حصہ دو گردے کی بیماری کی جینیات: نایاب عوارض کا غیر متوقع کردار

نئی انجمنوں کی شناخت کے لیے اپروچز

نئی جین – بیماری کی انجمنوں کو تلاش کرنا اہم ہے کیونکہ وہ تشخیصی تشخیص اور مریض کی دیکھ بھال کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ ناول جینز کی شناخت گردے کی ساخت اور فزیالوجی کے بارے میں زیادہ درست تفہیم فراہم کر سکتی ہے، جس کا مقصد ناول کے علاج کو تیار کرنا ہے۔ تاہم، جینیاتی گردے کی بیماریوں کی تقسیم میں لمبی دم (شکل 2) اس بات کی نشاندہی کرتی ہے کہ گردے کی نئی مونوجینک بیماریوں کی دریافت کے لیے نایاب عارضوں کے مریضوں کے گروپ تک رسائی کی ضرورت ہوگی، یا نایاب ذیلی سیٹوں کی شناخت کے لیے بڑے پیمانے پر فینوٹائپنگ کے لیے نئے طریقوں کی ضرورت ہوگی۔

1. خاندان پر مبنی مطالعہ

گردے کی بیماری کی جینیاتی وجوہات کے وجود اور وراثت کے نمونوں کے بارے میں ابتدائی معلومات کے باوجود، مخصوص حالات سے وابستہ جینوں کی شناخت 1990 کی دہائی تک نہیں ہوئی، جب جینوم کے پہلے نقشے دستیاب ہوئے۔ ربط کا تجزیہ اور ہوموزائگوسٹی میپنگ نے کلاسک مینڈیلین عوارض (45، 46) کے تحت جینوں کی پوزیشنی کلوننگ کو فعال کیا۔ ایک متعین مالیکیولر وجہ کے ساتھ گردے کی پہلی جینیاتی بیماریوں میں سے ایک الپورٹ سنڈروم تھا۔ COL43، COL4A4، اور COL4A5 کی کلوننگ، قسم IV کولیجن جین جس کا اظہار گلوومیرولر بیسمنٹ جھلیوں میں ہوتا ہے، الپورٹ سنڈروم (47، 48) کی ایکس سے منسلک اور آٹوسومل شکلوں میں مختلف حالتوں کی شناخت کا باعث بنا۔ حالیہ برسوں میں، ان جینوں کی مختلف حالتوں کو گردے کی بیماری کی بہت سی مختلف شکلوں میں حصہ ڈالتے ہوئے دکھایا گیا ہے، جو گردے کے کام کی دیکھ بھال میں گلوومیریلر بیسمنٹ جھلی کے قسم IV کولیجن جزو کی اہمیت کو اجاگر کرتے ہیں (15, 28–30, 47, 48)۔

جاننے کے لیے یہاں کلک کریں۔Cistanche کے فوائد کیا ہیں؟

اسی طرح، جین میپنگ کی کوششوں نے ADPKD کے لیے پہلے جین کی شناخت کی، جو PKD1 (49) میں مختلف حالتوں کی وجہ سے ہوا تھا۔ اس دریافت کا انحصار ایک ایسے خاندان پر تھا جس نے کروموسوم 22 کی کروموسوم 16 پر ایک غیر معمولی اور نایاب نقل نقل کی، جس کی وجہ سے PKD1 کی خلل واقع ہوئی جو خاندان کے اندر الگ ہو گئی۔ اس کے بعد تفتیش کاروں نے انتہائی مماثل طبی پیشکشوں کے ساتھ دوسرے افراد کی اسکریننگ کی اور PKD1 میں متغیرات کے ساتھ مزید تین پرابنڈز کی نشاندہی کی، جن میں دو نادر ساختی قسموں کے ساتھ اور ایک پرائیویٹ کینونیکل اسپلائس سائٹ ویرینٹ جس کی وجہ سے فریم میں ڈیلیٹ کیا گیا تھا جو کہ ایک بڑے خاندان کی تین نسلوں میں الگ تھا۔ ADPKD کے دوسرے بڑے جین کے طور پر PKD2 کی پوزیشنی کلوننگ کے بعد، کئی سالوں تک کوئی اضافی جین دریافت نہیں ہوا (50)۔ حال ہی میں، PKD1/PKD2-منفی کیسز کے ES نے دوسرے جینز کی نشاندہی کی جن میں سے ہر ایک بقیہ کیسز (51) کا ایک چھوٹا حصہ ہے۔

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A، p.P112Q، کی شناخت براہ راست ترتیب کے ذریعے کی گئی تھی جب ہاپلوٹائپ تجزیہ نے ایک بڑے خاندان میں امیدوار کے کم سے کم علاقے کی نشاندہی کی اور 21 افراد کے ذریعے بیماری کے ساتھ کامل علیحدگی ظاہر کی۔ اس کے بعد تفتیش کاروں نے TRPC6 چینل کے فنکشن میں فنکشنل فرق کا مظاہرہ کیا جو غلط فہمی کی تبدیلی کی وجہ سے ہوا، جس نے ایک فائن آف فنکشن میکانزم کا مشورہ دیا۔ تب سے، TRPC6 عام طور پر FSGS کے چھٹپٹ اور خاندانی معاملات میں ملوث ہے۔ تاہم، FSGS انتہائی متفاوت ثابت ہوا ہے، جس میں آج تک 30 سے ​​زیادہ جین دریافت ہوئے ہیں (53)۔

بہت سے دیگر مطالعات میں ہم آہنگی والے خاندانوں میں ہوموزائگوسٹی میپنگ کا استعمال کیا گیا ہے تاکہ نایاب بیماریوں جیسے نیفرونوفیتھیسس یا نیفروٹک سنڈروم کی مختلف حالتوں کی شناخت کی جاسکے۔ اس نقطہ نظر نے بہت زیادہ جینیاتی تفاوت کے باوجود نیفرونوفتھیسس کے لیے متعدد جینوں کی شناخت کا باعث بنا، بنیادی سیلیا میں نقائص اور روگجنن (54، 55) میں سینٹروسوم کو متاثر کیا۔

Cistanche سپلیمنٹس

خاندان پر مبنی مطالعات میں ایک چیلنج بڑے خاندانوں کی ضرورت ہے جن کے متعدد متاثرہ اراکین زندہ ہیں اور فینوٹائپنگ اور جینیاتی جانچ دونوں کے لیے دستیاب ہیں۔ تفتیش کاروں نے مونوجینک عوارض کو الگ کرنے والے بڑے خاندانوں کی اکثریت کے لیے بیماری کی سالماتی بنیاد کی نشاندہی کی ہے، اور زیادہ تر حل نہ ہونے والے معاملات میں چھوٹے خاندان شامل ہوتے ہیں جن میں چند متاثرہ افراد ہوتے ہیں یا غیر متاثرہ والدین کے ساتھ سنگلٹن ہوتے ہیں، جن سے جین کی شناخت پیچیدہ ہوتی ہے۔ چونکہ ایک جین اور بیماری کے درمیان ایک وجہ ربط کے مظاہرے کے لیے آزاد متغیرات کی شناخت کی ضرورت ہوتی ہے، اس لیے دوسرے طریقے بھی تیار کیے گئے ہیں۔ متعدد متاثرہ افراد والے خاندانوں کی بنیاد پر جین میپنگ کے متبادل کے طور پر، کوئی متاثرہ بچے (56) کے ساتھ غیر متاثرہ والدین کی تینوں میں ڈی نوو ویریئنٹس تلاش کر سکتا ہے۔ یہ نقطہ نظر بڑے اثرات کے ساتھ مختلف حالتوں کی شناخت کے قابل بناتا ہے جو تولیدی تندرستی کو متاثر کرتے ہیں اور عام طور پر ترقیاتی عوارض کا مطالعہ کرنے کے لیے موزوں ہیں۔ انسانی جینوم کے کوڈنگ والے علاقے میں نسبتاً کم تغیر کی شرح کی بنیاد پر، ایک ہی جین اور راستے کے کوڈنگ والے علاقے میں بار بار آنے والے ڈی نوو مختلف حالتیں بیماری کا باعث ہونے کا امکان ہے۔ اس مطالعہ کے ڈیزائن نے بہت سے نیوروپسیچائٹرک عوارض، فکری معذوری، اور پیدائشی دل کی بیماری کے لیے جینز کی نشاندہی کی ہے لیکن گردے کی نشوونما کے عوارض (57-61) کا مطالعہ کرنے کے لیے منظم طریقے سے کام نہیں کیا گیا ہے۔

اہم جینیاتی تفاوت کی وجہ سے، جین کی دریافت کی کوششیں اکثر امیدواروں کے جینز میں ایسے اشارے دیتی ہیں جن کے لیے آزاد تغیرات کی شناخت کے ذریعے تصدیق کی ضرورت ہوتی ہے۔ میچ میکر ایکسچینج جیسے ٹولز مختلف مراکز کو ایک جیسے فینوٹائپس والے الگ الگ افراد کے ڈیٹا کے ساتھ مربوط کرنے میں کامیاب رہے ہیں تاکہ نئی جین بیماری ایسوسی ایشن کی تصدیق کی جا سکے اور مستقبل میں ان کا اثر و رسوخ بڑھتا رہے گا (62)۔ یہ میچ میکنگ سروسز جامع طبی معلومات اکٹھا کرنے کے لیے محققین پر انحصار کرتی ہیں، کیونکہ ترتیب کی طرف لے جانے والے اشارے عام طور پر محقق کی دلچسپی سے متعصب ہوتے ہیں۔ اکثر، ماورائے گردوں کے مظاہر سنڈرومک کیسز کو جوڑنے کے لیے کلیدی حیثیت رکھتے ہیں جو محققین کی تصدیق کے تعصب کی وجہ سے ناقابل شناخت ہو سکتے ہیں (63, 64)۔

2. کیس کنٹرول اسٹڈیز

نئے جین کی شناخت پر لاگو ایک اور نقطہ نظر – بیماری کی انجمنیں معاملات کے ایک سیٹ سے جینیاتی ڈیٹا کا موازنہ کرنے پر انحصار کرتی ہیں، جو اکثر ایک مخصوص طبی فینوٹائپ کے ذریعے بیان کیے جاتے ہیں، کنٹرول کے ایک سیٹ سے۔ یہ مطالعات بیماری میں ملوث مختلف حالتوں کو پکڑنے کے لیے مائیکرو رے ڈیٹا کو امتیاز یا بڑے پیمانے پر متوازی ترتیب کے ساتھ استعمال کر سکتے ہیں۔ چونکہ مینڈیلین گردے کی بیماری میں ملوث زیادہ تر قسمیں بہت ہی نایاب یا نجی ہیں، اس لیے سنگل ویریئنٹ ایسوسی ایشن اسٹڈیز کی طاقت کم ہے۔ لہذا، متغیرات اکثر جین کے ذریعہ جمع یا منہدم ہوتے ہیں، یا ایک جین سیٹ کے اندر جس میں مشترکہ راستے یا نیٹ ورک (65) کے اندر جین ہوتے ہیں۔ متغیرات کو عام طور پر MAF کٹ آف کی بنیاد پر جمع کرنے سے پہلے فلٹر کیا جاتا ہے اور سلیکو ٹولز میں سب سے زیادہ نقصان دہ ہونے کی پیش گوئی کی جانے والی مختلف حالتوں کو منتخب کرنے کے لیے۔ عملی طور پر، بہت سے مختلف ماڈلز کو متعدد مفروضے کی جانچ کے لیے بعد میں تصحیح کے ساتھ جانچا جاتا ہے۔

Cistanche اقتباس

نیفروولوجی کے شعبے میں، نایاب عوارض کے لیے جین پر مبنی کچھ ٹوٹنے والے تجزیے کیے گئے ہیں۔ ایک مطالعہ نے رینل ہپ ڈیسپلاسیا سے متاثرہ 195 کیسز کے ES ڈیٹا کا 6,905 غیر متاثر کنٹرول (66) سے موازنہ کیا۔ انہوں نے GREB1L میں ایک تجویز کنندہ سگنل کی نشاندہی کی جو پرائیویٹ پروٹین کی کٹوتی کے ذریعہ کارفرما ہے اور نقصان دہ غلط فہمی کی پیش گوئیاں کی گئی ہیں (p=4.1 × 10^–6)۔ اعداد و شمار کی طاقت کو بہتر بنانے کے لیے خاندانی علیحدگی کے اعداد و شمار کو یکجا کرنے کے بعد، انہوں نے ظاہر کیا کہ وسیع اہمیت (p=2.3 × 10^–7)۔ رینل ہپ ڈیسپلاسیا کے لیے حساسیت والے جین کے طور پر GREB1L کی حیثیت اور گردے کی مورفوجینیسیس میں اس کے کردار کو پھر زیبرا فش ماڈل کا استعمال کرتے ہوئے توثیق کیا گیا۔

تاہم، زیادہ تر کیس کنٹرول اسٹڈیز جن میں جین کی سطح کے گرنے والے تجزیے کا استعمال کیا گیا ہے، وہ گردے کی بیماری کے نئے جینوں کی شناخت کا باعث نہیں بنے ہیں۔ اس نقطہ نظر کی بڑی حد گردے کی بیماریوں کی اعلیٰ جینیاتی نسبت معلوم ہوتی ہے۔ جب متنوع کلینیکل پریزنٹیشنز والے مریضوں کی بڑی تعداد کو اکٹھا کیا جاتا ہے، تو زیادہ عام مونوجینک بیماریوں میں حصہ لینے والے صرف معلوم جین ہی شماریاتی طور پر اہم ہوتے ہیں (67)۔ جب صرف مخصوص پریزنٹیشن والے افراد کو شامل کیا جائے تو کیسز کی تعداد کافی نہیں ہوتی (68)۔ مزید برآں، ان تجزیوں کے لیے سخت قسم کی فلٹرنگ کی ضرورت ہوتی ہے کیونکہ کنٹرول آبادی کا 1-5 فیصد گردے کی بیماری سے وابستہ جین (19، 68) میں پیش گوئی شدہ نقصان دہ مختلف حالتیں لے سکتا ہے۔

3. بڑے ڈیٹا سیٹس کا انضمام

اوپر بیان کردہ طریقوں نے تحقیقی مقاصد کے لیے جمع کیے گئے گروہوں پر توجہ مرکوز کی ہے جن کا سائز ایک خاندان سے لے کر چند ہزار افراد تک ہے۔ بایومیڈیکل ڈیٹا بیس تیار کرنے کے لیے متعدد کوششیں جاری ہیں جو جینیاتی ترتیب کے ڈیٹا کو لاکھوں افراد جیسے کہ UK Biobank (UKB)، ہم سب، ملین ویٹرن پروگرام، اور Geisinger Health System's DiscovEHR کے شریک ڈیٹا سے جوڑتے ہیں۔ یہ بڑے ڈیٹا سیٹ بہت سے مختلف جینیاتی اور فینوٹائپک خصوصیات کو ایک ساتھ بڑے پیمانے پر جانچنے کی اجازت دیتے ہیں تاکہ ان سگنلز کو دریافت کیا جا سکے جو چھوٹے نمونے کے سائز کے ساتھ ممکن نہیں ہوں گے۔ ان بڑے بائیو بینکوں کے نتائج شائع ہونا شروع ہو گئے ہیں، اور ایک انتہائی دلچسپ ڈیٹا سیٹ میں 281,104 ES نتائج شامل ہیں جو کہ بیماریوں کی بین الاقوامی درجہ بندی (ICD-10) پر مبنی فینوٹائپنگ اور UKB (69) سے لیبارٹری ڈیٹا کے ساتھ مربوط ہیں۔ اس مطالعہ نے ایک اعلیٰ سطحی جائزہ پیش کیا اور ضمنی مواد کے اندر دستیاب اعداد و شمار کی بڑی مقدار کے ساتھ کیے گئے تجزیے، جن کا ہم نے گردے کی بیماری کے لیے اہمیت کے نتائج کی نشاندہی کرنے کے لیے تجزیہ کیا۔ ایک متعلقہ نقطہ نظر خاص آبادیوں کا مطالعہ کرنا ہے جن کی ساخت انہیں جین کی دریافت کے لیے زیادہ فائدہ مند بناتی ہے۔ مثال کے طور پر، پاکستانی جینومک ریسورس کا مقصد پاکستانی آبادی میں عام بیماریوں کی نشاندہی کرنا ہے، جن میں ہم آہنگی کی شرح زیادہ ہے (70)۔ چونکہ متضاد یونینوں کے نتیجے میں اولاد میں ہم جنس پرستی کے نقصان سے متعلق اتپریورتنوں کا زیادہ امکان ہوتا ہے، اس لیے اس آبادی کا تجزیہ انسانوں میں نول ایللیس کے فینوٹائپک نتیجے کا بہتر اندازہ لگانے کے قابل بناتا ہے اور نئے جین کی دریافت میں سہولت فراہم کرتا ہے۔ آخر میں، ایک سے زیادہ بڑے ڈیٹا سیٹس کو مربوط کرنے سے حفاظتی سگنلز کی شناخت ممکن ہو سکتی ہے۔ مثال کے طور پر، بڑے گروہوں کے تجزیے نے فنکشن کے نقصان کے تغیرات کی شناخت کو قابل بنایا ہے جو جگر کی دائمی بیماری اور ایتھروسکلروٹک قلبی بیماری کے لیے تحفظ فراہم کرتے ہیں جو منشیات کے علاج کے مواقع تجویز کرتے ہیں (71–73)۔

Cistanche گولیاں

4. UK Biobank میں Exome Sequencing

UKB کا exome-wide association study (ExWAS) ES ڈیٹا سے 2,108,983 عام اور نایاب قسموں کا استعمال کرتے ہوئے 17,361 بائنری اور 1,419 مقداری خصلتوں کا جائزہ لینے کے لیے انجام دیا گیا، بشمول گردے کی بیماری سے متعلق نتائج، شدید گردے کی بیماری، ٹرانسپلانٹ اور kidney کے انفیکشن، ، نیز گردے سے متعلق بائیو مارکر کریٹینائن اور سیسٹیٹین سی کی سطح (69)۔ AKI، CKD، کڈنی ٹرانسپلانٹیشن، اور گردے کی کیلکولی کے بائنری خصائص کے اندر، 78 اہم متغیر – فینوٹائپ جوڑوں کی نشاندہی کی گئی، جو تین جینوں میں 11 مختلف حالتوں کے ذریعے چلائے گئے۔ ان میں سے پانچ قسمیں نایاب ہیں اور اہم سگنلز میں سے 42 (53 فیصد) ہیں۔ عام متغیر نتائج سابقہ ​​GWAS کے ساتھ ملتے ہیں، جہاں بنیادی طور پر چھوٹے حفاظتی اور نقصان دہ اثرات کے ساتھ مترادف متغیرات کی نشاندہی کی گئی تھی۔ نایاب قسمیں بالکل مختلف ہیں، کیونکہ یہ سب بڑے نقصان دہ اثرات کے مترادف ہیں۔ نایاب متغیرات کا اثر سائز 9–5073770-JAK2 میں AKI کے لیے 9–5073770-GT سے وابستہ CKD اسٹیج G5 کے لیے 16–20349020-CA-C سے وابستہ UMOD میں 2,358 کے تناسب سے ہے۔ اگرچہ یہ قیاس کیا گیا ہے کہ مینڈیلین گردے کی بیماری سے وابستہ جینوں میں عام متغیرات CKD کی عام شکلوں سے وابستہ ہو سکتے ہیں، کوئی اہم ExWAS سگنل نہیں تھے۔ ICD کوڈ پر مبنی فینوٹائپنگ کا استعمال فینوٹائپک گرینولریٹی کو محدود کرتا ہے اور مشترکہ جینیاتی ایٹولوجیز کے ساتھ یکساں کیس کوہورٹ کی شناخت کرنے کی صلاحیت کو محدود کر سکتا ہے۔ اس کی حمایت ایک حالیہ GWAS کے ذریعہ کی گئی ہے جس نے UKB سے مائیکرو رے ڈیٹا کا استعمال کرتے ہوئے گلوومیریولر ہیماتوریا کے ساتھ جینیاتی ایسوسی ایشن کا جائزہ لینے کے لئے زیادہ مخصوص کیس سلیکشن اپروچ کا استعمال کیا اور معروف COL4A3 اور COL4A4 جینز (74–76) میں دو اہم نایاب مختلف سگنلز کی نشاندہی کی۔

اسی ڈیٹا سیٹ کو 18،762 جینز اور 18،780 فینوٹائپس میں 12 مختلف قسم کے انتخاب کے ماڈلز کے تحت مختلف قسم کی افزودگی کا اندازہ لگانے کے لیے جین پر مبنی ٹوٹنے کا تجزیہ کرنے کے لیے استعمال کیا گیا تھا۔ اس نے گردے کی بیماری فینوٹائپس کے ساتھ وابستگی کے ساتھ چار جینوں کی نشاندہی کی، جن میں دو معروف جینز PKD1 اور PKD2 شامل ہیں۔ اس کے علاوہ، گردے کی بیماری اور دو دیگر معروف جینز کے درمیان ممکنہ نوول ایسوسی ایشنز کی نشاندہی کی گئی تھی، لیکن وراثت کے مختلف انداز کے تحت: IFT140 اور UMOD۔ سسٹک کڈنی کی بیماری میں مبتلا 521 افراد، پولی سسٹک گردے کی بیماری والے 326، اور گلوومیرولونفرائٹس والے 1,695 افراد کو شامل کیے جانے کے باوجود، مینڈیلین گردے کی بیماری سے وابستہ کوئی نیا جین سامنے نہیں آیا۔

سب سے اہم ایسوسی ایشنز اور مضبوط ترین افزودگی والا جین PKD1 ہے، جس نے نایاب اور انتہائی نایاب پروٹین کی افزودگی کے ساتھ ساتھ پولی سسٹک کڈنی ڈیزیز، CKD، گردے کی خرابی، اور گردے کی پیوند کاری کو پکڑنے والے فینوٹائپس میں غیر مترادف قسموں کی افزودگی کا مظاہرہ کیا۔ فینوٹائپ کے طور پر گردے کی خرابی کو دیکھتے وقت، پروٹین کو تراشنے والی مختلف حالتیں سب سے بڑے اثر کے سائز سے وابستہ ہوتی ہیں [مشکل تناسب (OR)=328, p=1.01 × 10−31]، جبکہ نایاب مترادف متغیرات سب سے چھوٹے اثر سائز (یا=3.2–5.8) سے وابستہ ہیں۔ غیر مترادف متغیرات کے اندر، انتہائی نایاب متغیرات کا اثر کا سائز زیادہ ہوتا ہے (یا=32–54) نایاب متغیرات کے مقابلے میں، چھوٹے اثر سائز والے زیادہ عام متغیرات کے نمونے کے مطابق (شکل 3)۔

اس کے علاوہ، ٹی ای ٹی 2 جین کے اندر نایاب پروٹین ٹرنکٹنگ سومیٹک ویریئنٹس اور ASXL1 میں عام پروٹین ٹرنکٹنگ سومیٹک ویریئنٹس CKD کے کیسز میں کوویریٹ کے طور پر شامل کیے جانے کے باوجود افزودہ پائے گئے۔ TET2 اور ASXL1 میں سومٹک متغیرات CHIP والے افراد میں عام ڈرائیور کی مختلف حالتیں ہیں، اور اس UKB کوہورٹ میں نظر آنے والے متعلقہ اثر کا سائز CKD کے ساتھ دوسرے گروہوں میں دیکھا گیا جیسا ہی تھا، یہ تجویز کرتا ہے کہ یہ تلاش ممکنہ طور پر CHIP والے غیر تسلیم شدہ افراد کے ذریعہ کارفرما ہے۔=3–5) (17)۔

5. فینوم وسیع ایسوسی ایشن کا مطالعہ اور الیکٹرانک فینوٹائپنگ

بڑے بائیو بینک ڈیٹا سیٹس کو جینی ٹائپ ٹو فینوٹائپ اپروچ میں بھی استعمال کیا جا سکتا ہے تاکہ متعدد فینوٹائپس میں بیک وقت فینوم وائیڈ ایسوسی ایشن اسٹڈی (PheWAS) کو انجام دیا جا سکے، متعلقہ فینوٹائپس کی شناخت کے لیے انفرادی مختلف حالتوں یا جین پر مبنی مجموعی مختلف شماروں کا اندازہ لگا کر۔ PheWAS نقطہ نظر ایسے مریضوں کی شناخت کر سکتا ہے جو بیماری کی طبی تشخیص نہیں کر سکتے لیکن ان کے طبی ریکارڈ میں ظاہر ہونے کے ثبوت ہیں، اور یہ ان جینوں کے لیے مفید ہو سکتا ہے جو pleiotropy کو ظاہر کرتے ہیں۔ PheWAS LMNA میں مختلف حالتوں سے وابستہ فینوٹائپس کا جائزہ لینے کے لیے Penn Medicine Biobank پر لاگو کیا گیا تھا، ایک جین جسے phenotypic heterogeneity (77) کی وجہ سے منتخب کیا گیا تھا۔ LMNA میں نایاب کوالیفائنگ ویریئنٹ والے 68 افراد میں سے، صرف 10 (15 فیصد) نے لیمینوپیتھیز کے بارے میں تشویش کی وجہ سے جینیاتی جانچ کرائی تھی، یہ تجویز کرتا ہے کہ زیادہ تر کیسز کی شناخت معیاری طبی تشخیص سے نہیں کی گئی تھی۔ جیسا کہ توقع کی گئی تھی، LMNA کی مختلف حالتوں کو کارڈیو مایوپیتھی اور دیگر کارڈیک فینوٹائپس جیسے ایٹریل فیبریلیشن، ہارٹ فیلیئر، اور کارڈیک ٹرانسپلانٹ کے ساتھ منسلک کرتے ہوئے ایک اہم سگنل کی نشاندہی کی گئی۔ اس کے علاوہ، LMNA اور CKD سٹیج G3 میں مختلف حالتوں کے درمیان ایک اہم ایسوسی ایشن کا مشاہدہ کیا گیا، جس کی تعریف اندازے کے مطابق گلوومیرولر فلٹریشن کی شرح 60 mL/min/1.73 m2 سے کم یا اس کے برابر ہے (یا=4.91، p {{15) }}.13 × 10−6)، جو نسبتاً مضبوط تھا (p=1.33 × 10−3) کارڈیو مایوپیتھی کے سب سے اوپر فینوٹائپک سگنل پر کنڈیشنگ کے لیے، تجویز کرتا ہے کہ یہ دل کی بنیادی بیماری کی وجہ سے نہیں ہو سکتا۔ اگرچہ پروٹینورک گردے کی بیماری کی اطلاعات موصول ہوئی ہیں، خاص طور پر FSGS، ادب میں LMNA کی مختلف حالتوں کی وجہ سے جزوی لائپوڈیسٹروفی سے وابستہ ہے، یہ PheWAS نتائج گردے کی ایک کم تشخیص شدہ فینوٹائپ کی حمایت کرتے ہیں اور ناول جین کی تشخیص میں PheWAS کی افادیت کو ظاہر کرتے ہیں۔ 80)۔ مستقبل میں، PheWAS طریقوں کو مینڈیلین گردے کی معروف بیماری کے فینوٹائپک مظاہر کی نشاندہی کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے جو کم دخول، طبی باریک بینی، یا غیر ساختہ کیس کی تشخیص کی وجہ سے ناقابل شناخت ہو گئے تھے۔

نئے جین-بیماریوں کی انجمنوں کی شناخت کے لیے بڑے ڈیٹا سیٹس کے استعمال کے متوقع فوائد ابھی تک نیفروولوجی میں حاصل نہیں ہوئے ہیں، کیونکہ تقریباً سبھی شناخت شدہ انجمنیں چھوٹے، اچھی طرح سے فینو ٹائپ شدہ خاندانی مطالعات یا کیس کنٹرول کے تجزیوں سے آئی ہیں۔ جینیاتی حالات کی متوقع نایابیت اور گردے کی بیماری کی طبی متفاوتیت کے پیش نظر، اس سے بھی بڑے نمونے کے سائز کو استعمال کرنا دریافتوں کی طرف لے جانے سے کم رہ سکتا ہے۔ موجودہ بڑے گروہوں کی فینوٹائپنگ میں بہتری ان کی صلاحیت کو کھولنے کی کلید ہوگی۔ صرف ICD کوڈز پر انحصار کرنے کی بجائے الیکٹرانک ہیلتھ ریکارڈز میں متعدد ڈیٹا ذرائع کا استعمال کرتے ہوئے CKD والے افراد کی شناخت انتہائی کامیاب رہی ہے لیکن پھر بھی گردے کی بیماری کے ذیلی قسموں (81) کے یکساں کیس کوہورٹس بنانے کے لیے درکار گرانولریٹی کا فقدان ہے۔ بہر حال، CKD کے لیے ایک الیکٹرانک الگورتھم کے اخذ نے جینوم وائیڈ پولی جینک سکور (GPS) کے اخذ اور توثیق کو قابل بنایا جو ترقی کے زیادہ خطرے والے مریضوں کی شناخت کرتا ہے (82)۔ جیسا کہ بیماری کے لیے مخصوص پولی جینک اسکور تیار کیے جاتے ہیں، ان کو CKD GPS اور دیگر طبی پیش گوئوں کے ساتھ جوڑا جا سکتا ہے تاکہ خطرے کی بہتر سطح بندی فراہم کی جا سکے۔ اس کے علاوہ، بڑے پیمانے پر فینوٹائپنگ کی بہتری تحقیق کا ایک فعال علاقہ ہے، بشمول مشین لرننگ، قدرتی زبان کی پروسیسنگ، اور امیجنگ اور بایپسی ڈیٹا کا انضمام (83)۔ مثال کے طور پر، فینوٹائپ رسک سکور بائیوبینکس (84، 85) میں غیر تشخیص شدہ مینڈیلین عوارض کی نشاندہی کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔

Cistanche پاؤڈر

نتائج اور مستقبل کی سمت

CKD کی عام اور پیچیدہ نوعیت کے پیش نظر، نایاب قسمیں گردے کی بیماری میں اہم کردار ادا کرتی ہیں۔ گردوں کی بیماری میں مبتلا افراد کی تشخیصی مطالعات میں بہت ہی نایاب اور نجی قسمیں نمایاں رہی ہیں اور نئے جین اور فینوٹائپ ایسوسی ایشن کی شناخت میں تیزی سے اہم ہیں۔ گردے کی بیماری کے مریضوں کے لیے نایاب قسموں کی مکمل پیشین گوئی کی طاقت کو سمجھنے کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہوتی ہے تاکہ مریضوں کو ذاتی نوعیت کی تشخیصی اور علاج کی سفارشات فراہم کی جاسکیں۔

ہم نے نایاب قسموں کے ساتھ کام کرنے کی حدود کو دیکھا ہے، خاص طور پر مناسب نمونے کے سائز کی کمی اور پیمانے پر فینوٹائپنگ کے معاملات میں مشکلات دونوں کی وجہ سے نئی انجمنوں کی شناخت میں مشکلات۔ یہ چیلنج گردے کی بیماری میں جینیات کے کردار کے بارے میں بصیرت حاصل کرنے کے لیے نئے طریقوں کی ترقی کا باعث بنا ہے۔ مستقبل میں، جینیاتی جانچ سے گزرنے والے لوگوں کی تعداد میں اضافہ ہوتا رہے گا، اور ہم مستقبل کے ایسوسی ایشن اسٹڈیز کی طاقت کو بہتر بنانے کے لیے اس سے بھی بڑے نمونے کے سائز کو استعمال کرنے کے قابل ہو جائیں گے۔ ہم فینوٹائپنگ تکنیکوں میں بہتری بھی دیکھیں گے جو پیمانے پر زیادہ مخصوص اور گہری فینوٹائپس فراہم کرتی ہیں، جس سے مقدمات کی بہتر درجہ بندی اور تشخیص کے لیے مزید یکساں گروہوں کی تعمیر کی اجازت ملتی ہے۔ ملٹی اومکس ڈیٹا کا وسیع انضمام ماحولیات، نقل اور ترجمہ اور ایپی جینیٹکس کے ساتھ جینیات کے تعامل کے بارے میں مزید بصیرت کے قابل بنائے گا، جیسا کہ ہم کڈنی پریسجن میڈیسن پروجیکٹ (86) جیسے مطالعات میں شکل اختیار کرنا شروع کر رہے ہیں۔ )۔ جیسے جیسے یہ اعداد و شمار مزید بہتر ہوتے جائیں گے، ہم امید کرتے ہیں کہ وہ ہمیں مریضوں کو مالیکیولر تشخیص، درست تشخیص، اور ٹارگٹڈ تھراپی پر مبنی ذاتی نگہداشت فراہم کرنے کی اجازت دیں گے۔

حوالہ جات

45. Lander ES، Botstein D. 1989. Mapping Mendelian factors underlying quantitative traits using RFLP لنکیج میپس۔ جینیات 121(1):185-99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. انسانی بیماری جینیات کی ایک مختصر تاریخ۔ فطرت 577(7789):179–89

47. Barker DF، Hostikka SL، Zhou J، et al. 1990. الپورٹ سنڈروم میں COL4A5 کولیجن جین میں تغیرات کی شناخت۔ سائنس 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T، Lemmink HH، Mariyama M، et al. 1994. آٹوسومل ریسیسیو الپورٹ سنڈروم میں الفا 3 (IV) اور الفا 4 (IV) کولیجن جین میں تغیرات کی شناخت۔ نیٹ جینیٹ 8(1):77–81

49. یورو پولی سسٹک کڈنی ڈِس۔ ساتھی 1994. پولی سسٹک کڈنی ڈیزیز 1 جین 14 kb ٹرانسکرپٹ کو انکوڈ کرتا ہے اور کروموسوم 16 پر نقل شدہ علاقے میں ہوتا ہے۔ سیل 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. 1996. PKD2 پولی سسٹک گردے کی بیماری کے لیے ایک جین ہے جو ایک لازمی جھلی پروٹین کو انکوڈ کرتا ہے۔ سائنس 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E، Alam A، Perrone RD. 2019۔ آٹوسومل ڈومیننٹ پولی سسٹک گردے کی بیماری۔ لینسیٹ 393(10174):919–35

52. Winn MP، Conlon PJ، Lynn KL، et al. 2005. TRPC6 کیٹیشن چینل میں تبدیلی خاندانی فوکل سیگمنٹل گلوومیرولوسکلروسیس کا سبب بنتی ہے۔ سائنس 308(5729):1801–4

53. Li AS، Ingham JF، Lennon R. 2020. گلوومیرولر فلٹریشن رکاوٹ کے جینیاتی عوارض۔ کلین جے ایم Soc نیفرول۔ 15(12):1818–28

54. براؤن ڈی اے، ہلڈیبرانڈ ایف۔ 2017۔ سیلیوپیتھیز۔ کولڈ اسپرنگ ہارب۔ نقطہ نظر بائول 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. این انگلش جے میڈ 364(16):1533–43

56. Roach JC، Glusman G، Smit AFA، et al. 2010. پورے جینوم کی ترتیب کے ذریعے خاندانی حلقے میں جینیاتی وراثت کا تجزیہ۔ سائنس 328(5978):636–39

57. سبت جے، لکشمی بی، ملہوترا ڈی، وغیرہ۔ 2007. آٹزم کے ساتھ ڈی نوو کاپی نمبر میوٹیشنز کی مضبوط ایسوسی ایشن۔ سائنس 316(5823):445–49

58. Iossifov I، O'Roak BJ، Sanders SJ، et al. 2014. آٹزم سپیکٹرم ڈس آرڈر میں ڈی نوو کوڈنگ اتپریورتنوں کا تعاون۔ فطرت 515(7526):216–21

59. Xu B، Roos JL، Dexheimer P، et al. 2011. Exome تسلسل شیزوفرینیا کے لیے ڈی نوو میوٹیشنل پیراڈیم کی حمایت کرتا ہے۔ نیٹ جینیٹ 43(9):864–68

60. Vissers LELM، de Ligt J، Gilissen C، et al. 2010. ذہنی پسماندگی کے لیے ایک ڈی نوو پیراڈائم۔ نیٹ جینیٹ 42(12):1109–12

61. زیدی ایس، چوئی ایم، وکیموٹو ایچ، وغیرہ۔ 2013. پیدائشی دل کی بیماری میں ہسٹون میں ترمیم کرنے والے جینوں میں ڈی نوو میوٹیشنز۔ فطرت 498(7453):220–23

62. Azzariti DR، Hamosh A. 2020. ناول مینڈیلین بیماری جین دریافت کے لیے جینومک ڈیٹا شیئرنگ: میچ میکر ایکسچینج۔ انو Rev. Genom ہم جینیٹ 21:305–26

63. Martin EMMA، Enriquez A، Sparrow DB، et al. 2020. WBP11 فنکشن کا ہیٹروزائگس نقصان انسانوں اور چوہوں میں متعدد پیدائشی نقائص کا سبب بنتا ہے۔ ہم مول جینیٹ 29(22):3662–78

64. کناٹن ڈی ایم، ڈائی آر، اوون ڈی جے، وغیرہ۔ 2020. ٹرانسکرپشنل کورپریسر ZMYM2 کی تبدیلیاں پیشاب کی نالی کی سنڈرومک خرابیوں کا سبب بنتی ہیں۔ ایم۔ جے ہم جینیٹ 107(4):727–42

65. Povysil G، Petrovski S، Hostyk J، et al. 2019. پیچیدہ خصلتوں کے لیے نایاب قسم کے ٹوٹنے والے تجزیے: رہنما خطوط اور اطلاقات۔ نیٹ Rev. Genet. 20(12):747–59

66. سنا چرچی ایس، خان کے، ویسٹ لینڈ آر، وغیرہ۔ 2017۔ Exome-wide ایسوسی ایشن کا مطالعہ پیدائشی گردے کی خرابی میں GREB1L تغیرات کی نشاندہی کرتا ہے۔ ایم۔ جے ہم جینیٹ 101(5):789–802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, et al. 2019۔ CKD میں Exome پر مبنی نایاب قسم کے تجزیے۔ جے ایم Soc نیفرول۔ 30(6):1109–22

68. وانگ ایم، چون جے، جینوویس جی، وغیرہ۔ 2019. خاندانی اور چھٹپٹ FSGS میں نایاب جین کی مختلف اقسام کا تعاون۔ جے ایم Soc نیفرول۔ 30(9):1625–40

69. وانگ Q، Dhindsa RS، Carss K، et al. 2021. 281,104 UK Biobank exomes میں انسانی بیماری میں نایاب مختلف شراکت۔ فطرت 597(7877):527–32

70. صالحین ڈی، نٹراجن پی، ارمین آئی ایم، وغیرہ۔ 2017. ہم آہنگی کی اعلی شرح کے ساتھ ایک گروہ میں انسانی ناک آؤٹ اور فینوٹائپک تجزیہ۔ فطرت 544(7649):235–39

71. Verweij N، Haas ME، Nielsen JB، et al. 2022. CIDEB میں جراثیمی تغیرات اور جگر کی بیماری سے تحفظ۔ این انگلش جے میڈ 387(4):332–44

72. ابوالحسن این ایس، چینگ ایکس، لی اے ایچ، وغیرہ۔ 2018. ایک پروٹین کو تراشنے والا HSD17B13 مختلف قسم اور جگر کی دائمی بیماری سے تحفظ۔ این انگلش جے میڈ 378(12):1096–106

73. Cohen JC، Boerwinkle E، Mosley TH، et al. 2006. PCSK9 میں ترتیب کی مختلف حالتیں، کم LDL، اور کورونری دل کی بیماری کے خلاف تحفظ۔ این انگلش جے میڈ 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. گہری فینوٹائپنگ اور جینومک ڈیٹا کے ساتھ یو کے بائیو بینک کا وسیلہ۔ فطرت 562(7726):203–9

75. داس ایس، فارر ایل، شنہر ایس، وغیرہ۔ 2016. اگلی نسل کے جینی ٹائپ انپیوٹیشن سروس اور طریقے۔ نیٹ جینیٹ 48(10):1284–87

76. Taliun SAG، Sulem P، Sveinbjornsson G، et al. 2022. ہیماتوریا کا GWAS۔ کلین جے ایم Soc نیفرول۔ 17(5):672–83

77. Pais LS، Snow H، Weisburd B، et al. 2022. sear: نایاب بیماری کے جینومکس کے لیے ویب پر مبنی تجزیہ اور تعاون کا آلہ۔ ہم متعہ 43(6):698–707

78. Thong KM، Xu Y، Cook J، et al. 2013. LMNA میں تبدیلی کی وجہ سے خاندانی جزوی لیپوڈیسٹروفی والے خاندان میں فوکل سیگمنٹل گلوومیرولوسکلروسیس کا کوسگریگیشن۔ نیفرون کلین۔ پریکٹس 124(1–2):31–37

79. Fountas A، Giotaki Z، Dounousi E، et al. 2017. غلط فہمی c.1045C > T LMNA اتپریورتن کی وجہ سے خاندانی جزوی لیپوڈیسٹروفی اور پروٹینورک گردوں کی بیماری۔ اینڈو کرائنول۔ ذیابیطس میٹابول۔ کیس ریپ. 2017:17-0049

80. حسین اول، جن آر آر، بوم ایچ بی اے، وغیرہ۔ 2020. LMNA p.R349W متغیر کی وجہ سے lipodystrophy، cardiomyopathy، اور nephropathy کے ساتھ ملٹی سسٹم پروجیرائڈ سنڈروم۔ J. Endocr Soc 4(10):bvaa104

81. Shang N، Khan A، Polubriaginof F، et al. 2021۔ طبی ریکارڈ پر مبنی دائمی گردے کی بیماری فینوٹائپ برائے کلینیکل کیئر اور "بگ ڈیٹا" مشاہداتی اور جینیاتی مطالعات۔ NPJ ہندسہ۔ میڈ. 4(1):70

82. خان اے، تورچن ایم سی، پٹکی اے، وغیرہ۔ 2022. جینوم وائیڈ پولی جینک اسکور جس سے نسبوں میں گردے کی دائمی بیماری کی پیشن گوئی کی جا سکے۔ نیٹ میڈ. 28(7):1412–20

83. گارسلون این، برگن اے، سالومن آر، وغیرہ۔ 2020. نایاب بیماریوں کی تشخیص کے لیے الیکٹرانک ہیلتھ ریکارڈ۔ کڈنی انٹ۔ 97(4):676–86

84. Bastarache L، Hughey JJ، Hebbring S، et al. 2018. فینوٹائپ رسک اسکور ایسے مریضوں کی شناخت کرتے ہیں جن کی شناخت نہیں کی گئی مینڈیلین بیماری کے نمونے ہیں۔ سائنس 359(6381):1233–39

85. Son JH، Xie G، Yuan C، et al. 2018. الیکٹرانک ہیلتھ ریکارڈز پر گہری فینوٹائپنگ کلینیکل ایکسوم کے ذریعہ جینیاتی تشخیص کی سہولت فراہم کرتی ہے۔ ایم۔ جے ہم جینیٹ 103(1):58–73

86۔ de Boer IH، Alpers CE، Azeloglu EU، et al. 2021. کڈنی پریسجن میڈیسن پروجیکٹ کی دلیل اور ڈیزائن۔ کڈنی انٹ۔ 99(3):498–510

مارک ڈی ایلیٹ، 1,2,3 ہلا میلو رسولی, 1,2 اور علی جی غراوی 1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 سنٹر فار پریسجن میڈیسن اینڈ جینومکس، ڈیپارٹمنٹ آف میڈیسن، کولمبیا یونیورسٹی ویجیلوس کالج آف فزیشنز اینڈ سرجنز، نیویارک، نیو یارک، یو ایس اے

3 انسٹی ٹیوٹ برائے جینومک میڈیسن، کولمبیا یونیورسٹی ویگیلوس کالج آف فزیشنز اینڈ سرجنز، نیویارک، نیو یارک، USA