پارکنسنز کی بیماری کے ہائی پی ایس سی ماڈل میں -سینوکلین کا پیتھوجینک میکانزم

خلاصہ

-synuclein neurodegenerative حالات کی ایک قسم کی پیتھالوجی میں تیزی سے نمایاں کھلاڑی ہے۔ پارکنسنز کی بیماری (PD) ایک نیوروڈیجینریٹیو عارضہ ہے جو دماغ کے سبسٹینٹیا نگرا میں بنیادی طور پر ڈوپامینرجک (DA) نیوران کو متاثر کرتا ہے۔ PD پیتھالوجی کی خاص بات دماغ کے متاثرہ علاقوں میں پروٹین کے مجموعے کی تلاش ہے جسے 'لیوی باڈیز' کہا جاتا ہے۔ -synuclein کئی بیماریوں کی حالتوں میں ملوث ہے جس میں لیوی باڈیز (DLB) کے ساتھ ڈیمینشیا اور الزائمر کی بیماری بھی شامل ہے۔ تاہم، PD سب سے عام synucleinopathy ہے اور -synuclein Lewy باڈی پیتھالوجی کے لحاظ سے PD تحقیق کا ایک اہم مرکز ہے۔ متعدد جینوں میں تغیرات PD کی نشوونما سے وابستہ ہیں بشمول SNCA، جو -synuclein کو انکوڈ کرتا ہے۔ PD پیتھالوجی سے زیادہ قریب سے تعلق رکھنے کی کوشش میں -synuclein physiology اور pathophysiology کے مطالعہ کے لیے مختلف قسم کے ماڈل سسٹمز کا استعمال کیا گیا ہے۔ ان ماڈلز میں ٹرانسجینک ٹیکنالوجیز، وائرل ویکٹر ایکسپریشن، ناک ڈاؤن اپروچز، اور -synuclein کے ممکنہ prion پروٹین جیسے اثرات کا مطالعہ کرنے کے لیے سیلولر اور جانوروں کے نظام شامل ہیں۔ موجودہ جائزہ انسانی حوصلہ افزائی pluripotent سٹیم سیل (iPSC) ماڈلز پر توجہ مرکوز کرتا ہے جس میں SNCA جین کے تغیرات یا ضرب پر خاص توجہ دی جاتی ہے۔ iPSCs ایک تیزی سے ارتقا پذیر ٹیکنالوجی ہے جس میں وٹرو میں عام فزیالوجی اور بیماری کی ماڈلنگ کے مطالعہ میں بہت بڑا وعدہ ہے۔ مریض کے جینیاتی پس منظر کو برقرار رکھنے اور اسی طرح کے سیل فینوٹائپس کو نقل کرنے کی صلاحیت iPSCs کو اعصابی بیماریوں کے مطالعہ میں ایک طاقتور ذریعہ بناتی ہے۔ یہ جائزہ انسانی iPSC ماڈلز پر مبنی PD روگجنن میں -synuclein فزیولوجیکل فنکشن کے ساتھ ساتھ اس کے کردار کے بارے میں موجودہ علم پر توجہ مرکوز کرتا ہے۔

مطلوبہ الفاظ

- synuclein روگجنن؛ hiPSC ماڈلز؛ پارکنسنز کی بیماری؛ اعصابی بیماریاں؛Cistanche فوائد.

خریدنے کے لیے یہاں کلک کریں۔Cistanche سپلیمنٹس

تعارف

نیوروڈیجینریٹو بیماریاں ترقی پسند عوارض کا ایک گروپ ہیں جن کی خصوصیت نیورونل سیل کی موت سے ہوتی ہے، ان حالات کو چھوڑ کر جو بنیادی طور پر اسکیمیا، انفیکشن، یا بدنیتی سے متعلق ہوتے ہیں [1]۔ نیوروڈیجینریٹو حالات انسانوں میں عمر سے متعلق سب سے عام عارضے ہیں، جو تیزی سے پھیلتے جا رہے ہیں اور دنیا بھر میں لاکھوں لوگوں کو متاثر کر رہے ہیں۔ اہم سائنسی اور طبی تحقیقی کوششوں کے باوجود، موثر علاج ابھی تک کم ہیں۔ اس طرح، ٹارگٹڈ اور موثر علاج کی حکمت عملیوں کی ترقی میں سہولت فراہم کرنے کے لیے نیوروڈیجنریشن کے تحت جسمانی اور پیتھولوجیکل عمل کے بارے میں ہماری سمجھ میں موجود خلاء کو ختم کرنا بہت ضروری ہے۔ پچھلے 25 سالوں میں، بہت سے سیلولر اور مالیکیولر میکانزم کی نشاندہی کی گئی ہے جو نیورونل انحطاط سے منسلک ہیں، ان میں سب سے نمایاں پروٹین ایگریگیٹ ڈیپوزیشن [2]، مائٹوکونڈریل ڈی این اے میوٹیشنز [3]، اور آکسیڈیٹیو اسٹریس [4] ہیں۔ جسمانی پروٹینوں کے غیر معمولی مجموعوں کی تشکیل نے بہت دلچسپی حاصل کی ہے اور اس کی شناخت بہت سی نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے لیے ایک اہم نشان کے طور پر کی گئی ہے، جنہیں اب ان میں گروپ کیا گیا ہے جسے پروٹینوپیتھی کہا جاتا ہے [5]۔ Neurodegenerative proteinopathies بیماریوں کے ایک گروپ کی نمائندگی کرتا ہے جس کی وضاحت نامناسب جمع، جمع، اور/یا عام پروٹین کے جمع ہونے سے ہوتی ہے جس میں ایک اہم عام جسمانی فعل ہوتا ہے۔ پروٹینوپیتھیوں کو ان ذخائر میں پائے جانے والے اہم پروٹین کی بنیاد پر درجہ بندی کیا جاتا ہے، اس طرح، ٹاؤ پیتھیوں میں بنیادی طور پر τ پروٹین ہوتا ہے، اور TDP-43 پروٹینوپیتھیز TDP پر مشتمل ہوتی ہیں-43 [6]۔ -synuclein نیوروڈیجینریٹیو بیماری میں ملوث پروٹین کے اس گروپ کا ایک اہم رکن ہے۔

-synuclein کو مختلف قسم کے نیوروڈیجینریٹیو حالات کی پیتھالوجی میں کلیدی کردار ادا کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے، جسے synucleinopathies کے طور پر گروپ کیا گیا ہے۔ -synuclein کو SNCA جین کے ذریعہ انکوڈ کیا گیا ہے جو کروموسوم 4 (4q213-22) پر پایا جاتا ہے اور اس جین میں تغیرات وراثت کا ایک خودکار غالب نمونہ ظاہر کرتے ہیں۔ اس جین میں اتپریورتنوں کے نتیجے میں -synuclein کے جمع ہونے اور جمع ہونے کے لیے دکھایا گیا ہے جو کہ کئی قسم کے نیوروڈیجنریٹیو حالات [7-9] میں پیش کرتا ہے۔ اس گروپ میں پارکنسنز کی بیماری (PD)، ڈیمینشیا کے ساتھ لیوی باڈیز (DLB)، اور ایک سے زیادہ سسٹم ایٹروفی (MSA) جیسی معروف بیماریاں پکڑی جاتی ہیں، نیز کم عام پیتھالوجیز جیسے نیوروآکسونل ڈسٹروفیز، خالص آٹونومک فیل (PAF) یا REM نیند کے رویے کی خرابی [10]۔

فی الحال، synucleinopathies کے مطالعہ میں مدد کے لیے ماڈل سسٹمز کا ایک وسیع میدان عمل دستیاب ہے۔ جانوروں کے ماڈل اعصابی تبدیلیوں کے ساتھ منسلک طرز عمل کی تبدیلیوں کے بارے میں قیمتی معلومات فراہم کرتے ہیں، لیکن پرجاتیوں کے فرق انسانی مترجم بیماری سے متعلق مخصوص فینوٹائپس حاصل کرنے میں رکاوٹ پیدا کرتے ہیں۔ سیلولر ماڈلز میں یہ فائدہ ہوتا ہے کہ پیتھالوجی کو تیزی سے نشوونما پانے کی اجازت دی جاتی ہے، لاگت کے اعتبار سے زیادہ آسانی سے جینیاتی طور پر ہیرا پھیری کی جا سکتی ہے، خاص طور پر مالیکیولر اور سیلولر اسٹڈیز میں دلچسپی حاصل ہوتی ہے۔ پچھلے 14 سالوں میں، حوصلہ افزائی شدہ pluripotent سٹیم سیل (iPSC) ٹیکنالوجی کے ظہور نے بیماری کے مریض کے مخصوص مالیکیولر میکانزم کے ساتھ ساتھ ممکنہ نئے علاج اور منشیات کی جانچ کی ترقی کے بارے میں ہماری سمجھ کو بہت آگے بڑھایا ہے۔ یہ ٹیکنالوجی مخصوص ٹرانسکرپشن عوامل (اکثر عام طور پر، Oct4، Sox2، cMyc، اور Klf4) کے اظہار کو مجبور کرکے بیماری سے متعلق مخصوص مریض فائبرو بلاسٹس کو دوبارہ پروگرام کرنے کی صلاحیت پر مبنی ہے، جس کے نتیجے میں ایک pluripotent حالت ہوتی ہے۔ اس کے بعد، یہ pluripotent خلیات پھر دلچسپی کے مخصوص سومیٹک بالغ خلیوں میں فرق کر دیے جاتے ہیں [11]۔ اس قسم کے نقطہ نظر کو عام طور پر 'ڈش میں بیماری' ماڈلنگ کے طور پر جانا جاتا ہے [12] (شکل 1)۔ یہ طریقہ کار مریض کے مکمل جینیاتی پس منظر کو برقرار رکھنے کا فائدہ رکھتا ہے اور پیتھوفیسولوجی پر کچھ کلیدی تغیرات کے اثرات کا مطالعہ کرنے کی اجازت دیتا ہے، جس سے PD [13] جیسی پیچیدہ بیماریوں میں کلیدی سیلولر میوٹیشن پر مبنی فینوٹائپس کی خصوصیت کی اجازت ملتی ہے۔

ڈوپیمینرجک (DA) نیوران اہم سیل قسم ہیں جو PD میں نیوروڈیجنریشن کا مطالعہ کرنے کے لیے کئی مختلف پروٹوکول استعمال کرتے ہیں۔ زیادہ تر پروٹوکولز میں LMX1A کا جبری اظہار شامل ہوتا ہے، جو وینٹرل مڈبرین شناخت کے لیے ایک ٹرانسکرپشن فیکٹر کو انکوڈ کرتا ہے، جو ایک دوہری-SMAD روک تھام کا طریقہ اختیار کرتا ہے۔ یہ عمل Noggin اور SB431542 مرکبات کے استعمال پر مبنی ہے جو سگنل-ٹرانسڈیوسر پروٹین فیملی SMAD (Cenorhabditis elegans SMA genes اور Drosophila MAD، Decapentaplegic کے خلاف ماؤں کے فیوژن سے ایک مخفف ہے) کے انحبیٹرز کے طور پر کام کرتے ہیں، جو کلیدی ریگولیٹرز ہیں۔ خلیوں کی نشوونما [14-16]۔ ابھی حال ہی میں، ASCL1، NURR1، اور LMX1A [17] عوامل کے جبری حد سے زیادہ اظہار کے ذریعے تفریق کی جا سکتی ہے۔ PD مریض کے خلیوں کی دوبارہ پروگرامنگ اور DA نیوران میں تفریق کا کہیں اور بڑے پیمانے پر جائزہ لیا گیا ہے [18,19]۔

آئی پی ایس سی ماڈلز کی پیش کردہ قیمتی معلومات اور نیوروڈیجنریشن میں -synuclein کی اہمیت کو تسلیم کرتے ہوئے، یہ جائزہ iPSC ماڈل سسٹمز میں SNCA اتپریورتنوں کا مطالعہ کرنے، -synuclein کی جمع اور زہریلا کی تلاش سے حاصل کردہ علم پر توجہ مرکوز کرے گا۔ اس تناظر میں، کچھ متعلقہ سوالات پر تبادلہ خیال کیا جائے گا: کیا SNCA جین میں تغیرات ہی -synuclein مجموعے کو اکسانے والے ہیں؟ SNCA اتپریورتنوں کا روگجنک اثر -synuclein مجموعے سے الگ کیا ہے؟

- synuclein: ساخت اور عام جسمانی فعل

موجودہ ادب کی بنیاد پر، -synuclein ایک 14-kDa پروٹین ہے، جس کا اظہار دماغ کے presynaptic ٹرمینلز میں ہوتا ہے، خاص طور پر excitatory neurons میں، پہلی بار 1988 میں رپورٹ کیا گیا تھا [20]۔ -synuclein پروٹین کی مقامی ساخت اب بھی بحث کا ایک ذریعہ ہے لیکن اسے عام جسمانی حالات [21,22] کے تحت مقامی طور پر کھولا ہوا پروٹین سمجھا جاتا ہے۔ اس طرح اس کی ساخت مقامی ماحول میں ہونے والی تبدیلیوں کے مطابق مختلف ہو سکتی ہے [23]، جہاں یہ لپڈس [24] یا دھاتوں [25] کے ساتھ تعامل کر سکتی ہے۔ -synuclein ڈھانچے میں تبدیلیوں کا تعلق اس کے پیتھولوجیکل غلط فولڈنگ اور جمع سے ہے جو عام طور پر synucleinopathies [26] میں دیکھا جاتا ہے۔ مثال کے طور پر، E35K اور E57K جیسے اتپریورتنوں سے پیدا ہونے والے -synuclein oligomers کی تشکیل کو سیل کی موت کو فروغ دینے والی سیل جھلی کی پارگمیتا اور سالمیت کو متاثر کرتے دیکھا گیا ہے [27]۔ اگرچہ بہت سے عوامل غیر معمولی -synuclein کی پیداوار اور جمع میں حصہ ڈال سکتے ہیں، ایک اہم شراکت دار SNCA جین کا تغیر ہے جو -synuclein کو انکوڈ کرتا ہے اور یہ جین آٹوسومل ڈومیننٹ PD [28] میں رپورٹ ہونے والا پہلا تغیر تھا جو بعد میں DLB کے ساتھ منسلک ہوتا ہے۔ 8]۔ -synuclein کا ​​صحیح جسمانی فعل ابھی تک نامعلوم ہے لیکن Synaptic فنکشن سے وابستہ مختلف کرداروں کی نشاندہی کی گئی ہے۔ ان افعال میں ویسیکل کلسٹرنگ، ری سائیکلنگ، اور Synaptic vesicle ریزرو پول [29,30] کی دیکھ بھال شامل ہیں۔ اس کے علاوہ، -synuclein کو SNARE پیچیدہ تشکیل کو فروغ دینے کے لیے دکھایا گیا ہے جو نیورو ٹرانسمیٹر کی رہائی کو بڑھاتا ہے [31]۔ اس کے علاوہ، یہ Rab GTPase خاندان کے متعدد ارکان کے ساتھ تعامل کے ذریعے انٹرا سیلولر اسمگلنگ ریگولیشن میں بھی شامل ہے [32]، نیز مائکروٹوبول نیوکلیشن اور ترقی کی رفتار [33] کے ساتھ۔ PD دماغوں کے ڈیٹا پر مبنی دیگر مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ -synuclein DAT کی سرگرمی کو متاثر کرکے ڈوپامائن کی سطح کو بھی منظم کر سکتا ہے [34]۔ ڈوپامائن کی بڑھتی ہوئی سطح آکسیڈیٹیو تناؤ کے نتیجے میں سیل کو نقصان پہنچا سکتی ہے [35]۔ ابھی حال ہی میں، -synuclein کو فاسفولیپیس D (PLD) کو روکنے کے لیے دکھایا گیا ہے جو کہ فاسفیٹائڈیلچولین کو فاسفیٹیڈک ایسڈ میں تبدیل کرنے، نیورونل عمل کو ماڈیول کرنے جیسے کہ نمو، تفریق، اور نیورو ٹرانسمیٹر اور DA نیوروڈیجنریشن [36,37] کی رہائی کے لیے ذمہ دار ہے۔ -synuclein کو مدافعتی ردعمل شروع کرکے نیوروئنفلامیشن میں کردار ادا کرنے کی بھی اطلاع ملی ہے۔ Extracellular -synuclein مدافعتی خلیات، cytokine سراو، اور phagocytosis [38,39] کی ایکٹیویشن اور پھیلاؤ کو متحرک کر سکتا ہے۔

SNCA سے تبدیل شدہ iPSC سے ماخوذ ماڈلز میں synuclein فینوٹائپ

iPSCs دوسرے ماڈل سسٹمز پر کئی فوائد پیش کرتے ہیں، جن میں طبی لحاظ سے انسانی اصل کے فینوٹائپک خلیات کی لامحدود فراہمی ہوتی ہے جبکہ مریض کی اصل جینومک خصوصیات کو برقرار رکھا جاتا ہے، بشمول جین کی تبدیلی یا کروموسوم کی اسامانیتا۔ جینیاتی PD سے وابستہ اہم SNCA مختلف حالتیں بشمول سہ رخی/ نقلیں [40] اور A53T [41]، A30T [42]، یا E46K [9] جیسے غلط فہمی کی تبدیلیوں کو iPSCs میں ماڈل بنایا گیا ہے۔ PD مریضوں میں ٹرپلیکشنز یا A53T SNCA اتپریورتن کے زیادہ پھیلاؤ کی وجہ سے، آج تک کے iPSC ماڈلز کی اکثریت ان دو اتپریورتن اقسام پر مرکوز ہے، اور ان کی خصوصیت کے فینوٹائپس کا خلاصہ شکل 2 میں کیا گیا ہے۔

ایس این سی اے ٹرپلیکشن کے آئی پی ایس سی ماڈل

SNCA جین کی ضرب PD شروع ہونے کی چھوٹی عمر اور علامات کی بڑھتی ہوئی شدت سے وابستہ ہے۔ SNCA کی تین نقلوں کے نتیجے میں SNCA جین کی اضافی کاپیاں پیدا ہوتی ہیں اور وائلڈ ٹائپ -synuclein کا ​​زیادہ اظہار ہوتا ہے جس کے نتیجے میں زہریلے مجموعوں کی تشکیل ہوتی ہے اور بڑے پیمانے پر نیورونل نقصان ہوتا ہے [43]، جو کہ بیماری کی وجہ سے -synuclein کے خوراک پر منحصر اثر تجویز کرتا ہے۔ SNCA ٹرپلیکیشن کیریئرز زیادہ شدید فینوٹائپ کے ساتھ موجود ہیں اور ڈپلیکیشن کیریئرز سے زیادہ تیزی سے بیماری کی ترقی کو ظاہر کرتے ہیں اور بہت سے معاملات میں اضافی موٹر خصوصیات کی نمائش کرتے ہیں [44]۔ SNCA ٹرپلیکیشن کے ساتھ PD مریض کے دماغوں کا نیوروپیتھولوجیکل معائنہ سبسٹینٹیا نگرا کی شدید تنزلی، وقتی پرانتستا میں نمایاں نیورونل نقصان اور خلاء کے ساتھ ساتھ بڑے پیمانے پر لیوی جسم میں جمع ہونے کو ظاہر کرتا ہے [45]۔ یہ پیتھالوجی آئی پی ایس سی سے ماخوذ ڈی اے نیورونز میں ایس این سی اے ٹرپلیکیشن کے ساتھ آئینے والی ہے، جو کہ بڑھتی ہوئی -synuclein mRNA کی سطح کو ظاہر کرتی ہے، جس کے نتیجے میں پروٹین کے اظہار کی غیر معمولی اور بلند سطح ہوتی ہے [46]۔ اس کے علاوہ، آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیوران جو اس اتپریورتن کو پناہ دیتے ہیں وہ -synuclein فاسفوریلیشن کی اعلی سطح کو ظاہر کرتے ہیں، جو کہ PD دماغوں میں عام طور پر پایا جاتا ہے [47]، نیز -synuclein مجموعوں اور Lewy Bodys [9,48] میں غیر معمولی اضافہ۔

آئی پی ایس سی ماڈلز اب ایس این سی اے ٹرپلیکشن کے ساتھ بنیادی مالیکیولر راستوں پر اضافی معلومات فراہم کرنا بھی شروع کر رہے ہیں۔ اینڈوپلاسمک ریٹیکولم (ER) تناؤ اور انفولڈ پروٹین رسپانس (UPR) کی ایکٹیویشن آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیوران میں SNCA ٹرپللیکیشن [49] کو متحرک پایا جاتا ہے۔ یہ اس اہم کردار کو ظاہر کرتا ہے جو ER سیل کے اندر غیر معمولی پروٹین کے مجموعوں کے خاتمے میں ادا کرتا ہے جس کی وجہ سے ER تناؤ اور اس سے منسلک UPR ہوتا ہے جب ER کی گنجائش سے زیادہ ہو جاتی ہے۔

عام اعصابی عمل SNCA سہ رخی سے متاثر ہوتے ہیں اور iPSC ماڈلز نے یہ ظاہر کیا ہے کہ SNCA سہ رخی کے ذریعہ نیورونل تفریق اور پختگی کو تبدیل کیا جاتا ہے۔ ایس این سی اے ٹرپلیکشن آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیوران ایک عام پیچیدہ نیورونل نیٹ ورک پیدا کرنے سے قاصر ہیں، اپنی پھیلاؤ کی صلاحیت کو برقرار رکھتے ہوئے اور تفریق کی صلاحیت میں ٹھیک ٹھیک تبدیلیوں کو ظاہر کرتے ہیں۔ ان تبدیلیوں کو ڈی ایل کے، جی اے بی اے بی آر 2، اور این یو آر آر 1 جیسے تفریق سے متعلق جینوں میں نمایاں کمی اور نیورائٹ آؤٹ گروتھ کی لمبائی میں کمی [46,47] سے مزید مدد ملتی ہے۔ یہ اعداد و شمار دوبارہ پیدا کرنے کی صلاحیت کے نقصان کی طرف اشارہ کرتے ہیں جو PD مریضوں میں اعصابی نقصان کو مزید پیچیدہ کر سکتا ہے۔

اگرچہ -synuclein بنیادی طور پر presynaptic اعصابی ٹرمینلز میں مقامی ہے، لیکن ایک چھوٹا سا حصہ سیل نیوکلی میں بھی پایا جاتا ہے۔ ایس این سی اے ٹرپلیکشن کے ساتھ آئی پی ایس سی نیوران جینوم کی ساخت میں تبدیلی دکھاتے ہیں، جس کے نتیجے میں ڈی این اے کو نقصان ہوتا ہے [50]۔ یہ آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیوران غیر معمولی عمر رسیدہ فینوٹائپس کا اظہار کرتے ہیں جس کا مزید ثبوت ہیٹروکرومیٹن مارکروں کے اظہار میں کمی اور غیر معمولی جوہری لفافہ دکھانا [48]، نیز جینوم کی سالمیت کو متاثر کرتا ہے جس سے ڈی این اے اسٹرینڈ ٹوٹ جاتا ہے اور سیل کی موت ہوتی ہے [50]۔

Mitochondrial dysfunction اعصابی نقصان کی ایک عام خصوصیت ہے اور -synuclein پیتھالوجی سے متاثر ہونے والا اہم عضو ہے۔ اس کے مطابق، آئی پی ایس سی سے ماخوذ ایس این سی اے ٹرپللیکیشن نیوران [51] میں مائٹوکونڈریل خرابی تلاش کرنا عام ہے۔ سانس کی صلاحیت اور اے ٹی پی کی پیداوار جیسے ضروری عملوں میں رکاوٹ کے نتیجے میں مائٹوکونڈریل خرابی توانائی کے تحول میں تبدیلی کے طور پر ظاہر ہوتی ہے [52]۔ جب SNCA triplication iPSC سے ماخوذ نیوران کیلشیم ionophore ferritin یا لیزر سے induced ROS کی کم ارتکاز کے سامنے آتے ہیں، تو کنٹرول نیوران [53] کے مقابلے میں ان میں پارگمیٹی ٹرانزیشن پورز (PTPs) کی تشکیل کے لیے زیادہ حساسیت ہوتی ہے۔ متعدد مطالعات سے یہ بھی ظاہر ہوتا ہے کہ SNCA اتپریورتنوں نے ٹاکسن سے متاثرہ آکسیڈیٹیو تناؤ کی بنیادی حساسیت میں اضافہ کیا ہے جو دھاتی آئن کے تعاملات [54] سے بڑھ سکتا ہے۔ 6OHDA جیسے زہریلے مادوں کے لیے SNCA- triplication iPSC سے ماخوذ نیوران کی نمائش کے نتیجے میں سیل کی موت اور کیسپیس-3 ایکٹیویشن [47] کے ساتھ ساتھ آٹوفاگوسومز میں اضافہ ہوتا ہے [46]۔ ان نتائج کو آکسیڈیٹیو تناؤ کے نشانات کی بلند سطحوں جیسے DNAJA1، HMOX2، UCHL1، اور HSPB1 کی مدد ملتی ہے، جو آکسیڈیٹیو نقصان کے خلاف خلیے کے تحفظ میں شامل ہیں، اور MAOA، جو ان نیورانز میں زیادہ متاثر ہونے پر آکسیڈیٹیو تناؤ کا ایک ذریعہ ہے۔ 55]۔

Cistanche گولیاں

SNCA-A53T اتپریورتن کے iPSC ماڈل

A53T اتپریورتن کے ساتھ iPSC سے ماخوذ نیوران کنٹرول نیوران کے مقابلے میں -synuclein oligomers اور aggregates پیدا کرنے کا زیادہ رجحان ظاہر کرتے ہیں۔ یہ اسی طرح کے اتپریورتن [41,56] والے مریضوں میں انسانی دماغ میں مشاہدہ کے ساتھ اچھی طرح نقشہ بناتا ہے۔ SNCA-A53T غلط فہمی اتپریورتن کی پہلی شناخت کی گئی تھی اور یہ PD مریضوں میں موجود سب سے عام اتپریورتن ہے [28]۔ A53T اتپریورتن دیگر غلط فہمی نقطہ اتپریورتنوں کے مقابلے میں تقریباً 10-سال پہلے کی عمر سے وابستہ ہے [44]۔ A53T اتپریورتن -شیٹس میں -synuclein پروٹین کو مستحکم کرتا ہے، جس سے فنکشن کے زہریلے فائدہ کے طور پر fibril کی تشکیل کی تیز رفتار ہوتی ہے، خاندانی PD [26,57] کے ابتدائی آغاز میں حصہ ڈالتی ہے۔ iPSC سے ماخوذ نیوران بھی A53T mutated -synuclein کے ضروری ٹرانسکرپشن عوامل، ribonucleoproteins اور ribosomal پروٹین کے ساتھ تعامل کی وجہ سے پروٹین کی پیداوار اور ٹرانسکرپشن سے متعلق mRNAs میں بے ضابطگی ظاہر کرتے ہیں، جن کی بنیاد پر جینوم وسیع تجزیہ رپورٹس [58]۔ تاہم، ایک اور تحقیق میں SNCA-A53T iPSC سے ماخوذ نیورونز میں ٹیٹرمرز/مونومرز کے تناسب میں کمی کو کنٹرول کے مقابلے میں ظاہر کیا گیا ہے جس سے پتہ چلتا ہے کہ ٹیٹرمرز جیسی کچھ شکلیں پروٹین کو مستحکم کر سکتی ہیں اور کچھ اولیگومرز [59] کے ساتھ مشاہدہ کیے گئے زہریلے اثرات کو روک سکتی ہیں۔

جیسا کہ آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیوران میں ایس این سی اے ٹرپلیکیشن کی اطلاع دی گئی ہے، ایس این سی اے-اے 53 ٹی آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیوران میں بھی UPR سسٹم میں خلل پڑا ہے۔ اس کا تعلق IRE عنصر کے اظہار میں کمی سے ہے، جو اس عمل میں ایک لازمی جزو ہے [60]۔ A53T تبدیل شدہ iPSC سے ماخوذ نیوران میں بھی lysosomal تناؤ کا قریب سے متعلقہ راستہ پریشان ہوتا ہے، جہاں -synuclein ykt6 کو باندھتا اور غیر فعال کرتا ہے، جس کے نتیجے میں پروٹین کا مجموعہ ہوتا ہے جو نیوران کے لیے زہریلا ہو سکتا ہے [61]۔

ایس این سی اے ٹرپللیکیشن نیوران میں مشاہدہ کیے جانے والے ڈسٹروفک نیورائٹ پیٹرن کی طرح، یہ SNCA-A53T iPSC سے ماخوذ نیوران میں بھی ہے [56]۔ SNCA-A53T iPSC سے ماخوذ نیوران میں سوجن ویریکوسیٹیز اور بڑے اسفیرائڈ انکلوژنز، جو ابتدائی نیورائٹ انحطاط سے متعلق ہیں موجود ہیں۔ یہ تبدیلیاں نیورونل نیٹ ورکس کی تشکیل میں خلل کا باعث بنتی ہیں جس کے ساتھ Synaptic رابطوں کو نمایاں طور پر کم کیا جاتا ہے [62]۔ SNCA-A53T iPSC سے ماخوذ نیوران میں Synaptic سرگرمی کا مشاہدہ کیے گئے اہم پری اور postsynaptic سیل آسنجن پروٹینوں کے ڈاؤن ریگولیشن کے ساتھ سمجھوتہ کیا جاتا ہے [62]۔ مزید برآں، ان عملوں کی خرابی Synaptic سرگرمی میں تبدیلی کا باعث بنتی ہے جس میں بڑی تعداد میں spontaneous Ca2 پلس عارضی [56] پر بڑے وسط طول و عرض ہوتا ہے۔

SNCA-A53T نیوران میں، اینٹیروگریڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسپورٹ کے عمل میں خلل پڑتا ہے جس کا تعلق مائیکرو ٹیوبول نائٹریشن اور مائٹوکونڈریل ٹرانسپورٹ کمپلیکس کے ساتھ تعامل کرنے میں ناکامی سے ہوتا ہے [63]۔ اسی طرح، SNCA-A53T iPSC سے ماخوذ نیورونز Miro1 کے اپ ریگولیشن سے متعلق مائٹوفجی تاخیر کو ظاہر کرتے ہیں، جو کہ mitochondrial ٹرانسپورٹ میں شامل ایک اہم پروٹین ہے [64]۔ مائٹوکونڈریل مورفولوجی کو بھی تبدیل کر دیا گیا ہے جس میں تبدیل شدہ نیورونز میں اس کی جھلی کی صلاحیت میں نمایاں کمی کے ساتھ زیادہ سرکلر اور غیر شاخ والی شکل ہے [60]۔ مزید برآں، اینٹی آکسیڈینٹ کے راستے بلند ہوتے ہیں، شاید مائٹوکونڈریل تناؤ میں اضافے کے جواب میں معاوضہ کے طریقہ کار کے طور پر۔ یہ قیاس کیا گیا ہے کہ اس کی وجہ کیٹالیس کی بڑھتی ہوئی سطح یا پیروکسوم-پرولیفریٹر-ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر کو ایکٹیویٹر 1- (PGC1- ) [60] ہے۔ یہ تمام عوامل ایک پرو اپوپٹوٹک فینوٹائپ میں حصہ ڈالتے ہیں جو SNCA-A53T اتپریورتن کے ساتھ موجود ہے۔ آٹوفجی سے متعلق پروٹین کے اظہار میں اضافہ ہوا ہے، جیسے p62 یا آٹوفاگوسم مارکر LC3 [60]۔ یہ عمل خاص طور پر SNCA-A53T iPSC سے ماخوذ نیوران میں زرعی کیمیکلز [41] کی نمائش کے بعد بڑھتا ہے۔

آئی پی ایس سی ماڈلز میں پائے جانے والے -synuclein کی جمع اور پیتھالوجی کو متاثر کرنے والے اضافی عوامل

اگرچہ SNCA میں اتپریورتنوں کی موجودگی ایک اہم عنصر ہے جو زہریلے پرجاتیوں میں پروٹین کی تہہ اور جمع کا تعین کرتا ہے، دیگر عوامل اور متغیرات کو بھی اس عمل میں کردار ادا کرتے دکھایا گیا ہے۔ آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیوران دوسرے جینوں میں تغیرات کے ساتھ بھی -synuclein جمع اور زہریلے اثرات کو ظاہر کرتے ہیں۔ آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیورون جو LRRK2 G2019S اتپریورتن کے ساتھ موجود ہیں -synuclein کی بڑھتی ہوئی سطح کے ساتھ اور کنٹرول کے مقابلے میں اہم جمع ہوتے ہیں [65]۔ مزید برآں، یہ نیوران ضرورت سے زیادہ انحطاط کے لیے حساس ہوتے ہیں جب پہلے سے تیار شدہ -synuclein fibrils (PFF) کے سامنے آتے ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ اس اثر کو الٹنے کے قابل دکھایا گیا تھا، جب اسوجینک کنٹرول میں اتپریورتن کو درست کیا گیا تو مجموعی تشکیل کو کم کیا گیا [66]۔ اس کے علاوہ، LRRK2 G2019S اتپریورتن کے ساتھ iPSC سے ماخوذ نیوران کی آرگنائڈ ثقافتوں میں thioredoxin-interacting protein (TXNIP) کے امتیازی اظہار کی وجہ سے -synuclein مجموعے کو متاثر کرنے والا ایک اور عنصر پایا گیا۔ TXNIP کو پہلے PD کے لیے ایک رسک فیکٹر کے طور پر شناخت کیا گیا تھا اور اس کے اتپریورتن اور تفریق کے اظہار کے نتیجے میں LRRK2 G2019S نیوران [67] میں -synuclein کے تیز جمع ہونے کا نتیجہ ہوتا ہے۔ TXNIP اتپریورتنوں کا تعلق آٹوفجی میکانزم میں خسارے سے بھی ہے جو نیوران میں -synuclein کے جمع ہونے کی سطح میں اضافہ کرتے ہیں [68]۔ یہ تمام اعداد و شمار انسانی دماغ کے نمونوں کے شواہد کے ساتھ بھی متفق ہیں، جو LRRK2 G2019S اتپریورتن [69] کے ساتھ PD مریضوں میں وسیع پیمانے پر -synuclein پیتھالوجی کو ظاہر کرتا ہے۔

پارکن جین (PARK2) انکوڈنگ E3 ubiquitin ligase -synuclein کے iPSC مطالعہ میں ایک اور اہم عنصر ہے۔ حالیہ مطالعات میں PARK2 اتپریورتنوں کے ساتھ پیش آنے والے مریضوں سے iPSC سے ماخوذ نیوران میں -synuclein کی سطح اور جمع ہونے کی ایک نمایاں بلندی کو ظاہر ہوتا ہے کنٹرول لائنوں [70,71] کے مقابلے میں۔ تاہم، پارکن اتپریورتنوں کے ساتھ PD مریضوں کے دماغوں میں لیوی باڈیز کی عدم موجودگی اس تفصیلی تعلق کو غیر واضح کرتی ہے، یہ تجویز کرتی ہے کہ پارکن بذات خود -synuclein-interacting پروٹین، synphilin{10}} کے ساتھ تعامل کر سکتا ہے اور ہر جگہ لیوی باڈیز کی شمولیت کو فروغ دے سکتا ہے [72] . PD کے لیے نایاب جینیاتی خطرے والے عوامل جیسے CHCHD2 کے بھی ثبوت موجود ہیں، جو CHCHD2 T61I اتپریورتن [73] لے جانے والے iPSC سے ماخوذ DA نیورونز میں ناقابل حل -synuclein کے جمع ہونے میں اضافہ دکھاتے ہیں۔

آئی پی ایس سی ماڈل سسٹم ان رابطوں کو ظاہر کرنے اور اس افادیت اور صلاحیت کو اجاگر کرنے میں انمول رہے ہیں جو آئی پی ایس سی ٹیکنالوجی PD میں -synuclein neurodegeneration کی پیچیدہ مالیکیولر میپنگ میں لا سکتی ہے۔

Cistanche tubulosa

بیماری کے ماڈلز کے آئی پی ایس سی ماڈلز کی حدود

بہت سے فوائد کے باوجود جو iPSC ٹیکنالوجی بیماری کی ماڈلنگ میں سہولت فراہم کرتی ہے، اس پر قابو پانے کے لیے ابھی بھی کچھ حدود اور چیلنجز باقی ہیں۔ سب سے پہلے، سب سے عام چیلنج ٹیومرجینیکیٹی ہے جو ریٹرو وائرل اور لینٹیو وائرل ری پروگرامنگ طریقوں کا استعمال کرتے ہوئے دوبارہ پروگرامنگ کے عمل کے دوران پیدا کیا جا سکتا ہے۔ ری پروگرامنگ کے عمل کے نامعلوم یا ناپید اثرات iPSCs کی صحیح معنوں میں نمائندہ نوعیت کی بیماری کے مخصوص ماڈل کے طور پر اندازہ لگانے میں ایک ممکنہ الجھنے والا عنصر ہیں۔ تاہم، یہ واضح رہے کہ زیادہ حالیہ پروٹوکول انضمام سے پاک طریقے استعمال کرتے ہیں جیسے سینڈائی وائرس یا ڈی این اے ویکٹر اور ان مسائل کو کم کرنے کے لیے کچھ راستہ اختیار کرتے ہیں [74,75]۔ ایک اور رکاوٹ جو اسٹیم سیل اسٹڈیز کے ساتھ اچھی طرح سے جانا جاتا ہے وہ ہے مختلف عطیہ دہندگان سے تیار کردہ iPSCs کی اندرونی تغیرات، یا ایک ہی عطیہ دہندہ کے کلون، اس تغیر کو بعض صورتوں میں ملانا مشکل ہے کیونکہ یہ مریض کا اثر یا پروٹوکول کا اثر ہوسکتا ہے۔ ری پروگرامنگ کو عطیہ دہندگان کے خلیات کے ایپی جینیٹک فنگر پرنٹ کو مکمل طور پر دوبارہ ترتیب دینے کے لیے ڈیزائن کیا گیا ہے جس کے نتیجے میں بعض خلیوں کی اقسام میں متعصبانہ تفریق کی صلاحیت پیدا ہو سکتی ہے [76]، تاہم، کچھ اعداد و شمار سے ظاہر ہوتا ہے کہ ثقافت میں وقت کے ساتھ ساتھ ایپی جینیٹک میموری کم ہوتی جارہی ہے [77] . PD ماڈلنگ میں iPSCs کی بنیادی حدود میں سے ایک عمر بڑھنے والے فینوٹائپ کے ساتھ DA نیوران پیدا کرنا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ دوبارہ پروگرام کرنے کا عمل ایک بوڑھے سیل کو زیادہ جوان حالت میں دوبارہ سیٹ کرتا ہے، فینوٹائپس میں طویل ٹیلومیرز ہوتے ہیں، آکسیڈیٹیو تناؤ کم ہوتا ہے، اور قابل مائٹوکونڈریل تنظیم [78,79]۔ عام طور پر تمام خلیے نارمل جسمانی فعل کی حفاظت کے لیے کوالٹی کنٹرول کے متعدد اقدامات استعمال کرتے ہیں، اس طرح یہ ممکن ہے کہ فینوٹائپک نقائص صرف اس وقت ظاہر ہوں جب حفاظتی راستے ٹوٹ جائیں۔ اس طرح ایک بوڑھا فینوٹائپ بنانا ایک پیچیدہ کام ہے لیکن کچھ حالیہ اعداد و شمار پروجیرین کے اضافے سے ایک بوڑھے فینوٹائپ کو شامل کرنے کے امکان کی تجویز کرتے ہیں جو کہ وقت سے پہلے بڑھاپے [80]، اور ٹیلومیریز کی روک تھام [81] سے وابستہ ہے۔ بیماری اور خاص طور پر عمر سے متعلقہ بیماری کی حالتوں کو ماڈل بنانے کے لیے iPSC سے ماخوذ نیوران استعمال کرتے وقت کچھ مسائل ہوتے ہیں۔ چیلنجوں اور ممکنہ نقصانات کے باوجود، آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیوران ماڈلنگ میں ایک قیمتی وسیلہ ہیں۔

-synuclein پیتھالوجی کے iPSC ماڈلز کے ساتھ مستقبل کی ہدایات

iPSC سے ماخوذ نیوران ہمیں 'ایک ڈش میں بیماری' پیدا کرنے کی اجازت دیتے ہیں لیکن ساتھ ہی ساتھ وٹرو میں بیماری کی بنیادی حالتوں کے جسمانی راستوں کے تفصیلی مطالعہ میں بھی سہولت فراہم کرتے ہیں۔ -synuclein کی مجموعی انواع زیادہ تر دماغی PD مریضوں کے دماغوں میں پائی جاتی ہیں اور iPSCs -synuclein اور neurodegeneration کے درمیان تعلق کا مطالعہ کرنے کے لیے ایک طاقتور ٹول ہیں، -synuclein کے جسمانی اور پیتھو فزیولوجیکل کرداروں کی کھوج کرتے ہیں۔ PD سے وابستہ مخصوص جینیاتی تغیرات کے نیورونل آئی پی ایس سی سے ماخوذ ماڈلز کا ڈیٹا بڑھ رہا ہے اور انسانی دماغ کے نمونوں کے ڈیٹا کے ساتھ مضبوط ارتباط ظاہر کر رہا ہے [9]۔ خاص طور پر، SNCA اتپریورتنوں کے معاملے میں جو PD آبادی میں رائج ہیں، یہ انتہائی اہم ہے کہ iPSCs بطور ماڈل بیماری کی حالت کو مضبوطی سے بیان کر سکتے ہیں۔ یہاں پر نظرثانی شدہ اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ آئی پی ایس سی واقعی ایس این سی اے میوٹیشنز کی فزیالوجی اور پیتھوفیسولوجی کا مطالعہ کرنے کے لیے ایک بہترین ماڈل ہیں۔

عام طور پر، SNCA اتپریورتنوں کا نتیجہ دوسرے پروٹینوں کے ساتھ مل کر Lewy جسموں میں -synuclein کے استحکام اور جمع یا فبریلیشن کی صورت میں نکلتا ہے۔ ایک بار جب یہ جمع شدہ انواع خلیے میں موجود ہو جائیں، تو وہ دوسرے سیلولر ڈھانچے جیسے مائیکرو ٹیوبلز کے ساتھ تعامل کرتے ہیں، محوری مائٹوکونڈریل ٹرانسپورٹ کو نقصان پہنچاتے ہیں اور بالآخر Synaptic ٹرمینلز کی تنزلی اور سیل کے نقصان کا باعث بنتے ہیں [9,26]۔ اس کے علاوہ، اہم مائٹوکونڈریل فنکشنز -synuclein oligomers کے ATP synthases کے ساتھ تعامل جیسے PTPs کا کھلنا، سانس لینے میں خرابی، اور لپڈ پیرو آکسیڈیشن انڈکشن [53] سے متاثر ہوتا ہے۔ مزید برآں، -synuclein مائٹوفجی میں شامل پروٹین کے ساتھ تعامل کو اکٹھا کرتا ہے، اور خلیے کے اندر سے عیب دار مائٹوکونڈریا کی مناسب کلیئرنس کو روکتا ہے [64]۔ دھاتی آئنوں کے ساتھ -synuclein oligomers کے تعامل کو نیورانوں میں آزاد ریڈیکلز کی تشکیل کو دلانے کے لیے بھی تجویز کیا گیا ہے، جس سے خلیے کی عام فزیالوجی میں خلل پڑتا ہے، جس سے سیل کی موت ہوتی ہے [54]۔ آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیورونز کے ذریعہ دکھائے جانے والے زیادہ تر فینوٹائپس انسانی دماغ میں بھی پائے جاتے ہیں، آئی پی ایس سی ماڈلنگ کی مناسبیت کو نہ صرف سیل کے جسمانی اور پیتھولوجیکل حالات کی نقل کرنے میں بلکہ ان کے ممکنہ کردار کو بھی نئے اعداد و شمار کو ظاہر کرنے کے لیے پلیٹ فارم کے طور پر نمایاں کرتے ہیں جو شاید پہلے موجود ہوں۔ مردہ مریضوں سے دماغی بایپسی جمع کرنے پر انحصار کرتے ہیں۔

iPSCs کے ساتھ بیماری کی ماڈلنگ نے اہم معاون ثبوت فراہم کیے ہیں کہ دوسرے سیلولر میکانزم میں خرابیاں بعض صورتوں میں -synuclein کو جمع کرنے اور جمع کرنے کا باعث بن سکتی ہیں۔ LRRK2 یا پارکن میں تغیر پذیر PD مریضوں کے iPSC سے ماخوذ نیوران ان تعاملات کو نمایاں کرتے ہیں۔ مثال کے طور پر، iPSC سے ماخوذ نیورونز میں synphilin-1 کی ہر جگہ پارکن اتپریورتنوں کے حامل ہونے کا مشورہ دیا جاتا ہے کہ یہ Lewy جسم کی تشکیل [72] کو دلانے میں درمیانی کردار ادا کرے۔ مزید برآں، ایک کلیدی میکانزم جو -synuclein کے جمع ہونے میں کردار ادا کرتا ہے وہ عیب دار آٹوفیجی اور lysosomal proteolysis ہے، جو کہ ناقص مجموعوں کو صاف کرنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ یہ عمل LRRK2-میوٹیٹڈ iPSC سے حاصل کردہ نیوران [68,82] میں سمجھوتہ کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ ان تمام مطالعات میں، آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیوران ایسے فینوٹائپس کو ظاہر کرتے ہیں جو انسانی دماغ کے نمونوں کے لیے رپورٹ کردہ اس کے ساتھ قریب سے منسلک ہوتے ہیں۔ PD دماغوں میں عام طور پر پائے جانے والے -synuclein مجموعوں کی وجہ کا اندازہ لگانا پیچیدہ ہے اور آج تک ناکام ثابت ہوا ہے۔

Herba Cistanche

اگرچہ PD پیتھالوجی میں -synuclein aggregation کا حتمی کردار ابھی تک واضح نہیں ہے، لیکن ادب ان مجموعی پرجاتیوں کے درمیان خلیے کے اندر بہت سے دوسرے پروٹینوں کے ساتھ ایک انتہائی پیچیدہ تعامل کو ظاہر کرتا ہے، جس سے سیلولر پاتھ وے کی خرابی کا ایک جھڑپ پیدا ہوتا ہے جو کہ ناقص پروٹین کو جمع کرنے کے حق میں ہوتا ہے، آخر کار تنزلی اس وسیع اور پیچیدہ مالیکیولر لینڈ سکیپ میں، PD کے مریضوں کے iPSC سے ماخوذ ماڈلز اس پیتھالوجی میں سب سے زیادہ عام تغیرات کے اثر کی نشاندہی کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، جو PD دماغ کے سیلولر عمل کو بڑی درستگی کے ساتھ نقل کرنے کے قابل ہیں۔ مزید برآں، یہ 'ڈش میں بیماری' ماڈلنگ سسٹم سیلولر تھراپی کے طریقوں میں اعلی تھرو پٹ دوائیوں کی دریافت اور تحقیق دونوں کو سہولت فراہم کر سکتا ہے۔ آئی پی ایس سی کے ساتھ مل کر CRISPR-Cas9 ٹیکنالوجی کے ساتھ مستقبل کا کام نقصان دہ تغیرات کو تبدیل کرنے یا کلیدی بیماری کے جینز سے ضرب کو حذف کرنے کے لیے synucleinopathies کے نقطہ نظر میں انقلاب لا سکتا ہے [83] یا درحقیقت متعلقہ میکانزم کی ماڈیولیشن جیسے کہ ہسٹونز جیسے کہ ترجمہ کے بعد کی تبدیلیوں میں شامل ہیں۔ 84]۔

ایک سے زیادہ ماڈل سسٹمز میں آج تک کیا گیا وسیع کام، سختی سے تجویز کرتا ہے کہ -synuclein ایگریگیٹس، oligomers، اور fibrils کی موجودگی PD سے متعلق DA neurodegeneration میں مرکزی کردار رکھتی ہے۔ iPSCs کا استعمال کرتے ہوئے بیماری سے متعلقہ پلیٹ فارم کی بنیاد کو بہتر بنانے اور بیماری کی حالت کے بارے میں ہماری سمجھ میں تیزی سے ترقی کے ساتھ، مستقبل ایسے علاج کے لیے روشن نظر آتا ہے جو synucleinopathies کو نشانہ بنا سکتے ہیں۔

حوالہ جات

1. Tsuiji, H. اور Yamanaka, K. (2014) نیوروڈیجینریٹو عوارض کے لیے جانوروں کے ماڈل۔ اینیمل بائیو ٹیکنالوجی، پی پی 39-56، ایلسیویئر،

2. Bourdenx, M., Koulakiotis, NS, Sanoudou, D., Bezard, E., Dehay, B. اور Tsarbopoulos, A. (2017) پروٹو ٹائپیکل neurodegenerative بیماریوں میں پروٹین کی جمع اور neurodegeneration: amyloidopathies, tauoucleinopathies, tauopathies, کی مثالیں . پروگرام نیوروبیول۔ 155، 171-193،

3. مدابھوشی، آر، پین، ایل اور تسائی، ایل-ایچ۔ (2014) ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور نیوروڈیجنریشن سے اس کے روابط۔ نیوران 83، 266–282،

4. Rekatsina, M., Paladini, A., Piroli, A., Zis, P., Pergolizzi, JV اور Varrassi, G. (2020) آکسیڈیٹیو تناؤ اور نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے پیتھوفیسولوجی اور علاج کے تناظر: ایک بیانیہ جائزہ۔ Adv. وہاں 37، 113-139،

5. Kovacs, GG (2016) نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی مالیکیولر پیتھولوجیکل درجہ بندی: صحت سے متعلق دوا کی طرف رخ کرنا۔ انٹر جے مول سائنس 17،

6. Kovacs, GG (2017) neurodegenerative بیماریوں کے تصورات اور درجہ بندی۔ ہینڈ بی۔ کلین نیورول. 145، 301-307،

7. Kiely, AP, Asi, YT, Kara, E., Limousin, P., Ling, H., Lewis, P., et al. (2013) -G51D SNCA اتپریورتن کے ساتھ منسلک Synucleinopathy: پارکنسنز کی بیماری اور ایک سے زیادہ سسٹم ایٹروفی کے درمیان ایک ربط؟ ایکٹا نیوروپتھول۔ 125، 753-769،

8. Zarranz, JJ, Alegre, J., G´omez-Esteban, JC, Lezcano, E., Ros, R., Ampuero, I. et al. (2004) الفا-سینوکلین کا نیا تغیر، E46K، پارکنسن اور لیوی باڈی ڈیمنشیا کا سبب بنتا ہے۔ این۔ نیورول. 55، 164-173،

9. Prots, I., Grosch, J., Brazdis, R.-M., Simmnacher, K., Veber, V., Havlicek, S. et al. (2018) -Synuclein oligomers Synucleinopathies کے انسانی iPSC پر مبنی ماڈلز میں ابتدائی محوری dysfunction کی حوصلہ افزائی کرتے ہیں۔ پروک ناٹل اکاد۔ سائنس USA 115, 7813–7818,

10. McCann, H., Stevens, CH, Cartwright, H. اور Halliday, GM (2014) -Synucleinopathy phenotypes. پارکنسنزم کا تعلق۔ خرابی 20، S62–S67،

11. تاکاہاشی، کے، تانابے، کے، اوہنوکی، ایم، ناریتا، ایم، اچیساکا، ٹی، ٹوموڈا، کے، وغیرہ۔ (2007) متعین عوامل کے ذریعہ بالغ انسانی فبرو بلوسٹس سے pluripotent اسٹیم سیلز کی شمولیت۔ سیل 131، 861–872،

12. ووگل، جی. (2010) اسٹیم سیل۔ ایک تھالی میں بیماریاں اتار دیتی ہیں۔ سائنس 330، 1172-1173،

13. Avazadeh, S., Baena, JM, Keighron, C., Feller-Sanchez, Y. اور Quinlan, LR (2021) ماڈلنگ پارکنسنز کی بیماری: iPSCs انسانی پیتھالوجی کی بہتر تفہیم کی طرف۔ دماغ سائنس 11،

14. S´anchez-Dan ´es, A., Consiglio, A., Richaud, Y., Rodr´ıguez-Piz`a, I., Dehay, B., Edel, M., et al. (2012) انسانی ایمبریونک اسٹیم سیلز اور انڈسڈ pluripotent اسٹیم سیلز میں LMX1A کی لینٹیو وائرل ڈیلیوری کے ذریعے A9 مڈبرین ڈوپامینرجک نیورونز کی موثر نسل۔ ہم جین تھیر۔ 23، 56-69،

15. چیمبرز، ایس ایم، فاسانو، سی اے، پاپاپیٹرو، ای پی، ٹومیشیما، ایم، سیڈیلین، ایم اور اسٹوڈر، ایل (2009) SMAD سگنلنگ کی دوہری روک تھام کے ذریعے انسانی ES اور iPS خلیوں کی انتہائی موثر عصبی تبدیلی۔ نیٹ بائیو ٹیکنالوجی 27، 275-280،

16. Kriks, S., Shim, J.-W., Piao, J., Ganat, YM, Wakeman, DR, Xie, Z. et al. (2011) انسانی ES خلیات سے حاصل کردہ ڈوپامائن نیورونز پارکنسنز کی بیماری کے جانوروں کے ماڈلز میں مؤثر طریقے سے نقش ہو جاتے ہیں۔ فطرت 480، 547-551،

17. تھیکا، I.، Caiazzo، M.، Dvoretskova، E.، Leo، D.، Ungaro، F.، Curreli، S. et al. (2013) سیل نسب ٹرانسکرپشن عوامل کا استعمال کرتے ہوئے ایک قدمی طریقہ کار کے ذریعے انسانی حوصلہ افزائی شدہ pluripotent اسٹیم سیلز سے فنکشنل ڈوپیمینرجک نیورون کی تیزی سے نسل۔ اسٹیم سیلز ٹرانسل۔ میڈ. 2، 473–479،

18. وانگ، ایم، لنگ، کے-ایچ، ٹین، جے جے اور لو، سی-بی۔ (2020) مڈبرین ڈوپیمینجک نیورون کی نشوونما اور تفریق: بینچ سے پلنگ تک۔ سیل 9،

19. Marton, RM اور Ioannidis, JPA (2019) انسانی pluripotent اسٹیم سیلز سے ڈوپامینرجک نیوران حاصل کرنے کے لیے پروٹوکولز کا ایک جامع تجزیہ۔ اسٹیم سیلز ٹرانسل۔ میڈ. 8، 366–374،

20. Maroteaux, L., Campanelli, JT and Scheller, RH (1988) Synuclein: ایک نیوران مخصوص پروٹین جو نیوکلئس اور presynaptic اعصابی ٹرمینل میں مقامی ہے۔ J. Neurosci. 8، 2804-2815،

21. Uversky, VN, Li, J. and Fink, AL (2001) الفا-سینوکلین فبریل کی تشکیل میں جزوی طور پر فولڈ انٹرمیڈیٹ کے ثبوت۔ J. Biol کیم 276، 10737–10744،

22. تھیلیٹ، F.-X.، Binolfifi، A.، Bekei، B.، Martorana، A.، Rose، HM، Stuiver، M. et al. (2016) monomeric -synuclein کی ساختی خرابی ممالیہ کے خلیوں میں برقرار رہتی ہے۔ فطرت 530، 45-50،

23. Buell, AK, Galvagnion, C., Gaspar, R., Sparr, E., Vendruscolo, M., Knowles, TPJ et al. (2014) حل کے حالات -synuclein مجموعے میں نیوکلیشن اور نمو کے عمل کی نسبتی اہمیت کا تعین کرتے ہیں۔ پروک ناٹل اکاد۔ سائنس USA 111, 7671–7676,

24. Rovere, M., Sanderson, JB, Fonseca-Ornelas, L., Patel, DS and Bartels, T. (2018) لپڈ انٹرفیس کے ساتھ عارضی تعامل کے ذریعے ہیلیکل سولوبل -synuclein کی ریفولڈنگ۔ FEBS Lett. 592، 1464-1472،

25. Moons, R., Konijnenberg, A., Mensch, C., Van Elzen, R., Johannessen, C., Maudsley, S. et al. (2020) دھاتی آئنوں کی شکل - synuclein۔ سائنس Rep. 10، 16293،

26. Bertoncini, CW, Fernandez, CO, Griesinger, C., Jovin, TM اور Zweckstetter, M. (2005) الفا-سینوکلین کے خاندانی اتپریورتیوں میں بڑھتی ہوئی نیوروٹوکسیٹی کے ساتھ ایک غیر مستحکم شکل ہے۔ J. Biol کیم 280، 30649–30652،

27. فاتح، B.، Jappelli، R.، Maji، SK، Desplats، PA، Boyer، L.، Aigner، S. et al. (2011) Vivo کے مظاہرے میں کہ الفا-سینوکلین اولیگومر زہریلے ہیں۔ پروک ناٹل اکاد۔ سائنس USA 108, 4194–4199,

28. Polymeropoulos, MH, Lavedan, C., Leroy, E., Ide, SE, Dehejia, A., Dutra, A. et al. (1997) پارکنسنز کی بیماری والے خاندانوں میں شناخت الفا-سینوکلین جین میں تبدیلی۔ سائنس 276، 2045-2047،

29. Lashuel, HA, Overk, CR, Oueslati, A. اور Masliah, E. (2013) -synuclein کے بہت سے چہرے: ساخت اور زہریلا سے علاج کے ہدف تک۔ نیٹ Rev. Neurosci. 14، 38-48،

30. Cabin, DE, Shimazu, K., Murphy, D., Cole, NB, Gottschalk, W., McIlwain, KL et al. (2002) Synaptic vesicle depletion alpha-synuclein کی کمی والے چوہوں میں طویل عرصے تک دہرائے جانے والے محرک کے لیے کم Synaptic ردعمل کے ساتھ تعلق رکھتا ہے۔ J. Neurosci. 22، 8797–8807،

31. Burr´e, J., Sharma, M., Tsetsenis, T., Buchman, V., Etherton, MR اور S ¨udhof, TC (2010) Alpha-synuclein Vivo اور وٹرو میں SNARE- پیچیدہ اسمبلی کو فروغ دیتا ہے۔ سائنس 329، 1663-1667،

32. Miraglia, F., Ricci, A., Rota, L. and Colla, E. (2018) alpha-synuclein مجموعوں کی ذیلی خلیاتی لوکلائزیشن اور جھلیوں کے ساتھ ان کا تعامل۔ نیورل ریجن۔ Res. 13، 1136-1144،

33. کارنواتھ، ٹی.، محمد، آر. اور سیانگ، ڈی. (2018) پارکنسنز کی بیماری کے روگجنن میں مائکرو ٹیوبول کے استحکام پر -synuclein کے براہ راست اور بالواسطہ اثرات۔ نیورو سائیکائٹر۔ ڈس علاج کریں۔ 14، 1685-1695،

34. Wersinger, C. اور Sidhu, A. (2003) -synuclein کے ذریعے ڈوپامائن ٹرانسپورٹر کی سرگرمی کی توجہ۔ نیوروسکی لیٹ 340، 189-192،

35. Lee, FJ, Liu, F., Pristupa, ZB اور Niznik, HB (2001) ڈوپامائن ٹرانسپورٹرز کے لیے الفا-سینوکلین کا براہ راست بائنڈنگ اور فنکشنل کپلنگ ڈوپامائن سے متاثرہ اپوپٹوس کو تیز کرتا ہے۔ FASEB J. 15، 916-926

36. Ahn، B.-H.، Rhim، H.، Kim، SY، Sung، Y.-M.، Lee، M.-Y.، Choi، J.-Y. ET رحمہ اللہ تعالی. (2002) alpha-Synuclein فاسفولیپیس D isozymes کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور انسانی برانن گردے-293 کے خلیات میں پروانیڈیٹ-حوصلہ افزائی فاسفولیپیس ڈی ایکٹیویشن کو روکتا ہے۔ J. Biol کیم 277، 12334–12342،

37. Gorbatyuk, OS, Li, S., Nguyen, FN, Manfredsson, FP, Kondrikova, G., Sullivan, LF et al. (2010) - چوہا سبسٹینیا نگرا میں Synuclein اظہار فاسفولیپیس D2 زہریلا اور نگرل نیوروڈیجنریشن کو دباتا ہے۔ مول وہاں 18، 1758-1768،

38. فریرا، ایس اے اور رومیرو راموس، ایم (2018) پارکنسنز کی بیماری کے دوران مائکروگلیہ کا ردعمل: الفا-سینوکلین مداخلت۔ سامنے والا۔ سیل نیوروسکی 12، 247،

39. Grozdanov, V. and Danzer, KM (2020) انٹرا سیلولر الفا-سینوکلین اور مدافعتی سیل فنکشن۔ سامنے والا۔ سیل دیو۔ بائول 8، 562692،

40. ڈیوائن، ایم جے، رائٹن، ایم، ووڈیکا، پی، تھامسن، اے جے، برڈن، ٹی، ہولڈن، ایچ ایٹ ال۔ (2011) پارکنسن کی بیماری نے pluripotent اسٹیم سیلز کو -synuclein لوکس کے تین گنا ہونے کے ساتھ متاثر کیا۔ نیٹ کمیون 2، 440،

41. Ryan, SD, Dolatabadi, N., Chan, SF, Zhang, X., Akhtar, MW, Parker, J. et al. (2013) Isogenic human iPSC Parkinson's ماڈل MEF2-PGC1 ٹرانسکرپشن میں نائٹروسیٹیو تناؤ سے متاثرہ dysfunction کو ظاہر کرتا ہے۔ سیل 155، 1351–1364،

42. Barbuti، P.، Antony، P.، Santos، B.، Massart، F.، Cruciani، G.، Dording، C. et al. (2020) سنگل سیل جین سے درست مریض سے ماخوذ آئی پی ایس کلون بنانے کے لیے اعلی مواد کی اسکریننگ کا استعمال خاندانی پارکنسنز کے مرض کے نقطہ اتپریورتن A30P کے ساتھ اضافی الفا-سینوکلین کو ظاہر کرتا ہے۔ سیل 9،

43. Deng, H. اور Yuan, L. (2014) SNCA اور پارکنسنز کی بیماری میں جینیاتی تغیرات اور جانوروں کے ماڈل۔ عمر رسیدہ Res. Rev. 15، 161-176،

44. کاسٹن، ایم. اور کلین، سی. (2013) الفا-سینوکلین میوٹیشنز کے بہت سے چہرے۔ پیر خرابی 28، 697-701،

45. Singleton, AB, Farrer, M., Johnson, J., Singleton, A., Hague, S., Kachergus, J. et al. (2003) الفا-سینوکلین لوکس ٹرپلیکشن پارکنسن کی بیماری کا سبب بنتا ہے۔ سائنس 302، 841،

46. ​​Oliveira, LMA, Falomir-Lockhart, LJ, Botelho, MG, Lin, KH, Wales, P., Koch, JC et al. (2015) SNCA جین ٹرپللیکیشن کی وجہ سے ہونے والا ایلیویٹڈ-synuclein پارکنسن کے مریض سے ماخوذ پلوریپوٹینٹ اسٹیم سیلز میں نیورونل تفریق اور پختگی کو متاثر کرتا ہے۔ سیل ڈیتھ ڈس۔ 6، ای1994،

47. Lin, L., G¨oke, J., Cukuroglu, E., Dranias, MR, VanDongen, AMJ اور Stanton, LW (2016) جینیاتی طور پر متنوع پارکنسنز کی بیماری کے مریضوں کی وٹرو ماڈلنگ کے ذریعے شناخت شدہ نیوروڈیجنریشن کے تحت مالیکیولر خصوصیات۔ سیل ریپ. 15، 2411–2426،

48. Tagliafierro, L., Zamora, ME اور Chiba-Falek, O. (2019) SNCA لوکس کی ضرب نیورونل نیوکلیئر ایجنگ کو بڑھا دیتی ہے۔ ہم مول جینیٹ 28، 407-421،

49. ہیمن اکہ، ایس ایم، منزانو، آر، ہوزیمینز، جے جے ایم، شیپر، ڈبلیو، فلین، آر، ہیگرٹی، ڈبلیو ایٹ ال۔ (2017) Alpha-synuclein پارکنسنز کی بیماری SNCA triplication iPSC سے ماخوذ نیوران میں ظاہر شدہ پروٹین کے ردعمل کی حوصلہ افزائی کرتا ہے۔ ہم مول جینیٹ 26، 4441–4450،

50. واسکیز، وی، مترا، جے، ہیگڈے، پی ایم، پانڈے، اے، سینگپتا، ایس، مترا، ایس، وغیرہ۔ (2017) کرومیٹن سے منسلک آکسائڈائزڈ -سینوکلین پارکنسنز کی بیماری کے وٹرو ماڈلز میں نیورونل جینوم میں اسٹرینڈ بریک کا سبب بنتا ہے۔ J. الزائمر ڈس۔ 60، S133–S150،

51. Brazdis, R.-M., Alecu, JE, Marsch, D., Dahams, A., Simmnacher, K., L ¨orentz, S. et al. (2020) خاندانی پارکنسنز کی بیماری کے انسانی آئی پی ایس سی پر مبنی ماڈل میں دماغی خطے سے متعلق مخصوص نیورونل کمزوری کا مظاہرہ۔ ہم مول جینیٹ 29، 1180-1191،

52. Flierl, A., Oliveira, LMA, Falomir-Lockhart, LJ, Mak, SK, Hesley, J., Soldner, F. et al. (2014) نیورونل پیشگی خلیوں کی اعلی کمزوری اور تناؤ کی حساسیت جس میں الفا-سینوکلین جین ٹرپلیکشن ہوتا ہے۔ PLOS ONE 9, e112413،

53. Ludtmann, MHR, Angelova, PR, Horrocks, MH, Choi, ML, Rodrigues, M., Baev, AY et al. (2018) -synuclein oligomers ATP synthase کے ساتھ تعامل کرتے ہیں اور پارکنسنز کی بیماری میں پارگمیتا ٹرانزیشن pore کھولتے ہیں۔ نیٹ کمیون۔ 9، 2293،

54. Deas, E., Cremades, N., Angelova, PR, Ludtmann, MHR, Yao, Z., Chen, S. et al. (2016) Alpha-synuclein oligomers پارکنسنز کی بیماری میں آکسیڈیٹیو تناؤ اور نیورونل موت کو دلانے کے لیے دھاتی آئنوں کے ساتھ تعامل کرتے ہیں۔ اینٹی آکسیڈ. ریڈوکس سگنل۔ 24، 376–391،

55. Byers, B., Cord, B., Nguyen, HN, Sch ¨ule, B., Fenno, L., Lee, PC et al. (2011) SNCA triplication پارکنسن کے مریض کے iPSC سے ماخوذ DA نیورونز -synuclein جمع ہوتے ہیں اور آکسیڈیٹیو تناؤ کے لیے حساس ہوتے ہیں۔ PLOS ONE 6, e26159,

56. Zygogianni, O., Antoniou, N., Kalomoiri, M., Kouroupi, G., Taoufifik, E. and Matsas, R. (2019) انسانی حوصلہ افزائی pluripotent سٹیم سیل کے ساتھ خاندانی پارکنسنز کی بیماری کی vivo phenotyping میں: ایک ثبوت تصور کا مطالعہ۔ نیورو کیم۔ Res. 44، 1475-1493،

57. Conway, KA, Harper, JD and Lansbury, PT (1998) پارکنسن بیماری کے ابتدائی آغاز سے منسلک ایک اتپریورتی الفا-سینوکلین کے ذریعہ وٹرو فائبرل کی تشکیل میں تیزی۔ نیٹ میڈ. 4، 1318-1320،

58. Khurana, V., Peng, J., Chung, CY, Auluck, PK, Fanning, S., Tardiff, DF et al. (2017) جینوم پیمانے کے نیٹ ورک مخصوص مالیکیولر راستوں کے ذریعے نیوروڈیجینریٹو بیماری کے جینز کو -synuclein سے جوڑتے ہیں۔ سیل سسٹم۔ 4, 157.e14–170.e14,

59. Dettmer, U., Newman, AJ, Soldner, F., Luth, ES, Kim, NC, von Saucken, VE et al. (2015) پارکنسن کا سبب بننے والی -synuclein غلط فہمی کی تبدیلیاں مقامی ٹیٹرمرز کو بیماری کے آغاز کے طریقہ کار کے طور پر monomers میں منتقل کرتی ہیں۔ نیٹ کمیون 6، 7314،

60. Zambon، F.، Cherubini، M.، Fernandes، HJR، Lang، C.، Ryan، BJ، Volpato، V. et al. (2019) سیلولر-سینوکلین پیتھالوجی پارکنسنز کے آئی پی ایس سی سے ماخوذ ڈوپامائن نیورونز میں بائیو انرجیٹک dysfunction سے وابستہ ہے۔ ہم مول جینیٹ 28، 2001-2013،

61. کڈی، ایل کے، وانی، ڈبلیو وائی، موریلا، ایم ایل، پٹکیرن، سی، سوٹسومی، کے، فریڈرکسن، کے اور دیگر۔ (2019) تناؤ سے متاثرہ سیلولر کلیئرنس SNARE پروٹین ykt6 کے ذریعہ ثالثی کی جاتی ہے اور -synuclein کے ذریعہ خلل پڑتی ہے۔ نیوران 104، 869.e11–884.e11،

62. Kouroupi، G.، Taoufifik، E.، Vlachos، IS، Tsioras، K.، Antoniou، N. Papastefanaki، F. et al. (2017) خاندانی پارکنسنز کی بیماری کے انسانی آئی پی ایس سی پر مبنی ماڈل میں ناقص synaptic کنیکٹوٹی اور محوری نیوروپیتھولوجی۔ پروک ناٹل اکاد۔ سائنس USA 114, E3679–E3688,

63. Stykel, MG, Humphries, K., Kirby, MP, Czaniecki, C., Wang, T., Ryan, T. et al. (2018) پارکنسنز کی بیماری کے انسانی pluripotent اسٹیم سیل ماڈل میں مائکروٹوبولس کی نائٹریشن محوری مائٹوکونڈریل ٹرانسپورٹ کو روکتی ہے۔ FASEB J. 32، 5350–5364،

64. Shaltouki, A., Hsieh, C.-H., Kim, MJ اور Wang, X. (2018) Alpha-synuclein mitophagy میں تاخیر کرتا ہے اور Miro کو نشانہ بنانا پارکنسنز کے ماڈلز میں نیوران کے نقصان کو بچاتا ہے۔ ایکٹا نیوروپتھول۔ 136، 607-620،

65. Nguyen, HN, Byers, B., Cord, B., Shcheglovitov, A., Byrne, J., Gujar, P. et al. (2011) LRRK2 اتپریورتی iPSC سے ماخوذ DA نیوران آکسیڈیٹیو تناؤ کے لیے بڑھتی ہوئی حساسیت کو ظاہر کرتے ہیں۔ سیل سٹیم سیل 8، 267–280،

66. Bieri, G., Brahic, M., Bousset, L., Couthouis, J., Kramer, NJ, Ma, R. et al. (2019) LRRK2 -syn پیتھالوجی میں ترمیم کرتا ہے اور ماؤس ماڈلز اور انسانی نیوران میں پھیلتا ہے۔ ایکٹا نیوروپتھول۔ 137، 961-980،

67. Kim, H., Park, HJ, Choi, H., Chang, Y., Park, H., Shin, J. et al. (2019) 3D مڈبرین آرگنائڈز میں G2019S-LRRK2 چھٹپٹ پارکنسنز کی بیماری کی ماڈلنگ۔ سٹیم سیل ریپ. 12، 518–531،

68. رین ہارڈٹ، پی.، شمڈ، بی، بربلا، ایل ایف، سک ¨ونڈورف، ڈی سی، ویگنر، ایل.، گلٹزا، ایم. وغیرہ۔ (2013) انسانی آئی پی ایس سی میں LRRK2 اتپریورتن کی جینیاتی اصلاح پارکنسونین نیوروڈیجنریشن کو جین کے اظہار میں ERK پر منحصر تبدیلیوں سے جوڑتی ہے۔ سیل سٹیم سیل۔ 12، 354–367،

69. Schiesling, C., Kieper, N., Seidel, K. اور Kr¨uger, R. (2008) جائزہ: فیملیئل پارکنسنز کی بیماری – جینیات، کلینیکل فینوٹائپ اور بیماری کی عام چھٹپٹ شکل کے بارے میں نیوروپیتھولوجی۔ نیوروپتھول۔ ایپل نیوروبیول۔ 34، 255-271،

70. Shaltouki, A., Sivapatham, R. Pei, Y., Gerencser, AA, Momˇcilovi ´c, O., Rao, MS et al. (2015) PARK2 مریض کے لیے مخصوص اور PARK2 ناک آؤٹ isogenic iPSC لائنوں کا استعمال کرتے ہوئے ڈوپیمینرجک نیوران میں پارکن کے ذریعے مائٹوکونڈریل تبدیلیاں۔ سٹیم سیل ریپ. 4، 847–859،

71. Imaizumi, Y., Okada, Y., Akamatsu, W., Koike, M., Kuzumaki, N., Hayakawa, H. et al. (2012) PARK2 iPSC سے ماخوذ نیوران اور پوسٹ مارٹم دماغی بافتوں میں بڑھے ہوئے آکسیڈیٹیو تناؤ اور -synuclein کے جمع ہونے کے ساتھ منسلک مائٹوکونڈریل dysfunction۔ مول دماغ 5، 35،

72. چنگ، کے کے، ژانگ، وائی، لم، کے ایل، تاناکا، وائی، ہوانگ، ایچ، گاو، جے، وغیرہ۔ (2001) پارکن نے الفا-سینوکلین-انٹریکٹنگ پروٹین، سنفیلن-1 کو عام کیا: پارکنسن کی بیماری میں لیوی باڈی کی تشکیل کے مضمرات۔ نیٹ میڈ. 7، 1144-1150،

73. Ikeda, A., Nishioka, K., Meng, H., Takanashi, M., Hasegawa, I., Inoshita, T. et al. (2019) CHCHD2 میں تغیرات -synuclein کی جمع کا سبب بنتے ہیں۔ ہم مول جینیٹ 28، 3895–3911،

74. Papapetrou, EP اور Sadelain, M. (2011) ایک ایکسائز ایبل واحد پولی سیسٹرونک ویکٹر کے ساتھ ٹرانسجن فری ہیومن انڈسڈ pluripotent اسٹیم سیلز کی تخلیق۔ نیٹ پروٹوک 6، 1251-1273،

75. Narsinh, KH, Jia, F., Robbins, RC, Kay, MA, Longaker, MT اور Wu, JC (2011) غیر وائرل منی سرکل ڈی این اے ویکٹر کا استعمال کرتے ہوئے بالغ انسانی حوصلہ افزائی pluripotent اسٹیم سیلز کی تخلیق۔ نیٹ پروٹوک 6، 78-88،

76. Kim, K., Zhao, R., Doi, A., Ng, K., Unternaeherer, J., Cahan, P. et al. (2011) ڈونر سیل کی قسم انسانی حوصلہ افزائی pluripotent اسٹیم سیلز کے ایپی جینوم اور تفریق کی صلاحیت کو متاثر کر سکتی ہے۔ نیٹ بائیو ٹیکنالوجی 29، 1117-1119،

77. نیشینو، کے، ٹویوڈا، ایم، یامازاکی-انوئی، ایم، فوکاواتاسی، وائی، چکازوا، ای، ساکاگوچی، ایچ۔ ایٹ ال۔ (2011) وقت کے ساتھ ساتھ انسانی حوصلہ افزائی شدہ pluripotent اسٹیم سیلز میں DNA میتھیلیشن ڈائنامکس۔ پی ایل او ایس جینیٹ۔ 7، e1002085،

78. Yehezkel, S., Rebibo-Sabah, A., Segev, Y., Zuckerman, M., Shaked, R., Huber, I. et al. (2011) انسانی حوصلہ افزائی شدہ pluripotent اسٹیم سیلز کی نسل کے دوران ٹیلومیرک علاقوں کی دوبارہ پروگرامنگ اور اس کے نتیجے میں فبروبلاسٹ نما مشتقات میں تفریق۔ ایپی جینیٹکس 6، 63-75،

79. Rohani, L., Johnson, AA, Arnold, A. and Stolzing, A. (2014) عمر رسیدہ دستخط: A hallmark of induced pluripotent اسٹیم سیلز؟ عمر رسیدہ سیل 13، 2–7،

80. ملر، جے ڈی، گانات، وائی ایم، کشینیوسکی، ایس، بومن، آر ایل، لیو، بی، ٹو، ای وائی وغیرہ۔ (2013) پروجیرین کی حوصلہ افزائی کی عمر کے ذریعے دیر سے شروع ہونے والی بیماری کی انسانی آئی پی ایس سی پر مبنی ماڈلنگ۔ سیل سٹیم سیل 13، 691–705،

81. Vera, E., Bosco, N. اور Studer, L. (2016) ٹیلومیرس ہیرا پھیری کے ذریعے نیورونل عمر سے متعلق فینوٹائپس کو شامل کرکے دیر سے شروع ہونے والے انسانی آئی پی ایس سی پر مبنی بیماری کے ماڈل تیار کرنا۔ سیل ریپ. 17، 1184–1192،

82. S´anchez-Dan ´es, A., Richaud-Patin, Y., Carballo-Carbajal, I., Jim´enez-Delgado, S., Craig, C., Mora, S., et al. (2012) جینیاتی اور چھٹپٹ پارکنسنز کی بیماری کے انسانی آئی پی ایس پر مبنی ماڈلز سے ڈوپامائن نیوران میں بیماری سے متعلق فینوٹائپس۔ EMBO Mol. میڈ. 4، 380–395،

83. سفاری، ایف.، حاتم، ج.، بہبہانی، اے بی، رضائی، وی.، بریقتی-موحد، ایم.، پیٹرمفر، ص وغیرہ۔ (2020) CRISPR سسٹم: پارکنسنز کی بیماری کی تحقیق اور علاج کے لیے ایک اعلیٰ تھرو پٹ ٹول باکس۔ سیل مول نیوروبیول۔ 40، 477–493، ح

84. Guhathakurta, S., Kim, J., Adams, L., Basu, S., Song, MK, Adler, E. et al. (2021) SNCA میں بلند ہسٹون کے نشانات کی ٹارگٹڈ توجہ پارکنسنز کی بیماری میں -synuclein کو کم کرتی ہے۔ EMBO Mol. میڈ. 13، e12188،

Jara M. Baena-Montes1، Sahar Avazadeh1 اور Leo R. Quinlan1,2

1. فزیالوجی سکول آف میڈیسن، نیشنل یونیورسٹی آف آئرلینڈ گالوے، گالوے، آئرلینڈ؛

2. C ´ URAM SFI سینٹر فار ریسرچ ان میڈیکل ڈیوائسز، نیشنل یونیورسٹی آف آئرلینڈ گالوے، گالوے، آئرلینڈ