ریمیٹائڈ گٹھیا میں MAPK ثالثی آکسیڈیٹیو تناؤ اور سوزش کو نشانہ بنانے والے پولیفینول حصہ 2

از راہ کرم رابطہ کریںoscar.xiao@wecistanche.comمزید معلومات کے لیے

4.1 پولیفینول کی اینٹی آکسیڈینٹ خصوصیات

انتہائی ROS جنریشن ٹشو کو نقصان پہنچا سکتی ہے، جو ایک اشتعال انگیز ردعمل کو متحرک کر سکتی ہے۔ پولیفینول کے کیمیائی ڈھانچے ان کے سیل اینٹی آکسیڈینٹ کے افعال کو متاثر کرتے ہیں[92]۔ ہائیڈروکسیل گچھوں کی تعداد بنیادی طور پر مختلف سیل اینٹی آکسیڈینٹ نظاموں کو متاثر کرتی ہے، بشمول انقلابی تلاش اور دھاتی ذرات کی چیلیشن کی صلاحیتیں [93]۔ پولیفینول کی اینٹی آکسیڈینٹ تحریک ROS کے وسیع دائرہ کار کو تلاش کرنے کی اس کی صلاحیت سے منسلک ہے۔ ان کی نسل میں مصروف مرکبات کو دبانے، ROS کی تلاش، اپ ریگولیٹ، یا سیل اینٹی آکسیڈینٹ گارڈز کو یقینی بنانے کے ذریعے ROS مرکب کو دبانا، مجموعی طور پر، کینسر کی روک تھام میں پولیفینول ایجنٹ کی سرگرمی میں مصروف اجزاء ہیں [94]۔

پولیفینول ROS کی نسل سے وابستہ مرکبات کی ہم آہنگی کے عمل کو دبا سکتے ہیں۔پولیفینولکے خلاف حفاظتآکسیڈیٹیوہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ (H2O2) پیدا کرکے نقصان پہنچاتا ہے، جو کہ خلیوں کی نشوونما جیسے مدافعتی ردعمل کو برقرار رکھنے میں مدد کرتا ہے [95]۔ ہائیڈروجن کو کم کرکےپیرو آکسیڈیزاور ریسپانسیو ہائیڈروکسیل ریڈیکلز پیدا کرنے والے، ROS کو آزاد دھاتی ذرات بنانے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ دھاتی ذرات (آئرن، کاپر، وغیرہ) اور آزاد ریڈیکلز کو چیلیٹ کرنے کی صلاحیت کے نتیجے میں، کم ریڈوکس صلاحیت کے حامل پولیفینول تھرموڈینامک طور پر آزاد انقلابیوں کو غیر معمولی طور پر آکسائڈائز کرنے کو کم کر سکتے ہیں۔Quercetinمثال کے طور پر، اس میں آئرن چیلیٹنگ اور آئرن بیلنسنگ ایکشنز ہوتے ہیں [96]۔

مزید جاننے کے لیے براہ کرم یہاں کلک کریں۔

4.2 پولیفینول اور ان کا فری ریڈیکلز کے ساتھ تعامل

پولیفینول پلازما جھلی کے ہائیڈروفوبک اندرونی لیور میں غیر قطبی ایٹموں کے ساتھ رد عمل ظاہر کر سکتے ہیں، جس سے لپڈز اور پروٹین کی آکسیکرن رفتار میں تبدیلیاں آتی ہیں۔ لیور ہائیڈروفوبک سنٹر میں پائے جانے والے چند فلیوونائڈز آکسیڈینٹس کو باہر رکھنے اور پرت کی درستگی اور صلاحیت کی حفاظت میں مدد کر سکتے ہیں۔ ان سائیکلوں کو پولیفینول کی سرگرمی کے ضروری نظاموں کی تفہیم میں بھی سمجھا جا سکتا ہے، جیسے سیل اٹیچمنٹ اور سگنل کی نقل و حمل [97]۔

نائٹرک آکسائڈ سنتھیسز (NOS) کی نقل و حرکت کے ساتھ پولیفینول کا تعلق NO کی پیداوار کو کنٹرول کر سکتا ہے۔ چند flavonoids، مثال کے طور پر، quercetin، stilbenes، اور luteolin کو xanthine oxidase (XO)، جو آزاد ریڈیکلز کا ایک بنیادی جنریٹر ہے، کے عمل کو ختم کرنے کے لیے دکھایا گیا تھا۔ فلاوونائڈز اسی طرح نیوٹروفیلز کے ذریعہ ان آزاد ریڈیکلز کے ظہور اور 1-اینٹی ٹریپسن کے ذریعہ ان خلیوں کے نفاذ کو روک سکتے ہیں، جس طرح وہ پیرو آکسیڈیز کی حرکت کو کم کرتے ہیں [98]۔

4.3.آکسیڈیشن میں انزائم انحبیشن شامل ہے۔

مختلف پولیفینول آرکیڈونک انزائمز کی کارروائی کا انتظام کرتے ہیں (جیسےcyclooxygenase (COX)، lipoxygenase (LOX)، اور NOS)، پروسٹاگلینڈنز، لیوکوٹریئنز، اور NO کی تخلیق کے ذریعے، جو زیادہ تر میسنجر اور اضطراب کا کام کرتے ہیں، اور جب یہ کیمیکلز اشتعال انگیز arachidonic corrosive pathway [99] میں رکاوٹ بنتے ہیں تو ان میں کمی واقع ہوتی ہے۔

بیکٹیریا اینڈوٹوکسین اور سوزش والی سائٹوکائنز میکروفیجز کو متحرک کر سکتے ہیں، جس سے آئی این او ایس آرٹیکولیشن میں توسیع اور عمر نہیں، نیز آکسیڈیٹیو نقصان ہو سکتا ہے۔ پولیفینولز (LPS) سے شروع کردہ iNOS کوالٹی آرٹیکلیشن اور بہتر میکروفیجز میں متعلقہ حرکت کو روک کر آکسیڈیٹیو نقصان کو کم کر سکتے ہیں [100]۔

COX اور LOX انزیمیٹک سائیکل ہیں جو میٹابولائٹس پیدا کرتے ہیں جو ٹشوز میں آکسیڈیٹیو چوٹوں کو بڑھا سکتے ہیں۔ کچھ پولیفینول COX اور LOX کی کارروائی کو دبا سکتے ہیں۔ میٹابولائٹس، خاص طور پر جو XO کورس میں پیدا ہوتے ہیں، ٹشو آکسیڈیٹیو نقصان کو خراب کر سکتے ہیں [101]۔ اسکیمیا کے دوران، xanthine dehydrogenase (XDH) کی تحریک XO ایکشن میں بدل سکتی ہے، ROS کی ترقی کو آگے بڑھاتی ہے۔ پولیفینول آکسیڈیٹیو نقصان [102] کو کم کرنے کے ذریعہ XO کی کارروائی کو کم کرنے کے لئے ثابت ہوئے۔

5. اینٹی سوزش پولیفینول

5.1. پولیفینول سوزش میں شامل خلیوں پر ماڈیولری اثرات رکھتے ہیں

غذائی پولی فینول معاون ہیں جو اپنے امیونوموڈولیٹری اور سوزش کے اثرات کی وجہ سے RA کے عالمی انتظام کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ سائنسی شواہد بتاتے ہیں کہ پولیفینول ڈینڈریٹک خلیوں کی میٹابولک سرگرمی میں مداخلت کرتے ہیں، میکروفیجز کے ساتھ تعامل کرتے ہیں، بی سیل اور ٹی سیل کے پھیلاؤ کو فروغ دیتے ہیں اور ٹائپ 1 مددگار (Th1)، Th2، Th9، اور Th17 خلیوں کو دباتے ہیں۔ مزید برآں، وہ انکولی اور فطری دونوں نظاموں میں موثر ہیں، جن میں محرک اور روکنے والے اثرات شامل ہیں، یہ مدافعتی نظام کے اجزاء کے ساتھ تعامل پر منحصر ہے [103]۔

RSV مونوکیٹس سے انسانی ڈینڈریٹک خلیوں کے فرق کو تبدیل کرسکتا ہے۔ اس بیان کی تائید ایک ایسے مطالعے سے ہوتی ہے جس کا مقصد پولیفینولز کے ریگولیٹری اعمال کا جائزہ لینا تھا [104]۔ EGCG کا CD11c، CD80، CD83، اور میجر ہسٹو کمپیٹیبلٹی کمپلیکس (MHC) کلاس I پر کام کرنے والے اس کے ڈاؤن ریگولیشن میکانزم کی وجہ سے بھی ایک مدافعتی اثر ہوتا ہے، جو ڈینڈریٹک خلیات [105] کے ذریعے اینٹیجن کی پیشکش کے لیے ضروری ہیں۔ مزید برآں، پولی فینولز کے روکنے والے اثرات کو ماؤس ماڈل کا استعمال کرتے ہوئے ایک طبی مطالعہ میں بھی ظاہر کیا گیا ہے کہ fisetin (50 mg/kg) ہجرت کو روکتا ہے اور ڈینڈریٹک خلیوں کی محرک صلاحیت کی اجازت دیتا ہے [106]۔

میکروفیجز کو ان کے پولرائزیشن کی بنیاد پر دو گروپوں میں درجہ بندی کیا گیا ہے: سوزش M1 اور امیونوسوپریسی M2 فینوٹائپس۔ کوکو پولی فینولک بایو ایکٹیو مالیکیول ایکسٹریکٹ کا اثر (کیفین، کوئینک ایسڈ، کریسوفانول-ہیکسوسائیڈ، وینیلک ایسڈ ڈیریویٹیو، کیٹیچن-3-O-گلوکوسائڈ، تھیوبرومین، سینامک ایسڈ ڈیریویٹیو، پروسیانیڈن بی ڈائمر، کلو-وامائڈز) پر ماکروفامائڈ کا اثر ہے۔ ایک تجرباتی مطالعہ میں جانچا گیا ہے اور M1 سے متبادل M2 حالت میں فینوٹائپک سوئچ کی اطلاع دی گئی ہے [107]۔

Cistanche قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتا ہے۔

قدرتی قاتل (NK) خلیوں میں ایک طاقتور سائٹولائٹک سرگرمی ہوتی ہے اور مدافعتی عمل میں ایک اہم کردار ہوتا ہے۔ پرفورین اور گرانزیم بی سائٹوپلاسمک گرینول سے وابستہ پروٹین ہیں جو متحرک این کے خلیوں کے ذریعہ خفیہ ہوتے ہیں ، جو ہدف خلیوں میں اپوپٹوس اور نیکروسس کا سبب بنتے ہیں۔ گرین ٹی کیٹیچن میٹابولائٹس اپنی سرگرمی میں اضافے کے ذریعے این کے سیل سائٹوٹوکسٹی کو فروغ دے کر مدافعتی اثرات رکھتے ہیں [103]۔

انکولی مدافعتی نظام کے اہم اجزاء B اور T خلیات ہیں، اور طبی اعداد و شمار ان خلیات کی ماڈیولیشن میں پولیفینول کی شمولیت کی تجویز کرتے ہیں۔ وٹرو میں کی گئی ایک تجرباتی تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ کیٹیچنز امیونوگلوبلین E(lgE) کے B سیل کی پیداوار کو روک سکتے ہیں، بغیر سیل نیکروسس اور اپوپٹوس [108] سے وابستہ ہیں۔ مزید برآں، پولیفینول کے مدافعتی اثرات کا تعین ایک اور تجرباتی مطالعہ میں بھی کیا گیا ہے جس نے T خلیات کے مائٹوجن حوصلہ افزائی کے پھیلاؤ کو روکنے اور بی خلیوں کے ذریعے پولی کلونل امیونوگلوبلین کی پیداوار کو روکنے کی صلاحیت ظاہر کی ہے، جو کہ زیر انتظام خوراک پر منحصر ہے [109]۔

ٹریگ سیلز T سیل کی ایک قسم ہیں جو خودکار قوت مدافعت کے عمل کو ماڈیول کرنے میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ ایک طبی مطالعہ سے حاصل ہونے والے طبی ثبوت نے تجویز کیا کہ EGCG Foxp3 اظہار کو متحرک کر سکتا ہے، Treg کے ایکٹیویشن اور cytotoxic T سیل فنکشن کو دبانے کے بعد [110]۔ مزید برآں، طبی تحقیق میں یہ بتایا گیا ہے کہ RSV Th17 خلیات کی مقدار کو کم کرتا ہے اور proanthocyanidins Th17/Treg تناسب کو ماڈیول کرتا ہے [103]۔

شدید اور جاری اضطراب کے جانوروں کے ماڈلز میں، پولی فینول جیسے quercetin، rutin، Morin، hesperetin، اور hesperidin میں تخفیف کرنے والی خصوصیات دکھائی گئی ہیں [96۔ روٹین مسلسل اشتعال انگیز بیماریوں، جیسے جوڑوں کے درد میں مددگار ہے، جبکہ فلاوانونز زائلین سے اکسائے جانے والے نیوروجینک جلن میں بھی قابل عمل ہیں۔ Carrageenan-accuated paw edema کو quercetin کے ذریعہ کم ہونے کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ ڈیڈزین، گلیسرین، جینسٹین، اور ان کے گلوکوسائڈز ایل پی ایس انفیوژن [111] کے ذریعہ پیدا ہونے والے شدید ردعمل کو ایڈجسٹ کرسکتے ہیں۔

پولیفینول ممکنہ طور پر اشتعال انگیز انزیمیٹک اور سگنلنگ سسٹم کو متاثر کر سکتے ہیں، مثال کے طور پر، ٹائروسینز اور سیرین تھرونائن پروٹین کناز۔ مندرجہ ذیل اتپریرکوں کو سیل کے نفاذ، مدافعتی نظام مائکروجنزم ضرب، B لیمفوسائٹ ایکٹیویشن [112] اور دیگر، یا متحرک مونوسائٹس کے ذریعہ سائٹوکائنز کی تخلیق میں ایک کردار ادا کرنے کے لیے سمجھا جاتا ہے۔ جینسٹین کو ٹائروسین-پروٹین-مخصوص روک تھام کناز [113,114] کے طور پر ممتاز کیا گیا ہے۔ ٹی سیل کی افزائش کے بعد مخصوص پروٹین کے ٹائروسین کی فاسفوریلیشن ہوتی ہے۔ یہ آخری مادہ پرسکون اثر کے ایک حصے کے لیے ذمہ دار ہو سکتا ہے۔ پولیفینول اضافی طور پر سوزش کے خلیوں کے خفیہ چکروں کو بھی متاثر کرتے ہیں۔ Luteolin، kaempferol، apigenin، اور quercetin کو نیوٹروفیلز کے ذریعے فراہم کیے جانے والے کیمیکلز - گلوکورونیڈیز اور لائسوزیم کے مؤثر روکے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ مزید یہ کہ یہ پولیفینول سیل کی تہوں سے آرکیڈونک سنکنرن کی ترسیل کو کافی حد تک کم کرتے ہیں [115]۔

preclinical مطالعہ کے نتائج امید افزا ہیں، لیکن مزید تحقیق کی ضرورت ہے تاکہ نتائج کو RA مریضوں تک پہنچایا جا سکے۔

5.2. Polyphenols کے سوزش مخالف اثرات کا طریقہ کار

پولیفینول کے سوزش کے اثرات ہو سکتے ہیں، خاص طور پر ریڈیکل اسکیوینجنگ، سوزش کے خلیوں میں سیل کی نقل و حرکت کے رہنما خطوط، اور اراکیڈونک سنکنرن کے ساتھ عمل کے ضوابط بدہضمی، ارجینائن ہاضمہ (فاسفولیپیس A2، COX) (NOS)، اور دوسری نسلوں کے پروانفلامیٹری ایٹم کی ماڈیولیشن کے ذریعے۔ سوزش کے حامی اشتعال انگیز اتپریرک کی رکاوٹ، جیسے COX-2، LOX، اور INOS، NF-kB کو روکتا ہے اور پروٹین کو فعال کرتا ہے-1 (AP-1)، جو اسٹیج Il کینسر کی روک تھام کے ایجنٹ کو نافذ کرتا ہے۔ detoxified کیمیکلز اور انیشیئٹنگ (MAPK)، پروٹین kinase-C، اور جوہری عنصر erythroid 2-متعلقہ ذیلی ایٹمی اجزاء پولی فینول کو کم کرنے والی سرگرمیوں کے لیے [113]۔ ٹھوس ثبوت ایک عام فائٹو کیمیکل تجزیہ سے آتا ہے جس میں مختلف اشتعال انگیز ثالثوں کی ایڈجسٹمنٹ کی نمائش ہوتی ہے، مثال کے طور پر، arachidonic corrosives، مختلف پیپٹائڈز، excitatory amino corrosive cytokines، اور تیزاب، میٹابولائٹس کا تعین کرتے ہیں۔ اسی طرح، دیگر ورزشی پیغامات میں (cGMP، cAMP، پروٹین کنیز، اور کیلشیم)، کچھ ریکارڈ اجزاء، کیمیکلز، اور مرکبات (AP-1، NF-فرکشن، اور پروٹوکول کنزرویشنز)، (iNOS، COX{{13) }})، نیوروپپٹائڈس، پروٹیز، اور سائٹوکائنز (IL-1، TNF-)، بڑھنے والے تعامل میں، فوکل [116] کے طور پر جانا جاتا ہے۔ انار کے چھلکے کے پولی فینولک مرکبات کا جائزہ لینے والے ایک تجرباتی مطالعے میں بتایا گیا ہے کہ TNF-, IL-1, IL-6 pro-inflammatory cytokines, NO، اور PGE2 سوزش والے ثالث کم سطح پر پائے گئے، ان کارروائیوں کی وجہ سے punicalagin (PA) اور ellagic acid (EA) کا iNOS اور COX-2 اظہار [117l. مزید برآں، یہ بھی بتایا گیا ہے کہ PA اور EA ROS کی LPS کی حوصلہ افزائی کی پیداوار کو بھی روکتے ہیں اور TLR4 کو دباتے ہیں، ایک پروٹین جس میں سوزش میں اہم کردار ہوتا ہے [103]۔

پولیفینول کے سوزش کے طریقہ کار RA کے انتظام پر اثر ڈال سکتے ہیں اور یہ مختلف سگنلنگ راستوں کے ساتھ تعامل پر مبنی ہیں، مختلف مدافعتی ردعمل پیدا کرتے ہیں، جیسا کہ:

Curcumin NF-kB کو دباتا ہے، IL-1 کو کم کرتا ہے، اور IL-6 اور vascular en- کو متحرک کرتا ہے۔

اینڈوتھیلیل گروتھ فیکٹر (VEGF) بذریعہ رمیٹی سندشوت فبروبلسٹ نما سائنو سائیٹس (RA-FLS)؛

کرکیومین IL-6 اور VEGF کو RA-FLS کے ذریعے متحرک کرتا ہے اور RA-FLS کے اپوپٹوس کو اکساتا ہے؛ · RSV Th-17، B-cells، اور MAPK سگنلنگ پاتھ وے کو روکتا ہے اور IL-6 کو کم کرتا ہے اور IL-1;

● EGCG NF-kB اور MAPK کو دباتا ہے اور osteoclast کی تفریق کو روکتا ہے۔

اضافی کنواری زیتون کے تیل کا پولی فینول ایکسٹریکٹ (اولیوکانتھل، اولیوریسن، لیگسٹروسائیڈ ایگلائکون)

monoaldehyde) TNF- , IL-1 , IL-6 pro-inflammatory cytokines، COX-1 اور NF-kB ٹرانسلوکیشن کو کم کرتا ہے [53]؛

Quercetin phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B سگنلنگ پاتھ وے کو تبدیل کرتا ہے اور IL-1 اور IL-6 [103] کو کم کرتا ہے۔

طبی ریکارڈ بتاتے ہیں کہ پولیفینول RA مریضوں کو ان کے معیار زندگی کو بڑھانے میں مدد کر سکتے ہیں۔

6. رمیٹی سندشوت میں MAPK پاتھ وے میں پولیفینول کے کردار

پولیفینول پلانٹ کے ثانوی میٹابولائٹس ہیں جو سگنلنگ جھرن کو جاری کرسکتے ہیں، جو غیر جانبدار یا خلیے کی بقا کے لیے نقصان دہ ہو سکتے ہیں۔ ٹول نما رسیپٹر (TLR) پیٹرن ریکگنیشن ریسیپٹرز (PRRs) کی کلاس ہے جو پیدائشی مدافعتی ردعمل میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ TLR ایکٹیویشن کئی مختلف راستوں کو متحرک کرتا ہے۔ اہم سگنلنگ پروٹینز mitogen-activated protein kinases (MAPKs) ہیں، جو RA کی ترقی کے اہم راستے ہیں۔ جسمانی طور پر نارمل حالت میں، MAPK لوپس اہم سگنلنگ راستے ہیں جو سیل کے پھیلاؤ، بقا، اور صحت مند خلیوں کی تفریق کے کنٹرول میں مختلف عملوں میں اپنا کردار ادا کرتے ہیں۔ بہر حال، TLR پر منحصر MAPK پاتھ وے ایکٹیویشن میکروفیجز اور RA synovial fibroblasts (SF) میں سوزش کے حامی سائٹوکائن اظہار میں ثالثی کرتا ہے، جو مشترکہ نقصان اور مسلسل سوزش کو فروغ دیتا ہے۔ MAPKs سیرین/تھریونائن پروٹین کنیز ہیں جو انتہائی محفوظ ہیں [118,119]۔

ایکسٹرا سیلولر محرکات جیسے سائٹوکائنز، TLRs، نیورو ٹرانسمیٹر، اور آکسیڈیٹیو تناؤ بنیادی طور پر انہیں متحرک کرتے ہیں۔ وہ متعلقہ ریسیپٹرز کو متحرک کرتے ہیں، جو پھر تین بنیادی MAPK جھرنوں کے ذریعے انٹرا سیلولر سگنلنگ کو نیوکلئس میں منتقل کرتے ہیں۔ انسانوں میں،

تین بنیادی کناز زنجیریں ایکسٹرا سیلولر سگنل ریگولیٹڈ کناز (ERK) 1/2، C-jun N-terminal kinase (JNK)، اور p38 MAPK [120] ہیں۔ انٹرا سیلولر کنازس (جیسے MAPKK، MEK، یا MKK، نیز MAPK) کو MAPKs (ERK1/2، INK، اور p38 MAPK) کی ڈاون اسٹریم ایکٹیویشن کو شروع کرنے کے لیے قیاس کیا جاتا ہے کہ فاسفوریلیٹنگ سیرین، تھرونائن، یا ٹائروسین میں مناسب پروٹین کی باقیات کے ذریعے۔ [121-123]۔ متحرک MAPKs (ERK1/2، JNK، اور p38 MAPK) مناسب ریکارڈ کی خصوصیات کو فاسفوریلیٹ کرتے ہیں اور مرکزے میں چلے جاتے ہیں، جہاں وہ معیاری جین کے اظہار کو متاثر کرتے ہیں [124]۔

MAPK سگنلنگ پاتھ وے کو متحرک اور RA کی پیتھوفیسولوجی سے وابستہ دیکھا گیا ہے۔ آر اے ایس ایف میں، فاسفوریلیٹڈ پی 38 ایم اے پی کے کا ایک بڑھا ہوا پیمانہ ہے۔ مزید برآں، اپ گریڈ شدہ ERK اور JNKsignaling پارٹیکل ایکسپریشن RASFs اور RA مریضوں کے میکروفیجز [125] میں پائے گئے ہیں۔

پچھلی تحقیق سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ TLR پر منحصر MAPK سگنلنگ پاتھ وے کو عملی جامہ پہنانے سے گروتھ فیکٹر بیٹا (TGF-)، VEGF، HIF-1، اور MMPs کو RASFs میں شروع کیا جاتا ہے، جس سے RASF ضرب اور synovial hyperplasia ہوتا ہے۔ RA میں MAPK سگنلنگ پاتھ وے TNF- , IL-1، اور IL{ جیسے آتشی سائٹوکائنز کی مدد سے RASFs اور synovial macrophages کو تحریک دے کر آگ لگانے والے گو-بیٹوین، ڈویلپمنٹ اجزاء اور MMPs کے لیے کلیدی سازگار بیان کرتا ہے۔ {7}}۔RA میں، P38 MAPKpathway کے مسلسل بڑھنے اور سوزش والی سائٹوکائنز کی تخلیق پر اثر کا جائزہ لیا جا رہا ہے [126]۔ تحقیق کے مطابق، RA میں بہت سے پرو سوزش والی سائٹوکائنز کے بارے میں سوچا جاتا ہے کہ p38 MAPKpathway کے ذریعے ثالثی کی گئی ہے۔ RA بیماری کے متعدد ماڈلز میں، p38 MAPK کی مخصوص روک تھام کا مظاہرہ جوڑوں کے بگاڑ اور TNF- رہائی کو کم کرنے کے لیے کیا گیا ہے۔ p38 کے چار isoforms ہیں جن کی اب تک شناخت ہو چکی ہے۔ RA میں، p38 isoform synovial macrophages کے ذریعے سوزش والی سائٹوکائنز کی نسل میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ جینکنز ایک اور اہم MAPK سگنلنگ مالیکیول جو RASFs اور synovial macrophages میں MMPs کی تخلیق میں ملوث ہے۔ اس کے برعکس، JNK inhibitor مطالعہ سے پتہ چلا ہے کہ AP-1، collagenase-3، اور MMP آرٹیکلیشن کے JNK کی مداخلت کے نفاذ کو روکنے سے چوہوں کو ہڈیوں کے کمزور ہونے سے بچایا جاتا ہے۔ شمولیت میں، RA روگجنن میں دیگر upstream MAP kinase kinases (MAPKKs) جیسے MEKK-2، MKK-4، اور MKK-7 کے بنیادی کام کا بھی ذکر کیا گیا ہے [127]۔

Epigallocatechin-3-Gallate، Magnolol، اور دیگر Polyphenols'Anti-Inflammatory Properties RA کے خلاف، بذریعہ MAPK پاتھ وے

حیاتیاتی مرکبات کو RA کے روگجنن میں کلیدی ثالث کے طور پر شناخت کیا گیا ہے، اور وہ ممکنہ علاج کے مقصد کی طرف لے جا سکتے ہیں۔ متعدد تحقیقات نے JNK کا انکشاف کیا ہے، جو کہ سوزش گٹھیا میں مشترکہ بگاڑ کا ایک اہم عنصر ہے، جسے وسیع پیمانے پر تسلیم کیا جانا ہے [128]۔

بیماری کی شدت کو کم کرنے میں ان کی افادیت کے لیے RA میں زیادہ بایو ایکٹیو مادوں کی نشاندہی کی گئی ہے، زیادہ تر TLR/MAPK سگنلنگ سسٹم کو ریگولیٹ کرنے کے ذریعے۔ بہت سے مطالعات حال ہی میں شائع ہوئے ہیں جو ظاہر کرتے ہیں کہ بایو ایکٹیو مادے TLR کی ثالثی والے MAPK سگنلنگ راستوں میں کام کر سکتے ہیں۔ LPS کی حوصلہ افزائی RAW 264.7 خلیوں میں، بایو ایکٹیو مادے جیسے tanshinone IIA اور alter naramide NF-kB، MAPK، اور TLR-4 MYD88-ثالثی راستے [129,130] کو روکتے پائے گئے۔

مزید برآں، ایسے مطالعات موجود ہیں جنہوں نے یہ ظاہر کیا ہے کہ اینٹی آرتھرٹک قدرتی پیرانو-چالکون سے ماخوذ مرکبات LPS-حوصلہ افزائی NF-kB، TLR-4، JNK، اور ERK اظہار کو کولیجن سے متاثرہ گٹھیا (CIA) چوہے کے ماڈل میں گھٹاتے ہیں۔ جیسا کہ Vivo تجربات میں اشارہ کیا گیا ہے۔ گرین ٹی پولیفینول EGCG کو IL-12 کی پیداوار کو کم کرنے اور ERK اور p38 MAPK کو ایکٹیویشن کو روک کر RA اور کچھ دیگر سوزشی بیماریوں کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ RA synovial fibroblasts میں، EGCG تھراپی نے MAPKs کی تینوں بڑی کلاسوں، بشمول ERK، p38 MAPK، اور JNK کے TNF- حوصلہ افزائی فاسفوریلیشن کو کم کیا۔ ہلدی میں کلیدی فعال جزو کرکیومین کو RA مریضوں کے پیریفرل بلڈ مونو نیوکلیئر سیلز (PBMCs) میں NK، c-Fos، اور NFATc-1 کو چالو کرنے کے دوران ERK1/2 اور p38 کو دبانے کے لیے دکھایا گیا ہے، جس میں کافی کمی ہے۔ سوزش والی سائٹوکائنز [132]۔

مزید برآں، ان وٹرو اسٹڈیز نے اشارہ کیا ہے کہ RA کے مریض MAPK سگنلنگ مالیکیولز کی کم فاسفوریلیشن دکھاتے ہیں، جو آسٹیوپوروسس اور ہڈیوں کے انحطاط کو روکتا ہے [133]۔ مزید برآں، انہوں نے یہ ظاہر کیا کہ فلوریٹن NF-kB اور MAPK کے راستوں کو روک سکتا ہے، ممکنہ طور پر T سیل ایکٹیویشن اور میکروفیج ثالثی سوزش کے چکروں کو محدود کر سکتا ہے۔ انار سے ماخوذ پولیفینول کے اینٹی آرتھرٹک اثرات، خاص طور پر پنیکلاگین (PA) اور ایلیجک ایسڈ (EA)، انسانی اوسٹیو ارتھرائٹس کونڈروسائٹس میں IL-1-حوصلہ افزائی پی38-MAPK کی ایکٹیویشن کو روک کر کارٹلیج کے انحطاط کو کم کرتے پائے گئے ہیں۔ [134]۔

خالص پولی سیکرائڈ ESP-B4، جو Ephedra sinica acidic polysaccharides کا ایک اہم جزو ہے، حال ہی میں RA پر ایک مدافعتی اثر دکھایا گیا ہے۔ Eosinophil stimulation promoter (ESP)-leukotriene B4 نے TLR-4 سگنلنگ ٹریکس اور وٹرو اور ویوو تجربات میں LPS محرک کی وجہ سے ہونے والے فاسفوریلیٹڈ MAPKs کو روکا، سوزش والی سائٹوکائنز اور ثالثوں کی پیداوار کو کم کر دیا [135]۔

میگنولول، ایک قدرتی طور پر پائے جانے والے فینولک مالیکیول، کو RA مریضوں میں اینٹی سوزش خصوصیات کے لیے دکھایا گیا ہے جس میں لیپوپولیساکرائیڈ ریسیپٹرز کے ایل پی ایس-حوصلہ افزائی TLR-4 اظہار، TLR-4-ثالثی MAPK سگنلنگ، اور اس کی پیداوار کو روکنا ہے۔ سوزش والی سائٹوکائنز [136]۔ تاہم، Triptervgium wilfordii ہک فیکٹر (TwHF) کی ثالثی miR-146ایک ضابطہ اور TwHF میں پائے جانے والے بائیو ایکٹیو مالیکیول کا صحیح طریقہ کار ابھی تک دریافت ہونا باقی ہے۔ RA میں مائکرو آر این اے کے کنٹرول میں حیاتیاتی مادوں کی اہمیت کو اس تناظر میں اجاگر کیا گیا ہے [137,138]۔ نتیجے کے طور پر، ممکنہ بائیو ایکٹیو ادویات کے ذریعے ٹارگٹڈ مائیکرو آر این اے توازن TLR/MAPK سگنلنگ اور RA میں کمی [139] میں ایک قابل عمل تکنیک ہے۔

RA میں TLR پر منحصر MAPK سگنلنگ جھرن میں متعدد بایو ایکٹو مادوں کی شمولیت کو شکل 4 میں دکھایا گیا ہے۔

شکل 4. RA میں TLR پر منحصر MAPK سگنلنگ جھرن میں متعدد بایو ایکٹو مادوں کی شمولیت۔ TLR ریسیپٹر کو اپنی طرف متوجہ کرتا ہے (MD)88 اور دیگر متعلقہ اڈاپٹر پروٹین چالو ہوتے ہیں (ERK1/2, JINK, P38)۔ MyD88-منحصر نظام سوزش کے حامی سائٹوکائنز اور مدافعتی سے متعلق دیگر جینز کے اظہار کو کنٹرول کرتا ہے، MAPK پاتھ وے کے ذریعے سگنل دیتا ہے، جس کے نتیجے میں RA میں ٹرانسکرپشن فیکٹر AP-1 کو چالو کیا جاتا ہے۔ ERK: ایکسٹرا سیلولر ریگولیٹڈ کناز؛ IRF: انٹرفیرون ریگولیٹری ٹرانسکرپشن عنصر؛ میرا D88: مائیلوڈ تفریق بنیادی ردعمل 88؛ TLRs؛ ٹول نما رسیپٹرز؛ LPSs: lipopolysaccharide ریسیپٹر؛ MAPK: mitogen-activated protein kinase؛ JINK: Jun N-terminal kinases؛ NF-kB: جوہری عنصر کپا-لائٹ چین-فعال بی خلیات کا اضافہ کرنے والا؛ miR: microRNA؛ اے پی 1: ایکٹیویٹر پروٹین ایل؛ p38: ایک MAPK۔

7.p53 RA میں آکسائڈائزنگ ایجنٹوں کے ذریعے جین کی تبدیلی

RA کی مسلسل سوزش کی پیش گوئی کی گئی ہے کہ ڈی این اے کو کافی سنگین نقصان پہنچے گا تاکہ سیل سائیکل میں p53 تبدیلیوں اور مختلف تبدیلیوں کا تعین کیا جا سکے اور نشوونما کو دبانے والی خصوصیات [140]۔ یقینی طور پر، RA synovial ٹشو کے مریضوں میں، فریکچر ڈی این اے کی پیمائش بنیادی طور پر کنٹرول کے مقابلے میں زیادہ ہوتی ہے [141]۔ مزید برآں، اعلی p53 آرٹیکلیشن ٹرانسفارمیشنز FLS کی وضاحت کرنے میں مدد کر سکتی ہیں اور ریمیٹائڈ سائنوویئل ٹشو [142] میں مشاہدہ شدہ مجموعی میں اپوپٹوس کی ناکافی تبدیلیاں۔

RA میں p53 کی شراکت کا تعین کرنے کے لیے RNA لوکیشن کے ساتھ ریفائنڈ FLS اور RA synovial ٹشو cDNA (کمپلیٹری DNA) کا تجزیہ کیا گیا۔ RA میں p53 تبدیلیاں پائی گئیں۔ ذیلی کلون اور اس کے بعد سیریز کے امتحانات کے بعد، تقریباً 40 فیصد p53 cDNA دکھایا گیا۔ اتپریورتنوں پر مشتمل کلون ریمیٹائڈ سائنویم [141] سے الگ تھلگ ہیں۔

This is thought to explain why single-stranded conformation polymorphism (SSCP)testing or standard sequencing is not sensitive enough to detect rheumatoid synovium changes [143]. Transformations normal for oxidative deamination were changed in >80 فیصد کیسز دستیاب ہیں۔ حالت میں p53 تبدیلیوں کی موجودگی اور طویل فاصلے کے کٹاؤ والے مریضوں سے FIS کلچر کی حال ہی میں تصدیق کی گئی ہے، حالانکہ نتائج مختلف ہیں۔ ایک نئی رپورٹ نے RA امریکی مریضوں کے synovium میں p53 FLS تبدیلیاں ظاہر کی ہیں [144]۔

اسی طرح p53 کی تبدیلیاں سائٹوکائنز اور میٹالوپروٹینیسز کے ریمیٹائڈ سائنویم میں زیادہ پیداوار میں مدد کر سکتی ہیں۔ اتپریورتی p53 پروٹین انٹرلییوکن 6 اور میٹالوپروٹینیس 1 کو دبانے میں ناکام رہتا ہے، p53 پروٹین کی سابقہ ​​رسائی کے لیے انکوڈنگ خصوصیات۔ مزید یہ کہ، NO کی پیداوار ترقی کرتی رہ سکتی ہے۔ TNF- اور انسولین نما عنصر نیکروٹائزیشن p53 کی ظاہری شکل کو متاثر کر سکتا ہے، ترقی کا ایک عنصر جو p53 [145,146] میں تنزلی اور اپ گریجشن میں کردار ادا کر سکتا ہے۔ جدول 1 RA کو روکنے والے پولیفینول کا خلاصہ کرتا ہے۔

8. مستقبل کی سمتیں اور نتائج

سائٹوکائن کی رہائی، انجیوجینیسیس، آسٹیوکلاسٹ سرگرمی، اور آکسیڈیٹیو تناؤ synovial جوائنٹ ٹشو میں سوزش کے عمل کا باعث بنتے ہیں اور ان سب کو RA کی ترقی اور شدت سے جوڑا گیا ہے، جس سے وہ علاج کی بہتری کے لیے تحقیق میں مثالی اہداف بنتے ہیں [3,4,43,45 48]۔ اس جائزے میں تحقیق کی گئی لٹریچر سے پتہ چلتا ہے کہ پولی فینولک مرکبات (جیسے EGCG، Butein، wogonins، resveratrol، curcumins، وغیرہ) میں بہت موثر سوزش کی خصوصیات ہیں، جو کینسر سے بچاؤ کے ایجنٹ بھی ہیں۔

بیماری میں ترمیم کرنے والی اینٹی ریمیٹک دوائیں اور جراحی کے طریقہ کار RA کے آغاز اور نتائج کو مکمل طور پر کنٹرول کرنے میں ناکام رہے ہیں، لہذا اس بیماری کے موجودہ انتظام کے متبادل کے طور پر اننو یاٹیوائی اور محفوظ مرکبات تیار کرنے کی اشد ضرورت ہے۔ پولی فینولک مرکبات میں آکسیڈیٹیو نقصان کو کنٹرول کرنے کے لیے ترجیحی انتخاب بننے کی بہت سی صلاحیتیں ہیں۔ جانوروں اور سیل ماڈلز کے ساتھ کئے گئے متعدد مطالعات کے نتائج نے RA کے عالمی انتظام میں معاون علاج کے طور پر پولیفینول کی ممکنہ تاثیر کو ظاہر کیا ہے۔ تاہم، صرف چند کلینیکل ٹرائلز کیے گئے ہیں جن میں مریضوں کی ایک چھوٹی سی تعداد شامل ہے تاکہ نتائج کو انسانوں تک پہنچانے کے امکان کا تعین کیا جا سکے، اس لیے ان کی افادیت اور حفاظتی پروفائلز [148] کا جائزہ لینے کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔

فینولک مرکبات سے بھرپور غذاؤں پر مشتمل سوزش مخالف سپلیمنٹس اور غذا تھراپی پر روک تھام پر زور دینے کا ایک طریقہ ہو سکتا ہے۔ RA کے لیے مخصوص آکسیڈیٹیو نقصان کا انتظام کرنے کے لیے Exogenous antioxidants تیزی سے اہم ہیں۔ مزید یہ کہ پولیفینول پر کیے گئے طبی مطالعات کے نتائج سازگار حفاظت اور افادیت کے پروفائلز کے ساتھ کیموپریوینٹیو مرکبات کی نشوونما کے نقطہ آغاز کی نمائندگی کر سکتے ہیں [149]۔

پولی فینولز کا جذب محدود ہے، اور ہضم شدہ پولی فینولک مرکبات مرحلہ II کے رد عمل کے ذریعے شدت سے میٹابولائز ہوتے ہیں۔ دواسازی کی ترقی کو مستقبل میں اعلی جیو دستیابی کے ساتھ ماخوذ کی ترکیب پر بھی توجہ مرکوز کرنی چاہئے [150]۔

9. نتائج

اس جائزے میں، RA میں MAPK پاتھ وے میں پولی فینولک مرکبات کے مضمرات کا ایک جائزہ پیش کیا گیا۔ حالیہ برسوں میں، RA کو کم کرنے میں پولی فینولز کی اہمیت کو ان کے اینٹی آکسیڈیٹیو اور اینٹی سوزش اثرات کی وجہ سے زیادہ سے زیادہ تسلیم کیا گیا ہے، جس سے وہ ان میں اضافہ کرتے ہیں۔ RA معاون تھراپی کے لیے امید افزا ٹولز کیونکہ RA کے نئے پیتھوفزیولوجیکل میکانزم دریافت ہو رہے ہیں۔

پولیفینول RA سے متعلقہ مالیکیولز کی ایک وسیع رینج میں ترمیم کرکے RA کی علامات کو کم کرتے ہیں، بشمول MAPK، ILs 1 اور 6، TNF-، NF-kB، JNK، ERK1/2، AP-one، اور COX-2۔ پولیفینول کی اینٹی RA افادیت کا مطالعہ بنیادی طور پر سوزش کے راستوں پر اس کے اثرات کے لحاظ سے کیا گیا ہے۔ پولیفینول اینٹی آکسیڈیٹیو، اینٹی سوزش، اور اپوپٹوٹک سرگرمیوں کی میکانکی وضاحت، جو RA روگجنک نظام کو بھی کنٹرول کرتی ہے، مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔ کلینیکل اسٹڈیز preclinical ڈیٹا کی بنیاد پر کی جا سکتی ہیں۔ TLR/MAPK نافذ کرنے کے منفی ضابطے سے وابستہ مشترکہ miRNAs کا مخصوص تبادلہ بہت سے ٹشوز یا سیل اقسام میں RA کے مستقبل کے علاج کے لیے ایک مؤثر علاج کا طریقہ ہو سکتا ہے۔ miRNA تحقیق کی بنیاد پر، مستقبل قریب میں نئے ممکنہ بائیو مارکر اور اختراعی تشخیصی طریقے تیار کیے جانے کی امید ہے۔ ان نظاموں کی بہتر تفہیم اور وضاحت جن کے بارے میں سوچا جاتا ہے کہ منفی حالات میں پولی فینول کی ضرورت ہوتی ہے طبی طور پر ان حالات کو واضح کرنے میں مدد کرے گی جہاں پولی فینول کا استعمال فائدہ مند ہوگا۔ اس کے علاوہ، اس طرح کی تحقیق نئی سوزش دوائیوں کی تخلیق میں مدد کر سکتی ہے۔ یہ پولیفینول ROS کو ختم کرنے کے لیے بے گھر کر دیے گئے ہیں۔ مزید برآں، وہ chondrocytes میں اینٹی آکسیڈینٹ کی حد بندی کا نظام شروع کرتے ہیں اور معاون پرو اشتعال انگیز سگنلنگ راستوں کو روک کر سوزش کو دباتے ہیں۔

پولیفینول کی اینٹی آکسیڈینٹ، اینٹی سوزش، اور امیونومودولنٹ خصوصیات کے باوجود، RA کے مریضوں کے لیے کوئی غذائی سفارشات نہیں ہیں۔ بہت سے پولی فینولک مرکبات ہیں، اور ان کے کیمیائی ڈھانچے ان کی حیاتیاتی سرگرمیوں کو متاثر کرتے ہیں، بشمول پروٹین ریسیپٹرز کے ساتھ مخصوص تعاملات۔ لہذا، مختلف نچوڑ سے پولی فینول پر معیار اور مقداری تجزیہ کرنا ضروری ہے۔

یہ مضمون مالیکیولز 2021, 26, 6570 سے لیا گیا ہے۔ https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules