حصہ اول فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر 23 اور آسٹیوپوروسس: بینچ سے پلنگ تک ثبوت

خلاصہ

آسٹیوپوروسس ایک دائمی کمزور بیماری ہے جو ہڈیوں کو دوبارہ بنانے کے غیر متوازن عمل کی وجہ سے ہوتی ہے جو ہڈی کی ساختی سالمیت کو نقصان پہنچاتی ہے۔ پچھلے دس سالوں میں، فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر 23 (FGF23) اور آسٹیوپوروسس کے درمیان تعلق کا مطالعہ پری کلینیکل اور کلینیکل دونوں تحقیقات میں کیا گیا ہے۔ FGF23 ایک ہڈی سے ماخوذ اینڈوکرائن عنصر ہے جو معدنی ہومیوسٹاسس کو فائبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر ریسیپٹرز (FGFRs)/ کلوتھو کمپلیکس کے ذریعے منظم کرتا ہے۔ یہ رسیپٹرز گردے اور پیراٹائیرائڈ گلینڈ میں ظاہر ہوتے ہیں۔ پری کلینیکل اسٹڈیز نے ہڈیوں کو دوبارہ بنانے کے عمل پر FGF23 کے مقامی اعمال کے درمیان رابطے کی حمایت کی ہے۔ اس کے علاوہ، ہڈیوں کے بڑے پیمانے پر اور نزاکت کے فریکچر پر FGF23 کے اثرات کے بارے میں طبی ثبوت طبی سیاق و سباق میں FGF23 کے ممکنہ تشخیصی اور پروگنوسٹک ایپلی کیشنز کی تجویز کرتے ہیں، خاص طور پر بزرگوں اور گردوں کی دائمی بیماری والے مریضوں میں۔ تاہم، متضاد نتائج موجود ہیں اور غیر یقینی صورتحال کے ایسے شعبے ہیں جن کی تلاش کی ضرورت ہے۔ یہ جائزہ آسٹیوپوروسس پر FGF23 کے کردار کے بارے میں ابتدائی اور کلینیکل رپورٹس کا جامع خلاصہ اور بحث کرتا ہے، جس میں ہڈی پر FGF23 کے نظاماتی عمل کے برعکس مقامی عمل پر زور دیا جاتا ہے۔ اس اہم شعبے میں مزید سخت تحقیق کی حوصلہ افزائی کے لیے علم میں موجودہ خلا اور مستقبل کی تحقیقی سمتوں کو بھی تجویز کیا گیا ہے۔

مطلوبہ الفاظ

FGF23; osteoblast؛ آسٹیو کلاس بائیو کیمیکل مارکر؛ ہڈیوں کی دوبارہ تشکیل؛ آسٹیوپوروسس

Cistanche کیا ہے جاننے کے لیے یہاں کلک کریں۔

تعارف

آسٹیوپوروسس ایک دائمی کمزور کرنے والی بیماری ہے جو ہڈیوں کو دوبارہ بنانے کے عمل میں عدم توازن کی وجہ سے ہوتی ہے جو ہڈیوں کی تشکیل پر ہڈیوں کی بحالی کے حق میں ہے۔ ہڈی کی ساختی سالمیت کو ہڈیوں کو تشکیل دینے والے آسٹیو بلوسٹس، ہڈیوں کو ریزورب کرنے والے آسٹیو کلاسٹس، فزیکو کیمیکل حالات جو مقامی میٹرکس معدنیات کو ماڈیول کرتے ہیں، اور نظاماتی معدنی ہومیوسٹاسس کی پیچیدہ اور باہم منسلک سرگرمیوں کے ذریعے برقرار رکھا جاتا ہے۔ پچھلے دس سالوں میں، فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر 23 (FGF23) اور آسٹیوپوروسس کے درمیان تعلق کا مطالعہ کیا گیا ہے [1–4]۔ FGF23 ہڈیوں سے ماخوذ اینڈوکرائن عنصر ہے جو فاسفیٹ اور وٹامن ڈی ہومیوسٹاسس کو فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر ریسیپٹرز (FGFRs)/ کلوتھو کمپلیکس کے ذریعے منظم کرتا ہے۔ یہ رسیپٹرز گردے اور پیراٹائیرائڈ گلینڈ [5-7] میں ظاہر ہوتے ہیں۔ FGF23-ثالثی طریقہ کار پیراٹائیرائڈ ہارمون (PTH) اور کیلسیٹریول (فعال وٹامن ڈی) کے ذریعے چلنے والے کلاسیکی کیلشیم/فاسفیٹ ریگولیٹ کرنے کے عمل کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ FGF23 کے نظاماتی اثرات کے علاوہ، طبی مطالعات نے ہڈیوں کو دوبارہ بنانے کے عمل [8,9] پر FGF23 کے مقامی اعمال میں میکانکی بصیرت کا انکشاف کیا ہے۔ مزید برآں، کلینیکل اسٹڈیز سے جمع ہونے والے شواہد نے FGF23، ہڈیوں کی دوبارہ تشکیل، اور بوڑھوں میں نازکی کے فریکچر کے درمیان تعلق کی اطلاع دی ہے، یا تو گردوں کے کام میں کمی کے ساتھ یا اس کے بغیر۔ معدنی ہومیوسٹاسس اور ہڈیوں کی دوبارہ تشکیل پر FGF23 کے اثرات کے بارے میں بصیرت میں یہ حالیہ پیش رفت طبی تناظر میں FGF23 کے ممکنہ طبی استعمال کی تجویز کرتی ہے۔ تاہم، متضاد نتائج موجود ہیں اور غیر یقینی صورتحال کے ایسے شعبے ہیں جن کی تلاش کی ضرورت ہے۔ اس طرح، یہ جائزہ آسٹیوپوروسس اور گردے کی دائمی بیماری – معدنی اور ہڈیوں کی بیماری (CKD-MBD) پر FGF23 کے کرداروں کی ابتدائی اور طبی رپورٹوں کا جامع طور پر خلاصہ کرتا ہے، جس میں FGF23 کے نظامی کارروائیوں کے برعکس مقامی اعمال پر زور دیا گیا ہے۔ ہڈی. آسٹیوپوروسس، CKD-MBD، اور نازک فریکچر کی پیشن گوئی کے لئے بائیو مارکر کے طور پر FGF23 کے ممکنہ استعمال پر بھی تبادلہ خیال کیا گیا ہے۔ آخر میں، علم میں موجودہ خلا اور مستقبل کی تحقیق کی سمتوں کو بھی اس اہم شعبے میں مزید سخت تحقیق کی حوصلہ افزائی کرنے کی تجویز دی گئی ہے۔

FGF23 اظہار کا ضابطہ

FGF23 بنیادی طور پر osteoblasts اور osteocytes [10-12] کے ذریعہ تیار کیا جاتا ہے۔ ان خلیوں کی اقسام میں، FGF23 اظہار کیلسیٹریول (وٹامن ڈی ریسیپٹر [VDR] سگنلنگ پاتھ وے کے ذریعے) اور ہائپر فاسفیمیا (قسم III سوڈیم پر منحصر فاسفیٹ ٹرانسپورٹر [PiT2] کے ذریعے ثالثی ایکسٹرا سیلولر فاسفیٹ لیولز کے احساس کے ذریعے) سے متحرک ہوتا ہے۔ 13] اور FGFR1c [14]۔ FGFR1c اور PiT2 ایکشنز کے ذریعے FGF23 سراو کو ریگولیٹ کرنے والے ہائی ایکسٹرا سیلولر فاسفیٹ (Pi) کے دو ممکنہ میکانکی لنکس ہیں۔ پہلے مفروضہ میکانزم کے لیے، FGFR1c کے ذریعے ERK/MAPK پاتھ وے کی Pi پر منحصر محرک GALANT3 اظہار کو فروغ دے سکتا ہے، O-glycosylation [14] کے ذریعے برقرار FGF23 (iFGF23) کے درار کو روکتا ہے۔ تاہم، ایکسٹرا سیلولر فاسفیٹ کے ذریعہ FGFR1c ایکٹیویشن کے طریقہ کار غیر واضح ہیں۔ ایک اور مطالعہ نے وہ طریقہ کار تجویز کیا جس میں پی آئی ٹی 2 سینسر کے ذریعے اوسٹیوسائٹس/اوسٹیو بلوسٹس پر اعلی خلوی فاسفیٹ کام کرتا ہے، ایف اے ایم 20 سی میں آئی ایف جی ایف 23 کی سطح کو بڑھاتا ہے (کلیویج سائٹ پر فاسفوریلیشن کے ذریعہ ایف جی ایف 23 کلیویج کو فروغ دیتا ہے) اور GALANT3 آزاد میکانزم [31]۔ مزید برآں، جب ERK/MAPK پاتھ وے کو روکا گیا تھا تو Pi پر منحصر FGF23 سراو میں کوئی خاص تبدیلی نہیں آئی تھی۔ یہ نتیجہ اخذ کرنا ممکن ہے کہ Pi پر منحصر ایکٹیویشن اور FGF23 سراو کے درمیان جسمانی تعلق زیادہ تر ERK/MAPK کے علاوہ دیگر بہاو سگنلنگ راستوں کے ذریعے PiT2 ایکشن پر منحصر ہے۔ جیسا کہ بحث کی گئی ہے، PiT2 سینسنگ کے ذریعے Pi پر منحصر FGF23 ریگولیشن کی میکانکی تفہیم کو تلاش کرنا باقی ہے۔

Cistanche ضمیمہ

FGF23 معدنی ہومیوسٹاسس پر اثرات

گردش کرنے والا FGF23 FGFRs/ کلوتھو کمپلیکس پر کام کرتا ہے (خاص طور پر وہ جو FGFR ذیلی قسم 1، 3، یا 4 پر مشتمل ہیں) گردوں کے قربت والے نلی نما خلیات [6]، اور پیرا تھائیرائڈ خلیات [7,15] پر۔ گردے میں، FGF23 کی سطح میں اضافہ hypophosphatemia اور کیلسیٹریول کی سطح میں کمی کا سبب بنتا ہے۔ قریبی نلیوں میں، FGF23 سوڈیم پر منحصر فاسفیٹ کو-ٹرانسپورٹر قسم II a (NaPi-2a) [5,6,9] کے اظہار کو دبا کر فاسفیٹ کے دوبارہ جذب کو کم کرتا ہے۔ وٹامن ڈی میٹابولزم بھی FGF23 کے سخت ضابطے کے تحت ہے، جو 1 -ہائیڈروکسیلیس کو کم کرتا ہے اور قریبی نلی نما خلیات [5,6,9] میں ہائیڈروکسیلیس کو 24-اپ ریگولیٹ کرتا ہے۔ نتیجتاً، hypophosphatemia اور کیلسیٹریول کی سطح میں کمی ہڈی میں VDR اور ایکسٹرا سیلولر فاسفیٹ سگنلنگ کو کم کرکے ایک منفی فیڈ بیک کنٹرول کے طور پر ہڈیوں سے ماخوذ FGF23 سراو کو روکتی ہے۔ پیراٹائیرائڈ گلینڈ میں، پی ٹی ایچ ریگولیشن ہڈیوں کے معدنی ہومیوسٹاسس کے لیے ایک اور اہم راستہ ہے۔ FGF23 کے ذریعے PTH کو دبانا بنیادی طور پر MAPK/ERK سگنلنگ پاتھ وے [7,15] کے ذریعے کلوتھو پر منحصر میکانزم اور کیلسینورین سگنلنگ پاتھ وے [16] کے ذریعے کلوتھو سے آزاد میکانزم کے ذریعے ثالثی کرتا ہے۔ اگرچہ FGF23 نمایاں طور پر PTH کی پیداوار اور رطوبت کو روکتا ہے، PTH کی سطحوں کے غالب ریگولیٹرز گردش کرنے والے فری (ionized) کیلشیم اور calcitriol کی سطحوں پر رہتے ہیں، جن کی نگرانی کیلشیم سینسنگ ریسیپٹر (CASR) اور VDR پیراتھائرائڈ گلینڈ میں ہوتی ہے [17, 18]۔ اس کے بعد، FGF23 کی سطح میں اضافے سے کم کیلسیٹریول کی سطح اور ہائپوکالسیمیا بالواسطہ طور پر PTH کی ترکیب کو متحرک کرتے ہیں اور پیراٹائیرائڈ میں VDR اور CaSR کے ذریعے خارج ہوتے ہیں، FGF23 کے روکے ہوئے عمل کو زیر کرتے ہیں۔ اس طرح، بلند پی ٹی ایچ ہڈیوں سے کیلشیم ریسورپشن کو بڑھا کر FGF23 کے کیلشیم کم کرنے والے اثر کو متوازن کر سکتا ہے [5]۔ معدنی ہومیوسٹاسس پر FGF23 کے جسمانی اعمال کا خلاصہ شکل 1 اور ضمنی مواد ٹیبل S1 میں کیا گیا ہے۔

شکل 1. FGF23 ریگولیشن اور معدنی ہومیوسٹاسس ایف جی ایف 23 پر روایتی پیراڈائم کے ساتھ اس کا تعامل بنیادی طور پر آسٹیو بلوسٹس اور آسٹیوسائٹس کے ذریعہ تیار کیا جاتا ہے، جو وی ڈی آر سگنلنگ پاتھ وے کے ذریعے کیلسیٹریول کے ذریعے حوصلہ افزائی کرتا ہے اور ایکسٹرا سیلولر میڈیا کے ذریعے سینسنگ کے ذریعے ہائپر فاسفیٹمیا (FFRGF23)۔ . قربت والے نلی نما خلیات میں، تھیاکلوتھو/FGFR کمپلیکس کے ساتھ FGF23 کا پابند NaPi-2a کو روک کر اور وٹامن ڈی ایکٹیویشن کے عمل کو دبا کر کیلسیٹریول کی سطح کو کم کرکے ہائپو فاسفیمیا کا سبب بنتا ہے۔ کیلسیٹریول میں کمی Gl ٹریکٹ سے کیلشیم اور فاسفیٹ کے جذب کو بھی کم کر دیتی ہے۔ پیراٹائیرائڈ سیلز میں، پی ٹی ایچ کی رطوبت کو CaSR کے ذریعے گردش کرنے والے کیلشیم کے ذریعے کنٹرول کیا جاتا ہے، جو FGF23 کے روکنے والے اثر کو اوور رائیڈ کرتا ہے۔ پی ٹی ایچ میں اضافہ ہڈیوں سے کیلشیم ریسورپشن کا باعث بنتا ہے اور NaPi-2کی سرگرمی کو روک کر ہائپو فاسفیمیا کا سبب بھی بنتا ہے۔ نتیجتاً، hypophosphatemia اور کیلسیٹریول کی سطح میں کمی VDR، PiT2، اور FGFRlc سگنلنگ کو کم کرکے FGF23 کی پیداوار کے منفی فیڈ بیک کنٹرول کے طور پر کام کرے گی۔ یہ اعداد و شمار BioRender، Toronto, ON، کینیڈا (معاہدہ نمبر: VZ237SO181، 19 نومبر 2021) کے لائسنس یافتہ اشاعت کے ساتھ تیار کیا گیا تھا۔ مخففات: CaSR، کیلشیم سینسنگ ریسیپٹر؛ EP, ExtracellularaKlotho; ERK1/2، ایکسٹرا سیلولر سگنل ریگولیٹڈ کنیز؛ FL، مکمل لمبائی aKlotho؛ FGF23، فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر 23؛ FGFR، فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر ریسیپٹر؛ GALNT3، پولی پیپٹائڈ N-acetyl.

اس حقیقت کو دیکھتے ہوئے کہ انسانی معدنی ہومیوسٹاسس زیادہ تر CKD میں گردوں کے فنکشن کے گردے کے نقصان پر منحصر ہے اور ESRD کا معدنی ہومیوسٹاسس پر نمایاں اثر پڑتا ہے، بشمول ہائپر فاسفیمیا، ہائپوکالسیمیا، اور کم کیلسیٹریول۔ اس کے بعد، FGF23 کی سطحیں CKD کے ابتدائی مراحل میں گردے کے فعل کی ترقی کے ساتھ ابتدائی اور مستقل طور پر بڑھتی ہیں جو کہ ایک جسمانی معاوضے کے طور پر پیشاب میں فاسفیٹ کے اخراج کو بڑھا کر عام فاسفورس کے توازن کو برقرار رکھنے کے لیے بالواسطہ طور پر بڑھے ہوئے پیراتھائرائڈ ہارمون کی سطح اور کمی کے ذریعے فاسفورس کے اخراج کو بڑھاتے ہیں۔ calcitriol ترکیب. آخری مراحل میں، یہ معاوضہ دینے والا طریقہ کار گردوں کے افعال کے ضائع ہونے سے خراب ہو سکتا ہے، جس کے نتیجے میں FGF23 کی سطح میں اضافہ، کیلسیٹریول کی سطح میں کمی، ہائپوکالسیمیا، اور ثانوی ہائپر پیراتھائرائیڈزم سے CKD-MBD جیسے اس سے وابستہ نتائج سامنے آتے ہیں۔ CKD/ESRD میں FGF23 کی اضافی سطح بھی ہڈیوں کی دوبارہ تشکیل اور معدنیات میں براہ راست حصہ ڈالتی ہے۔ CKD-MBD کے روگجنن پر FGF23 کے اثرات کی تفصیلات پر بعد میں بات کی جائے گی۔

Cistanche پاؤڈر

Osteoblast اور ہڈیوں کی تشکیل پر FGF23 کے مقامی اثرات

پچھلے تجرباتی مطالعات نے ثابت کیا ہے کہ ہڈیوں سے ماخوذ FGF23 ہڈیوں کی دوبارہ تشکیل کو متاثر کرتا ہے۔ جسمانی حالات کے تحت، ماؤس آسٹیو بلوسٹس کے ایک ان وٹرو مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ FGF23 پروٹین ایکسپریشن میں اضافہ چوٹی آسٹیو بلوسٹک سرگرمی اور ALP ہڈیوں کے نوڈولس میں اضافہ سے وابستہ تھا۔ اسی مدت کے دوران، OPN اظہار میں اضافہ بھی دیکھا گیا جو FGF23 میں اضافہ سے متعلق ہو سکتا ہے [10]۔ اس مطالعہ نے یہ بھی ظاہر کیا کہ کیلسیٹریول میں اضافہ خوراک پر منحصر انداز میں FGF23 اپ گریجشن اور میٹرکس معدنیات کی روک تھام کا سبب بنتا ہے۔ یہ نتیجہ اس امکان کو بڑھاتا ہے کہ FGF23 OPN اظہار کو کنٹرول کرکے ہڈیوں کی معدنیات کو منظم کرتا ہے۔ یہ نتائج ایک اور ان وٹرو اسٹڈی کے نتائج سے مطابقت رکھتے تھے جس میں بتایا گیا تھا کہ FGF23 کی فزیولوجک ارتکاز کے ساتھ ماؤس MSCs کا علاج خوراک پر منحصر انداز میں OC اور ALP، اور OPN کو اپ ریگولیٹ کرکے آسٹیو بلاسٹ تفریق اور سرگرمی کو فروغ دیتا ہے [12]۔ FGF23-FGFRs- کلوتھو پاتھ وے کی روک تھام آسٹیوائڈ نوڈول کی تشکیل میں کمی، آسٹیو بلاسٹ مارکر کے اظہار میں کمی، اور او پی این کا سبب بنی۔ یہ تلاش FGFRs-Klotho کمپلیکس کے ذریعے FGF23 کے آٹو-/پیراکرائن اثر کے وجود کی حمایت کرتی ہے۔

حالیہ طبی شواہد کے مطابق، ہڈیوں کی معدنیات پر FGF23 کے آٹو-/پیراکرائن اثرات کلوتھو میں اور کیلسیٹریول سے آزاد طریقے سے سامنے آئے ہیں [19]۔ FGFR3 پر FGF23 کی کارروائی نے بالواسطہ طور پر ہڈیوں کی معدنیات کو بافتوں کے غیر مخصوص الکلائن فاسفیٹیز (TNAP) کو دبا کر ریگولیٹ کیا، جبکہ کیلسیٹریول-وی ڈی آر کارروائی نے آسٹیو بلوسٹس میں OPN ٹرانسکرپشن کو براہ راست بڑھایا۔ اس مطالعہ نے دو اہم کھلاڑیوں کے ذریعے ہڈیوں کی معدنیات پر FGF23 کے اثرات کی میکانکی بصیرت کا انکشاف کیا: پائروفاسفیٹ (PPi) اور غیر نامیاتی فاسفیٹ، لیکن براہ راست OPN نقل کے ذریعے نہیں۔ اچھی طرح سے قائم شدہ شواہد کے مطابق، PPi کو انٹرا سیلولر طور پر ایکٹونوکلیوٹائڈ پائرو فاسفیٹیس/فاسفوڈیسٹریس 1 اور 3 (ENPP1 اور ENPP3) [20] کے ذریعے ترکیب کیا جاتا ہے، پھر ٹرانس میبرن پروٹین ANK [21] کے ذریعے ایکسٹرا سیلولر میٹرکس (ECM) میں منتقل کیا جاتا ہے۔ پی پی آئی ہائیڈروکسیپیٹائٹ کرسٹل کی تشکیل کو روک سکتا ہے اور قسم I کولیجن [22,23] پر جمع کر سکتا ہے۔ ECM میں PPi کی بڑھتی ہوئی سطح، لہذا، ہڈیوں کی معدنیات کو اسی طریقہ کار کے ذریعے روکتی ہے جیسے OPN سرگرمی [24]۔ نتیجتاً، ای سی ایم میں پی پی آئی کو ٹشو غیر مخصوص الکلائن فاسفیٹ (TNAP) [25] کے ذریعے غیر نامیاتی فاسفیٹ میں ہائیڈولائز کیا جاتا ہے۔ غیر نامیاتی فاسفیٹ ہائیڈروکسیپیٹائٹ کرسٹل کا ایک اہم جز ہے اور نامعلوم میکانزم کے ذریعہ OPN سراو کا ایک قائم محرک ہے [26]۔ اس مطالعہ میں، FGF23 کے سپرا فزیولوجیکل ارتکاز نے FGFR3-ERK راستے کے ذریعے TNAP کی سرگرمی پر روکا اثر دکھایا، اس طرح ایکسٹرا سیلولر PPi میں اضافہ ہوتا ہے اور ایکسٹرا سیلولر غیر نامیاتی فاسفیٹ ارتکاز میں کمی آتی ہے، نتیجتاً Klotho کی حیثیت سے قطع نظر OPN اظہار میں کمی آتی ہے۔ مزید برآں، جنگلی قسم اور کلوتھو ناک آؤٹ چوہوں سے مختلف آسٹیو بلوسٹس کی ALP سرگرمی کو خوراک پر منحصر انداز میں FGF23 نے نمایاں طور پر دبایا تھا۔ بہر حال، کلوتھو سے آزاد FGF23 کارروائی صرف سپرا فزیولوجک حالت (جسمانی FGF23 کی سطح کے 20 گنا) کے تحت پائی گئی۔ مذکورہ بالا مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ FGF23 کی فزیولوجک ارتکاز کے ساتھ چوہوں MSCs کا علاج کرنے سے osteoblast تفریق اور سرگرمی کو خوراک پر منحصر OC اور ALP کو ریگولیٹ کیا جاتا ہے، جبکہ کلوتھو ناک آؤٹ ماڈل نے اسی تجربے میں آسٹیو بلاسٹک بائیو مارکر کے اظہار کو تبدیل نہیں کیا۔ ] osteoblast تفریق اور سرگرمی پر FGF23 کے اثرات کے ان متضاد نتائج کی وضاحت درج ذیل وضاحتوں سے کی جا سکتی ہے۔ جسمانی FGF23 کی سطحوں پر آسٹیو بلاسٹ تفریق اور سرگرمی میں اضافہ ہڈیوں کی معدنیات میں کمی کے نتیجے میں ہڈیوں کی تشکیل کی طرف منتقل ہونے والے دوبارہ تشکیل دینے والے توازن کا ردعمل ہو سکتا ہے۔ ایک اور امکان یہ ہے کہ FGF23 کے جسمانی اور supraphysiological حالات میں بائی موڈل اثرات ہیں۔ جسمانی حالات میں، FGF23 آسٹیو بلاسٹ تفریق اور سرگرمی کو فروغ دینے کے لیے FGFRs-Klotho کمپلیکس کے ذریعے کام کر سکتا ہے، جبکہ supraphysiological FGF23 کی سطح کلوتھو سے آزاد راستے میں ہڈیوں کی معدنیات اور آسٹیو بلاسٹ سرگرمیوں کو روک کر ہڈیوں کی تشکیل کو کم کرتی ہے۔ یہ نتائج ہڈیوں کی تشکیل میں FGF23 کے ممکنہ کردار کی تجویز کرتے ہیں، جیسا کہ شکل 2 میں دکھایا گیا ہے اور ضمنی مواد ٹیبل S2 میں خلاصہ کیا گیا ہے۔

شکل 2. FGF23 کا ضابطہ اور ہڈیوں کی تشکیل پر اس کے آٹوکرائن/پیراکرائن اثرات۔ سپرا فزیولوجک حالات میں، FGF23 براہ راست FGFR3 پر کلوتھو سے آزاد طریقے سے کام کرتا ہے، اس طرح ہڈیوں کی تشکیل کو روکتا ہے۔ FGF23 میں اضافہ مختلف آسٹیو بلاسٹ سرگرمی اور TNAP ٹرانسکرپشن کو دباتا ہے، جو بعد میں ECM میں PPi جمع ہونے کا سبب بنتا ہے اور میٹرکس کان کنوں کو روکتا ہے۔ احساس جسمانی حالات میں، کینونیکل ریسیپٹرز (FGFRs-Klothocomplex) پر FGF23 کے اعمال بھی TNAP کو کم کرتے ہیں، میٹرکس معدنیات کو کم کرتے ہیں۔ تاہم، ان حالات میں آسٹیو بلاسٹک مارکروں کی اپ گریجولیشن ہڈیوں کی تشکیل کی طرف دوبارہ تشکیل دینے والے توازن کو تبدیل کرنے یا کینونیکل ریسیپٹرز کے ذریعے FGF23 کی براہ راست کارروائی کی وجہ سے ہوسکتی ہے۔ علامت "؟" اور ڈیش لائنیں بالترتیب تنازعات اور نامعلوم میکانزم کے مسائل کو ظاہر کرتی ہیں۔ یہ اعداد و شمار BioRender، Toronto, ON، کینیڈا (معاہدہ نمبر: VC237SOKSX19 نومبر 2021) کے لائسنس یافتہ اشاعت کے ساتھ تیار کیا گیا تھا۔ مخففات: BALP، مخصوص ہڈی الکلائن فاسفیٹیس؛ FGF23، فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر 23؛ پائی، غیر نامیاتی فاسفیٹ؛ پی پی آئی، پائروفاسفیٹ؛ Runx2، رن سے متعلقہ ٹرانسکرپشن فیکٹر 2؛ TNAP، ٹشو غیر مخصوص الکلائن فاسفیٹیس؛ OC، Osteocalcin.

Osteoclast اور ہڈیوں کی ریزورپشن پر FGF23 کے مقامی اثرات

دو مطالعات نے FGF23 اور osteoclasts [9,27] کے مابین ایسوسی ایشن کا اندازہ کیا۔ پہلے مطالعہ [9] سے، VDR ناک آؤٹ ماؤس کونڈروسیٹ/اوسٹیو بلاسٹ کو کلچر ماڈل میں کلچر میڈیا میں کیلسیٹریول شامل کرکے VDR سگنلنگ کو متحرک کرنے کے نتیجے میں FGF23 میں کمی واقع ہوئی اور دوسرے آسٹیو بلاسٹ مارکر (OC) کی کسی تبدیلی کے بغیر RANKL اظہار کی عدم موجودگی۔ ، Runx2، اور OPG)۔ اس کے برعکس، اسی تجربے میں جنگلی قسم کے ماڈل کے نتیجے میں RANKL اظہار میں اضافہ ہوا اور FGF23 میں غیر اہم اضافہ ہوا۔ FGF23 اظہار یا تو وائلڈ ٹائپ یا VDR ناک آؤٹ آسٹیو بلاسٹ کلچر میں کوئی تبدیلی نہیں کی گئی ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ chondrocyte VDR سگنلنگ FGF23 اظہار کو منظم کرتا ہے، آسٹیو بلاسٹ VDR کو نہیں۔ VDR سگنلنگ کی کمی کی وجہ سے osteoclastogenesis میں کمی، جس کے نتیجے میں اس مطالعہ میں ہڈیوں کے کل حجم اور trabecular ہڈی کے درمیان بڑھتا ہوا تناسب، FGF23 کے ذریعے ثالثی کیا جا سکتا ہے۔ تاہم، یہ مفروضہ کہ FGF23 chondrocyte VDR سگنلنگ پاتھ وے کا بہاو اثر ہو سکتا ہے جو RANKL اظہار کو متاثر کرتا ہے مزید تصدیق کی ضرورت ہے۔ دوسرے ان وٹرو مطالعہ نے براہ راست FGF23 اور Osteoclasts کے درمیان تعلق کی تحقیقات کیں جو انسانی monocyte سے ماخوذ osteoclast ثقافتوں میں FGF23 [27] کے ساتھ علاج کی گئیں۔ اس مطالعہ نے ظاہر کیا کہ FGFR کے ذریعے بائفاسک فزیولوجیکل FGF23 اثرات انسانی مونوکیٹس میں اوسٹیو کلاسٹوجینیسیس کے ابتدائی مراحل کو روکتے ہیں لیکن آسٹیو کلاس میں ثالثی ہڈیوں کے ریزورپشن میں معمولی اضافہ ہوا ہے۔ تاہم، آسٹیو کلاس بائیولوجی پر مقامی FGF23 اعمال کے درمیان میکانکی ربط ابھی تک واضح نہیں ہے۔ یہ نتائج osteoclastogenesis اور osteoclast-mediated bone resorption کو ریگولیٹ کرکے ہڈیوں کی دوبارہ تشکیل میں FGF23 کے ممکنہ کردار کی تجویز کرتے ہیں، جیسا کہ شکل 3 میں دکھایا گیا ہے اور ضمنی مواد ٹیبل S2 میں خلاصہ کیا گیا ہے۔ ان preclinical مطالعات میں بتائی گئی FGF23 اور ہڈیوں کی دوبارہ تشکیل کے درمیان میکانکی تعلق نے FGF23 اور بوڑھے، CKD، یا اینڈ سٹیج رینل ڈیزیز (ESRD) کے مریضوں میں FGF23 اور آسٹیوپوروسس کے درمیان تعلق کی کلینیکل تحقیقات کی جن میں عام طور پر FGF23 کی سطح بلند ہوتی ہے، جیسا کہ بعد میں بحث کی گئی ہے۔

شکل 3. FGF23 کا ضابطہ اور آسٹیوکلاسٹ اور ہڈیوں کی ریزورپشن پر اس کے آٹوکرائن/پیرا کرائن اثرات۔ RANKL اظہار کو کم کرکے osteoclastogenesis میں کمی کو FGF23 کسی نامعلوم میکانزم کے ذریعے ثالثی کر سکتا ہے۔ انسانی مونوسائٹ سے ماخوذ آسٹیو کلاس ثقافتوں پر FGF23 کے ذریعے FGF23 کے بائفاسک جسمانی اثرات آسٹیوکلاسٹ پروجینٹرز سے آسٹیوکلاسٹوجنیسیس کے ابتدائی مراحل کو روکتے ہیں لیکن کافی حد تک آسٹیوکلاسٹ ثالثی ہڈیوں کے ریزورپشن کو روکتے ہیں۔ تاہم، یہ مفروضہ کہ FGF23 RANKL اظہار، osteoclastogenesis، اور osteoclast-mediated bone resorption کو متاثر کر سکتا ہے مزید تصدیق کی ضرورت ہے۔ علامت "؟" اور ڈیش لائنیں بالترتیب تنازعات اور نامعلوم میکانزم کے مسائل کو ظاہر کرتی ہیں۔ یہ اعداد و شمار BioRender، Toronto, ON، کینیڈا (معاہدہ نمبر: NS237SOEQK، 19 نومبر 2021) کے لائسنس یافتہ اشاعت کے ساتھ تیار کیا گیا تھا۔ مخففات: FGF23، Fibroblast نمو کا عنصر 23؛ RANK، جوہری عنصر-κB کا رسیپٹر ایکٹیویٹر؛ RANKL، جوہری عنصر-κB ligand کا رسیپٹر ایکٹیویٹر۔

Cistanche اقتباس

پوسٹ مینوپاسل اور عمر سے متعلق آسٹیوپوروسس روگجنن میں FGF23 کا کردار

آسٹیوپوروسس بنیادی طور پر دوبارہ تشکیل دینے کے عمل میں عدم توازن کی وجہ سے ہوتا ہے۔ پوسٹ مینوپاسل آسٹیوپوروسس کے ابتدائی مراحل میں، ایسٹروجن کی کمی RANKL اظہار میں اضافہ کا باعث بنتی ہے، جس کے نتیجے میں آسٹیوکلاسٹ کی تعداد اور سرگرمی میں اضافہ ہوتا ہے اور ساتھ ہی ساتھ آسٹیو بلاسٹ افعال کو دبانا پڑتا ہے۔ اس کے بعد، ہڈیوں کی تشکیل سے باہر نکلنے والی خالص ہڈیوں کی ریزورپشن میں اضافہ بنیادی طور پر ٹریبیکولر ہڈیوں کے بڑے پیمانے پر تیزی سے نقصان کا باعث بنا۔ جیسا کہ پہلے زیر بحث آیا، FGF23 TNAP کو دبا کر ہڈیوں کی معدنیات کو روکتا ہے اور اس کے نتیجے میں جسمانی اور سپرا فزیولوجیکل دونوں حالتوں میں PPi جمع ہوتا ہے۔ اس طرح، FGF23 میں اضافہ ہڈیوں کی تشکیل کو روک کر خالص منفی دوبارہ تشکیل دینے پر زور دے سکتا ہے۔ اگرچہ کچھ مطالعات سے پتا چلا ہے کہ بڑھتی ہوئی FGF23 کی جسمانی ارتکاز کا تعلق آسٹیو بلاسٹ تفریق اور ہڈیوں کے نوڈول کی تشکیل کے ساتھ ہے، یہ آسٹیو بلوسٹس پر FGF23 کی براہ راست کارروائی نہیں ہو سکتی ہے لیکن ہڈیوں کی تشکیل کو روکنے کے لیے ایک معاوضہ ردعمل ہو سکتی ہے۔ FGF23 کے آٹو-/پیراکرائن روکنے والے اثر کی بھی اس تحقیق سے تصدیق ہوتی ہے جس نے اشارہ کیا ہے کہ FGF23 کی حد سے زیادہ سطحیں مختلف آسٹیو بلوسٹس میں ALP سرگرمی کو کم کرتی ہیں، جبکہ FGF23 سگنلنگ کی غیر موجودگی کے نتیجے میں ALP سرگرمی میں کلوتھو سے آزاد، سیل خود مختار اضافہ ہوتا ہے۔ مزید یہ کہ، FGF23 آسٹیوکلاسٹ پروجینٹرز سے آسٹیوکلاسٹوجنیسیس کے ابتدائی مراحل کو روک کر اور آسٹیوکلاسٹ ثالثی ہڈیوں کے ریزورپشن کو فروغ دے کر ہڈیوں کو دوبارہ بنانے کے توازن کو منظم کر سکتا ہے۔

دوسرے لمبے مرحلے میں (عمر سے متعلق آسٹیوپوروسس)، ہڈیوں کا خراب معیار بڑھاپے کے ساتھ ہڈیوں سے معدنیات کا بتدریج ضائع ہونا ہے، جو عمر سے متعلق دیگر حالات سے بھی متاثر ہوتے ہیں، جیسے کہ ڈی کنڈیشننگ یا کمزوری، وٹامن ڈی کی کمی، اور ثانوی hyperparathyroidism. بزرگوں میں سیسٹیمیٹک معدنی ہومیوسٹاسس کا عدم توازن خاص طور پر خراب گردوں کے افعال، ہائپر فاسفیمیا، اور اس کے علاوہ FGF23 سراو میں اضافہ کا باعث بنتا ہے، جس کے نتیجے میں ہڈیوں کی معدنیات میں مسلسل کمی واقع ہوتی ہے۔ بہر حال، آسٹیوپوروسس میں ہڈیوں کی نزاکت اور نزاکت کا فریکچر متعدد خطرے والے عوامل سے متاثر ہوتا ہے جن میں جینیاتی خصوصیات، وزن اٹھانے والی جسمانی سرگرمی کی سطح، غذائیت، تمباکو نوشی، باڈی ماس انڈیکس (BMI)، ہم آہنگی کی بیماریاں اور ادویات شامل ہیں۔ پوسٹ مینوپاسل اور عمر سے متعلق آسٹیوپوروسس میں FGF23 اور ہڈیوں کی نزاکت کے درمیان آزادانہ وابستگی کے لیے رپورٹ شدہ طبی ثبوت کا ذیل میں جامع طور پر خلاصہ کیا گیا ہے۔

Cistanche کیپسول

بزرگوں میں FGF23 اور ہڈیوں کی نزاکت کے درمیان ایسوسی ایشن

جیسا کہ پہلے بحث کی گئی ہے، طبی رپورٹوں نے آسٹیوپوروسس روگجنن پر FGF23 کے ممکنہ اثر کو ظاہر کیا ہے۔ اگرچہ FGF23 میں اضافہ نے preclinical مطالعہ میں ہڈیوں کی معدنیات پر ایک امید افزا روک تھام کا اثر دکھایا، FGF23 اور BMD کے درمیان ایک مضبوط کازل رشتہ قائم کرنے کے لیے کافی معاون طبی ثبوت نہیں تھے، جو ہڈیوں کی نزاکت کا ایک بڑا پیش گو ہے۔ آسٹیوپوروسس والے مردوں کے بڑے گروہ نے FGF23 اور ہڈیوں کے معدنی کثافت (BMD) کے درمیان صرف ایک کمزور تعلق کا انکشاف کیا جو عمر، قد، وزن، اور سگریٹ نوشی سمیت ممکنہ کنفاؤنڈرز کے لیے ایڈجسٹ کرتے وقت کم ہو جاتا ہے۔ آسٹیوپوروسس کے ساتھ مردوں میں ایک اور مطالعہ یہ بھی ظاہر کرتا ہے کہ مختلف FGF23 چوتھائیوں میں femoral neck BMD نمایاں طور پر تبدیل نہیں ہوا تھا [28]۔ اس کے برعکس، رجونورتی کے بعد کی خواتین میں ہونے والے مطالعے سے معلوم ہوا ہے کہ FGF23 کا BMD [1] کے ساتھ مضبوط منفی تعلق تھا اور PTH، 25(OH)D، اور لیپٹین [4] کے لیے ایڈجسٹ کرنے کے بعد فیمورل BMD کے ساتھ ایک اہم وابستگی تھی۔ مزید برآں، آسٹیوپوروسس کے مریضوں میں ایک اور کراس سیکشنل مطالعہ، جس میں اکثریت خواتین کی ہے، نے ہائی FGF23 اور مردہ ٹریبیکولر ہڈی مائکرو آرکیٹیکچر کے درمیان کمزور آزاد وابستگی کا مظاہرہ کیا لیکن کارٹیکل ہڈی کے نہیں [3]۔ تاہم، یہ ثبوت یہ ثابت کرنے کے لیے ناکافی تھا کہ FGF23 کو بلند کرنے سے خواتین میں BMD کو کم کرنے پر طبی لحاظ سے اہم اثر پڑا۔ FGF23 کی سطح اور عمر سے متعلقہ آسٹیوپوروسس کے درمیان ایک آزاد ایسوسی ایشن کی کمی بتاتی ہے کہ FGF23 کا آٹوکرائن/پیرا کرائن اثر عمر سے متعلق آسٹیوپوروسس کے روگجنن میں کوئی خاص کردار ادا نہیں کرتا ہے۔

حوالہ جات

1. شین، جے؛ فو، ایس. گانا، Y. فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر 23 کا رشتہ جے سیل بائیو کیم۔ 2017، 118، 4454–4459۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

2. مارسل، آر. مرزا، ایم اے؛ مالمن، ایچ. کارلسن، ایم؛ میلسٹروم، ڈی. آروول، ای. اوہلسن، سی. جونسن، KB؛ Ljunggren، O.؛ لارسن، ٹی ای فائبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر-23، بوڑھے مردوں میں جسمانی وزن اور ہڈیوں کے معدنی کثافت کے درمیان تعلق۔ آسٹیوپوروس انٹر 2009، 20، 1167–1173۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

3. روپ، ٹی. Butscheidt, S.; Vettorazzi, E.; اوہیم، آر. باروینسک، ایف۔ املنگ، ایم. Rolvien, T. اعلی FGF23 کی سطح آسٹیوپوروسس کے مریضوں میں خراب ٹریبیکولر ہڈی مائکرو آرکیٹیکچر سے وابستہ ہے۔ آسٹیوپوروس انٹر 2019، 30، 1655–1662۔ [کراس ریف]

4. بلھا، ایس سی؛ بلہا، اے. Ungureanu, MC; Matei، A.؛ Florescu, A.; پریڈا، سی۔ کووک، اے. Branisteanu, D. FGF23 گردے سے پرے: عام آبادی میں ایک نیا بون ماس ریگولیٹر۔ ہرم میٹاب۔ Res. 2020، 52، 298–304۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

5. شماڈا، ٹی. کاکیتانی، ایم. یامازاکی، Y.؛ ہاسیگاوا، ایچ. تاکیوچی، وائی۔ فوجیتا، ٹی. فوکوموتو، ایس. Tomizuka, K.; یاماشیتا، T. Fgf23 کا ہدف شدہ خاتمہ فاسفیٹ اور وٹامن ڈی میٹابولزم میں FGF23 کے ایک ضروری جسمانی کردار کو ظاہر کرتا ہے۔ جے کلین تفتیش کریں۔ 2004، 113، 561–568۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

6. تاکیشیتا، اے۔ کاواکامی، K.؛ فروشیما، کے. میاجیما، ایم؛ ساکاگوچی، K. FGF23-منظم فاسفیٹ اور وٹامن ڈی میٹابولزم میں قریبی نلی نما کلوتھو/FGF ریسیپٹر کمپلیکس کا مرکزی کردار۔ سائنس Rep. 2018, 8, 6917. [CrossRef]

7. Ben-Dov, IZ; Galitzer, H.; Lavi-Moshayoff, V.; گوئٹز، آر۔ Kuro-o, M.; محمدی، ایم. سرکس، آر. Naveh-Many, T.; سلور، جے پیراتھائرائڈ چوہوں میں FGF23 کے لیے ایک ہدف کا عضو ہے۔ جے کلین تفتیش کریں۔ 2007، 117، 4003–4008۔ [کراس ریف]

8. کاواگوچی، ایچ۔ منابے، این۔ میاورا، سی. چکودا، ایچ۔ ناکامورا، K.؛ Kuro-o, M. کلوتھو ماؤس میں آسٹیو بلاسٹ اور آسٹیو کلاس تفریق کی آزادانہ خرابی جو کم ٹرن اوور آسٹیوپینیا کی نمائش کرتی ہے۔ جے کلین تفتیش کریں۔ 1999، 104، 229–237۔ [کراس ریف]

9. معصومہ، آر. سٹاک مینز، آئی۔ Torrekens, S.; وین لوورن، آر. Maes, C.; کارمیلیٹ، پی. Bouillon, R.; کارمیلیٹ، جی کونڈروسائٹس میں وٹامن ڈی ریسیپٹر آسٹیو کلاسٹوجینیسیس کو فروغ دیتا ہے اور آسٹیو بلوسٹس میں ایف جی ایف 23 کی پیداوار کو منظم کرتا ہے۔ جے کلین تفتیش کریں۔ 2006، 116، 3150–3159۔ [کراس ریف]

10. یوشیکو، Y.؛ وانگ، ایچ. Minamizaki, T.; Ijuin، C.؛ یاماموتو، آر. Suemune, S.; کوزئی، کے. Tanne, K.; اوبن، جے ای؛ Maeda, N. معدنی ٹشو سیلز FGF23 کا بنیادی ذریعہ ہیں۔ ہڈی 2007، 40، 1565–1573۔ [کراس ریف]

11. میرامس، ایم. رابنسن، بی جی؛ میسن، RS؛ نیلسن، اے ای بون بطور ذریعہ ایف جی ایف 23: فاسفیٹ کے ذریعہ ضابطہ؟ ہڈی 2004، 35، 1192–1199۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

12. لی، وائی. وہ، ایکس۔ Olauson, H.; لارسن، ٹی ای؛ Lindgren، U. FGF23 mesenchymal سٹیم سیلز کے نسب کی قسمت کے تعین کو متاثر کرتا ہے۔ کیلسیف۔ ٹشو انٹ 2013، 93، 556–564۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

13. بون، این. فرنگی، جی؛ سورس، ایس. Guicheux, J.; بیک کورمیر، ایس. بیک، ایل فاسفیٹ پر منحصر FGF23 سراو کو PiT2/Slc20a2 کے ذریعے ماڈیول کیا جاتا ہے۔ مول میٹاب۔ 2018، 11، 197–204۔ [کراس ریف]

14. تاکاشی، Y.؛ کوساکو، ایچ. Sawatsubashi, S.; کینوشیتا، وائی۔ اس پر.؛ Tsoumpra, MK; نانگاکو، ایم؛ Abe, M.; Matsuhisa، M.؛ Kato, S.; ET رحمہ اللہ تعالی. ایکسٹرا سیلولر فاسفیٹ کے ذریعہ غیر قانونی FGF ریسیپٹرز کو چالو کرنا اس کے O-glycosylation کے ذریعہ FGF23 کے پروٹولیٹک تحفظ کو ممکن بناتا ہے۔ پروک ناٹل اکاد۔ سائنس USA 2019, 116, 11418-11427. [کراس ریف] [پب میڈ]

15. Krajisnik، T.؛ Björklund، P.؛ مارسل، آر. Ljunggren، O.؛ Akerström, G.; جونسن، KB؛ ویسٹن، جی؛ لارسن، ٹی ای فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر-23 مہذب بوائین پیراتھائیڈ سیلز میں پیراٹائیرائڈ ہارمون اور 1alpha-hydroxylase اظہار کو منظم کرتا ہے۔ J. Endocrinol. 2007، 195، 125-131۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

16. Olauson, H.; Lindberg, K.; امین، آر۔ ساتو، ٹی. جیا، ٹی. گوئٹز، آر۔ محمدی، ایم. اینڈرسن، جی؛ Lanske، B.؛ لارسن، TE Parathyroid-specific deletion of Klotho ایک ناول Calcineurin-dependent FGF23 سگنلنگ پاتھ وے کو کھولتا ہے جو PTH کے اخراج کو منظم کرتا ہے۔ پی ایل او ایس جینیٹ۔ 2013، 9، e1003975۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

17. کنتھم، ایل۔ کوئن، ایس جے؛ ایگبونا، او آئی؛ بکسی، کے. Butters, R.; پینگ، جے ایل؛ پولک، ایم آر؛ گولٹزمین، ڈی۔ براؤن، EM کیلشیم سینسنگ ریسیپٹر (CaSR) پیراٹائیرائڈ ہارمون کے اخراج کے ریگولیشن سے آزادانہ طور پر ہائپرکالسیمیا کے خلاف دفاع کرتا ہے۔ ایم۔ جے فزیول۔ اینڈو کرائنول۔ میٹاب۔ 2009، 297، E915–E923۔ [کراس ریف]

18. فیری، ایس. ہونڈروپ، جے جی جے؛ بینڈلز، آر جے ایم سینسنگ میکانزم Ca2 پلس اور Mg2 پلس ہومیوسٹاسس میں شامل ہیں۔ کڈنی انٹ۔ 2012، 82، 1157–1166۔ [کراس ریف]

19. مرلی، ایس کے؛ Roschger، P.؛ Zeitz, U.; کلوشوفر، K.؛ اندروخووا، او۔ Erben, RG FGF23 ہڈیوں کی معدنیات کو 1,25(OH)2D3 اور کلوتھو سے آزاد طریقے سے منظم کرتا ہے۔ جے بون منرل۔ Res. 2016، 31، 129–142۔ [کراس ریف]

20. میکنزی، این سی ڈبلیو؛ Zhu, D.; میلنے، ای ایم؛ ہوف، آر نہیں کر سکتے۔ مارٹن، اے. Quarles, DL; ملن، جے ایل؛ Farquharson, C.; MacRae، VE تبدیل شدہ ہڈیوں کی نشوونما اور Enpp1−/− چوہوں میں FGF-23 اظہار میں اضافہ۔ PLOS ONE 2012, 7, e32177۔ [کراس ریف]

21. ہو، AM؛ جانسن، ایم ڈی؛ کنگسلے، ٹشو کیلسیفیکیشن اور آرتھرائٹس کے کنٹرول میں ماؤس اینک جین کا ڈی ایم کردار۔ سائنس 2000، 289، 265-270۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

22. رسل، آر جی؛ بساز، ایس. ڈوناتھ، اے. مورگن، ڈی بی؛ Fleisch, H. عام افراد میں پلازما میں غیر نامیاتی پائروفاسفیٹ اور hypophosphatasia، osteogenesis imperfecta، اور ہڈیوں کے دیگر امراض کے مریضوں میں۔ جے کلین تفتیش کریں۔ 1971، 50، 961-969۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

23. Lieben، L.؛ ماسویاما، آر. Torrekens, S.; وین لوورن، آر. شروٹن، جے؛ باتسن، پی. Lafage-Proust, MH; ڈریسیلرز، ٹی. فینگ، جے کیو؛ Bonewald, LF; ET رحمہ اللہ تعالی. کیلشیم مالابسورپشن کے حالات میں چوہوں میں نورموکالسیمیا کو وٹامن ڈی کی حوصلہ افزائی سے ہڈیوں کی معدنیات کی روک تھام کے ذریعے برقرار رکھا جاتا ہے۔ جے کلین تفتیش کریں۔ 2012، 122، 1803–1815۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

24. یوآن، Q.؛ جیانگ، وائی؛ زاؤ، ایکس؛ ساتو، ٹی. ڈینسمور، ایم. Schüler، C.؛ ایربین، آر جی؛ McKee, MD; Lanske, B. osteopontin میں اضافہ FGF23-کی کمی والے چوہوں میں ہڈیوں کے معدنیات کو روکنے میں معاون ہے۔ جے بون مائنر۔ Res. بند. جے ایم Soc بون منرل۔ Res. 2014، 29، 693–704۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

25. مرشد، ایم. Harmey, D.; ملن، جے ایل؛ McKee, MD; Karsenty, G. وسیع پیمانے پر اظہار شدہ جینز کے آسٹیو بلوسٹس میں منفرد ہم آہنگی ECM معدنیات کی ہڈی میں مقامی پابندی کا سبب بنتی ہے۔ جینز دیو۔ 2005، 19، 1093–1104۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

26. ایڈیسن، ڈبلیو این؛ آذری، ایف۔ سورنسن، ای ایس؛ کارٹینن، ایم ٹی؛ McKee، MD Pyrophosphate معدنیات سے منسلک ہو کر، osteopontin کو اپ ریگولیٹ کر کے، اور alkaline phosphatase کی سرگرمی کو روک کر آسٹیو بلاسٹ ثقافتوں کے معدنیات کو روکتا ہے۔ J. Biol کیم 2007، 282، 15872–15883۔ [کراس ریف]

27. ایلارڈ، ایل. Demoncheaux, N.; Machuca-Gayet، I.؛ جارجس، ڈی. کوری لوکاس، ایف۔ Jurdic، P.؛ Bacchetta، J. وٹامن ڈی اور FGF23 کے انسانی آسٹیو کلاس بائیولوجی پر بائفاسک اثرات۔ کیلسیف۔ ٹشو انٹ 2015، 97، 69-79۔ [کراس ریف]

28. لین، NE؛ پریمی، این. کور، ایم. یاو، ڈبلیو. کاولی، جے اے؛ نیلسن، سی ایم؛ Ix, JH; Kado, D.; Orwoll، E. ایسوسی ایشن آف سیرم فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر 23 (FGF23) اور بوڑھے مردوں میں واقعہ فریکچر: The Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) مطالعہ۔ جے بون مائنر۔ Res. 2013، 28، 2325–2332۔ [کراس ریف]

وچیرانون سریکول 1، نتھافت سری-انگکول 2,3,4، نپون چٹیپاکورن 2,3,4 اور سری پورن سی چٹیپاکورن 2,4,5،

1 شعبہ کمیونٹی میڈیسن، فیکلٹی آف میڈیسن، چیانگ مائی یونیورسٹی، چیانگ مائی 50200، تھائی لینڈ؛ wachiranun.sir@cmu.ac.th

2 نیورو فزیالوجی یونٹ، کارڈیک الیکٹرو فزیالوجی ریسرچ اینڈ ٹریننگ سینٹر، فیکلٹی آف میڈیسن، چیانگ مائی یونیورسٹی، چیانگ مائی 50200، تھائی لینڈ؛ natthaphat.s@cmu.ac.th (NS-A.)؛ nipon.chat@cmu.ac.th (NC)

3 کارڈیک الیکٹرو فزیالوجی یونٹ، شعبہ فزیالوجی، فیکلٹی آف میڈیسن، چیانگ مائی یونیورسٹی، چیانگ مائی 50200، تھائی لینڈ

4 سینٹر آف ایکسی لینس ان کارڈیک الیکٹرو فزیالوجی ریسرچ، چیانگ مائی یونیورسٹی، چیانگ مائی 50200، تھائی لینڈ

5 شعبہ زبانی حیاتیات اور تشخیصی سائنسز، فیکلٹی آف ڈینٹسٹری، چیانگ مائی یونیورسٹی، چیانگ مائی 50200، تھائی لینڈ