بوڑھے بالغوں میں ترقی پسند پارکنسنزم کے لیے دماغی پیتھالوجیز کی فرد کی مخصوص شراکت

خلاصہ

پس منظر: مخلوط دماغی پیتھالوجیز بوڑھے بالغوں میں ترقی پسند پارکنسنزم کی سب سے عام وجہ ہیں۔ ہم نے اس مفروضے کا تجربہ کیا کہ ترقی پسند پارکنسنزم سے وابستہ انفرادی پیتھالوجیز کا اثر بڑی عمر کے بالغوں میں مختلف ہوتا ہے۔ طریقے: ڈیٹا 1089 مرنے والوں کا تھا جنہوں نے سالانہ کلینیکل ٹیسٹنگ اور پوسٹ مارٹم کرایا تھا۔ پارکنسنزم ایک ترمیم شدہ یونائیٹڈ پارکنسنز ڈیزیز ریٹنگ اسکیل پر مبنی تھا۔ ترقی پسند پارکنسنزم سے متعلق 9 پیتھالوجیز کے امتزاج کی تحقیقات کے لیے لکیری مخلوط اثرات کے ماڈلز کا استعمال کیا گیا۔ پھر ہم نے ترقی پسند پارکنسنزم کے لیے ہر پیتھالوجی کے فرد کے لیے مخصوص شراکت کا اندازہ لگایا۔ نتائج: اوسط شریک نے 3 پیتھالوجیز دکھائے۔ پارکنسنز کی بیماری (PD) اور 4 دماغی امراض (microinfarcts, atherosclerosis, arteriolosclerosis, and cerebral amyloid angiopathy [CAA])، لیکن الزائمر کی بیماری نہیں، TDP-43، ہپپوکیمپل سکلیروسیس، اور مائیکرو انفریکٹس کے ساتھ وابستہ تھے۔ یہ پیتھالوجیز ترقی پسند پارکنسنزم کے اضافی تغیرات کا 13 فیصد ہیں۔ ان 5 پیتھالوجیز کے اکتیس مختلف مجموعے ترقی پسند پارکنسنزم کے ساتھ منسلک ہونے کا مشاہدہ کیا گیا۔ اوسطاً، PD اور CAA بالترتیب پارکنسنزم کے 66 فیصد اور 65 فیصد افراد کے لیے مخصوص ترقی کے لیے، جب کہ میکرو انفارکٹس، ایتھروسکلروسیس، اور آرٹیرولوسکلروسیس کا حساب 41 فیصد -48 فیصد ہے۔ نتیجہ: ترقی پسند پارکنسنزم کو متاثر کرنے والے انفرادی دماغی پیتھالوجیز کے کاموربیڈیٹی اور نسبتہ اثر میں پہلے سے تسلیم شدہ کے مقابلے میں بہت زیادہ متفاوت ہے اور یہ بوڑھے بالغوں میں اس کی فینوٹائپک ہیٹروجنیٹی کا حصہ بن سکتا ہے۔

Cistanche-Anti Parkinson's disease کے اثرات

Cistanche مصنوعات کو دیکھنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

【مزید پوچھیں】 ای میل:cindy.xue@wecistanche.com / واٹس ایپ: 0086 18599088692 / وی چیٹ: 18599088692

مطلوبہ الفاظ: عمر بڑھنا، دماغ کی پیتھالوجی، علمی کمی، پارکنسنزم

مخلوط دماغی پیتھالوجیز جو پرانے دماغوں میں جمع ہوتی ہیں عام طور پر ترقی پسند پارکنسنزم سے وابستہ ہوتی ہیں اور ان پیتھالوجیز کا زیادہ بوجھ ترقی پسند پارکنسنزم (1–5) کی تیز رفتار شرح پر ہوتا ہے۔ تاہم، ترقی پسند پارکنسنزم پر انفرادی پیتھالوجیز کا شخصی مخصوص اثر نامعلوم ہے۔ ایک حالیہ مطالعہ میں، ہم نے علمی زوال (6) میں کردار ادا کرنے والے انفرادی پیتھالوجیز کے فرد کے مخصوص اثرات کو درست کرنے کے لیے ایک نیا تجزیاتی نقطہ نظر استعمال کیا۔ اس مؤخر الذکر مطالعہ نے خصوصی طور پر علمی زوال پر توجہ مرکوز کی اور ترقی پسند پارکنسنزم (6) کی جانچ نہیں کی۔ اس مطالعے نے اس مفروضے کا تجربہ کیا کہ ترقی پسند پارکنسنزم کی شرح سے وابستہ انفرادی پیتھالوجیز کا انفرادی اثر بڑی عمر کے بالغوں میں مختلف ہوتا ہے۔ اس مفروضے کو جانچنے کے لیے، ہم نے 1089 مرنے والوں کے طبی اور پوسٹ مارٹم ڈیٹا کا استعمال کیا جنہوں نے 3 کمیونٹی پر مبنی ہمہ گیر مطالعات میں حصہ لیا تھا اور موت کے وقت پوسٹ مارٹم پر اتفاق کیا تھا تاکہ ترقی پسند پارکنسنزم کی شرح پر مخصوص پیتھالوجیز کے فرد کے مخصوص اثرات کا تعین کیا جا سکے۔ ہر فرد (7,8)۔

طریقہ

شرکاء متنوع شرکاء کے 3 جاری کمیونٹی پر مبنی طولانی ہم آہنگی کے مطالعے سے آئے، مذہبی آرڈرز اسٹڈی (ROS)، رش میموری اینڈ ایجنگ پروجیکٹ (MAP)، اور Minority Aging Research Study (MARS) (7,8)۔ شرکاء کو معلوم ڈیمینشیا کے بغیر اندراج کیا گیا اور سالانہ طبی تشخیص اور آٹوپس پر اتفاق کیا۔ ROS اور MAP کے شرکاء بنیادی طور پر کاکیشین امریکی تھے اور MARS کے شرکاء تمام افریقی امریکی تھے۔ اہم بات یہ ہے کہ، تمام 3 مطالعات ٹیسٹنگ بیٹریوں اور یکساں ساختی کلینیکل ٹیسٹنگ اور دماغی پوسٹ مارٹم کے مشترکہ تجزیہ کی ایک بڑی مشترکہ کور کا اشتراک کرتے ہیں جیسا کہ ہم نے پچھلے مطالعات میں کیا ہے (1)۔ اس مطالعے میں حاصل کردہ ڈیٹا کئی جاری ہم آہنگی مطالعات سے حاصل ہوتا ہے۔ اس مطالعے میں زیادہ تر افراد (1024/1087، 94 فیصد) کو پہلے کی اشاعت میں شامل کیا گیا تھا جس نے خصوصی طور پر علمی زوال پر توجہ مرکوز کی تھی (6)۔ اس پہلے کے مطالعے کے برعکس، موجودہ مطالعہ نے ترقی پسند پارکنسنزم میں دماغی پیتھالوجیز کے فرد کے لیے مخصوص شراکت کا تعین کرنے کے لیے اضافی ڈیٹا کا تجزیہ کیا، اضافی بوڑھی اقلیتوں سے ڈیٹا شامل کیا، اور پارکنسنز کی بیماری (PD) پیتھالوجی کے اشاریے شامل کیے گئے۔ ان تجزیوں کے وقت، 4084 بوڑھے بالغ افراد کو ان مطالعات کے لیے بھرتی کیا گیا تھا۔ ان میں سے، 1430 مر گئے اور دماغ کا پوسٹ مارٹم کرایا گیا اور ترقی پسند پارکنسنزم کی شرح کے تجزیہ کے لیے موت سے پہلے پارکنسنزم کے 2 یا اس سے زیادہ جائز جائزے لیے گئے۔ پارکنسنزم عوارض کا ایک متفاوت گروپ ہے جو بوڑھے بالغوں کو متاثر کرتا ہے۔ چونکہ پارکنسنزم کی ترقی بڑی عمر کے بالغوں میں PD کی طبی تشخیص کے ساتھ اور اس کے بغیر مختلف ہوتی ہے اور ان کی پیتھولوجک بنیاد مختلف ہوتی ہے، جیسا کہ پارکنسنزم کے پہلے مطالعے میں کیا گیا تھا، ہم نے PD کی طبی تشخیص والے 52 بالغوں کو خارج کر دیا (1)۔ باقی 1378 کیسز میں سے، 1089 کے پاس اس مطالعے میں تجزیہ کیے گئے دماغی پیتھالوجیز کے تمام 9 انڈیکسز کے لیے مکمل ڈیٹا تھا (MAP, n=587; ROS, n=483, اور MARS, n=19) . ان کی طبی اور پوسٹ مارٹم خصوصیات کا خلاصہ جدول 1 میں دیا گیا ہے۔

پارکنسنزم کی تشخیص

cistanche tubulosa-Anti Parkinson's disease کے فوائد

سالانہ جانچ کے دوران، نرسوں کے معالجین نے ایک ترمیم شدہ یونائیٹڈ پارکنسنز ڈیزیز ریٹنگ اسکیل (UPDRS) سے سالانہ 26 آئٹمز کا استعمال کرتے ہوئے پارکنسونین چال، سختی، بریڈی کنیشیا، اور زلزلے کا اندازہ کیا۔ ان اقدامات میں نرسوں کے درمیان اعلی درجے کی قابل اعتماد اور قلیل مدتی استحکام ہے اور ان کا موازنہ حرکت کے امراض کے ماہر (9-11) سے کیا جاتا ہے۔

جدول 1. تجزیاتی گروہ کے طبی اور پیتھالوجی کے اقدامات (N=1089)

عالمی پارکنسونین اسکور

پارکنسنزم کی ایک مسلسل پیمائش پارکنسنزم کی ترقی کے ساتھ پوسٹ مارٹم انڈیکس کی ایسوسی ایشن کی جانچ کے لیے مفید ہے۔ پارکنسونین کی 4 علامات میں سے ہر ایک کا اسکور UPDRS کے ساتھ اس کی ہر آئٹم کے اسکور کے مجموعہ پر مبنی تھا۔ 4 پارکنسونین علامات کے اسکور کا اوسط عالمی پارکنسونین سکور فراہم کرنے کے لیے کیا گیا جیسا کہ پہلے بیان کیا گیا ہے (1)۔

کلینیکل پارکنسنزم کیٹیگری

پارکنسنزم کے واقعات کا اندازہ لگانے کے لیے پارکنسنزم کی ایک واضح پیمائش ضروری ہے۔ پارکنسنزم کا ایک پہلے سے توثیق شدہ زمرہ UPDRS تشخیص کے ساتھ موجود 4 پارکنسونین علامات کی تعداد کی بنیاد پر بنایا گیا تھا۔ اگر اس کی 2 یا زیادہ اشیاء کو ہلکی یا زیادہ شدید اسامانیتا کے طور پر اسکور کیا گیا تو پارکنسونین کا نشان موجود تھا۔ کلینیکل پارکنسنزم موجود تھا اگر پارکنسونین کی 4 علامات میں سے کم از کم 2 موجود ہوں (11)۔

PD کی کلینیکل تشخیص

PD کی طبی تشخیص دستیاب میڈیکل ریکارڈز اور خود رپورٹ شدہ تاریخ پر مبنی تھی جیسا کہ پہلے بتایا گیا تھا (1)۔

چینی جڑی بوٹی cistanche-Anti Parkinson's disease

آبادیاتی Covariates

ایک شریک انٹرویو کے ذریعے تاریخ پیدائش اور جنس جمع کی گئی۔ سالوں میں عمر کی گنتی خود رپورٹ شدہ تاریخ پیدائش اور تاریخ وفات سے کی گئی۔ دماغی پیتھالوجیز کا اندازہ دماغ کو ہٹانا، ٹشو سیکشننگ، اور محفوظ کرنا، اور پوسٹ مارٹم انڈیکس کی مقدار کے ساتھ یکساں مجموعی اور خوردبینی امتحان ایک معیاری پروٹوکول کی پیروی کرتا ہے۔ ان تجزیوں کے لئے، ہم نے 9 پیتھالوجیز میں سے ہر ایک کو الگ الگ کیا جس کی پیمائش کی گئی تھی (12)۔ Degenerative Pathologies Parkinson's Disease Pathology Nigral neuronal loss کا اندازہ نیم مقداری پیمانے (0–3) کا استعمال کرتے ہوئے substantia nigra کے حصوں میں کیا گیا۔ لیوی باڈی ڈیزیز پیتھالوجی کا اندازہ دماغ کے سات خطوں میں مونوکلونل فاسفوریلیٹڈ اینٹی باڈی (زائمڈ؛ 1:50) سے لے کر سائنوکلین کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا اور ان تجزیوں میں اسے موجود یا غیر حاضر سمجھا گیا۔ PD پیتھالوجی کو اعتدال سے لے کر شدید نیگرل نیورونل نقصان اور لیوی باڈیز کی موجودگی جیسا کہ پہلے شائع کیا گیا ہے (1)۔ الزائمر پیتھالوجی الزائمر کی بیماری کی پیتھالوجی (یعنی نیوریٹک پلیکس، ڈفیوز پلیکس، اور نیوروفائبرلری ٹینگلز) کو دماغ کے 5 علاقوں کے حصوں پر ایک ترمیم شدہ Bielschowsky سلور سٹین کا استعمال کرتے ہوئے تصور کیا گیا تھا اور پیتھولوجک AD کی تشخیص کا تعین قومی انسٹی ٹیوٹ کی سفارشات کے مطابق کیا گیا تھا۔ (NIA)-ریگن معیار (یعنی، درمیانی یا زیادہ امکان) (13)۔ ٹرانزیکٹیو ریسپانس ڈی این اے بائنڈنگ پروٹین 43 ٹرانزیکٹیو ریسپانس ڈی این اے بائنڈنگ پروٹین 43 (ٹی ڈی پی-43) سائٹوپلاسمک انکلوژن کی موجودگی کا تعین فاسفوریلیٹ ٹی ڈی پی کے لیے اینٹی باڈیز کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا تھا-43 (pS409/410؛ 1:100); TDP-43 کی تقسیم کو 3 مراحل میں گروپ کیا گیا تھا (مرحلہ 1، امیگڈالا میں مقامی بنایا گیا؛ مرحلہ 2، ہپپوکیمپس یا اینٹورینل کورٹیکس میں توسیع؛ مرحلہ 3، نیوکورٹیکس میں توسیع) اور TDP-43 کو مثبت ہونے کی صورت میں موجود سمجھا جاتا تھا۔ مراحل 2 یا 3 کے لیے (14)۔

ہپپوکیمپل سکلیروسیس

ہپپوکیمپل سکلیروسیس کی موجودگی کا کورونل سیکشن میں یکطرفہ طور پر جائزہ لیا گیا اور CA1 اور/یا سبیکولم (15) میں شدید نیورونل نقصان اور گلیوسس کی بنیاد پر غیر حاضر یا موجود کے طور پر درجہ بندی کی گئی۔

Cerebrovascular بیماری کے پیتھالوجیز

میکروسکوپک دماغی انفیکشن

ہم نے جائزہ لیا کہ 1-سینٹی میٹر سلیبس اور ننگی آنکھوں سے نظر آنے والے دماغی انفارکٹس کی مائکروسکوپی طور پر تصدیق ہوئی، جیسا کہ پہلے اطلاع دی گئی تھی۔ ان تجزیوں کے لیے Macroinfarcts کو موجود یا غیر حاضر سمجھا جاتا تھا۔ مائیکرو انفارکٹ دائمی مائیکرو انفارکٹ کی شناخت مائکروسکوپی طور پر دماغ کے 9 خطوں کے H&E داغوں کا استعمال کرتے ہوئے کی گئی تھی جیسا کہ پہلے بیان کیا گیا ہے۔ ان تجزیوں کے لیے مائیکرو انفارکٹ کو موجود یا غیر حاضر سمجھا جاتا تھا۔ Atherosclerosis دماغی اعتدال پسند – شدید atherosclerosis کا اندازہ ولیس کے دائرے میں پچھلی، درمیانی اور پچھلی دماغی شریانوں اور ان کی قربت کی شاخوں کے مجموعی امتحان پر کیا گیا۔ Arteriolosclerosis ہم نے H&E داغ والے حصے کا استعمال کرتے ہوئے پچھلے بیسل گینگلیا کے برتنوں کا جائزہ لیا تاکہ اعتدال پسند – شدید دماغی آرٹیرولوسکلروسیس (16) کا تعین کیا جا سکے۔ دماغی امیلائڈ انجیو پیتھی امیونو ہسٹو کیمسٹری کا استعمال 5 نیوکارٹیکل خطوں (17) میں میننجیل اور پیرینچیمل برتنوں میں اعتدال پسند – شدید امائلائڈ جمع ہونے کا پتہ لگانے کے لئے کیا گیا تھا۔

شماریاتی تجزیہ

عمر سے متعلقہ نیوروپیتھولوجی میں سے ہر ایک کی تعدد کی اطلاع دی جاتی ہے۔ جیسا کہ ہم نے پچھلی اشاعتوں میں کیا ہے، ہم نے عالمی پارکنسنزم سکور کے لیے مربع جڑ کی تبدیلی کا استعمال کیا۔ سالانہ عالمی پارکنسنزم کے اسکور کو مسلسل طولانی نتائج کے طور پر استعمال کرتے ہوئے، ہم نے موت سے کئی سالوں پہلے ترقی پسند پارکنسنزم کے ساتھ نیوروپیتھولوجک انڈیکس کی ایسوسی ایشنز کی جانچ کرنے کے لیے لکیری مخلوط ماڈلز کا استعمال کیا۔ ان ماڈلز کو عمر اور جنس کے لیے کنٹرول کیا جاتا ہے۔ بنیادی ماڈل کو مندرجہ ذیل طور پر بیان کیا گیا تھا، جس میں حصہ لینے والے I کے لیے مشاہدہ شدہ پارکنسنزم سکور y کی طرف سے j اور شریک I کے لیے Xik کے لیے نیوروپیتھولوجک انڈیکس k کی موجودگی کی نشاندہی کرتا ہے، جہاں i=1 … N, j=1 … mi، اور k=1 … K. اسکور yij کا تخمینہ 0 جمع K k=1 Xik k جمع 0tij جمع K k =1 Xik سے لگایا گیا تھا۔ ktij جمع i0 جمع i1tij. تِج سے مراد موت سے پہلے کے سالوں کا وقت ہے۔ ترقی پسند پارکنسنزم کی ایڈجسٹ شدہ اوسط شرح کا تخمینہ 0 سے لگایا گیا تھا اور ترقی پسند پارکنسنزم کے ساتھ kth نیوروپیتھولوجی کی وابستگی کا تخمینہ k۔ خاص طور پر، ماڈل کی تصریح نے ہمیں پارکنسنزم پر مخصوص نیوروپیتھولوجیز کے رشتہ دار اثرات کی جانچ کرنے کی اجازت دی جبکہ ہر فرد کے نیوروپیتھولوجیز کے امتزاج کو مدنظر رکھتے ہوئے (یعنی ایک شخص کی مخصوص سطح پر)۔ خاص طور پر، حصہ لینے والے I کے لیے، K neuropathologies کے شرکاء کے مخصوص امتزاج سے وابستہ پورے مطالعہ کی مدت میں پارکنسنزم کی کل ترقی کا تخمینہ K k=1 Xik ktimi نے لگایا تھا۔ پھر، ایک خاص پیتھالوجی k کی وجہ سے ترقی پسند پارکنسنزم کے تناسب کو Xik k/ K k=1 Xik k کے طور پر شمار کیا گیا۔ ہر نیوروپیتھولوجی کے ذریعہ پارکنسنزم کے بڑھنے کے انفرادی تناسب کی تقسیم کا گرافک طور پر جائزہ لیا گیا اور پارکنسنزم پر ہر نیوروپیتھولوجی کے رشتہ دار اثرات کو درست کرنے کے لئے خلاصہ کے اعدادوشمار کا استعمال کیا گیا۔ اعداد و شمار کے تجزیے SAS/STAT سافٹ ویئر، ورژن 9.4 برائے Linux (SAS Institute Inc, Cary, NC) کا استعمال کرتے ہوئے کیے گئے۔ ماڈلز کو عمر اور جنس کے لیے کنٹرول کیا گیا تھا۔ شماریاتی اہمیت کا تعین .05 کی سطح پر کیا گیا تھا۔

سپرمین جڑی بوٹیاں cistanche-Anti Parkinson's disease

نتائج

تجزیاتی گروہ کی طبی اور پوسٹ مارٹم کی خصوصیات

ان تجزیوں میں 1089 بالغ افراد شامل تھے اور موت کے قریب ان کی طبی خصوصیات کا خلاصہ جدول 1 میں دیا گیا ہے۔ 8.5 سال سے زیادہ فالو اپ کے دوران (مطلب 8.7، SD=4.82 سال) ، 50 فیصد سے زیادہ نے اپنے آخری طبی تشخیص میں پارکنسنزم کے ثبوت دکھائے جو کہ موت سے اوسطاً 1.6 سال پہلے تھا۔ ہم نے PD پیتھالوجی اور دیگر 8 پیتھالوجیز کو الگ کیا جس کی پیمائش کی گئی کہ ہر فرد میں کتنی پیتھالوجیز دیکھی گئیں۔ الزائمر کی بیماری عام طور پر دیکھی جانے والی پیتھالوجی تھی، جس میں تمام شرکاء میں سے 65 فیصد نے NIA ریگن کے معیار پر مبنی پیتھولوجک AD کے ثبوت دکھائے۔ سیریبرو ویسکولر پیتھالوجیز اور ٹی ڈی پی-43 ہر ایک نے تقریباً 1/3 شرکاء کو متاثر کیا۔ ہپپوکیمپل سکلیروسیس اور PD غیر معمولی تھے جو 10 فیصد یا اس سے کم شرکاء کو متاثر کرتے تھے (ٹیبل 1)۔ AD کے علاوہ، degenerative pathologies کی موجودگی cerebrovascular disease (CVD) (ٹیبل 1) سے کم عام تھی۔ تقریباً تمام افراد (91.9 فیصد) میں ایک یا زیادہ پیتھالوجی دیکھی گئی۔ الزائمر کی بیماری صرف 9 فیصد معاملات میں ہوتی ہے۔ تقریباً 79 فیصد کو 2 یا اس سے زیادہ، 55 فیصد کو 3 یا اس سے زیادہ، 28 فیصد کو 4 یا اس سے زیادہ اور 11 فیصد کو 5 یا اس سے زیادہ پیتھالوجیز تھیں۔ اوسط فرد میں 3 پیتھالوجیز تھیں (میڈین 3؛ Q1–Q3، 2.0)۔

ترقی پسند پارکنسنزم کے ساتھ دماغی پیتھالوجیز کی ایسوسی ایشن

ہم نے ایک لکیری مخلوط اثرات کے ماڈل کا استعمال کرتے ہوئے پارکنسنزم کے بڑھنے کی شرح کی جانچ کی جس میں وقت، عمر، اور جنس کی شرائط اور وقت کے ساتھ ان کے تعامل شامل تھے۔ اوسطاً پارکنسنزم میں 0.13/سال کا اضافہ ہوا (تخمینہ=0.127، SE 0.005، p <.001)، جو کہ ایک فرد کے اوسط پارکنسنزم میں تقریباً کمی کے برابر ہے۔ ایک SD/سال کا 9 فیصد۔ ترقی پسند پارکنسنزم کی شرح جنس یا نسل کے لحاظ سے مختلف نہیں تھی (نتائج نہیں دکھائے گئے)۔ اس کے بعد ہم نے دماغ کے 9 پیتھالوجیز اور وقت کے ساتھ ان کے تعامل کے لیے شرائط شامل کیں۔ پارکنسنز کی بیماری، مائیکرو انفارکٹ، ایتھروسکلروسیس، آرٹیرولوسکلروسیس، اور دماغی امائلائڈ انجیو پیتھی آزادانہ طور پر ترقی پسند پارکنسنزم کی شرح سے وابستہ تھے، لیکن AD، TDP-43، ہپپوکیمپل سکلیروسیس، اور مائیکرو انفارکٹ (ٹیبل 2، پارکنسنزم) سے نہیں۔ ترقی پسند پارکنسنزم کی شرح کے ساتھ پیتھالوجیز کی وابستگی جنس یا نسل کے لحاظ سے مختلف نہیں تھی (نتائج نہیں دکھائے گئے)۔ ہم نے مخلوط اثر والے ماڈل کو دہرایا جس میں 5 پیتھالوجیز کی شرائط شامل ہیں جو آزادانہ طور پر ترقی پسند پارکنسنزم (ٹیبل 2، پارکنسنزم 2) سے وابستہ تھیں۔ ہم نے ماڈل فٹ میں بہتری کا اندازہ لگایا، یعنی ترقی پسند پارکنسنزم کے تغیرات کا اضافی فیصد ڈیموگرافک کوویرئیٹس اور 5 پیتھالوجیز کے لیے بغیر کسی کوویریٹس کے ریفرنس ماڈل کے لیے شرائط شامل کرنے کے بعد بنا۔ مکمل ماڈل نے ماڈل فٹ میں نمایاں بہتری دکھائی ہے کہ اس میں فرق 21 فیصد بڑھ گیا ہے۔ خاص طور پر، دماغی پیتھالوجی کے اشاریے 13 فیصد، PD پیتھالوجی 2 فیصد، اور CVD پیتھالوجی 11 فیصد تھے۔

ترقی پسند پارکنسنزم میں پیتھالوجیز کی افراد کی مخصوص شراکت

ہر پیتھالوجی کی انفرادی شراکت ترقی پسند پارکنسنزم (ٹیبل 2، پارکنسنزم 2) کے ساتھ اس کی وابستگی کی طاقت کے ساتھ ساتھ ہر فرد میں ماپا جانے والے ان پیتھالوجیز کے مختلف امتزاج پر مبنی تھی۔ چونکہ دماغی پیتھالوجیز اکثر ساتھ ہوتے ہیں، ہم نے اس گروہ میں ترقی پسند پارکنسنزم سے آزادانہ طور پر وابستہ پیتھالوجیز کے 31 منفرد امتزاج کا مشاہدہ کیا (شکل 1)۔ سی وی ڈی پیتھالوجیز میں سے ایک یا زیادہ ترقی پسند پارکنسنزم (n=830، 76.2 فیصد) سے وابستہ سب سے عام پیتھالوجیز تھیں۔ پارکنسنز کی بیماری کی پیتھالوجی غیر معمولی تھی (n=88، 8.1 فیصد)۔ پارکنسنز کی بیماری کی پیتھالوجی 14 افراد میں خصوصی پیتھالوجی تھی (1.3 فیصد)، لیکن زیادہ عام طور پر ایک یا زیادہ CVD پیتھالوجیز (n=74, 6.8 فیصد) کے ساتھ ہوتی ہے۔ ہر فرد کے لیے، ہم نے ترقی پسند پارکنسنزم کے تناسب کا تعین کیا جس کا حساب ترقی پسند پارکنسنزم سے وابستہ 5 پیتھالوجیز میں سے ہر ایک کے لیے تھا۔ ان اعداد و شمار کا خلاصہ جدول 3 میں دیا گیا ہے اور تصویر 2 میں ہر پیتھالوجی کے لیے دکھایا گیا ہے۔ جب کہ PD پیتھالوجی شاذ و نادر ہی تھی، جب یہ موجود تھی تو یہ ترقی پسند پارکنسنزم کے 60 فیصد سے زیادہ کا حصہ تھی۔ دماغی امیلائڈ انجیو پیتھی جو PD کے مقابلے میں 4 گنا زیادہ بار بار ہوتی تھی ترقی پسند پارکنسنزم پر اسی طرح کا اثر رکھتی تھی۔ تاہم، جیسا کہ ان پیتھالوجیز میں سے ہر ایک کی رینج سے دیکھا جا سکتا ہے (ٹیبل 3؛ شکل 2)، ہر پیتھالوجی کی اصل شراکت مخلوط پیتھالوجیز کے بہت سے امتزاج کی وجہ سے وسیع پیمانے پر مختلف ہوتی ہے (شکل 1)۔

Cistanche تجربہ - اینٹی پارکنسن کی بیماری

بحث

موجودہ مطالعہ نے اس مفروضے کا تجربہ کیا کہ ترقی پسند پارکنسنزم کے ساتھ منسلک انفرادی دماغی پیتھالوجیز کے فرد کے مخصوص اثرات بڑی عمر کے بالغوں میں مختلف ہوتے ہیں (6)۔ ایک مخصوص دماغی پیتھالوجی کا انفرادی اثر ترقی پسند پارکنسنزم کے ساتھ اس کی وابستگی کی طاقت اور ایک فرد میں اس کے متناسب اثر پر منحصر ہے جو موجود کاموربڈ پیتھالوجیز کی تعداد کے ساتھ مختلف ہوگا۔ سب سے پہلے، ہم نے ترقی پسند پارکنسنزم سے آزادانہ طور پر منسلک دماغی پیتھالوجیز کی انجمنوں کی طاقت کا تعین کیا۔ پارکنسنز کی بیماری کی پیتھالوجی اور سی وی ڈی پیتھالوجیز کے متعدد اشاریے آزادانہ طور پر ترقی پسند پارکنسنزم کے ساتھ وابستہ تھے اور اس کے تغیرات کا 13 فیصد اضافی تھا۔ دماغی پیتھالوجی کے دیگر اشاریے بشمول AD، TDP-43، ہپپوکیمپل سکلیروسیس، اور مائیکرو انفارکٹ ترقی پسند پارکنسنزم سے وابستہ نہیں تھے۔ دماغی پیتھالوجیز اکثر ایک ساتھ ہوتی ہیں، اور ہم نے ترقی پسند پارکنسنزم سے آزادانہ طور پر وابستہ 5 پیتھالوجیز کے 31 منفرد امتزاج کا مشاہدہ کیا۔ نتیجتاً، 5 پیتھالوجیز میں سے ہر ایک کا فرد کے لحاظ سے اثر مختلف بوڑھے بالغوں میں وسیع پیمانے پر مختلف ہوتا ہے کیونکہ مخلوط پیتھالوجیز کے کاموربڈ امتزاج کی ایک بڑی تعداد واقع ہوتی ہے۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ترقی پسند پارکنسنزم سے وابستہ انفرادی دماغی پیتھالوجیز کے کاموربیڈیٹی اور نسبتہ اثر میں پہلے سے تسلیم شدہ کے مقابلے میں بہت زیادہ متفاوت ہے اور یہ بوڑھے بالغوں میں اس کی فینوٹائپک ہیٹروجنیٹی کا حصہ بن سکتا ہے۔ دماغی عوارض کی بیماری کی پیتھالوجیز اکیلے یا مجموعہ میں ترقی پسند پارکنسنزم سے متعلق سب سے عام پیتھالوجیز تھے جو 75 فیصد سے زیادہ افراد میں دیکھے جا رہے ہیں۔ دوسری طرف، PD پیتھالوجی غیر معمولی تھی (8 فیصد) اور عام طور پر CVD پیتھالوجیز (6.7 فیصد) کے ساتھ پائی جاتی تھی۔ لہذا، CVD پیتھالوجی والے افراد کی اکثریت کے پاس PD پیتھالوجی کا کوئی ثبوت نہیں تھا۔ جبکہ PD پیتھالوجی شاذ و نادر ہی تھی، ان افراد میں جن میں یہ موجود تھا اس کا اثر ترقی پسند پارکنسنزم کے 60 فیصد سے زیادہ ہے۔ پھر بھی، جیسا کہ شکل 2 میں دکھایا گیا ہے، انفرادی شریک پر PD پیتھالوجی کے اثرات کا تناسب وسیع پیمانے پر مختلف ہے۔ PD اور دیگر CVD پیتھالوجیز کے اثرات میں یہ تغیر ترقی پسند پارکنسنزم سے متعلق کاموربڈ پیتھالوجیز کے مجموعوں کی ایک بڑی تعداد سے اخذ کیا گیا ہے جو کہ شکل 1 میں دکھائے گئے ہیں۔ بڑی عمر کے بالغوں میں پارکنسنزم کی کلینیکل ہیٹروجنیٹی کا حصہ ہو سکتا ہے۔ یہ اعداد و شمار کاموربڈ دماغی پیتھالوجیز میں ایک بڑی نسبت کی تجویز کرتے ہیں جو پرانے دماغوں میں جمع ہوتے ہیں اور ان کے نتیجے میں ترقی پسند پارکنسنزم پر اثرات پیشگی مطالعات (1) کے ذریعہ تجویز کیے گئے ہیں۔ مزید یہ کہ، یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ PD پیتھالوجی کے مقابلے میں PD کی طبی تشخیص کے بغیر CVD پیتھالوجیز کا بڑی عمر کے بالغوں میں پارکنسنزم کی ترقی پر بہت زیادہ اثر پڑنے کا امکان ہے۔ پوسٹ مارٹم کے ان اعداد و شمار میں عمر رسیدہ تحقیق کے لیے اہم مضمرات ہوسکتے ہیں کیونکہ یہ اس بات پر روشنی ڈالتا ہے کہ بوڑھے بالغوں میں پارکنسنزم ایک متفاوت عارضہ ہے اور یہ تجویز کرتا ہے کہ PD پیتھالوجی کے جمع ہونے کے پیش خیمہ کے طور پر بوڑھے بالغوں میں پارکنسنزم غیر معمولی بات ہے۔ مزید برآں، چونکہ PD پیتھالوجی کا کوئی موجودہ علاج نہیں ہے اور چونکہ پارکنسنزم کا تعلق اکثر CVD پیتھالوجیز کے جمع ہونے سے ہوتا ہے، اس لیے بوڑھے بالغوں میں پارکنسنزم عروقی خطرے والے عوامل اور بیماریوں کے جارحانہ علاج کے لیے موزوں ہو سکتا ہے۔ یہ CVD رسک اسکورز کی ضرورت پر روشنی ڈالتا ہے جو مخصوص CVD پیتھالوجیز کے خطرے سے دوچار افراد کو کم کر سکتا ہے، یعنی مائیکرو انفارکٹ بمقابلہ مائیکرو واسکولر پیتھالوجیز، اور مختلف CVD پیتھالوجیز کے لیے بڑھتی ہوئی خصوصیت کے ساتھ ٹارگٹڈ ٹریٹمنٹ کی ہم آہنگ ضرورت جو پرانے دماغوں میں جمع ہوتے ہیں۔ ہمارے نتائج کا قریب سے معائنہ دماغی پیتھالوجیز کے اشاریوں کے حساب سے دیر سے زندگی کی موٹر خرابی کے تغیر کے بارے میں ایک اور اہم تلاش کی طرف توجہ مبذول کرتا ہے۔ جیسا کہ دیگر موٹر فینوٹائپس کے بارے میں اطلاع دی گئی ہے، اس مطالعے میں دماغی پیتھالوجیز کے اشاریے ایک اقلیت (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

جدول 2. ترقی پسند پارکنسنزم اور علمی کمی کی سالانہ شرح کے ساتھ دماغی پیتھالوجیز کی ایسوسی ایشن

شکل 1. ترقی پسند پارکنسنزم کے ساتھ آزادانہ طور پر منسلک دماغ کے عام پیتھالوجیز کے امتزاج۔ یہ اعداد و شمار عمر رسیدہ دماغ میں ترقی پسند پارکنسنزم سے آزادانہ طور پر وابستہ مخلوط پیتھالوجیز کے بوجھ کو ظاہر کرتا ہے۔ نچلے بائیں کونے میں بار چارٹ اس مطالعے میں جمع کیے گئے انفرادی دماغی پیتھالوجی انڈیکس کی تعدد کو ظاہر کرتا ہے۔ ایکس محور پر جڑے ہوئے سیاہ نقطے 5 یا اس سے زیادہ افراد میں دماغی پیتھالوجی کے مخصوص امتزاج کی نشاندہی کرتے ہیں۔ مین پینل میں موجود ہسٹوگرامس ان لوگوں کے لیے دماغی پیتھالوجی انڈیکس کی فریکوئنسی دکھاتے ہیں جو پارکنسنزم کے ساتھ اور اس کے بغیر موت کے قریب ہیں (پارکنسونزم موجود [نیلے] بمقابلہ پارکنسنزم غیر حاضر [سیاہ])، ان کی فریکوئنسی کے مطابق ترتیب دی گئی ہے۔ ہر بار کی اونچائی ہر امتزاج کے ساتھ افراد کی تعداد کے مساوی ہے۔ PD=PD پیتھالوجی؛ CAA=دماغی امائلائڈ انجیو پیتھی۔ جیسا کہ تصویر میں واضح کیا گیا ہے، دماغی پیتھالوجی کے اشاریے اکثر ساتھ ہوتے ہیں۔ دماغی عوارض کی بیماری کی پیتھالوجیز اکیلے یا مجموعہ میں ترقی پسند پارکنسنزم سے متعلق سب سے عام پیتھالوجی تھیں۔ PD پیتھالوجی کا اکیلے ہونا غیر معمولی بات تھی، اور یہ عام طور پر ایک یا زیادہ دماغی امراض کے پیتھالوجیز کے ساتھ مل کر پایا جاتا تھا۔

جدول 3. ترقی پسند پارکنسنزم اور علمی تنزلی کی شرح میں انفرادی دماغی پیتھالوجیز کا انفرادی حصہ

شکل 2. مخصوص دماغی پیتھالوجیز سے وابستہ ترقی پسند پارکنسنزم کا شخصی تناسب۔ ہسٹوگرام جو ترقی پسند پارکنسنزم (x-axis) کی فریکوئنسی (x-axis) اور فرد کے مخصوص تناسب کو ظاہر کرتا ہے جو ترقی پسند پارکنسنزم سے متعلق 5 پیتھالوجیز میں سے ہر ایک کے حساب سے ہے۔ PD=PD پیتھالوجی؛ CAA=دماغی امائلائڈ انجیو پیتھی۔

حوالہ جات

1. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. پرانے بالغوں میں ترقی پسند پارکنسنزم کا تعلق دماغ کی مخلوط پیتھالوجیز کے بوجھ سے ہے۔ نیورولوجی. 2019;92:e1821–e1830۔ doi 10.1212/wnl.0000000000007315

2. Boyle PA، Yang J، Yu L، et al. عمر سے متعلقہ نیوروپیتھولوجیز کے مختلف اثرات زندگی کے آخر میں علمی زوال کی رفتار پر۔ دماغ. 2017؛ 140:804–812۔ doi: 10.1093/brain/aww341

3. ولسن RS، Capuano AW، Bennett DA، Schneider JA، Boyle PA۔ بڑھاپے میں ادراک پر نیوروڈیجینریٹو اثرات کا عارضی کورس۔ نیورو سائیکالوجی۔ 2016؛ 30:591–599۔ doi: 10.1037/neu0000282

4. یو ایل، بوائل پی اے، ناگ ایس، وغیرہ۔ کمیونٹی میں رہنے والے بوڑھے افراد میں APOE اور دماغی امائلائیڈ انجیو پیتھی۔ نیوروبیول ایجنگ۔ 2015؛ 36:2946– 2953. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.08.008

5. Boyle PA، Wilson RS، Yu L، et al. دیر سے زندگی میں زیادہ تر علمی زوال عام نیوروڈیجنریٹیو پیتھالوجیز کی وجہ سے نہیں ہے۔ این نیورول۔ 2013؛ 74:478–489۔ doi: 10.1002/ana.23964

6. Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. بڑھاپے میں علمی نقصان میں نیوروپیتھولوجیز کا شخصی حصہ۔ این نیورول۔ 2018؛ 83:74–83۔ doi: 10.1002/ana.25123

7. Bennett DA, Buchman AS, Boyle PA, Barnes LL, Wilson RS, Schneider JA. مذہبی احکامات کا مطالعہ اور رش میموری اور عمر رسیدہ پروجیکٹ۔ J Alzheimers Dis. 2018؛64:S161–S189۔ doi: 10.3233/jad-179939

8. بارنس ایل ایل، شاہ آر سی، اگروال این ٹی، بینیٹ ڈی اے، شنائیڈر جے اے۔ اقلیتی عمر رسیدہ تحقیقی مطالعہ: افریقی امریکیوں میں ڈیمنشیا کے بغیر دماغ کا عطیہ حاصل کرنے کی جاری کوششیں۔ Curr Alzheimer Res. 2012؛ 9:734– 745. doi: 10.2174/156720512801322627

9. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Wilson RS. عمر بڑھنے اور الزائمر کی بیماری میں پارکنسونین علامات کی جہت۔ J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999؛54:M191–M196۔ doi: 10.1093/gerona/54.4.m191

10. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Goetz CG, Wilson RS. پارکنسونین علامات کی نرسوں کی درجہ بندی کی میٹرک خصوصیات ایک ترمیم شدہ یونیفائیڈ پارکنسنز ڈیزیز ریٹنگ اسکیل کے ساتھ۔ نیورولوجی. 1997؛ 49:1580-1587۔ doi 10.1212/wnl.49.6.1580

11. Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. پرانے بالغوں میں پارکنسنزم اور صحت کے منفی نتائج اور نیوروپیتھولوجی کے ساتھ اس کا تعلق۔ J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016؛ 71:549–556۔ doi: 10.1093/gerona/glv153

12. Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. رش میموری اور ایجنگ پروجیکٹ سے جائزہ اور نتائج۔ Curr Alzheimer Res. 2012؛ 9:646–663۔ doi: 10.2174/156720512801322663

13. Bennett DA، Wilson RS، Boyle PA، Buchman AS، Schneider JA. علمی خرابی کے بغیر افراد میں ادراک سے نیوروپیتھولوجی کا تعلق۔ این نیورول۔ 2012؛ 72:599–609۔ doi: 10.1002/ana.23654

14. ناگ ایس، یو ایل، ولسن آر ایس، چن ای وائی، بینیٹ ڈی اے، شنائیڈر جے اے۔ AD یا FTLD کی پیتھولوجک تشخیص کے بغیر بزرگوں میں TDP-43 پیتھالوجی اور یادداشت کی خرابی۔ نیورولوجی. 2017؛ 88:653–660۔ doi: 10.1212/ wnl.0000000000003610

15. ناگ ایس، یو ایل، کیپوانو اے ڈبلیو، وغیرہ۔ عمر بڑھنے اور الزائمر کی بیماری میں ہپپوکیمپل سکلیروسیس اور ٹی ڈی پی-43 پیتھالوجی۔ این نیورول۔ 2015؛ 77:942–952۔ doi: 10.1002/ana.24388

16. Buchman AS، Leurgans SE، Nag S، Bennett DA، Schneider JA. دماغی امراض کی پیتھالوجی اور بڑھاپے میں پارکنسونین علامات۔ اسٹروک. 2011؛ ​​42:3183–3189۔ doi: 10.1161/strokeaha.111.623462

17. Arvanitakis Z، Leurgans SE، Wang Z، Wilson RS، Bennett DA، Schneider JA. دماغی امیلائڈ انجیو پیتھی پیتھالوجی اور بوڑھے افراد میں علمی ڈومینز۔ این نیورول۔ 2011؛ ​​69:320–327۔ doi: 10.1002/ana.22112

18. Buchman AS، Dawe RJ، Yu L، et al. برین پیتھالوجی کا تعلق بڑی عمر کے بالغوں میں کل روزانہ کی جسمانی سرگرمی سے ہے۔ نیورولوجی. 2018؛ 90:e1911–e1919۔ doi: 10.1212/WNL.0000000000005552

19. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. پوسٹ مارٹم برین پیتھالوجی کا تعلق کمیونٹی میں رہنے والے بوڑھے بالغوں میں تنفس کے کام میں کمی سے ہے۔ فرنٹ ایجنگ نیوروسکی۔ 2015؛ 7:197۔ doi 10.3389/unagi. 2015.00197

20. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Boyle PA, Schneider JA, Bennett DA. دماغی پیتھالوجی بڑھاپے میں جسمانی کمزوری اور ادراک میں بیک وقت تبدیلیوں میں معاون ہے۔ J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014؛ 69:1536–1544۔ doi: 10.1093/gerona/glu117

21. Buchman AS، Leurgans SE، Nag S، et al. ریڑھ کی ہڈی کی آرٹیریولوسکلروسیس بڑی عمر کے بالغوں میں عام ہے اور پارکنسنزم سے وابستہ ہے۔ اسٹروک. 2017؛ 48:2792–2798۔ doi: 10.1161/strokeaha.117.017643

22. Buchman AS، Nag S، Leurgans SE، et al. پارکنسنز کی بیماری کی اینٹی مارٹم تشخیص کے بغیر بوڑھے بالغوں میں اسپائنل لیوی باڈی پیتھالوجی۔ برین پاتھول۔ 2018؛ 28:560–568۔ doi: 10.1111/bpa.12560

23. Buchman AS، Yu L، Petyuk VA، et al. ادراک بڑی عمر کے بالغوں میں کارٹیکل IGFBP5 کی سطح کو موٹر فنکشن کے ساتھ جوڑ سکتا ہے۔ پی ایل او ایس ون۔ 2019؛ 14:e0220968۔ doi: 10.1371/journal.pone.0220968

24. Yu L، Petyuk VA، Gaiteri C، et al. ٹارگٹڈ دماغ پروٹومکس الزائمر ڈیمنشیا کے متعدد راستوں کو ننگا کرتے ہیں۔ این نیورول۔ 2018؛ 84:78–88۔ doi: 10.1002/ana.25266

25. مصطفوی S، Gaiteri C، Sullivan SE، et al. عمر رسیدہ انسانی دماغ کا ایک مالیکیولر نیٹ ورک الزائمر کی بیماری کے پیتھالوجی اور علمی زوال کے بارے میں بصیرت فراہم کرتا ہے۔ نیٹ نیوروسکی۔ 2018؛ 21:811–819۔ doi: 10.1038/s41593-018-0154-9

26. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. جسمانی سرگرمی، عام دماغی پیتھالوجیز، اور کمیونٹی میں رہنے والے بوڑھے بالغوں میں ادراک۔ نیورولوجی. 2019;92:e811–e822۔ doi 10.1212/wnl.0000000000006954۔