائیت عروقی تھراپی

گردہ پر Cistanche کے اثرات جاننے کے لیے یہاں کلک کریں

تعارف

ایک دعوت کے طور پر بہت اچھا ہے. انسانی جسم میں معدنیات کے عمل کی ایک سچی کہانی۔ ہڈیوں اور دانتوں کا معدنیات ان کی سختی اور مضبوطی کے لیے ضروری ہے، جبکہ معدنیات کا بے قابو ہونا شریانوں اور دل کے والوز جیسی اضافی کنکال کی جگہوں پر ایکٹوپک کیلکیفیکیشن کا باعث بن سکتا ہے۔ قلبی نظام میں کیلشیم فاسفیٹ کرسٹل کی پیتھولوجیکل تعمیر چار الگ جگہوں پر ہوتی ہے: (i) ایتھروسکلروٹک پلاک یا آرٹیریل انٹیما کیلسیفیکیشن، (ii) برتن کی دیوار کی میڈیا پرت یا آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن، جسے Mönckeberg's، arteriosclerosis بھی کہا جاتا ہے۔ ) دل کے والوز یا والوولر کیلسیفیکیشن اور (iv) جلد میں خون کی چھوٹی نالیاں یا کیلسیفیلیکسس۔ اس مقالے کا فوکس آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن پر ہو گا، لیکن ہم کارڈیو ویسکولر کیلسیفیکیشن [1–3] کی دوسری اقسام کے علاج معالجے کے بہترین جائزوں کا حوالہ دیتے ہیں۔ عمر رسیدہ مریض اور ذیابیطس اور گردے کی دائمی بیماری (CKD) سمیت dysmetabolic ریاستوں میں مبتلا ہونے والے، یا تو آسٹیوپوروسس کی موجودگی کے ساتھ یا اس کے بغیر، آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن کی نشوونما کے زیادہ خطرے میں ہیں۔ مزید برآں، کئی جینیاتی طور پر ثالثی شریان کی بیماریوں کو آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن کے ممکنہ آغاز کے طور پر بیان کیا گیا ہے، جن میں سیوڈکسانتھوما ایلاسٹکم (PXE)، CD73 کی کمی (ACDC) کی وجہ سے آرٹیریل کیلکیفیکیشن، عام آرٹیریل کیلکیفیکیشن آف انفینسی (GACI) اور Keutel syndrome [4]۔ 5]۔ آرٹیریل کیلسیفیکیشن کی موجودگی شریانوں کی تعمیل میں کمی اور شریان کی دیوار کی سختی کی وجہ سے دل کی بیماری اور اموات کے بڑھتے ہوئے خطرے کا باعث بنتی ہے، جس کے نتیجے میں قلبی امراض کے بہت سے سنگین نتائج سامنے آتے ہیں، بشمول بائیں ویںٹرکولر ہائپر ٹرافی، ڈائیسٹولک dysfunction، اور کارڈیک فیل ہونا۔ 7]۔

آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن [8,9] کے نمایاں طور پر زیادہ پھیلاؤ اور مریضوں اور معاشرے دونوں پر اس کے زبردست معاشی بوجھ کے باوجود [10]، اب بھی مؤثر فارماسولوجیکل علاج کی کمی ہے۔ موجودہ اینٹی کیلسیفیکیشن کے علاج کو کم افادیت کا سامنا ہے کیونکہ وہ براہ راست آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن سے نہیں نمٹتے بلکہ صرف عام خطرے کے عوامل جیسے ہائپر فاسفیٹیمیا (مثلاً فاسفیٹ بائنڈر) میں ترمیم پر توجہ مرکوز کرتے ہیں۔ اسی طرح، علاج کی یہ حکمت عملی CKD والے مریضوں کی آبادی تک ہی محدود ہے کیونکہ ان کا مقصد CKD سے متعلق مخصوص حالات کو نشانہ بنانا ہے جو گردوں کی خرابی کے بغیر شاذ و نادر ہی دیکھے جاتے ہیں۔ مزید برآں، آج تک کے علاج معدے کے اہم ضمنی اثرات کی وجہ سے محدود علاج کی تعمیل کا سامنا کر رہے ہیں اور جسمانی ہڈیوں کے تحول میں بھی خلل ڈالتے ہیں کیونکہ آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن ہڈیوں کی معدنیات سے بہت زیادہ مشابہت رکھتی ہے [11,12]۔ یہ جائزہ مختلف اینٹی کیلسیفائنگ علاج اور ہڈیوں کی تشکیل پر ان کے اثرات کا ایک جامع جائزہ پیش کرتا ہے اور ممکنہ طور پر نئے اہداف پر روشنی ڈالتا ہے۔ مسلسل تحقیق انتہائی اہمیت کی حامل ہے تاکہ نالی کی دیوار میں کیلسیفیکیشن کے خلاف موثر اور محفوظ علاج تیار کیے جا سکیں، خاص طور پر CKD، ذیابیطس، اور آسٹیوپوروسس کے مریضوں کے لیے کیونکہ وہ پہلے سے ہی ہڈیوں کے معیار سے سمجھوتہ کرتے ہیں۔

Cistanche tubulosa

شریان اور ہڈیوں کی معدنیات کے اہم سیلولر اور مالیکیولر میکانزم کا ایک جائزہ

آرٹیریل کیلسیفیکیشن جسمانی ہڈیوں کی معدنیات سے مشابہت رکھتی ہے، جو کہ اینٹی آرٹیریل کیلسیفیکیشن علاج کی نشوونما کے لیے ایک سمجھوتہ کرنے والا عنصر ہے، کیونکہ CKD، آسٹیوپوروٹک اور ذیابیطس کے مریض، جو بنیادی اہداف ہیں، بھی ہڈیوں کی خرابی کا شکار ہیں۔ اس پیراگراف میں، ہم آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن اور اس جسمانی ہڈیوں کے معدنیات کے اہم پیتھولوجیکل واقعات پر تبادلہ خیال کریں گے۔ اس بات پر بھی زور دیا جاتا ہے کہ آیا آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن کے خلاف حالیہ علاج کی حکمت عملی جسمانی ہڈیوں کی معدنیات کے لیے دوست یا دشمن کے طور پر کام کرتی ہے۔

1. ویسکولیچر میں ہائی فینوٹائپک پلاسٹکٹی کو نشانہ بنانا

عروقی دیوار پانچ اہم سیل اقسام پر مشتمل ہوتی ہے: اینڈوتھیلیل سیل، ویسکولر ہموار پٹھوں کے خلیے (VSMCs)، پیریسیٹس، فائبرو بلاسٹس، اور برتن میں رہنے والے اسٹیم سیل۔ آرٹیریل میڈیا کیلکیفیکیشن ایک سیل ثالثی پیتھولوجیکل عمل ہے، جو بنیادی طور پر VSMCs کے ذریعے چلایا جاتا ہے [13]۔ ان الگ الگ خلیوں میں مقامی بلڈ پریشر (کنٹریکٹائل فینوٹائپ) کو کنٹرول کرنے اور چوٹ لگنے کے بعد شریان کی دیوار کی مرمت کرنے کے لئے اعلی فینوٹائپک پلاسٹکٹی ہوتی ہے (مصنوعی فینوٹائپ)۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ VSMCs اور osteoblasts دونوں ہی mesenchymal اسٹیم سیل سے نکلتے ہیں۔ اس بات کو ذہن میں رکھتے ہوئے، متعدد ان وٹرو/پری کلینیکل مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ بعض پیتھولوجیکل محرکات (یعنی، ہائی کیلشیم اور فاسفیٹ کی سطح [14]، یوریمک ٹاکسن [15]، سوزش، اور آکسیڈیٹیو تناؤ [16]) VSMCs کی منتقلی کو دلاتے ہیں۔ osteo-/chondrogenic phenotype والے خلیات۔ مزید برآں، آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن والے مریض برتن کی دیوار کی میڈیا پرت میں انٹرا میمبرینس (کارٹلیج انٹرمیڈیٹ کے بغیر) اور اینڈوکونڈرل (کارٹلیج انٹرمیڈیٹ کی ہڈی میٹرکس میں تبدیلی) ہڈیوں کی تشکیل دکھاتے ہیں [17]۔ آسٹیو بلوسٹس کی طرح، یہ ٹرانسفرنٹیٹیڈ VSMCs پہلے سے تیار شدہ کیلشیم فاسفیٹ کرسٹل، انزائمز، لپڈز، اور miRNAs سے لدے ایکسٹرا سیلولر میٹرکس ویسیکلز کو اپنے ایکسٹرا سیلولر میٹرکس [18,19] میں جاری کرتے ہیں اور جمع کرتے ہیں۔ VSMCs کی ہڈیوں کی تشکیل کرنے والے فینوٹائپ والے خلیوں میں منتقلی osteo-/chondrogenic مارکر جینوں کے اپ گریجولیشن کے ساتھ ہوتی ہے، بشمول رنٹ سے متعلق ٹرانسکرپشن فیکٹر 2 (Runx2)، الکلائن فاسفیٹیس (Alpl)، سیکریٹڈ فاسفوپروٹین 1 (Spp1) گاما کاربوکسی گلوٹامیٹ پروٹین 2 (Bglap2) [13]۔ حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ایپی جینیٹک ریگولیٹر miRNA-103a اور sirtuin-6، نیز ایک SGK1 (serum- اور glucocorticoid-inducible kinase 1) inhibitor، VSMC کیلکیفیکیشن کو روک کر ہڈی مارکر جینز کی اپ گریجشن کو روکتا ہے۔ Runx2 اور Msh homeobox 2 (Msx2) [20–22]، اس طرح VSMC ٹرانسفرنٹیشن کو آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن کے علاج کے لیے ایک قابل قدر ہدف کے طور پر آگے بڑھاتے ہیں۔ مزید برآں، شریانوں کی سختی، آرٹیریل میڈیا کیلکیفیکیشن کا ایک معروف نتیجہ، میکینیکل محرک سینسر یس سے وابستہ پروٹین (YAP) اور اس کے انتہائی متعلقہ ٹرانسکرپشن کو-ایکٹیویٹر کے ساتھ جوہری نقل مکانی کی سہولت فراہم کرکے VSMCs کی ہڈی کی طرح سوئچنگ کے حق میں ہے۔ شکل (TAZ)۔ اس کے بعد، YAP/TAZ کے نیوکلیئر ٹرانسلوکیشن کے نتیجے میں VSMC [23,24] میں Runx2، Alpl، Spp1، اور SRY-Box ٹرانسکرپشن فیکٹر 9 (Sox9) کے mRNA اظہار کی اپ گریجولیشن ہوتی ہے۔ آرٹیریل کیلسیفیکیشن کو روکنے کا ایک اور نظریہ VSMC ٹرانسفریشن کو آسٹیو-/کونڈروجینک فینوٹائپ کی بجائے ایڈیپوسائٹ فینوٹائپ کی طرف ہلا رہا ہے۔ اڈیپوسائٹس بھی mesenchymal اسٹیم سیل سے پیدا ہوتے ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ایڈیپوجینیسیس ریگولیٹر سکلیروسٹن کو تجویز کیا گیا ہے کہ وہ Wnt/b-catein سگنلنگ جھرن کو دبا کر VSMC کیلسیفیکیشن کو روک دے [25]۔ یہ معلوم ہے کہ ہڈیوں کے خلیوں میں Wnt/b-catein سگنلنگ Runx2 اظہار کی حمایت کرتا ہے جبکہ اڈیپوجینک تفریق کو دباتا ہے [26,27]۔ ہڈیوں کی تشکیل کے خلیات اور ٹرانسفرنٹیٹیٹڈ VSMCs کے درمیان نمایاں مماثلتوں کو دیکھتے ہوئے، اوپر بیان کردہ علاج کے طریقوں کو ہڈیوں کی تشکیل میں مداخلت سے جوڑا گیا ہے [28,29]۔ اگرچہ، ٹرانسفرنٹیٹیڈ VSMCs میں osteo-/chondrogenic marker gene (یعنی Alpl, Spp1, Bglap2) اظہار کی حد آسٹیو بلوسٹس کے مقابلے میں 40-گنا کم ہے [30]۔ اس وجہ سے، یہ جانچنا ضروری ہو گا کہ آیا VSMC ٹرانسفرنشن کو نشانہ بنانے والے ان علاج کی خوراکوں کا انتظام کیا جا سکتا ہے تاکہ ہڈیوں کی معدنیات کو برقرار رکھتے ہوئے صرف ویسکولچر میں کیلسیفیکیشن متاثر ہو۔

عروقی دیوار میں سیل کی ایک اور اہم قسم اینڈوتھیلیل سیلز ہیں جن میں اعلی فینوٹائپک پلاسٹکٹی بھی ہوتی ہے جسے اینڈوتھیلیل ٹو میسینچیمل ٹرانزیشن (اینڈ ایم ٹی) کہا جاتا ہے۔ یہ رجحان فائبرو بلاسٹس/میوفائبروبلاسٹ، آسٹیو بلوسٹس/اوسٹیوسائٹس، کونڈروسائٹس، اور اڈیپوسائٹس [31] کی طرف متعدد تفریق صلاحیتوں کے ساتھ اینڈوتھیلیل خلیات کو حاصل کرتا ہے۔ متعدد ان وٹرو اور ان ویوو مطالعات نے آرٹیریل کیلسیفیکیشن [32–34] میں EndMT کی شمولیت کو ظاہر کیا ہے۔ تاہم، EndMT بنیادی طور پر ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر (TGF)/بون مورفوجینک پروٹین (BMP) سگنلنگ کے ذریعے ریگولیٹ کیا جاتا ہے، جو Runx2 [35,36] کے ٹرانسکرپشن کے حق میں آسٹیو بلاسٹ تفریق اور معدنیات میں بھی اہم کردار ادا کرتا ہے۔ آرٹیریل کیلسیفیکیشن میں EndMT کو نشانہ بنانا پرکشش لگتا ہے، لیکن پھر سے، جسمانی ہڈیوں کی معدنیات پر گہری نظر رکھنی ہوگی۔

آخر میں، شریان کی دیوار کی بیرونی تہہ جسے ایڈوینٹیٹیا بھی کہا جاتا ہے، برتن میں رہنے والے اسٹیم سیلز کے ذریعے رکھا جاتا ہے، بشمول Gli1 پلس سیل یا VSMC پروجینٹرز۔ ایک محرک، جیسے دائمی گردوں کی ناکامی، Gli1 پلس کو برتن کی دیوار کی اندرونی اور درمیانی تہہ کی طرف منتقل کر سکتا ہے، اس کے بعد osteo-/chondrogenic transdifferentiation [37]۔ نیز، شریان کی دیوار کی تمام تہوں میں مشاہدہ کیے جانے والے پیریسیٹس کو ایک قسم کے mesenchymal اسٹیم سیلز [38,39] ہونے کا مشورہ دیا جاتا ہے۔ پیریسیٹس اپنے محرک [40,41] کے لحاظ سے آسٹیو بلوسٹس، کونڈروسائٹس، یا اڈیپوسائٹس میں فرق کر سکتے ہیں۔ مزید برآں، پیریسیٹس دماغ میں میکروفیج کے پیش خیمہ کے طور پر بھی کام کرتے ہیں، جو انہیں آرٹیریل کیلکیفیکیشن کے علاج کے لیے دلچسپ علاج کے اہداف بناتے ہیں کیونکہ وہ کیلکیفائیڈ شریان [42,43] میں کیلشیم فاسفیٹ کرسٹل کی 'کلین اپ' کی سہولت فراہم کر سکتے ہیں۔ تاہم، برتن میں رہنے والے اسٹیم سیلز اور پیریسیٹس کے فینوٹائپک سوئچنگ کو مزید نمایاں کرنے کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہے، خاص طور پر ان کی ہڈی نما مارکر جینز کے اظہار کی سطح بمقابلہ آسٹیو بلوسٹس، ہجرت کی حیثیت، اور آرٹیریل کیلسیفیکیشن کے عمل میں غلبہ کی ڈگری کے بارے میں۔ VSMCs اور endothelial خلیات۔

Cistanche ضمیمہ

2. گردش کرنے والے کیلکیفیکیشن انابیٹرز اور محرکات کو نشانہ بنانا

آرٹیریل کیلسیفیکیشن کے دوران، کیلشیم اور فاسفیٹ کی سیر شدہ سیرم لیول کی غیر فعال بارش بھی ہوتی ہے۔ تاہم، ہمارا جسم اس کیلشیم فاسفیٹ کرسٹل ورن سے بچنے کے لیے کئی کیلسیفیکیشن انحیبیٹرز پیدا کرتا ہے جن میں fetuin-A، pyrophosphate، matrix Gla پروٹین (MGP) اور osteopontin شامل ہیں۔ بدقسمتی سے، مخصوص بیماری کی حالتوں کی موجودگی میں، جیسے کہ CKD، ذیابیطس، آسٹیوپوروسس، یا شریانوں کی کیلسیفیکیشن کی مونوجینک شکلیں، گردش کرنے والے کیلسیفیکیشن محرکات (بشمول سوزش کے ثالث، یوریمک ٹاکسنز، ہائی فاسفیٹ اور/یا کیلشیم کی سطح، ہائی گلوکوزڈ لیول، ہائی بلڈ پریشر) عوامل) اوپری ہاتھ لیں [44]۔ سی کے ڈی کے تناظر میں، کیلشیم اور فاسفیٹ سیرم کی سطح میں عدم توازن کو بحال کرنے کے لیے مریضوں کو معمول کے مطابق فاسفیٹ بائنڈر، وٹامن ڈی اینالاگ، اور کیلسیمیمیٹکس دیے جاتے ہیں [45]۔ تاہم، آرٹیریل کیلسیفیکیشن کے حوالے سے، یہ علاج کم افادیت اور تعمیل کا شکار ہیں اور صرف CKD کے مریضوں تک ہی محدود ہیں کیونکہ ہائپر فاسفیٹیمیا اور کیلسیمیا عام رینل فنکشن والے افراد میں شاذ و نادر ہی دیکھا جاتا ہے (آسٹیوپوروسس کے مریض اور آرٹیریل کیلسیفیکیشن کی مونوجینک شکل والے مریض)۔

متعدد مطالعات نے برتن کی دیوار میں کیلسیفیکیشن کے عمل سے نمٹنے کے لئے کیلسیفیکیشن روکنے والوں کو بڑھانے پر توجہ مرکوز کی ہے۔ پائروفاسفیٹ ایک معروف کیلسیفیکیشن روکنے والا ہے کیونکہ یہ غیر نامیاتی فاسفیٹ کو ہائیڈروکسیپیٹائٹ کرسٹل میں شامل ہونے سے روکتا ہے [46]۔ pyrophosphate کی زبانی انتظامیہ کو یہ خیال کیا جاتا تھا کہ یہ آنتوں کے الکلائن فاسفیٹس کے ذریعے ہائیڈرولیسس کی وجہ سے علاج کی مناسب حکمت عملی نہیں ہے۔ تاہم، محققین نے دکھایا ہے کہ پینے کے پانی کو 0.3 mM پائروفاسفیٹ کے ساتھ ملانے کے نتیجے میں چوہوں میں ٹشو کیلکیفیکیشن میں نمایاں کمی آئی جو آرٹیریل/کنیکٹیو ٹشو کیلسیفیکیشن (PXE اور GACI) کی مونوجینک شکلوں میں مبتلا ہیں [47]۔ مزید برآں، کلینیکل ٹرائلز چل رہے ہیں جس میں pyrophosphate (ClinicalTrials.gov شناخت کنندہ: NCT04868578) زبانی طور پر PXE مریضوں کو دیا جاتا ہے۔ مزید برآں، ٹشو غیر مخصوص الکلائن فاسفیٹیس (TNAP)، جس کا اظہار کیلسیفائیڈ VSMCs کے ذریعے کیا جاتا ہے، پائروفاسفیٹ کے ہائیڈرولیسس کو غیر نامیاتی فاسفیٹ میں ثالثی کرتا ہے [48]۔ حال ہی میں، ہمارے تحقیقی گروپ نے TNAP-inhibitor SBI-425 کو چوہوں میں وارفرین کی حوصلہ افزائی آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن کو روکنے کے قابل ہونے کے ثبوت فراہم کیے جو، تاہم، ہڈیوں کی معدنیات کے ضمنی اثرات کے ساتھ گئے [49]۔ یہ غیر متوقع تھا کیونکہ (i) بیسل TNAP کی سطح VSMCs کے مقابلے آسٹیو بلوسٹس میں 100-گنا زیادہ ہوتی ہے [50]، اس طرح یہ تجویز کرتا ہے کہ TNAP روکنے والے کی خوراک کا آسٹیو بلوسٹس پر معمولی اثر پڑے گا اور (ii) مطالعہ چوہوں نے ہڈیوں کی معدنیات پر کوئی مضر اثرات نہیں دکھائے۔ تاہم، اس بات کی نشاندہی کرنے کی ضرورت ہے کہ چوہوں کے مقابلے چوہوں میں ہڈیوں کے تحول کی پیمائش کرنا زیادہ قابل اعتماد ہے کیونکہ (i) چوہوں میں ہڈیوں کے چھوٹے حصے کی پیمائش کی جاتی ہے اور (ii) چوہوں کی ہڈیوں کی حیثیت کا زیادہ گہرا تعلق ہے۔ انسانوں کو [51]۔ مزید برآں، TNAP-inhibitor SBI-425 adenine-induced CKD چوہا ماڈل [52] میں زیادہ شدید آرٹیریل کیلکیفیکیشن کی ترقی کو روکنے میں ناکام رہا۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ وٹرو تجربات کے ذریعے یہ دکھایا گیا ہے کہ VSMC کیلسیفیکیشن کو روکنا TNAP کی سرگرمی کو بڑھاوا دینے کے ساتھ ہے، جبکہ اس کے برعکس اثر آسٹیو بلاسٹ معدنیات کے دوران دیکھا گیا ہے [50]۔ اس کے علاوہ، TNAP صرف 50 فیصد پائروفاسفیٹ ہائیڈرولیسس کو کنٹرول کرتا ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ دیگر الکلائن فاسفیٹس CKD-حوصلہ افزائی عروقی کیلسیفیکیشن کے عمل میں زیادہ اہم ہو سکتے ہیں [53]۔

کیلسیفیکیشن روکنے والا fetuin-A پہلے سے تشکیل شدہ کیلشیم فاسفیٹ معدنیات کے ساتھ تعامل کرتا ہے جس سے کیلسیپروٹین کے ذرات پیدا ہوتے ہیں۔ یہ ذرات reticuloendothelial نظام کے ذریعے گردش سے صاف ہو جاتے ہیں۔ تاہم، آرٹیریل کیلسیفیکیشن کے دوران، یہ کیلسیپروٹین نینو پارٹیکلز زیادہ گھنے پیک شدہ سوئی کے سائز کے ذرات میں دوبارہ ترتیب سے گزرتے ہیں اور شریانوں میں تیز ہو جاتے ہیں [54,55]۔ مزید برآں، fetuin-A کی کم گردش کرنے والی سطحیں CKD کے مریضوں میں ڈائیلاسز [56] میں ہائی کیلسیفیکیشن سکور سے منسلک ہیں۔ حال ہی میں، ایک دلچسپ دوا SNF472 کا استعمال کورونری آرٹری کیلسیفیکیشن (فیز 2 کلینیکل ٹرائلز) اور کیلسیفیلیکسس (فیز 3 کلینیکل ٹرائل) کو ہیموڈیالیسس [57-60] پر گردوں کی بیماری کے آخری مرحلے کے مریضوں میں کیا گیا ہے۔ SNF472 Myo-inositol hexakisphosphate (IP6) کی ایک انٹراوینس فارمولیشن ہے، ایک قدرتی فائیٹیٹ پروڈکٹ۔ یہ مرکب ایک امید افزا علاج ہے کیونکہ یہ کیلشیم کے ٹھوس ذخائر (ہائیڈروکسیپیٹائٹ) کی نشوونما اور تشکیل کو نشانہ بناتا ہے جبکہ مفت کیلشیم کو متاثر نہیں کرتا ہے، اس طرح ہائپوکالسیمیا کے خطرے سے بچتا ہے اور آرٹیریل کیلسیفیکیشن [61] کی ایٹولوجی سے آزاد علاج کی افادیت کا مظاہرہ کرتا ہے۔ تاہم، SNF472 کی ایک اہم خرابی اس کی مختصر پلازما نصف زندگی اور معمولی طاقت ہے، جسے ہیمو ڈائلیسس سیشن کے دوران ڈائیلاسز مشین کے ذریعے اس دوا کو انجیکشن لگا کر ختم کیا جاتا ہے۔ یہ CKD مریضوں کے اسٹیج 3–4 کے لیے SNF472 کے استعمال کو محدود کر دیتا ہے جو ڈائیلاسز سے نہیں گزر رہے ہوتے بلکہ پہلے سے ہی قلبی کیلکیفیکیشن تیار کر رہے ہوتے ہیں۔ اس وجہ سے، Schantl et al کے ریسرچ گروپ. IP6 (یعنی، (OEG2)2-IP4) [62] کے مزید فارماسولوجیکل طور پر مستحکم مشتق تیار کر رہا ہے۔ ہڈی کے بارے میں، تاہم، (OEG2)2-IP4-علاج شدہ CKD چوہوں [62] میں آسٹیوائڈ جمع ہونے اور اس کے نتیجے میں ہڈیوں کی معدنیات کے درمیان عدم توازن دیکھا گیا۔ اس کے علاوہ، SNF472 (600 mg) کی سب سے زیادہ انٹراوینس ڈوز نے کورونری آرٹری کیلسیفیکیشن [63] کے آخری مرحلے کے گردوں کی بیماری کے مریضوں میں ہڈیوں کے معدنی کثافت کو کم کیا، جس سے ہدف کی آبادی میں اینٹی آرٹیریل کیلسیفیکیشن علاج کے ساتھ احتیاط کی ضرورت کی طرف اشارہ کیا گیا۔ پہلے سے ہی ہڈی کی حیثیت سے سمجھوتہ.

آخر میں، ہم وٹامن K پر منحصر کیلسیفیکیشن روکنے والوں کے گروپ کی وضاحت کرتے ہیں۔ گاما کاربو آکسیلیشن یا ایم جی پی کے ایکٹیویشن، گروتھ گرفتاری کے لیے مخصوص 6 (Gas6)، اور گلو پر مشتمل جمنے والے عوامل، جیسے پروٹرومبن [64-66] کے لیے وٹامن K کی ضرورت ہے۔ وٹامن K کی کمی CKD کی آبادی میں ایک غالب خصوصیت ہے اور اس طرح شریانوں کی کیلسیفیکیشن [67,68] کے لیے ایک اچھی طرح سے قائم خطرے کا عنصر بھی ہے۔ مثال کے طور پر، ایم جی پی کا وٹامن K پر منحصر گاما کاربو آکسیلیشن BMP2 کو اس کے رسیپٹر سے منسلک کرنے میں مداخلت کرکے اور VSMCs کے osteo-/chondrogenic transdifferentiation کو روکتا ہے [69]۔ حالیہ مطالعات سے یہ بھی معلوم ہوا ہے کہ جمنا شریانوں کے کیلکیفیکیشن کے عمل میں اہم کردار ادا کر سکتا ہے۔ پروٹین سے منسلک uremic ٹاکسن کے طویل مدتی نمائش نے CKD چوہوں کی شہ رگ میں کیلسیفیکیشن کی حوصلہ افزائی کی اور اس کا تعلق جمنے والے راستوں (یعنی خارجی/اندرونی پروتھرومبن ایکٹیویشن پاتھ وے) کے اپ گریجولیشن سے تھا [70]۔ یہ Kapustin et al. کے نتائج کے مطابق تھا، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ Gla پر مشتمل کوایگولیشن عوامل پروتھرومبن، پروٹین C اور S نے VSMC کیلکیفیکیشن کو روکا ہے [66]۔ مزید برآں، گیس 6، ایک اور وٹامن K پر منحصر کیلسیفیکیشن روکنے والا، اینڈوتھیلیل سیلز اور VSMCs کو اپوپٹوس [71] میں جانے سے روک کر اپنے اینٹی آرٹیریل کیلسیفیکیشن اثرات مرتب کرتا ہے۔ آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن کے عمل میں وٹامن K پر سیل ڈیتھ کا اثر اگلے پیراگراف میں زیر بحث آئے گا۔ ایک ساتھ لے کر، CKD مریضوں میں وٹامن K کی حالت کو بحال کرنا ایک درست اینٹی آرٹیریل کیلسیفیکیشن تھراپی ہوگی۔ تاہم، ایک حالیہ ملٹی سینٹر کے بے ترتیب کنٹرول شدہ ٹرائل سے پتہ چلتا ہے کہ ہیموڈیالیسس کے مریضوں میں وٹامن K کے مخالفوں کی واپسی نے 18 ماہ کے بعد آرٹیریل کیلسیفیکیشن کی ترقی کو متاثر نہیں کیا [71]۔ دوسری طرف، اس پر ابھی بھی کچھ بحث باقی ہے کہ آیا CKD اور ذیابیطس کے مریضوں کو وٹامن K کے سپلیمنٹس (میناکینون- 4 اور 7 کی شکل میں) دینا مناسب/مؤثر ہے یا نہیں [72–74]۔ وٹامن K سپلیمنٹیشن کے اینٹی آرٹیریل کیلسیفیکیشن اثرات کو ظاہر کرنے کے لیے بڑے بے ترتیب طبی مطالعات کے ساتھ ساتھ طویل مشاہدات کی بھی ضرورت ہے۔

معیاری Cistanche

3. ویسکولیچر میں سیل کی موت کے واقعات کو نشانہ بنانا

ویسکولر سیل ٹرانسفرنٹیشن اور پرو اور اینٹی کیلسیفائنگ عوامل کے درمیان عدم توازن کے بعد، وی ایس ایم سی کی موت عروقی میں کیلکیفیکیشن کے آغاز میں ایک مرکزی عمل ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ، ہیموڈیالیسس سے گزرنے والے بچوں کے مریضوں میں VSMC کی موت میں اضافہ ہوتا ہے اور ہیموڈالیسس کے علاج کا آغاز آرٹیریل کیلسیفیکیشن کے آغاز سے منسلک ہوتا ہے، جو پہلے سے شروع ہوتا ہے، اوورٹ کیلسیفیکیشن [75] میں منتقل ہوتا ہے۔ نیز ، مہذب انسانی VSMCs جو uremic مریضوں سے سیرم کے سامنے آتے ہیں نے وسیع پیمانے پر VSMC کی موت کو ظاہر کیا [76]۔ VSMC سے ماخوذ اپوپٹوٹک باڈیز، جو کہ اعلیٰ کیلشیم کی مقدار سے مالا مال ہیں، ایکسٹرا سیلولر میٹرکس میں جاری ہوتی ہیں اور کرسٹل کے جمع کرنے کے لیے ایک بہترین نائیڈس کے طور پر کام کرتی ہیں [77,78]۔ سیلولر ڈی این اے بھی VSMC کی موت پر جاری کیا جاتا ہے، جس کا مظاہرہ برتن کی دیوار میں کیلشیم فاسفیٹ کرسٹل کو تیز کرکے آرٹیریل کیلسیفیکیشن شروع کرنے کے لیے کیا گیا ہے [79]۔ اگرچہ (i) Proudfoot اور اس کی ٹیم نے بیس سال پہلے ہی تجویز کیا تھا کہ VSMC کی موت آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن [77,78] اور (ii) پٹیل وغیرہ کی نشوونما میں اہم کردار ادا کرتی ہے، ظاہر ہوا کہ VSMC کیلسیفیکیشن سے وابستہ تھا۔ اپوپٹوسس میں 50 فیصد اضافہ جبکہ آسٹیو بلاسٹ کی عملداری میں کوئی تبدیلی نہیں آئی [30]، جسمانی ہڈیوں کی تشکیل پر نقصان دہ اثرات ڈالے بغیر VSMC موت کو نشانہ بنانے والا کوئی موثر علاج ابھی تک تیار نہیں کیا گیا ہے۔ مثال کے طور پر، کیسپیس انحیبیٹر ZVAD.fmk نے انسانی VSMC نوڈولس میں کیلسیفیکیشن کو اینٹی پاپٹوٹک اثرات کے ذریعے روکا [77]، اور اپوپٹوٹک جسموں کی پختگی اور رہائی کو روکنے کے لیے کیسپیس انحبیشن کا بھی مظاہرہ کیا گیا [80]۔ چونکہ کیسپیسز آسٹیوجینیسیس [81,82] میں شامل غیر اپوپٹوٹک کرداروں کو بھی انجام دیتے ہیں اور پین-کیسپیس روکنا کئی اوسٹیوجینک جینز [81,83] کے اظہار میں اہم تبدیلیوں کا نتیجہ ہے، سطح پر ان ممکنہ اینٹی آرٹیریل کیلسیفیکیشن علاج کے اثرات۔ ہڈی کی مزید تحقیقات کی ضرورت ہے. اپوپٹوٹک سیل کی موت کو روکنے کے علاوہ، کیسپیس روکنے والوں کو apoptosis سے necrosis [84,85] کی طرف سوئچ کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ نیکروٹک سیل کی موت ایتھروسکلروسیس کی ایک معروف پہچان ہے [86–88]۔ اپوپٹوٹک باڈیز، جو ان کی جھلی کی سالمیت کو محفوظ رکھتی ہیں، تیزی سے اور مؤثر طریقے سے فاگوسیٹوزڈ ہوتے ہیں۔ تاہم، اپوپٹوٹک جسموں کی خرابی کے نتیجے میں ثانوی نیکروسس جھلی پھٹ جاتی ہے اور اس طرح کیلشیم اور فاسفیٹ کا اخراج ہوتا ہے [87,88]۔ چونکہ آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن میں نیکروسس کا کردار ابھی تک واضح نہیں ہے، اس لیے کسی کو کیسپیس انحیبیٹرز کے استعمال سے محتاط رہنا چاہیے کیونکہ یہ نیکروٹک سیل کی موت اور ٹرگر کیلکیفیکیشن کا باعث بن سکتا ہے۔

VSMC apoptosis کو نشانہ بنانے والے موثر علاج کی عدم موجودگی جیسا کہ کافی حد تک غیر مخصوص TUNEL پرکھ (یعنی apoptosis کا پتہ لگانے کا طریقہ) سے ظاہر ہوتا ہے، جسے عام طور پر DNA نقصان کا پتہ لگانے کے لیے سمجھا جاتا ہے اور اس طرح سیل کی موت کی غیر apoptotic شکلوں کا بھی پتہ لگاتا ہے [89]، آرٹیریل کیلسیفیکیشن میں سیل کی موت کی دیگر اقسام کی شمولیت۔ یہ مزید دلچسپی کا مستحق ہے، خاص طور پر چونکہ حالیہ برسوں میں کئی نئی قسم کے ریگولیٹڈ سیل موت کی نشاندہی کی گئی ہے [90]۔ فیروپٹوسس آئرن پر منحصر سیل کی موت کی ریگولیٹڈ شکل ہے جس میں لوہے کی زیادتی، بنیادی طور پر فیرس آئرن، فینٹن ری ایکشن کے ذریعے، آزاد ریڈیکلز کی نسل کو اکساتی ہے۔ اس کے نتیجے میں پولی ان سیچوریٹڈ فیٹی ایسڈ پر مشتمل فاسفولیپڈز کی لپڈ پیرو آکسیڈیشن شروع ہوتی ہے، جس کے نتیجے میں بالآخر زہریلے لپڈ ہائیڈروپرو آکسائیڈز اور جھلی کو نقصان پہنچتا ہے [91,92]۔ چونکہ عروقی امراض میں لپڈ پیرو آکسیڈیشن اور فیروپٹوس کی شراکت، جیسے ایتھروسکلروسیس [93,94]، لیکن ابھی تک آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن میں نہیں، ایک معروف رجحان ہے، اس لیے مؤخر الذکر پر غور کیا جانا چاہیے۔ وٹامن ای (یعنی، جھلی دار لپڈ پیرو آکسیڈیشن روکنے والا) اور سیلینیم (یعنی گلوٹاتھیون پیرو آکسیڈیز 4 کے لیے اہم کو-فیکٹر جو لپڈ ہائیڈروپرو آکسائیڈز کو detoxifies کرتا ہے) کی انتظامیہ کو پہلے ہی مہذب VSMCs [95,96] میں کیلسیفیکیشن کو روکنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ مزید برآں، ہیپسیڈن اپ گریجولیشن کے نتیجے میں CKD مریضوں کے عروقی خلیوں میں آئرن کو الگ کیا جاتا ہے، جو آئرن برآمد کرنے والے فیروپورٹین کو کم کرتا ہے، اور اس وجہ سے ہائیڈروکسیل ریڈیکلز کی پیداوار کو تیز کرتا ہے [97,98]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ہیمو ڈائلیسس کے مریضوں کو ان کی فعال آئرن کی کمی کو دور کرنے کے لیے نس کے ذریعے آئرن دیا جاتا ہے، جو مزید سیلولر آئرن کی ضبطی کے حق میں ہے۔ وٹرو [99] میں نظر آنے والے آئرن کا براہ راست کیلکیفیکیشن بڑھنے والا اثر لوہے کے حصول اور اس کے نتیجے میں لپڈ پیرو آکسیڈیشن/فیروپٹوسس کے ممکنہ کردار کو مزید ثابت کرتا ہے۔

لیپوفیلک جھلی والے ریڈیکل ٹریپنگ ایجنٹوں (مثلاً، وٹامن ای اور فیروسٹیٹن-1) کا استعمال لپڈ پیرو آکسیڈیشن/فیروپٹوسس سے نمٹنے کا ایک ممکنہ طریقہ ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ وٹامن ای ہڈیوں کی حفاظت کے افعال انجام دیتا ہے [100] اور Valanezhad et al. کی ایک تحقیق میں، MC3T3-E1 آسٹیو بلاسٹ سیل لائن میں فیروسٹیٹن کی انتظامیہ، جس میں فیروپٹوس کی حوصلہ افزائی کی گئی تھی، آسٹیو بلاسٹ تفریق کو فروغ دیا گیا [101]۔ اس کے علاوہ، VSMCs اور چوہوں میں اینٹی ذیابیطس ڈرگ میٹفارمین کے ساتھ علاج میں کیلسیفائنگ اور فیروپٹوٹک واقعات کو زیادہ چکنائی والی خوراک کھلائی جاتی ہے [102]۔ اس کے علاوہ، میٹفارمین جزوی طور پر AMP- ایکٹیویٹڈ پروٹین کناز (AMPK) سگنلنگ پاتھ وے ایکٹیویشن [103,104] کے ذریعے آسٹیو بلاسٹک تفریق کو فروغ دے کر ہڈیوں کی تشکیل پر محرک اثرات دکھاتا ہے۔ میلاٹونن اس سے پہلے Nrf2 سگنلنگ پاتھ وے کو چالو کرنے کے ذریعے وٹرو میں اور ٹائپ 2 ذیابیطس mellitus کے vivo ماڈل میں آسٹیو بلوسٹس میں ہائی گلوکوز سے متاثرہ فیروپٹوسس کو کم کرنے کے لیے شائع کیا گیا ہے [105]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ، (i) Nrf2 کی سرگرمی کو متحرک کرنے سے پہلے ہی VSMC کی موت اور اوسٹیوجینک ٹرانسفرنٹیشن [106] کو ریگولیٹ کرکے آرٹیریل کیلسیفیکیشن کو دبانے کی تجویز دی گئی ہے، (ii) میلاٹونن مہذب VSMCs کی کیلسیفیکیشن کو کم کرتا ہے [107]، اور (iii) کلینیکل ٹرائلز کی تحقیقات کورونری آرٹری کیلسیفیکیشن پر میلاٹونن چل رہا ہے (ClinicalTrials.gov شناخت کنندہ: NCT03966235 اور NCT03967366)۔ یہ، ہڈیوں کی تشکیل کو بڑھانے اور آسٹیوپوروٹک گھاووں [108-110] کو بہتر بنانے کی میلاٹونن کی صلاحیت کے ساتھ، میلاٹونن کی تکمیل کو شریانوں کی کیلسیفیکیشن کے لیے ممکنہ علاج کی حکمت عملی کے طور پر آگے بڑھاتا ہے جس میں ہڈیوں کے تحول میں خلل والے مریضوں کے لیے جیت کی صورت حال ہوتی ہے۔

لیبل ریڈوکس ایکٹیو آئرن اور سیلولر آئرن سیکوسٹریشن کی زیادتی کو روکنا بھی آرٹیریل کیلسیفیکیشن کے پیتھولوجیکل عمل کے ساتھ ساتھ ہڈیوں کے خراب میٹابولزم میں فائدہ مند ہونے کا قیاس کیا جا سکتا ہے۔ آئرن اوورلوڈ آسٹیو بلاسٹ پھیلاؤ اور تفریق کو روک کر اور آسٹیو کلاس تفریق [111,112] کی سہولت فراہم کرکے ہڈیوں کی تشکیل کو متاثر کرنے کے لیے جانا جاتا ہے۔ لیکٹوفرین کے ساتھ علاج، ایک آئرن چیلیٹر، ہڈیوں کی تشکیل میں بہتری، اور ہڈیوں کی ریزورپشن میں کمی [113]۔ تاہم، VSMCs کے osteo-/chondrogenic transdifferentiation کی روک تھام اور فاسفیٹ ٹرانسپورٹر پٹ کے CKD-حوصلہ افزائی بلند اظہار کو دبانے کے ذریعے CKD-حوصلہ افزائی چوہوں کے برتن کی دیوار میں آرٹیریل کیلسیفیکیشن کو دبانے کے لیے لوہے کو متنازعہ طور پر شائع کیا گیا ہے۔ [114]۔ یہ اس حقیقت سے منسلک ہو سکتا ہے کہ CKD کے مریضوں کو لوہے کی سپلیمنٹیشن پہلی بار ان کے فعال آئرن کی کمی کو بحال کرتی ہے اور اس طرح گردوں کے افعال میں مزید کمی کو روکتی ہے: ہمارے تحقیقی گروپ نے یہ ظاہر کیا کہ CKD چوہوں میں آئرن کی آنتوں کے استعمال نے آرٹیریل کیلکیفیکیشن کو نمایاں طور پر کم کر دیا ہے۔ گردوں کی تقریب کا تحفظ [115]۔ شکل 1 VSMC موت سے متعلق عمل اور ہڈیوں کے معدنیات کے عمل میں ان کی مداخلت کا منصوبہ بندی کا جائزہ پیش کرتا ہے۔

تصویر 1. ویسکولر اسموتھ مسلز سیل (VSMC) کی موت اور آکسیڈیٹیو تناؤ سے متعلق عمل کو نشانہ بنانا آرٹیریل میڈیا کیلسییفیکیشن اور ہڈیوں کے معدنیات پر اس کے اثر سے نمٹنے کا ایک ممکنہ طریقہ ہے۔ (A) اپوپٹوس، سیل کی موت کی ایک کیسپیس پر منحصر قسم، آرٹیریل میڈیا کیلکیفیکیشن کی ترقی میں معاون ہے۔ اپوپٹوٹک باڈیز کیلشیم فاسفیٹ کرسٹل کو جمع کرنے کے لیے نیوکلیشن سائٹس کے طور پر کام کرتی ہیں۔ کیسپیس روکنے والے ZVAD.fmk نے آرٹیریل کیلسیفیکیشن کو روکنے میں اپنی کارکردگی دکھائی ہے لیکن یہ ہڈیوں کے میٹابولزم پر نقصان دہ اثرات کا سبب بن سکتا ہے کیونکہ کیسپیسز جسمانی ہڈیوں کی معدنیات میں بھی اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ (B) آکسیڈیٹیو تناؤ، آرٹیریل کیلسیفیکیشن کے آغاز میں ایک مرکزی عمل، جس کے نتیجے میں یا تو رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی نسل پیدا ہوتی ہے جس کے نتیجے میں apoptosis اور ferroptosis کا آغاز ہوتا ہے، یا پولی (ADP-ribose) پولیمریز کی اپ گریجشن۔ -1 (PARP-1) جو VSMCs کے اوسٹیوجینک ٹرانسفرنٹی کو متحرک کرتا ہے۔ اینٹی آکسیڈنٹس اور پی اے آر پی انحیبیٹرز (یعنی، مائنوسائکلائن) آرٹیریل کیلسیفیکیشن کا سامنا کرتے ہیں لیکن بالترتیب جسمانی ہڈیوں کے معدنیات کو بڑھاتے یا پریشان کرتے ہیں۔ (سی) آرٹیریل میڈیا کیلکیفیکیشن میں لپڈ پیرو آکسیڈیشن اور فیروپٹوسس (یعنی آئرن کی ثالثی قسم کی ریگولیٹڈ سیل ڈیتھ) کا ممکنہ کردار۔ دونوں میکانزم کو ہڈیوں کے میٹابولزم پر مضر اثرات پیدا کیے بغیر نشانہ بنایا جا سکتا ہے جیسا کہ میٹفارمین، وٹامن ای، اور فیروسٹیٹین-1 (Fer-1)، جو کہ فیروپٹوسس کے واقعات کو روکنے کے لیے دکھائے گئے علاج ہیں، ہڈیوں کی تشکیل پر محرک اثرات دکھاتے ہیں۔ مزید برآں، سیلینیم ایڈمنسٹریشن VSMC کیلسیفیکیشن کو روکنے کے لیے جانا جاتا ہے لیکن یہ glutathione peroxidase 4 (Gpx4) کا ایک اہم شریک عنصر بھی ہے، جو فیروپٹوسس میں ایک اہم ریگولیٹر ہے۔ (D) ڈائیلاسز اور سوزش والی حالتوں میں CKD کے مریضوں کو لوہے کے انٹراوینس (IV) انجیکشن ہیپسیڈن اپ گریجولیشن کا سبب بنتے ہیں، جس کے نتیجے میں فیروپورٹن (یعنی ایک اہم آئرن ایکسپورٹر) کو نیچے کر دیا جاتا ہے اور انٹرا سیلولر آئرن کی ضبطی کا سبب بنتا ہے۔ ایک طرف، یہ لپڈ پیرو آکسائڈریشن اور فیروپٹوسس کو آمادہ کر سکتا ہے، اور دوسری طرف، لوہے کا زیادہ بوجھ ہڈیوں کے تحول کو خراب کرنے کے لیے جانا جاتا ہے۔ اوپر کی طرف تیر اپ گریجولیشن کی نشاندہی کرتا ہے جبکہ نیچے کا تیر نیچے کی طرف اشارہ کرتا ہے۔

Cistanche کیپسول

4. ویسکولیچر میں آکسیڈیٹیو تناؤ کو نشانہ بنانا

آکسیڈیٹیو تناؤ، جو کہ رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی پیداوار سے ظاہر ہوتا ہے، VSMC کی موت اور osteo-/chondrogenic phenotypic سوئچ [116] کو منظم کرکے آرٹیریل میڈیا کیلکیفیکیشن کی ترقی کو آگے بڑھاتا ہے، جیسا کہ شکل 1 میں دیکھا گیا ہے۔ آکسیڈیٹیو تناؤ کی روک تھام اس طرح VSMC کی موت اور VSMCs کے osteo-/chondrogenic transdifferentiation دونوں سے نمٹا جاتا ہے۔ آر او ایس کی پیداوار کا سامنا عام طور پر اینٹی آکسیڈینٹ انزائمز سے ہوتا ہے لیکن پیتھوفزیولوجیکل سیٹنگز ان انتہائی رد عمل والے مالیکیولز کی اضافی پیداوار کو متحرک کرتی ہیں اور اس کے نتیجے میں غیر متوازن ROS ہومیوسٹاسس [117]۔ اس سے اینٹی آکسیڈینٹ تھراپی کے لیے آکسیڈیٹیو تناؤ اور اس کے نتیجے میں آرٹیریل کیلکیفیکیشن کا مقابلہ کرنے کے لیے ممکنہ امیدوار بننے کا موقع کھلتا ہے۔ آکسیڈینٹ کی تشکیل اور اینٹی آکسیڈینٹ صلاحیت میں توازن کو بحال کرنا ہڈیوں کے خراب تحول کے لیے بھی فائدہ مند ثابت ہو سکتا ہے کیونکہ آکسیڈیٹیو تناؤ آسٹیو بلوسٹس اور آسٹیوسائٹس کے اپوپٹوسس کو اکساتا ہے اور پری آسٹیو کلاسٹس کو آسٹیو کلاسٹس میں تفریق کرتا ہے [118,119]۔ جبکہ غذائی ذرائع سے متعدد قدرتی اینٹی آکسیڈنٹس، جیسے، quercetin [120] اور diosgenin [121]، یا غیر غذائی ذرائع، جیسے، rosmarinic acid [122] اور مصنوعی مرکبات (مثال کے طور پر، سوڈیم تھیوسلفیٹ [123,124] اور ہائیڈروجن سلفائیڈ [125] ) نے وٹرو اور ویوو دونوں میں اینٹی کیلسیفیکیشن خصوصیات ظاہر کیں [126]، دوسرے اینٹی آکسیڈیٹیو ایجنٹوں کی انتظامیہ کے نتیجے میں متنازعہ اثرات مرتب ہوئے۔ ٹیمپول نے ایک طرف یاماڈا ایٹ ال کے مطالعے میں ROS کی کمی کے ذریعے CKD چوہے کے ماڈل میں آرٹیریل کیلکیفیکیشن کو بہتر بنایا۔ [127]، جبکہ دوسری طرف Bassi et al.، نے ٹیمپول انتظامیہ [128] کے نتیجے میں میڈل کیلکیفیکیشن میں اضافہ دکھایا۔ اگرچہ اینٹی آکسیڈنٹس آسٹیو بلاسٹ تفریق کو چالو کرنے اور آسٹیو کلاس کی سرگرمی کو کم کر کے ہڈیوں کے ہومیوسٹاسس کو مثبت طور پر متاثر کرتے ہیں مزید برآں، آکسیڈیٹیو تناؤ اور ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے جواب میں، پولی (ADP-ribose) [PAR] کو PAR پولیمریز (PARP) کے ذریعے DNA کی مرمت [129] کے حق میں ترکیب کیا جاتا ہے۔ تاہم، PAR، جو ایکسٹرا سیلولر میٹرکس میں جاری ہوتا ہے، VSMCs [130] کی آسٹیوجینک منتقلی کو تحریک دے کر پیتھولوجیکل آرٹیریل کیلشیم کیشن کے عمل کو فروغ دیتا ہے۔ اینٹی بائیوٹک مائنوسائکلائن، ایک PARP روکنے والا، نے ایڈنائن سے متاثرہ CKD چوہوں میں آرٹیریل میڈیا کیلسیفیکیشن کی نشوونما کو کم کیا۔ بدقسمتی سے، مائنوسائکلائن کے اینٹی آرٹیریل کیلکیفیکیشن اثرات جانوروں کے لمبے اعضاء کی ہڈیوں میں کارٹیکل موٹائی اور معدنی کثافت میں کمی کے ساتھ گئے [131]۔ درحقیقت، ایک اور PARP روکنے والا، PJ34، BMP-2 سگنلنگ [132] کو ریگولیٹ کرکے آسٹیوجینک میٹابولزم کو روکتا ہے۔

حوالہ جات

1. نگویکر، ایس یو؛ تھدھنی، آر. برینڈنبرگ، وی ایم کیلسیفیلیکسس۔ نیو انگلش جے میڈ 2018، 378، 1704–1714۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

2. ہچیسن، جے ڈی؛ Aikawa, E.; میری مین، ڈبلیو ڈی کیلسیفک اورٹک والو کی بیماری کے لیے ممکنہ منشیات کے اہداف۔ نیٹ Rev. Cardiol. 2014، 11، 218–231۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

3. اکرز، ای جے؛ نکولس، ایس جے؛ بارٹولو، BAD Plaque Calcification. شریان۔ تھروم واسک بائول 2019، 39، 1902–1910۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

4. ٹولے، ایم؛ Reshetnik، A.؛ Schuchardt، M.؛ Höhne، M. وین ڈیر گیٹ، ایم آرٹیروسکلروسیس، اور ویسکولر کیلکیفیکیشن: اسباب، طبی تشخیص، اور تھراپی۔ یور جے کلین تفتیش کریں۔ 2015، 45، 976–985۔ [کراس ریف]

5. ڈی ولڈر، ای وائی؛ وانکر، او ایم مختلف سے مظاہر تک: روگجنن، تشخیص، اور ایکٹوپک معدنیات سے متعلق عوارض کا انتظام۔ ورلڈ جے کلین۔ مقدمات 2015، 3، 556–574۔ [کراس ریف]

6. چو، آئی جے؛ چانگ، ایچ جے؛ پارک، ایچ بی؛ Heo, R.; شن، ایس. شم، سی وائی؛ ہانگ، جی آر؛ Chung, N. Aortic calcification ہائی بلڈ پریشر کے ساتھ بزرگ مرد مریضوں میں شریانوں کی سختی، بائیں ویںٹرکولر ہائپر ٹرافی، اور diastolic dysfunction سے وابستہ ہے۔ J. ہائپرٹینس۔ 2015، 33، 1633–1641۔ [کراس ریف]

7. سگریٹ، ایم کے؛ تال، میگاواٹ؛ Bungay، P.؛ McIntyre، CW پروگریسو ویسکولر کیلکیفیکیشن 2 سالوں میں شریانوں کی سختی اور 4 اور 5 دائمی گردے کی بیماری والے مریضوں میں اموات میں اضافہ سے منسلک ہے۔ کلین جے ایم Soc نیفرول۔ 2007، 2، 1241۔ [کراس ریف]

8. وانگ، X.-R.؛ ژانگ، جے-جے؛ Xu, X.-X.; وو، وائی جی۔ کورونری آرٹری کیلسیفیکیشن کا پھیلاؤ اور موت کے ساتھ اس کا وابستگی، دائمی گردے کی بیماری والے مریضوں میں قلبی واقعات: ایک منظم جائزہ اور میٹا تجزیہ۔ رین ناکام 2019، 41، 244–256۔ [کراس ریف]

9. پورٹر، چیف جسٹس؛ Stavroulopoulos, A.; Roe, SD; پوائنٹن، K.؛ Cassidy, MJD ذیابیطس کے ساتھ اور بغیر دائمی گردے کی بیماری کے مراحل 3 اور 4 والے مریضوں میں کورونری اور پیریفرل آرٹری کیلسیفیکیشن کا پتہ لگانا۔ نیفرول۔ ڈائل. ٹرانسپلانٹ. 2007، 22، 3208–3213۔ [کراس ریف]

10. بنیامین، ای جے؛ منٹنر، پی. الونسو، اے. بٹن کورٹ، ایم ایس؛ Callaway, CW; کارسن، اے پی؛ چیمبرلین، AM؛ چانگ، اے آر؛ چینگ، ایس. داس، ایس آر؛ ET رحمہ اللہ تعالی. دل کی بیماری اور فالج کے اعدادوشمار - 2019 اپ ڈیٹ: امریکن ہارٹ ایسوسی ایشن کی ایک رپورٹ۔ سرکولیشن 2019, 139, e56-e528۔ [کراس ریف]

11. Evenepoel، P.؛ Opdebeeck، B.؛ ڈیوڈ، کے. ڈی ہیز، گردے کی دائمی بیماری میں پی سی بون ویسکولر ایکسس۔ Adv. دائمی گردے کی بیماری 2019، 26، 472–483۔ [کراس ریف]

12. سنگھ، اے. ٹنڈن، ایس. ٹنڈن، C. عروقی کیلکیفیکیشن اور ممکنہ علاج پر ایک تازہ کاری۔ مول بائول Rep. 2021, 48, 887–896. [کراس ریف]

13. نیوین، ای. ڈی شٹر، ٹی ایم؛ ڈی برو، ME؛ ڈی ہیز، پی سی سیل آرٹیریل کیلسیفیکیشن کے حیاتیاتی اور فزیوکیمیکل پہلو۔ کڈنی انٹ۔ 2011، 79، 1166–1177۔ [کراس ریف]

14. شاناہن، سی ایم؛ Crouthamel, MH; Kapustin, A.; Giachelli، دائمی گردے کی بیماری میں CM آرٹیریل کیلسیفیکیشن: کیلشیم اور فاسفیٹ کے لیے کلیدی کردار۔ سرک Res. 2011، 109، 697–711۔ [کراس ریف]

15. Opdebeeck، B.؛ D'Haese, PC; Verhulst, A. مالیکیولر اور سیلولر میکانزم جو Indoxyl سلفیٹ اور P-Cresyl سلفیٹ کے ذریعے آرٹیریل کیلکیفیکیشن کو دلاتے ہیں۔ ٹاکسنز 2020، 12، 58۔ [کراس ریف]

16. سوروکین، وی. Vickneson, K.; Kofidis, T.; وو، سی سی؛ لن، XY؛ فو، آر. شناہن، ویسل وال کی سوزش میں عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں کی پلاسٹکٹی اور تعامل کا سی ایم کا کردار۔ سامنے والا۔ امیونول۔ 2020، 11، 599415۔ [کراس ریف]

17. نیوین، ای. Dauwe, S.; ڈی برو، ME؛ D'Haese, PC; Persy, V. Endochondral ہڈیوں کی تشکیل چوہوں اور مردوں میں میڈیا کیلکیفیکیشن میں شامل ہے۔ کڈنی انٹ۔ 2007، 72، 574–581۔ [کراس ریف]

18. چترویدی، صفحہ؛ چن، این ایکس؛ O'Neill, K.; McClintock, JN; Moe, SM; جنگا، ایس سی ڈیفرینشل ایم آر این اے ایکسپریشن ان سیلز اور میٹرکس ویسیکلز ان ویسکولر ہموار پٹھوں کے خلیوں میں گردے کی بیماری والے چوہوں سے۔ PLOS ONE 2015, 10, e0131589۔ [کراس ریف]

19. Kapustin, AN; چترو، ایم ایل؛ Drozdov, I.; زینگ، وائی؛ ڈیوڈسن، ایس ایم؛ سونگ، ڈی. فرمانیک، ایم. سانچس، پی. De Rosales, RT; Alvarez-Hernandez, D.; ET رحمہ اللہ تعالی. عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں کی کیلسیفیکیشن کو ریگولیٹڈ exosome سراو کے ذریعہ ثالثی کیا جاتا ہے۔ سرک Res. 2015، 116، 1312–1323۔ [کراس ریف]

20. لی، ڈبلیو. فینگ، ڈبلیو. ایس یو، ایکس۔ Luo, D.; لی، زیڈ؛ Zhou, Y.; Zhu, Y.; ژانگ، ایم؛ چن، جے؛ لیو، بی؛ ET رحمہ اللہ تعالی. SIRT6 دائمی گردے کی بیماری میں Runx2 کے ذریعے عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں کو اوسٹیوجینک ٹرانسفرنٹی سے بچاتا ہے۔ جے کلین تفتیش کریں۔ 2022, 132, e150051۔ [کراس ریف]

21. شیلسکی، این. لوونگ، ٹی ٹی ڈی؛ لینگ، ایف. پیسکے، بی؛ Voelkl, J.; Alesutan, I. SGK1-انٹرلییوکن کے ذریعہ عروقی ہموار پٹھوں کے خلیے آسٹیو-/کونڈروجینک ٹرانسفرنٹی کا انحصار محرک-18۔ پلگ۔ محراب یور جے فزیول۔ 2019، 471، 889–899۔ [کراس ریف]

22. وہ، ایل. سو، جے؛ بائی، وائی۔ ژانگ، ایچ. چاؤ، ڈبلیو. چینگ، ایم. ژانگ، ڈی. ژانگ، ایل. Zhang, S. MicroRNA-103ایک اعلی فاسفورس حالات میں رنٹ سے متعلقہ ٹرانسکرپشن فیکٹر 2 کو نشانہ بنا کر عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں کی کیلسیفیکیشن کو منظم کرتا ہے۔ ختم وہاں میڈ. 2021، 22، 1036۔ [کراس ریف]

23. وانگ، ایل. چننوپتی، آر. جن، وائی جے؛ لی، آر. وانگ، ایس. Günther, S.; Offermanns, S. YAP/TAZ عروقی ہموار پٹھوں کے خلیات کی اوسٹیوجینک تفریق کو دبانے کے لیے ضروری ہیں۔ iScience 2020, 23, 101860۔ [کراس ریف]

24. وان ڈین برگ، جی؛ Opdebeeck، B.؛ D'Haese, PC; Verhulst، A. شریانوں کی سختی اور آرٹیریل میڈیا کیلکیفیکیشن کا شیطانی چکر۔ رجحانات Mol. میڈ. 2019، 25، 1133–1146۔ [کراس ریف]

25. ڈی میری، اے. Maudsley, S.; اعظمی، اے۔ Hendrickx, JO; Opdebeeck، B.؛ نیوین، ای. D'Haese, PC; Verhulst، A. Sclerostin عروقی میڈیا کیلکیفیکیشن اور بون ویسکولر محور میں ریگولیٹری مالیکیول کے طور پر۔ ٹاکسنز 2019، 11، 428۔ [کراس ریف]

26. کانگ، ایس. بینیٹ، سی این؛ Gerin, I.; ریپ، ایل اے؛ Hankenson, KD; Macdougald، OA Wnt سگنلنگ CCAAT/ enhancer-binding پروٹین الفا اور peroxisome proliferator-activated ریسیپٹر گاما کو دبا کر mesenchymal precursors کے osteoblastogenesis کو متحرک کرتا ہے۔ J. Biol کیم 2007، 282، 14515–14524۔ [کراس ریف]

27. بینیٹ، سی این؛ لانگو، کے اے؛ رائٹ، ڈبلیو ایس؛ سووا، ایل جے؛ لین، TF؛ Hankenson, KD; MacDougald، OA ریگولیشن آف آسٹیوبلاسٹوجینیسیس اور بون ماس بذریعہ Wnt10b۔ پروک ناٹل اکاد۔ سائنس USA 2005, 102, 3324–3329. [کراس ریف]

28. ژاؤ، ایف۔ Zhou, Y.; لیو، وائی؛ Xie, M.; گو، جی. بون میرو میسینچیمل اسٹیم سیلز کے اوسٹیوجینک تفریق پر Sirtuin6 (SIRT6) کا روک تھام کا اثر۔ میڈ. سائنس مانیٹ 2019، 25، 8412–8421۔ [کراس ریف]

29. زوو، بی. Zhu, J.; لی، جے؛ وانگ، سی. زاؤ، ایکس؛ Cai, G.; لی، زیڈ؛ پینگ، جے؛ وانگ، پی. شین، سی. ET رحمہ اللہ تعالی. مائیکرو آر این اے-103ایک میکانی حساس مائیکرو آر این اے کے طور پر کام کرتا ہے تاکہ Runx2 کو نشانہ بنا کر ہڈیوں کی تشکیل کو روک سکے۔ جے بون مائنر۔ Res. 2015، 30، 330–345۔ [کراس ریف]

30. پٹیل، جے جے؛ بورن، ایل ای؛ ڈیوس، بی کے؛ آرنیٹ، ٹی آر؛ MacRae, VE; وہیلر جونز، سی پی؛ Orriss، IR ثقافتی عروقی ہموار پٹھوں کے خلیات اور آسٹیو بلوسٹس میں کیلسیفیکیشن کے مختلف عمل۔ ختم سیل ریس 2019، 380، 100-113۔ [کراس ریف]

31. میڈیکی، ڈی. Kalluri، R. Endothelial – mesenchymal منتقلی اور سٹیم سیل فینوٹائپ کے ظہور میں اس کا تعاون۔ سیمین کینسر Biol. 2012، 22، 379–384۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

32. وو، ایم؛ تانگ، R.-N.؛ لیو، ایچ. پین، ایم ایم؛ لیو، بی-سی۔ Cinacalcet uremic چوہوں میں اینڈوتھیلیل سے mesenchymal منتقلی کو دبانے کے ذریعے aortic calcification کو بہتر بناتا ہے۔ ایکٹا فارماکول۔ گناہ 2016، 37، 1423–1431۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

33. وسوری، ایف. ویلنٹ، ایس. موٹا، آئی۔ ڈیگیوانی، اے. سیواریلا، سی. Pasquinelli، G. ETS سے متعلقہ جین کا اظہار صحت مند فیمورل شریانوں میں فوکل کیلکیفیکیشن کے ساتھ۔ سامنے والا۔ سیل دیو۔ بائول 2021، 9، 623782۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

34. Sánchez-Duffhues, G.; گارسیا ڈی وینوسا، اے. وین ڈی پول، وی. Geerts, ME; ڈی ویریز، ایم آر؛ جانسن، ایس جی؛ وین ڈیم، ایچ. Lindeman, JH; Goumans، M.-J.؛ ten Dijke, P. سوزش endothelial سے mesenchymal منتقلی کی حوصلہ افزائی کرتی ہے اور BMPR2 کی کمی کے ذریعے عروقی کیلکیفیکیشن کو فروغ دیتی ہے۔ جے پاتھول 2019، 247، 333–346۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

35. میڈیکی، ڈی. پوٹینٹا، ایس. Kalluri, R. ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر- 2 Snail-mediated endothelial–mesenchymal منتقلی کو Smad-dependent اور Smad-independent سگنلنگ کے کنورژنس کے ذریعے فروغ دیتا ہے۔ بائیو کیم۔ J. 2011، 437، 515-520. [کراس ریف] [پب میڈ]

36. متسوبارا، ٹی. کدا، کے؛ یاماگوچی، اے. Hata, K.; اچیڈا، ایف۔ میگورو، ایچ. ابوراتانی، ایچ. نشیمورا، آر۔ Yoneda, T. BMP2 Osteoblast تفریق کے دوران Msx2 اور Runx2 کے ذریعے Osterix کو منظم کرتا ہے۔ J. Biol کیم 2008، 283، 29119–29125۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

37. Kramann, R.; Goettsch, C.; Wongboonsin, J.; Iwata, H.; شنائیڈر، آر کے؛ Kuppe، C.؛ کیسلر، این. چانگ پینیسو، ایم؛ ماچاڈو، ایف جی؛ Gratwohl, S.; ET رحمہ اللہ تعالی. ایڈوینٹیشل ایم ایس سی جیسے خلیے عروقی ہموار پٹھوں کے خلیات کے پروجنیٹر ہیں اور گردے کی دائمی بیماری میں ویسکولر کیلکیفیکیشن کو چلاتے ہیں۔ سیل اسٹیم سیل 2016، 19، 628–642۔ [کراس ریف]

38. Boström, K.; واٹسن، کے ای؛ ہارن، ایس. ورتھم، سی۔ ہرمن، آئی ایم؛ ڈیمر، انسانی ایتھروسکلروٹک گھاووں میں ایل ایل بون مورفوجینیٹک پروٹین کا اظہار۔ جے کلین تفتیش کریں۔ 1993، 91، 1800-1809۔ [کراس ریف]

39. اینڈریوا، ای آر؛ Pugach, IM; گورڈن، ڈی. Orekhov، AN مسلسل subendothelial نیٹ ورک انسانی عروقی بستر میں pericyte نما خلیات کے ذریعے تشکیل دیا جاتا ہے۔ ٹشو سیل 1998، 30، 127–135۔ [کراس ریف]

40. Farrington-Rock, C.; Crofts, NJ; ڈوہرٹی، ایم جے؛ ایشٹن، بی اے؛ Griffin-Jones, C.; کینفیلڈ، اے ای کونڈروجینک اور مائیکرو واسکولر پیریسیٹس کی ایڈیپوجینک صلاحیت۔ سرکولیشن 2004، 110، 2226–2232۔ [کراس ریف]

41. Diaz-Flores, L.; Gutierrez, R.; لوپیز الونسو، اے. گونزالیز، آر. Varela، H. Pericytes periosteal osteogenesis میں osteoblasts کے ایک اضافی ذریعہ کے طور پر۔ کلین آرتھوپ تعلق Res. 1992، 275، 280-286۔ [کراس ریف]

42. تھامس، ڈبلیو ای برین میکروفیجز: پیریسیٹس اور پیریواسکولر سیلز کے کردار پر۔ دماغ ریس Rev. 1999, 31, 42-57. [کراس ریف]

43. Rustenhoven, J.; سمتھ، ایل سی؛ جانسن، ڈی. Schweder، P.؛ ایلڈرینک، ایم. اسکوٹر، ای ایل؛ Mee, EW; فال، آر ایل ایم؛ پارک، ٹی آئی؛ Dragunow، M. دماغی افعال اور خرابی میں پیریسیٹ حیاتیات کا مطالعہ کرنے کے لیے جسمانی اور پیتھولوجیکل حالات کی ماڈلنگ۔ بی ایم سی نیوروسکی۔ 2018، 19، 6۔ [کراس ریف]

44. بیک، ایم. آرانی، ٹی. کینسلا، ایم ایل؛ Carracedo, M.; Conceição, N.; Leftheriotis, G.; Macrae, V.; مارٹن، ایل. Nitschke, Y.; پاسچ، اے. ET رحمہ اللہ تعالی. ویسکولر کیلکیفیکیشن کی روک تھام میں اینڈوجینس کیلکیفیکیشن روکنے والے: COST ایکشن EuroSoftCalcNet سے ایک متفقہ بیان۔ سامنے والا۔ کارڈیواسک۔ میڈ. 2019، 5، 196۔ [کراس ریف]

45. Eckardt, K.-U.; Kasiske، BL KDIGO کلینیکل پریکٹس گائیڈ لائن برائے تشخیص، تشخیص، روک تھام، اور دائمی گردے کی بیماری-منرل اینڈ بون ڈس آرڈر (CKD-MBD) کے علاج۔ کڈنی انٹ۔ سپلائی 2009، 76، S1–S130۔ [کراس ریف]

46. ​​فلیش، ایچ. رسل، آر جی؛ Straumann، F. ہائیڈروکسیپیٹائٹ پر پائروفاسفیٹ کا اثر اور کیلشیم ہومیوسٹاسس میں اس کے اثرات۔ فطرت 1966، 212، 901-903۔ [کراس ریف]

47. ڈیڈینزکی، ڈی. زیری، ایف۔ کوزاک، ای. پوموزی، وی. T˝okési، N.؛ میزی، ٹی آر؛ مرزیل، کے. Letavernier, E.; تانگ، ای. لی سوکس، او. ET رحمہ اللہ تعالی. pyrophosphate کی زبانی انتظامیہ کنیکٹیو ٹشو کیلسیفیکیشن کو روکتی ہے۔ EMBO Mol. میڈ. 2017، 9، 1463–1470۔ [کراس ریف]

48. Opdebeeck, B.; Orriss, IR; نیوین، ای. D'Haese, PC; Verhulst, A. ایکسٹرا سیلولر نیوکلیوٹائڈز آزاد اور منحصر پیورینرجک ریسیپٹر سگنلنگ پاتھ ویز دونوں کو چالو کرکے آرٹیریل کیلکیفیکیشن کو منظم کرتے ہیں۔ انٹر جے مول سائنس 2020، 21، 7636۔ [کراس ریف]

49. Opdebeeck, B.; نیوین، ای. ملن، جے ایل؛ پنکرٹن، اے بی؛ D'Haese, PC; Verhulst, A. فارماکولوجیکل TNAP روکنا وارفرین چوہے کے ماڈل میں آرٹیریل میڈیا کیلکیفیکیشن کو مؤثر طریقے سے روکتا ہے لیکن ممکنہ جسمانی ہڈیوں کی تشکیل/معدنیات کی خرابی پر محتاط غور کرنے کا مستحق ہے۔ بون 2020، 137، 115392۔ [کراس ریف]

50. پٹیل، جے جے؛ Zhu, D.; Opdebeeck، B.؛ D'Haese، P.؛ ملن، جے ایل؛ بورن، ایل ای؛ وہیلر جونز، سی پی ڈی؛ آرنیٹ، ٹی آر؛ MacRae, VE; اوریس، آرٹیریل میڈل کیلسیفیکیشن کی IR روکنا اور ایکسٹرا سیلولر نیوکلیوٹائڈس کے ذریعہ ہڈیوں کی معدنیات: ایک ہی فعال اثر جو مختلف سیلولر میکانزم کے ذریعہ ثالثی کرتا ہے۔ جے سیل فزیول 2018، 233، 3230–3243۔ [کراس ریف]

51. ایلن، ایم آر پریکلینیکل ماڈلز فار سکیلیٹل ریسرچ: کس طرح عام طور پر استعمال شدہ پرجاتیوں کی انسانی ہڈی کے پہلوؤں کی نقل (یا نہیں کرتے)۔ ٹاکسیکول۔ پاتھول۔ 2017، 45، 851–854۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

52. Opdebeeck، B.؛ نیوین، ای. ملن، جے ایل؛ پنکرٹن، اے بی؛ D'Haese, PC; Verhulst, A. چوہوں میں گردے کی دائمی بیماری سے متاثرہ آرٹیریل میڈیا کیلکیفیکیشن انزائم کی روک تھام کے بجائے ٹشو غیر مخصوص الکلائن فاسفیٹیز سبسٹریٹ سپلیمنٹیشن کے ذریعے روکا جاتا ہے۔ فارماسیوٹکس 2021، 13، 1138۔ [کراس ریف]

53. ولا بیلوسٹا، آر. وانگ، ایکس؛ ملن، جے ایل؛ Dubyak, GR; O'Neill، WC ایکسٹرا سیلولر پائروفاسفیٹ میٹابولزم اور عروقی ہموار پٹھوں میں کیلسیفیکیشن۔ ایم۔ J. Physiol. — ہارٹ سرک۔ فزیول 2011، 301، H61–H68۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

54. Heiss, A.; Duchesne, A.; ڈینیکے، بی؛ Grötzinger, J.; یاماموتو، K.؛ Renné, T.; Jahnen-Dechent, W. الفا 2-HS glycoprotein/fetuin-A کے ذریعے کیلسیفیکیشن روکنا کی ساختی بنیاد۔ کولائیڈل کیلسیپروٹین کے ذرات کی تشکیل۔ J. Biol کیم 2003، 278، 13333–13341۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

55. ہیس، اے. ایکرٹ، ٹی. آرٹز، اے. ریکٹرنگ، ڈبلیو. وین ڈورپ، ڈبلیو. Schäfer، C.؛ Jahnen-Dechent، W. کیلشیم فاسفیٹ ذرات کی تشکیل اور استحکام میں Fetuin-A اور تیزابی سیرم پروٹین کا درجہ بندی کا کردار۔ J. Biol کیم 2008، 283، 14815–14825۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

56. کیٹلر، ایم. بونگارٹز، پی۔ ویسٹن فیلڈ، آر. وائلڈبرجر، جے ای؛ مہنکن، ھ۔ Böhm, R.; Metzger, T.; وینر، سی. Jahnen-Dechent, W.; Floege, J. ڈائیلاسز پر مریضوں میں قلبی اموات کے ساتھ سیرم میں کم fetuin-A (AHSG) کی تعداد کی ایسوسی ایشن: ایک کراس سیکشنل مطالعہ۔ لینسیٹ 2003، 361، 827–833۔ [کراس ریف]

57. پیریلو، جے؛ جوبرٹ، پی ایچ؛ فیرر، ایم ڈی؛ نہریں، AZ؛ سنہا، ایس. سالسیڈو، C. صحت مند رضاکاروں اور SNF472 کے ساتھ ہیمو ڈائلیسس کے مریضوں میں پہلی بار انسانوں میں بے ترتیب طبی آزمائش، عروقی کیلسیفیکیشن کا ایک نیا روکنے والا۔ Br جے کلین فارماکول۔ 2018، 84، 2867–2876۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

58. سالسیڈو، سی۔ جوبرٹ، پی ایچ؛ فیرر، ایم ڈی؛ نہریں، AZ؛ میڈویل، ایف۔ Torregrosa, V.; کیمپسٹول، جے ایم؛ اوجیدا، آر. Perelló, J. A فیز 1b بے ترتیب، پلیسبو کنٹرولڈ کلینیکل ٹرائل SNF472 کے ساتھ ہیموڈالیسس کے مریضوں میں۔ Br جے کلین فارماکول۔ 2019، 85، 796–806۔ [کراس ریف]

59. راگی، ص. بیلاسی، اے. بشینسکی، ڈی. بوور، جے؛ Rodriguez, M.; کیٹلر، ایم. سنہا، ایس. سالسیڈو، سی۔ Gillotti, K.; Padgett، C.؛ ET رحمہ اللہ تعالی. ہیموڈیالیسس پر مریضوں میں SNF472 کے ساتھ کارڈیو ویسکولر کیلکیفیکیشن کی سست ترقی۔ سرکولیشن 2020، 141، 728–739۔ [کراس ریف]

60. سنہا، ایس. گولڈ، ایل جے؛ نگویکر، ایس یو؛ سرینا، ٹی ای؛ برینڈنبرگ، وی. Moe, SM; آرونوف، جی؛ چتوتھ، ڈی کے؛ Hymes, JL; ملر، ایس. ET رحمہ اللہ تعالی. CALCIPHYX مطالعہ: ایک بے ترتیب، ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرولڈ، کیلسیفیلیکسس کے علاج کے لیے SNF472 کا فیز 3 کلینکل ٹرائل۔ کلین کڈنی جے 2021، 15، 136–144۔ [کراس ریف]

61. پیریلو، جے؛ فیرر، ایم ڈی؛ ڈیل مار پیریز، ایم؛ کیسلر، این. برینڈنبرگ، وی ایم؛ Behets, GJ; D'Haese, PC; گرگ، آر. Isern، B.؛ گولڈ، اے. ET رحمہ اللہ تعالی. ایس این ایف 472 کے عمل کا طریقہ کار، عروقی کیلسیفیکیشن اور کیلسیفیلیکسس کے علاج کے لیے ایک نیا کیلسیفیکیشن روکنے والا۔ Br جے فارماکول۔ 2020، 177، 4400–4415۔ [کراس ریف]

62. Schantl, AE; Verhulst، A.؛ نیوین، ای. Behets, GJ; D'Haese, PC; میلارڈ، ایم؛ مورداسینی، ڈی۔ فان، او۔ برنیئر، ایم. سپاگیاری، ڈی۔ ET رحمہ اللہ تعالی. ایتھیلین گلائکول اولیگومر کے ساتھ اخذ کردہ انوسیٹول فاسفیٹس کے ذریعہ عروقی کیلکیفیکیشن کی روک تھام۔ نیٹ کمیون 2020، 11، 721۔ [کراس ریف]

63. بشینسکی، ڈی اے؛ راگی، پی. بوور، جے؛ کیٹلر، ایم. بیلاسی، اے. Rodriguez, M.; سنہا، ایس. گرگ، آر. پیریلو، جے؛ گولڈ، اے. ET رحمہ اللہ تعالی. ہیمو ڈائلیسس حاصل کرنے والے مریضوں میں ہڈیوں کے معدنی کثافت پر Myo-inositol hexaphosphate (SNF472) کے اثرات۔ کلین جے ایم Soc نیفرول۔ 2021، 16، 736–745۔ [کراس ریف]

64. Schurgers, LJ; Uitto, J.; Reutelingsperger، CP وٹامن K پر منحصر کاربو آکسیلیشن آف میٹرکس Gla-protein: ایکٹوپک معدنیات کو کنٹرول کرنے کے لیے ایک اہم سوئچ۔ رجحانات Mol. میڈ. 2013، 19، 217–226۔ [کراس ریف]

65. Danziger، J. وٹامن K پر منحصر پروٹین، وارفرین، اور ویسکولر کیلسیفیکیشن۔ کلین جے ایم Soc نیفرول۔ 2008، 3، 1504-1510۔ [کراس ریف]

66. Kapustin, AN; شوپیٹ، ایم. Schurgers, LJ; رینالڈز، جے ایل؛ McNair, R.; Heiss, A.; Jahnen-Dechent, W.; ہیکینگ، ٹی ایم؛ شلیپر، جی؛ ہیریسن، پی. ET رحمہ اللہ تعالی. عروقی ہموار پٹھوں کے سیل سے ماخوذ Exosomes کی پروتھرومبن لوڈنگ جمنے اور کیلکیفیکیشن کو منظم کرتی ہے۔ شریان۔ تھروم واسک 2017، 37، e22–e32۔ [کراس ریف]

67. کریننبرگ، ای سی؛ Schurgers, LJ; Uiterwijk, HH; Beulens, JW; Dalmeijer، GW؛ Westerhuis, R.; میگڈیلینز، ای جے؛ Herfs, M.; ورمیر، سی. Laverman، GD وٹامن K کی مقدار اور سٹیٹس ہیموڈالیسس کے مریضوں میں کم ہے۔ کڈنی انٹ۔ 2012، 82، 605-610۔ [کراس ریف]

68. ہولڈن، آر ایم؛ مورٹن، اے آر؛ گارلینڈ، جے ایس؛ پاولوف، اے. دن، اے جی؛ بوتھ، SL وٹامنز K اور D کی حیثیت 3-5 مراحل میں گردے کی دائمی بیماری۔ کلین جے ایم Soc نیفرول۔ 2010، 5، 590–597۔ [کراس ریف]

69. ملہوترا، آر. برک، ایم ایف؛ مارٹن، ٹی. شکرتزی، HR؛ تھائر، ٹی ای؛ O'Rourke، C.؛ لی، پی. ڈیروال، ایم. Spagnolli, E.; کولودزئیج، SA؛ ET رحمہ اللہ تعالی. ہڈی مورفوجینیٹک پروٹین سگنل کی نقل و حمل کی روک تھام میٹرکس گلا پروٹین کی کمی کے ساتھ منسلک میڈل ویسکولر کیلکیفیکیشن کو روکتی ہے۔ PLOS ONE 2015, 10, e0117098۔ [کراس ریف]

70. Opdebeeck، B.؛ Maudsley, S.; اعظمی، اے۔ ڈی میری، اے. ڈی لیگر، ڈبلیو. Meijers, B.; Verhulst، A.؛ ایونپول، پی۔ D'Haese, PC; Neven, E. Indoxyl سلفیٹ اور p-Cresyl سلفیٹ عروقی کیلکیفیکیشن کو فروغ دیتے ہیں اور گلوکوز عدم رواداری کے ساتھ منسلک کرتے ہیں۔ جے ایم Soc نیفرول۔ 2019، 30، 751–766۔ [کراس ریف]

71. De Vriese, AS; کالیو، آر. پیفرون، ایل۔ ڈی باکر، ڈی. De Boeck, K.; Delanote, J.; ڈی سرجیلوز، ڈی۔ وین Hoenacker، P.؛ وان ویلم، بی؛ Verbeke، F. ملٹی سینٹر ریوروکسابن کے ذریعے وٹامن K2 کے ساتھ یا اس کے بغیر وٹامن K کے مخالف تبدیلی کا رینڈمائزڈ کنٹرول ٹرائل ایٹریل فیبریلیشن والے ہیموڈالیسس کے مریضوں میں: والکیری اسٹڈی۔ جے ایم Soc نیفرول۔ 2019، 31، 186-196۔ [کراس ریف]

72. Grzejszczak، P.؛ Kurnatowska, I. CKD میں وٹامن K کا کردار: کیا CKD کے مریضوں میں اس کی تکمیل کا مشورہ دیا جاتا ہے؟ کڈنی بلڈ پریس۔ Res. 2021، 46، 523–530۔ [کراس ریف]

73. Zwakenberg, SR; ڈی جونگ، PA؛ Bartstra, JW; وین ایسپرین، آر. ویسٹرنک، جے؛ ڈی والک، ایچ. Slart, RHJA; Luurtsema, G.; ولٹرنک، جے ایم؛ ڈی بورسٹ، جی جے؛ ET رحمہ اللہ تعالی. ذیابیطس کے مریضوں میں ویسکولر کیلسیفیکیشن پر میناکینون-7 ضمیمہ کا اثر: ایک بے ترتیب، ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرول ٹرائل۔ ایم۔ جے کلین نٹر 2019، 110، 883–890۔ [کراس ریف]

74. Bartstra, JW; درائسمہ، ایف۔ Zwakenberg, SR; لیس مین، این۔ ولٹرنک، جے ایم؛ وین ڈیر شو، وائی ٹی؛ ڈی جونگ، PA؛ Beulens, JWJ چھ ماہ کے وٹامن K کا علاج سیسٹیمیٹک آرٹیریل کیلسیفیکیشن یا ذیابیطس mellitus میں ہڈیوں کے معدنی کثافت کو متاثر نہیں کرتا 2. Eur. جے نٹر 2021، 60، 1691–1699۔ [کراس ریف]

75. شروف، آر سی؛ McNair, R.; فگ، این. Skepper, JN; Schurgers, L.; گپتا، اے. Hiorns, M.; ڈونلڈ، AE؛ ڈین فیلڈ، جے؛ Rees, L.; ET رحمہ اللہ تعالی. ڈائلیسس ہموار پٹھوں کے خلیے اپوپٹوس کو متحرک کر کے جزوی طور پر درمیانی عروقی کیلکیفیکیشن کو تیز کرتا ہے۔ سرکولیشن 2008، 118، 1748–1757۔ [کراس ریف]

76. Cazaña-Pérez, V.; Cidad، P.؛ ڈونیٹ-کوریا، جے. Martín-Núñez, E.; لوپیز-لوپیز، جے آر؛ پیریز-گارسیا، ایم ٹی؛ Giraldez, T.; NavarroGonzález, JF; Alvarez de la Rosa, D. Uremic سیرم کے ذریعے کلچرڈ پرائمری ہیومن Aortic Vascular Smooth Muscle Cells کی فینوٹائپک ماڈیولیشن۔ سامنے والا۔ فزیول 2018، 9، 89۔ [کراس ریف]

77. Proudfoot، D.؛ Skepper, JN; ہیگی، ایل۔ بینیٹ، ایم آر؛ شاناہن، سی ایم؛ ویسبرگ، پی ایل اپوپٹوس وٹرو میں انسانی عروقی کیلکیفیکیشن کو منظم کرتا ہے: اپوپٹوٹک باڈیز کے ذریعہ عروقی کیلکیفیکیشن کے آغاز کا ثبوت۔ سرک Res. 2000، 87، 1055–1062۔ [کراس ریف]

78. Proudfoot، D.؛ Skepper, JN; ہیگی، ایل۔ فرزانہ-فار، اے. شاناہن، سی ایم؛ ویس برگ، پی ایل عروقی کیلکیفیکیشن کے آغاز میں اپوپٹوس کا کردار۔ زیڈ کارڈیول۔ 2001، 90، 43–46۔ [کراس ریف]

79. کوسکاس، آر. بینسوسن، ایم؛ جیکب، ایم پی؛ Louedec, L.; میسی، Z. Sadoine، J.؛ داؤدون، ایم؛ چوسین، سی۔ بازین، ڈی۔ مشیل، جے بی۔ مفت ڈی این اے ویوو میں شریان کی دیوار میں کیلشیم فاسفیٹ اپیٹائٹ کرسٹل کو تیز کرتا ہے۔ ایتھروسکلروسیس 2017، 259، 60-67۔ [کراس ریف]

80. ژانگ، جے؛ ریڈی، ایم سی؛ حنون، YA؛ Obeid، LM کیسپیسز کی روک تھام اپوپٹوٹک باڈیز کے اخراج کو روکتی ہے: Bcl-2 کیموتھراپیٹک ایجنٹ سے متاثرہ اپوپٹوسس میں اپوپٹوٹک باڈیز کی تشکیل کے آغاز کو روکتا ہے۔ جے سیل بائیول۔ 1999، 145، 99–108۔ [کراس ریف]

81. Adamova، E.؛ جینیکوا، ای. Kleparnik، K.؛ Matalova، E. Caspases، اور osteogenic مارکر - inhibition اثرات کی وٹرو اسکریننگ۔ وٹرو سیل دیو میں۔ بائیول 2016، 52، 144–148۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

82. موگی، ایم. Togari, A. آسٹیو بلاسٹک تفریق کے لیے کیسپیسز کو چالو کرنا ضروری ہے۔ J. Biol کیم 2003، 278، 47477–47482۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

83. Janeˇcková, E.; Bíliková، P.؛ Matalová، E. Endochondral Ossification سے متعلق کیسپیسس کی اوسٹیوجینک پوٹینشل۔ جے ہسٹوکیم۔ سائٹوکیم۔ 2017، 66، 47–58۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

84. Ni, H.-M.; McGill, MR; چاو، ایکس؛ وول برائٹ، بی ایل؛ Jaeschke، H.؛ ڈنگ، ڈبلیو-ایکس۔ کیسپیس روکنا ٹیومر نیکروسس فیکٹر - حوصلہ افزائی اپوپٹوس کو روکتا ہے اور Vivo اور Vitro میں ماؤس ہیپاٹوسائٹس میں نیکروٹک سیل کی موت کو فروغ دیتا ہے۔ ایم۔ جے پاتھول 2016، 186، 2623–2636۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

85. Lemaire، C.؛ Andréau, K.; سوواناوونگ، وی. ایڈم، اے۔ کیسپیس کی سرگرمی کی روک تھام اپوپٹوس سے نیکروسس کی طرف ایک سوئچ کو آمادہ کرتی ہے۔ FEBS Lett. 1998، 425، 266–270۔ [کراس ریف]

86۔ Grootaert، MOJ؛ Moulis, M.; روتھ، ایل. مارٹنیٹ، ڈبلیو. ونڈیس، سی. بینیٹ، ایم آر؛ ڈی میئر، جی آر وائی ویسکولر ہموار پٹھوں کے خلیوں کی موت، ایتھروسکلروسیس میں آٹوفیجی اور سنسنی کارڈیواسک۔ Res. 2018، 114، 622–634۔ [کراس ریف]

87۔ کاوتھرانی، ایل۔ Bessueille, L.; عیسی، ایچ. حماد، ای. زیبارہ، کے. Magne, D. سوزش اور مائیکرو کیلکیفیکیشن: Atherosclerosis میں کبھی نہ ختم ہونے والا شیطانی چکر؟ جے ویسک Res. 2022، 1-14۔ [کراس ریف]

88. Canet-Soulas, E.; Bessueille, L.; میچٹوف، ایل۔ Magne, D. ایتھروسکلروٹک پلاک کیلکیفیکیشن کی مبہم اصل۔ سامنے والا۔ سیل دیو۔ بائول 2021، 9، 622736۔ [کراس ریف]

89۔ مرزائیاں، آر۔ مرے، ڈی۔ کیا ٹونیل اور دیگر اپوپٹوس اسسز پری کلینیکل اسٹڈیز میں سیل کی موت کا پتہ لگاتے ہیں؟ انٹر جے مول سائنس 2020، 21، 9090۔ [کراس ریف]

90. گیلوزی، ایل۔ Vitale, I.; ایرونسن، SA؛ ابرامس، جے ایم؛ آدم، ڈی. Agostinis، P.؛ النمری، ای ایس؛ Altucci, L.; امیلیو، آئی۔ اینڈریوز، ڈی ڈبلیو؛ ET رحمہ اللہ تعالی. سیل ڈیتھ کے مالیکیولر میکانزم: سیل ڈیتھ 2018 پر نامزد کمیٹی کی سفارشات۔ سیل کی موت مختلف ہے۔ 2018، 25، 486–541۔ [کراس ریف]

91. ڈکسن، ایس جے؛ Lemberg, KM; Lamprecht, MR; Skouta, R.; زیٹسیف، ای ایم؛ گلیسن، عیسوی؛ پٹیل، ڈی این؛ باؤر، اے جے؛ کینٹلی، AM؛ یانگ، ڈبلیو ایس؛ ET رحمہ اللہ تعالی. فیروپٹوسس: نانپوپٹوٹک سیل کی موت کی آئرن پر منحصر شکل۔ سیل 2012، 149، 1060–1072۔ [کراس ریف]

92. ڈکسن، ایس جے؛ اسٹاک ویل، بی آر سیل کی موت میں آئرن اور ری ایکٹو آکسیجن پرجاتیوں کا کردار۔ نیٹ کیم بائول 2014، 10، 9-17۔ [کراس ریف]

93. وو، ایکس۔ لی، وائی۔ Zhang, S.; Zhou, X. Ferroptosis دل کی بیماری کے لیے ایک نئے علاج کے ہدف کے طور پر۔ تھرانوسٹکس 2021، 11، 3052–3059۔ [کراس ریف]

94. Zhong, S.; لی، ایل. شین، ایکس؛ لی، Q. سو، ڈبلیو. وانگ، ایکس؛ تاؤ، وائی۔ ین، ایچ۔ قلبی امراض میں لپڈ آکسیڈیشن اور سوزش پر ایک تازہ کاری۔ فری ریڈک۔ بائول میڈ. 2019، 144، 266–278۔ [کراس ریف]

95. آپ، ایچ. یانگ، ایچ. Zhu, Q.; لی، ایم؛ زیو، جے؛ لڑکے.؛ لن، ایس. ڈنگ، ایف. ایڈوانسڈ آکسیڈیشن پروٹین پروڈکٹس آکسیڈیٹیو تناؤ اور ERK پاتھ وے کے ذریعے ہموار پٹھوں کے خلیات کی آسٹیو بلاسٹک ٹرانس تفریق کو فروغ دے کر عروقی کیلکیفیکیشن کی حوصلہ افزائی کرتے ہیں۔ رین ناکام 2009، 31، 313–319۔ [کراس ریف]

96. لیو، ایچ. لی، ایکس۔ کن، ایف۔ ہوانگ، K. سیلینیم PI3K/AKT اور ERK سگنلنگ پاتھ ویز اور اینڈوپلاسمک ریٹیکولم اسٹریس کی ایکٹیویشن کو روک کر آکسیڈیٹیو-تناؤ-بڑھا ہوا عروقی ہموار پٹھوں کے سیل کیلکیفیکیشن کو دباتا ہے۔ J. Biol Inorg. کیم 2014، 19، 375–388۔ [کراس ریف]

97. ناکانیشی، ٹی. Hasuike, Y.; اوٹاکی، وائی۔ کدا، اے۔ نوگوچی، ایچ. Kuragano، T. Hepcidin: گردے کی دائمی بیماری والے مریضوں میں پیچیدگیوں کا ایک اور مجرم؟ نیفرول۔ ڈائل. ٹرانسپلانٹ. 2011، 26، 3092–3100۔ [کراس ریف]

98. Sun, MY; ژانگ، ایم؛ چن، SL؛ ژانگ، ایس پی؛ Guo, CY; وانگ، جے ایس؛ لیو، ایکس؛ Miao, Y.; ین، ایچ جے ایف پی این 1 ٹیک-کری چوہوں کے اینڈوتھیلیل فنکشن پر ہائپرلیپیڈیمیا کا اثر اور ٹیٹرامیتھلپیرازین کے مداخلت کا اثر۔ سیل فزیول بائیو کیم۔ 2018، 47، 119–128۔ [کراس ریف]

99. کواڈا، ایس. ناگاساوا، وائی۔ Kawabe، M.؛ اوہیاما، ایچ. کدا، اے۔ Kato-Kogoe، N.؛ نانامی، ایم. Hasuike, Y.; Kuragano, T.; کشیموٹو، ایچ. ET رحمہ اللہ تعالی. TNF-alpha کے ساتھ/بغیر انٹرلییوکن-24 (IL-24) کے ذریعے انسانی aortic vascular ہموار پٹھوں کے خلیوں میں آئرن سے حوصلہ افزائی کیلسییفیکیشن۔ سائنس Rep. 2018, 8, 658. [CrossRef]

100. وونگ، ایس کے؛ محمد، N.-V.؛ ابراہیم، این آئی؛ چن، K.-Y.؛ شود، اے این؛ Ima-Nirwana, S. ایک ہڈیوں کی حفاظت کرنے والے ایجنٹ کے طور پر وٹامن ای کا مالیکیولر میکانزم: موجودہ شواہد پر ایک جائزہ۔ انٹر جے مول سائنس 2019، 20، 1453۔ [کراس ریف]

101. والانزہاد، اے۔ Odatsu, T.; Abe, S.; Watanabe, I. ہڈیوں کی تشکیل کی صلاحیت اور MC3T3-E1 سیلز کی فیروسٹیٹین-1 ایک فیروپٹوس روک تھام کرنے والے کینسر کے خلیوں کی قابل عملیت میں اضافہ۔ انٹر جے مول سائنس 2021، 22، 12259۔ [کراس ریف]

102. ما، W.-Q.؛ سورج، X.-J.؛ Zhu, Y.; لیو، این ایف۔ میٹفارمین اینٹی فیروپٹوٹک اثرات کے ذریعے ہائپرلیپیڈیمیا سے وابستہ عروقی کیلکیفیکیشن کو کم کرتا ہے۔ فری ریڈک۔ بائول میڈ. 2021، 165، 229–242۔ [کراس ریف]

103. Cortizo, AM; سیڈلنسکی، سی. McCarthy, AD; Blanco, A.; Schurman، L. ثقافت میں آسٹیو بلوسٹس پر اینٹی ذیابیطس دوائی میٹفارمین کے اوسٹیوجینک اعمال۔ یور جے فارماکول۔ 2006، 536، 38–46۔ [کراس ریف]

104. جیٹنگ، ایل. بویون، جے؛ Yinchang، Z. قسم 2 ذیابیطس میں آسٹیو بلاسٹ تفریق پر میٹفارمین کا کردار۔ BioMed Res. انٹر 2019، 2019، 9203934۔ [کراس ریف]

105. ما، ح. وانگ، ایکس؛ ژانگ، ڈبلیو. لی، ایچ. زاؤ، ڈبلیو. سن، جے؛ یانگ، ایم میلاٹونن ٹائپ 2 ذیابیطس آسٹیوپوروسس میں Nrf2/HO-1 سگنلنگ پاتھ وے کو چالو کرنے کے ذریعے ہائی گلوکوز کے ذریعے پیدا ہونے والے فیروپٹوسس کو دباتا ہے۔ آکسائڈ. میڈ. سیل لونگیو۔ 2020، 2020، 9067610۔ [کراس ریف]

106. جن، ڈی. لن، ایل. Xie, Y.; جیا، ایم؛ کیو، ایچ. Xun, K. NRF2-نے گردے کی دائمی بیماری میں اینٹی آکسیڈینٹ راستے کو منظم کرکے عروقی کیلکیشن کو دبایا۔ FASEB J. 2022, 36, e22098. [کراس ریف]

107. چن، ڈبلیو آر؛ چاؤ، وائی جے؛ یانگ، جے کیو؛ لیو، ایف. وو، ایکس پی؛ Sha, Y. Melatonin AMPK/OPA1 سگنلنگ پاتھ وے کے ذریعے Mitochondrial Fusion اور Mitophagy کو چالو کرکے عروقی ہموار پٹھوں کے خلیات سے کیلشیم کے جمع ہونے کو کم کرتا ہے۔ آکسائڈ. میڈ. سیل لونگیو۔ 2020، 2020، 5298483۔ [کراس ریف]

108. سو، ایل. ژانگ، ایل. وانگ، زیڈ؛ لی، سی. لی، ایس. لی، ایل. پرستار، Q. زینگ، ایل میلاٹونن ایسٹروجن کی کمی کی وجہ سے آسٹیوپوروسس کو دباتا ہے اور این ایل آر پی 3 انفلیماسوم کو غیر فعال کرکے اوسٹیوبلاسٹوجینس کو فروغ دیتا ہے۔ کیلسیف۔ ٹشو انٹ 2018، 103، 400–410۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

109. دا، ڈبلیو. تاؤ، ایل۔ وین، کے؛ تاؤ، زیڈ؛ وانگ، ایس. Zhu, Y. Osteoblasts سے سائٹریٹ کے اخراج کو بڑھانے کے ذریعے پوسٹ مینوپاسل ہڈیوں کے نقصان کے خلاف میلاٹونن کا حفاظتی کردار۔ سامنے والا۔ فارماکول۔ 2020، 11، 667۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

110. MacDonald, IJ; تسائی، H.-C.؛ چانگ، A.-C.؛ ہوانگ، C.-C.؛ یانگ، ایس ایف؛ تانگ، C.-H. Melatonin Osteoclastogenesis اور Osteolytic ہڈیوں کے میٹاسٹیسیس کو روکتا ہے: آسٹیوپوروسس کے مضمرات۔ انٹر جے مول سائنس 2021، 22، 9435۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

111. یاماساکی، K.؛ Hagiwara، H. اضافی آئرن آسٹیو بلاسٹ میٹابولزم کو روکتا ہے۔ ٹاکسیکول۔ لیٹ 2009، 191، 211–215۔ [کراس ریف]

112. جینی، V. آئرن اوورلوڈ سے وابستہ ہڈیوں کے نقصان کا کلینیکل امپیکٹ اور سیلولر میکانزم۔ سامنے والا۔ فارماکول۔ 2017، 8، 77۔ [کراس ریف]

113. Hou, J.-M.; Xue, Y.; لن، Q.-M. بوائین لیکٹوفیرن OPG/RANKL/RANK پاتھ وے کے ذریعے اوورییکٹومائزڈ چوہوں میں ہڈیوں کے بڑے پیمانے اور مائیکرو اسٹرکچر کو بہتر بناتا ہے۔ ایکٹا فارماکول۔ گناہ 2012، 33، 1277–1284۔ [کراس ریف]

114. سیٹو، ٹی۔ حمادہ، سی۔ ٹومینو، Y. یوریمک چوہوں میں عروقی کیلکیفیکیشن پر آئرن اوورلوڈنگ کے دبانے والے اثرات۔ جے نیفرول۔ 2014، 27، 135–142۔ [کراس ریف]

115. نیوین، ای. Corremans, R.; Vervaet, BA; فنک، ایف. والپن، ایس. Behets, GJ; D'Haese, PC; Verhulst، A. دائمی گردوں کی ناکامی کے چوہے کے ماڈل میں سوکرو فیرک آکسی ہائیڈرو آکسائیڈ کے رینپروٹیکٹو اثرات۔ نیفرول۔ ڈائل. ٹرانسپلانٹ. 2020، 35، 1689–1699۔ [کراس ریف]

116. ٹوتھ، اے. بلوغ، ای. جینی، V. ری ایکٹو آکسیجن پرجاتیوں کے ذریعہ عروقی کیلکیفیکیشن کا ضابطہ۔ اینٹی آکسیڈینٹس 2020، 9، 963۔ [کراس ریف]

117. بورالدی، ایف۔ لوفارو، ایف ڈی؛ Quaglino، D. Extraosseous Calcification کے عمل میں Apoptosis. سیلز 2021، 10، 131۔ [کراس ریف]

118. Agidigbi, TS; کم، C. آسٹیو کلاس تفریق اور ROSMediated Osteoclast بیماریوں کے ممکنہ دواسازی کے اہداف میں رد عمل آکسیجن کی انواع۔ انٹر جے مول سائنس 2019، 20، 3576۔ [کراس ریف]

119. Domazetovic, V.; مارکوچی، جی؛ Iantomasi، T. برانڈی، ایم ایل؛ ونسنزینی، ہڈیوں کو دوبارہ بنانے میں ایم ٹی آکسیڈیٹیو تناؤ: اینٹی آکسیڈینٹس کا کردار۔ کلین مقدمات Miner. ہڈی میٹاب. 2017، 14، 209–216۔ [کراس ریف]

120. چانگ، X.-Y. Cui, L.; وانگ، ایکس زیڈ؛ ژانگ، ایل. Zhu, D.; زو، X.-R.؛ ہاؤ، L.-R. Quercetin Adenine-حوصلہ افزائی دائمی رینل فیلور چوہوں میں دبائے ہوئے آکسیڈیٹیو تناؤ کے ذریعے ویسکولر کیلکیفیکیشن کو کم کرتا ہے۔ BioMed Res. انٹر 2017، 2017، 5716204۔ [کراس ریف]

121. مانیوانن، جے۔ بارتھ کمار، ٹی آر؛ Sivasubramanian، J.; اروناگیری، پی. راجہ، بی۔ بالاموروگن، ای. ڈیوسجنن دائمی گردوں کی ناکامی والے چوہوں میں عروقی کیلکیفیکیشن کو کم کرتا ہے۔ مول سیل بائیو کیم۔ 2013، 378، 9–18۔ [کراس ریف]

122. جی، آر. سن، ایچ. پینگ، جے؛ ما، ایکس۔ باؤ، ایل۔ فو، وائی۔ ژانگ، ایکس۔ Luo, C.; گاو، سی. جن، وائی۔ ET رحمہ اللہ تعالی. Rosmarinic ایسڈ Nrf2 سگنلنگ پاتھ وے کو ریگولیٹ کرکے عروقی کیلکیفیکیشن پر ایک مخالف اثر ڈالتا ہے۔ فری ریڈک۔ Res. 2019، 53، 187–197۔ [کراس ریف]

123. پاسچ، اے. شیفنر، ٹی. Huynh-Do, U.; فری، بی ایم؛ فری، ایف جے؛ فاریز، ایس سوڈیم تھیو سلفیٹ یوریمک چوہوں میں عروقی کیلکیفیکیشن کو روکتا ہے۔ کڈنی انٹ۔ 2008، 74، 1444–1453۔ [کراس ریف]

124. ژونگ، ایچ. لیو، ایف. ڈائی، ایکس۔ چاؤ، ایل. فو، پی. سوڈیم تھیو سلفیٹ انسانی شہ رگ کے ہموار پٹھوں کے خلیات کو اوسٹیو بلاسٹک ٹرانسفرنشی سے ہائی لیول فاسفیٹ کے ذریعے بچاتا ہے۔ Kaohsiung J. Med سائنس 2013، 29، 587–593۔ [کراس ریف]

125۔ آغا گلزادہ، ص۔ راد پور، آر. Bachtler, M.; وین گور، ایچ. سمتھ، ER؛ Lister, A.; Odermatt, A.; Feelisch، M.؛ Pasch, A. ہائیڈروجن سلفائیڈ KEAP1/NRF2/NQO1 ایکٹیویشن کے ذریعے عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں کی کیلسیفیکیشن کو کم کرتا ہے۔ ایتھروسکلروسیس 2017، 265، 78–86۔ [کراس ریف]

126. چاو، C.-T.؛ یہ، H.-Y.؛ تسائی، Y.-T.؛ چوانگ، P.-H.؛ یوآن، T.-H.؛ ہوانگ، جے ڈبلیو؛ چن، H.-W. قدرتی اور غیر قدرتی اینٹی آکسیڈیٹیو مرکبات: عروقی کیلسیفیکیشن کے علاج کے لیے ممکنہ امیدوار۔ سیل ڈیتھ ڈسکو۔ 2019، 5، 145۔ [کراس ریف]

127. یمادا، ایس. تانیگوچی، ایم؛ Tokumoto, M.; ٹویوناگا، جے؛ Fujisaki, K.; Suehiro, T.; نوگوچی، ایچ. آئیڈا، ایم؛ Tsuruya, K.; Kitazono, T. اینٹی آکسیڈینٹ ٹیمپول یوریمک چوہوں میں آرٹیریل میڈل کیلسیفیکیشن کو بہتر بناتا ہے: گردے کی دائمی بیماری میں ویسکولر کیلسیفیکیشن کے روگجنن میں آکسیڈیٹیو تناؤ کا اہم کردار۔ جے بون مائنر۔ Res. 2012، 27، 474–485۔ [کراس ریف]

128. باسی، ای. Liberman، M. مارٹینٹی، ایم کے؛ بورٹولوٹو، ایل اے؛ Laurindo، FRM Lipoic ایسڈ، لیکن ٹیمپول نہیں، عروقی تعمیل کو محفوظ رکھتا ہے اور elastocalcinosis کے ماڈل میں میڈل کیلکیفیکیشن کو کم کرتا ہے۔ براز جے میڈ بائول Res. 2014، 47، 119–127۔ [کراس ریف]

129. لوو، ایکس۔ کراؤس، ڈبلیو ایل آن پی اے آر پی کے ساتھ: پولی(ADP-ribose) اور PARP-1 کے ذریعے سیلولر سٹریس سگنلنگ۔ جینز دیو۔ 2012، 26، 417–432۔ [کراس ریف]

130. وانگ، سی. سو، ڈبلیو. این، جے؛ لیانگ، ایم. لی، وائی۔ ژانگ، ایف. ٹونگ، Q. ہوانگ، کے پولی (ADP-ribose) پولیمریز 1 Runx2 کو اپ ریگولیٹ کرکے عروقی کیلکیفیکیشن کو تیز کرتا ہے۔ نیٹ کمیون 2019، 10، 1203۔ [کراس ریف]

131. مولر، KH؛ Hayward, R.; راجن، آر. وائٹ ہیڈ، ایم؛ کوب، AM؛ احمد، ص. سورج، ایم. گولڈبرگ، I.؛ لی، آر. Bashtanova, U.; ET رحمہ اللہ تعالی. پولی (ADP-Ribose) DNA ڈیمیج ریسپانس اور بائیو منرلائزیشن کو جوڑتا ہے۔ سیل کا نمائندہ 2019، 27، 3124–3138.e13۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

132. کشی، وائی. فوجیہارا، ایچ. کاواگوچی، K.؛ یامادا، ایچ. Nakayama, R.; یاماموتو، این. فوجیہارا، وائی۔ حمادہ، وائی۔ Satomura, K.; مسوتانی، M. PARP انحیبیٹر PJ34 BMP-2 سگنلنگ پاتھ وے کو ماڈیول کر کے ماؤس میسینچیمل سٹیم سیلز میں اوسٹیوجینک تفریق کو دباتا ہے۔ انٹر جے مول سائنس 2015، 16، 24820–24838۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

Astrid Van Den Branden، Anja Verhulst، Patrick C. D'Haese اور Britt Opdebeeck

لیبارٹری آف پیتھوفزیالوجی، ڈیپارٹمنٹ بایومیڈیکل سائنسز، یونیورسٹی آف اینٹورپ، 2610 اینٹورپ، بیلجیم؛ astrid.vandenbranden@uantwerpen.be (AVdB)؛

anja.verhulst@uantwerpen.be (AV)؛ patrick.dhaese@uantwerpen.be (PCD)