جلد کی عمر بڑھنے میں میلاٹونن اور اس کے میٹابولائٹس کا حفاظتی کردار حصہ 2

از راہ کرم رابطہ کریںoscar.xiao@wecistanche.comمزید معلومات کے لیے

3. میلاٹونن اور خستہ

3.1 میلاٹونن کی ترکیب، میٹابولزم، اور فنکشن کا ایک جائزہ

phylogenetically قدیم مالیکیول melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) فطرت میں وسیع پیمانے پر تقسیم کیا جاتا ہے [130-132] اور تقریباً تمام جانداروں بشمول پودوں [133-136] میں بن سکتا ہے۔ میلاٹونن کو سب سے پہلے بوائین پائنل غدود میں الگ تھلگ کیا گیا تھا اور اس کی شناخت ڈرمیٹولوجسٹ آرون لرنر ایٹ ال نے کی تھی۔ 1958 [137] میں۔ لرنر، اپنے ساتھیوں کے ساتھ مل کر، میلاٹونن کی کیمیائی ساخت اور اس کے عمل کو میلانوفورس میں ہلکا کرنے والے ایجنٹ کے طور پر شناخت کرنے والا بھی پہلا شخص تھا جو میلانوسائٹ محرک ہارمون (-MSH) کا مقابلہ کرتا ہے[138]۔ تاریخی طور پر، ستنداریوں میں، اس انڈولامائن کو پائنل غدود کے ذریعے منفرد طور پر خارج کیا جاتا ہے، جو سرکیڈین ڈے نائٹ تال اور موسمی بائیو رتھمز [33,139] کے ضابطے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ پائنل سے جاری ہونے والے میلاٹونن کو دماغ کے تیسرے ویںٹرکل کے سیریبراسپائنل فلوئڈ (CSF) کے مقابلے خون میں کم ارتکاز پر ماپا جا سکتا ہے، جو آکسیڈیٹیو تناؤ کے خلاف دماغ کے محافظ کے طور پر اس کے کردار کی تجویز کرتا ہے[140,141]۔ بعد میں، میلاٹونن کی پیداوار کی ایکسٹرا اسپائنل سائٹس قائم کی گئیں۔ اس طرح، میلاٹونن متعدد پردیی ٹشوز جیسے بون میرو، ریٹینا، لینس، کوکلیا، پھیپھڑوں، جگر، گردے، لبلبہ، تھائرائیڈ غدود، خواتین کے تولیدی اعضاء اور آخر میں جلد میں بھی ترکیب کیا جاتا ہے [14,15,22,{{ 19}}]۔ درحقیقت، میلاٹونن کی ترکیب ایک کثیر مرحلہ عمل ہے جو سب سے پہلے L-Tryptophan کے ہائیڈرو آکسیلیشن سے شروع ہوتا ہے 5-hydroxy-tryptophan (5(OH)Tryptophan، جو ٹرپٹوفن ہائیڈروکسیلیس [147-149] کے ذریعے اتپریرک ہوتا ہے۔ مزید 5 (OH) ٹریپٹوفن کو سیروٹونن میں ڈیکاربوکسیلیٹ کیا جاتا ہے، جو بعد میں اینزائم ایریلاکائلامین این-ایسٹیلٹرانسفریز (AANAT) [150,151] کے ذریعے N-acetylserotonin (NAS) میں تبدیل ہو جاتا ہے۔ مزید برآں، یہ بھی پایا گیا ہے کہ سیروٹونن کو این اے ایس ٹی ایمز کے ذریعے متبادل کیا جا سکتا ہے۔ بشمول arylamine N-acetyltransferase [152-156]۔cistanche عضو تناسل کی ترقیترکیب کا آخری مرحلہ ہائیڈروکسی انڈول-او-میتھائل ٹرانسفراز (HIOMT) [157] کے ذریعے NAS کو میلاٹونن میں تبدیل کرنا ہے۔

melatonin کی سطح جگر میں یا براہ راست پردیی اعضاء [158] میں اس کی ترکیب کی جگہ پر اس کے تیز رفتار تحول کے ذریعے منظم ہوتی ہے۔ کلاسیکی ہیپاٹک میٹابولزم میں، CYP450 انزائمز (CYP1A1، CYP1A2، اور CYP1B1) گردش کرنے والے میلاٹونن کو 6-OH-melatonin [159,160] میں گرا دیتے ہیں۔ میلاٹونن کو جگر میں CYP2C19 یا CYP1A کے ذریعے NAS میں بھی ڈیمیتھلیٹ کیا جا سکتا ہے، جو ایک معمولی مائکروسومل راستے کی نمائندگی کرتا ہے [161,162]۔ متبادل انڈولک پاتھ وے کے ذریعے، میلاٹونن کو جگر کے ایریل ایکریلامائیڈز کے ذریعے 5-OH-tryptamine میں تبدیل کر دیا جاتا ہے، جو مزید monoamine oxidase A [163] کے ذریعے تباہ ہوتا ہے۔ کائنورینک پاتھ وے کے ذریعے میلاٹونن کا میٹابولزم N'-acetyl-N--formyl-5-methoxykynuramine(AFMK) کے پیرو آکسیڈیز جیسے رد عمل میں بننے سے شروع ہوتا ہے۔ مزید AFMKis کو N'-acetyl-5-methoxykynuramine(AMK)[164,165] میں بدل دیا گیا۔ مائٹوکونڈریا میں، سائٹوکوم کوکسیڈیشن کے ذریعے AFMK تک میلاتون میٹابولزم کا ایک اضافی راستہ بھی بیان کیا گیا ہے [166]۔ جلد یا جلد کے خلیات میں، میلاٹونن اپنے 6-ہائیڈرو آکسیلیشن کے ذریعے، انڈولک اور کائنورینک پاتھ وے کے ذریعے، اور UVB، UVA، اور رد عمل آکسیجن پرجاتیوں کے ذریعے فوٹو ٹرانسفارمیشن سمیت غیر انزیمیٹک عمل کے ذریعے میٹابولائز ہوتا ہے [{{32} }] epidermis میں melatonin میٹابولزم کی اہم مصنوعات 6-hydroxymelatonin, AFMK, AMK, 5-methoxytryptamine, 5-methoxytryptophol, اور 2-hydroxymelatonin ہیں۔ یہ مصنوعات ایپیڈرمس میں قابل شناخت ارتکاز میں جمع ہوتی ہیں [170,171]۔

مزید جاننے کے لیے براہ کرم یہاں کلک کریں۔

ارتقاء کے دوران میلاٹونن کی وسیع پیمانے پر تقسیم نے اسے ایک اہم ملٹی فنکشنل ہارمون بنا دیا ہے، جس میں قابل ذکر ضروری افعال ہیں [34,172]۔ میلاٹونن کے پیچیدہ عمل میں سرکیڈین کلاک، ایک نیورو ٹرانسمیٹر اور ہارمون، ایک میٹابولک ماڈیولیٹر، اور سیل کے ردعمل اور سائٹوکائن کے اخراج میں ترمیم کرنے والے کے طور پر اس کا کام شامل ہے [173-177]۔ یہ بہت سے پردیی اعضاء [174,178] کے افعال کو بھی منظم کرتا ہے اور oncostatin [179-184] اور عمر بڑھانے کی صلاحیت [48,185] کا استعمال کرتا ہے۔ قلبی، اینڈوکرائن، تولیدی، اور مدافعتی نظام پر میلاٹونن کے بہت سے ریگولیٹری اثرات مخصوص میلاٹونن 1 (MT1) اور MT2 جھلی کے رسیپٹرز [19,186] کے ذریعے ثالثی کیے جاتے ہیں۔ میلاٹونن، MT1 اور MT2 کے ساتھ بات چیت کرتے ہوئے، وزن میں اضافے کو محدود کرنے کے لیے پایا گیا ہے [176,187,188]۔ میلاٹونن ایڈیپوجینک تفریق کو روک سکتا ہے اور وٹامن ڈی کے ساتھ مل کر ایڈیپوز سے حاصل شدہ اسٹیم سیلز (ADSCs) میں ایڈیپوجینیسیس کے منفی ضابطے کو ظاہر کرتا ہے۔ حال ہی میں یہ پایا گیا ہے کہ میلاٹونن نے مخصوص ایڈیپوجینیسیس آرکیسٹریٹنگ جینوں کی نقل کو نمایاں طور پر روکا ہے، جیسے کہ aP2 اور peroxisome proliferator-activated receptor （PPAR-7） کے ساتھ ساتھ adipocyte-specific genes بشمول lipoprotein اور acyl(Lipase) -CoA thioesterase 2(ACOT2)۔ مزید برآں، میلاٹونن اور وٹامن ڈی ایپی جینیٹک ریگولیٹری جینز جیسے ہسٹون ڈیسیٹیلیز 1 (HDAC1)، SIRT1، اور SIRT2 [189] کے اپ ریگولیشن کے ذریعے ADSCs کو ماڈیول کر سکتے ہیں۔

میلاٹونن ایسٹروجن [190] کے اثرات کو بھی روک سکتا ہے اور کارڈیو پروٹیکٹو [191,192] اور اینٹی کنولسینٹ سرگرمی [193] کو ظاہر کرتا ہے۔cistanche سالسا فوائدMT1 اور MT2 ماحولیاتی تناؤ، عمر بڑھنے اور کینسر پیدا ہونے سے جلد کے تحفظ کے لیے بھی اہم ہیں [179,194]۔ مزید برآں، اکثر میلاٹونن کی سطح کینسر کی نشوونما کے بڑھتے ہوئے خطرے کے ساتھ الٹا تعلق رکھتی ہے۔ قابل غور بات یہ ہے کہ میلاٹونن ریسیپٹرز کی رکاوٹ p53-ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے ردعمل کو خراب کر سکتی ہے [195]۔ میلاٹونن کی اینٹی آکسیڈینٹ صلاحیت بالواسطہ رسیپٹر ثالثی کی کارروائی کو ریلے کرتی ہے، ممکنہ طور پر اینٹی آکسیڈینٹ انزائمز، SIRT3، اور دیگر [43,196] کے محرک سے۔ میلاٹونن غیر رسیپٹر ثالثی میکانزم کے ذریعے بھی کام کرتا ہے جیسے آکسیڈیٹیو تناؤ کا مقابلہ کرنے کے لیے مختلف قسم کے رد عمل کی انواع (ROS اور RNS دونوں) کی براہ راست صفائی[39,41,130,197-199]۔ اس کی اعلی اینٹی آکسیڈینٹ صلاحیت کے علاوہ، رسیپٹر سے آزادانہ طور پر، میلاٹونن ایک مائٹوکونڈریل محافظ [200] اور اینٹی سوزش ایجنٹ [201] کے طور پر کام کرتا ہے۔ میلاٹونن کی کچھ حفاظتی خصوصیات اس کے کائنورینک میٹابولائٹس AFMK اور AMK [178,202,203] کے ساتھ مشترک ہیں۔

3.2 نظامی عمر بڑھنے میں میلاتون کا حفاظتی کردار

"عمر بڑھنے کے آزاد بنیاد پرست نظریہ" پر 50 سالوں سے بحث کی جارہی ہے [204-206]۔ سب سیلولر سطح پر، مائٹوکونڈریا انتہائی رد عمل اور تباہ کن پرجاتیوں جیسے پیروکسی نائٹریٹ اور ہائیڈروکسیل ریڈیکل [207] کی نسل کا بڑا ذریعہ ہیں۔ ان کی ضرورت سے زیادہ پیداوار، جس کے نتیجے میں مائٹوکونڈریل آکسیڈیٹیو تناؤ اور ایم ٹی ڈی این اے اتپریورتنوں میں اضافہ ہوتا ہے، انسانی عمر بڑھنے اور عمر سے متعلق پیتھالوجیز [208-210] کے ساتھ ہوتا ہے۔ مائٹوکونڈریا کے باہر کچھ انٹرا سیلولر انزائمز (جیسے xanthine oxidase، monoamine oxidase، NADPH oxidases) بھی بڑھتی عمر کے ساتھ ROS کی پیداوار کو متاثر کرتے ہیں [211-213]۔ مائٹوکونڈریل ریڈوکس توازن میں خلل سیلولر سنسنی کو فروغ دیتا ہے اور اس طرح مائٹوکونڈریا کی خرابی عمر بڑھنے کی شرح کا تعین کرتی ہے [214]۔ حال ہی میں، یہ سوچا گیا ہے کہ زیادہ تر mtDNA اتپریورتنوں کی وجہ mtDNA پولیمریز [215] کی نقل کی غلطیوں سے ہوتی ہے۔ عمر بڑھنے کے دوران، ایم ٹی ڈی این اے کی نقل تیار کرنے والی مشینری میں اس طرح کے نقائص اور ان کی مرمت کی ناکامی مزید مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن اور آکسیڈیٹیو نقصان میں اضافے کے ساتھ تغیرات کے جمع ہونے کا سبب بن سکتی ہے۔

Cistanche بڑھاپے کو روک سکتا ہے۔

چونکہ عمر بڑھنے کے دوران مائٹوکونڈریا میں فری ریڈیکلز وافر مقدار میں پیدا ہوتے ہیں، اس لیے وہ مالیکیول جو ان کی مائٹوکونڈریل پیداوار کو کم کرتے ہیں یا انہیں سم ربائی کرتے ہیں، نظامی عمر بڑھنے کی رفتار کو سست کر سکتے ہیں۔ میلاٹونن ایک ایسا مالیکیول ہے، اور عمر بڑھنے میں اس کا کردار پچھلے 20 سالوں میں بہت سے سائنسدانوں کی توجہ کا مرکز رہا ہے [42,216-218]۔ یہ پایا گیا کہ نوجوان چوہوں کی جراحی پائنیالیکٹومی کے نتیجے میں سرکیڈین رکاوٹ کی وجہ سے متعدد ٹشوز میں تیز آکسیڈیٹیو نقصان ہوا، اور میلاٹونن کی کمی والے جانوروں میں زیادہ تیزی سے [219]۔

جبکہ غیر فعال مائٹوکونڈریا عمر بڑھنے کے عمل میں حصہ ڈالتا ہے [220]، میلاٹونن زیادہ سے زیادہ مائٹوکونڈریل فزیالوجی [42,221,222] کو برقرار رکھ سکتا ہے۔ میلاٹونن کا ارتکاز مائٹوکونڈریا میں دوسرے سیلولر آرگنیلز کے مقابلے میں اعلیٰ سطح پر پایا جاتا ہے، جو مائٹوکونڈریل عمل میں شامل مائٹوکونڈریل ٹارگٹڈ مالیکیول کے طور پر اس کے اہم کردار کی تجویز کرتا ہے [42,200]۔cistanche tubulosa dosage redditمائٹوکونڈریل سطح پر اس انڈولک ہارمون کے متعدد فائدہ مند حفاظتی اقدامات اچھی طرح سے دستاویزی ہیں [223]۔ میلاٹونن عمر سے متعلق آکسیڈیٹیو تناؤ کو براہ راست ROS/RNS [41,224] کو صاف کرکے اور مائٹوکونڈریا میں واقع سپر آکسائیڈ ڈسمیوٹیز (SOD2) [225] کی بالواسطہ ایکٹیویشن کے ذریعے محدود کر سکتا ہے۔ مائٹوکونڈریا کے مقامی SIRT3 کے محرک کے ذریعے، میلاٹونن SOD2 کو ختم کرنے اور فعال کرنے کا اشارہ کرتا ہے۔ میلاٹونن کے ذریعہ SIRT3/SOD2 سگنلنگ پاتھ وے میں شامل اینٹی آکسیڈینٹ انزائمز کو چالو کرنا مائٹوکونڈریل آکسیڈیٹیو نقصان اور سائٹوکوم سی کی رہائی کو کم کرتا ہے، اس طرح مائٹوکونڈریا سے متعلق اپوپٹوسس کو کم کرتا ہے [196,226]۔ درحقیقت، میلاٹونن زیادہ سے زیادہ مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت کو برقرار رکھتا ہے اور مائٹوکونڈریل فنکشن کو نہ صرف آزاد ریڈیکلز کو بجھانے کے ذریعے محفوظ رکھتا ہے حرکیات [228]۔

عام طور پر، میلاٹونن سیاق و سباق پر منحصر فیشن [201,229,230] میں پرو اور اینٹی سوزش دونوں مالیکیولز کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ عمر بڑھنے میں، میلاٹونن ترجیحی طور پر بڑھاپے سے متعلق کم درجے کی سوزش پر سوزش کے خلاف کارروائیاں کرتا ہے۔ میلاٹونن SIRT1 کو متحرک کرتا ہے، اور ان کی سوزش کی سرگرمیاں عمر بڑھنے کے عمل کے دوران اوورلیپ ہوجاتی ہیں [231]۔ SIRT1، ایک ایپی جینیٹک ایجنگ ریگولیٹر کے طور پر کام کرتا ہے، TLR4 کو ڈاون ریگولیٹ کرکے سوزش کو کم کرتا ہے، جو NF-kB سگنلنگ پاتھ وے [229] کے ذریعے پرو آکسیڈینٹ اثرات میں ثالثی کرتا ہے۔ میلاٹونن، TLR-4 یا ٹول ریسیپٹر سے وابستہ ایکٹیویٹر آف انٹرفیرون (TRIF) کی روک تھام کے ذریعے، TNF، IL-1، IL{{22} جیسے کئی سوزش والی سائٹوکائنز کے اخراج کو روک سکتا ہے۔ }، اور IL-8 [232,233]۔

خلاصہ کرنے کے لیے، میلاٹونن، آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کرنے، مائٹوکونڈریل افعال کی حفاظت، مدافعتی نظام کو ماڈیول کرنے، سوزش کو کم کرنے، سرکیڈین تال کے طول و عرض کو بڑھانے، اور نیورو پروٹیکشن کو ظاہر کرنے کی اپنی صلاحیت کے ساتھ، فائدہ مند طور پر بڑھاپے کے عمل کو روکتا ہے [61,2} ]

4. میلاٹونن، اس کی میٹابولائٹس اور جلد کی عمر بڑھنے کا عمل

میلاتون جلد میں ترکیب اور میٹابولائز ہوتا ہے۔ ممالیہ کی جلد کی NAS کے ذریعے serotonin سے melatonin کی ترکیب کرنے کی صلاحیت پہلی بار 1996 [241] میں شائع ہوئی تھی۔ فالو اپ اسٹڈیز نے اس بات کا ثبوت فراہم کیا ہے کہ انسانی جلد، نیز نارمل کیراٹینوسائٹس، میلانوسائٹس، اور میلانوما خلیے، endogenously melatonin [13-15,22,242] پیدا کر سکتے ہیں۔ مزید برآں، جلد کے خلیے ٹرپٹوفن کو سیروٹونن میں اور بالآخر میلاٹونن میں تبدیل کرنے کے لیے ضروری خامروں کا اظہار کرتے ہیں، جیسے ٹرپٹوفن ہائیڈروکسیلیس (TPH1—-تمام جلد کے خلیے؛ TPH2—میلانوسائٹس اور ڈرمل فائبرو بلاسٹس) acetyltransferase (SNAT) اور NAT [154,155]، اور HIOMT/N-acetylserotonin-methyltransferase (NASM) [13,14]۔ Cutaneous serotonin کو AANAT اور NAT [13,152,156] دونوں کے ذریعہ NAS میں acetylated کیا جا سکتا ہے۔ بالوں کے پٹک میلاٹونن بھی پیدا کرتے ہیں اور اس کے فعال رسیپٹرز کا اظہار کرتے ہیں [244]۔ حال ہی میں، انسانی ایپیڈرمس میں میلاٹونن اور اس کے میٹابولائٹس کی مقدار کو مائع کرومیٹوگرافی-ماس اسپیکٹومیٹری (LC-MS) [170,171] کے ذریعے درست کیا گیا۔cistanche แอมเวย์epidermal melatonin کی سطح نسل، جنس اور عمر کے لحاظ سے مختلف ہوتی ہے۔ Kim et al. نے افریقی امریکیوں اور بوڑھے کاکیشینوں میں میلاٹونن کی سب سے زیادہ مقدار کی پیمائش کی۔ اس کے کائنورینک میٹابولائٹ AFMK کی سطح کاکیشین مردوں میں نمایاں طور پر زیادہ تھی، جبکہ AMK نے افریقی امریکیوں میں کاکیشین [171] کے مقابلے میں زیادہ حراستی کا مظاہرہ کیا۔ ایپیڈرمس میں AMK کا جمع ہونا AFMK کی AMK میں جلد کی تبدیلی کی تجویز کرتا ہے۔

جلد میں میلاٹونن vivo میں انڈولک اور کائنورینک راستوں کے ذریعے تیزی سے میٹابولزم سے گزرتا ہے، جس میں 6-ہائیڈروکسیمیلاٹونن ایک اہم میٹابولائٹ ہے [168,169]۔ درحقیقت، میلاٹونن کے تمام میٹابولائٹس، بشمول فائنل کائنورینک میٹابولائٹس AFMK اور AMK، ایپیڈرمل خلیوں میں موجود ہیں اور ممکنہ طور پر ان کے مائٹوکونڈریل افعال کو متاثر کر سکتے ہیں [35,245]۔ UVB میں انسانی جلد کی نمائش میلاٹونن میٹابولزم کو آمادہ کر سکتی ہے، جس سے انسانی کیراٹینوسائٹس [167,169] میں اینٹی آکسیڈینٹ میٹابولائٹس AFMK اور AMK پیدا ہوتا ہے۔ تصویر کی حوصلہ افزائی میلاٹونن میٹابولائٹس مزید ایک بہت طاقتور اینٹی آکسیڈیٹیو جھرن کی تشکیل کرتی ہے۔ اس جھرن کو جلد کے melatoninergic anti-oxidative system (MAS) کے طور پر بیان کیا گیا ہے [13,167]۔ میلاٹونن اور اس کے میٹابولائٹس جلد کے بہت سے افعال کے ریگولیشن کے لیے ضروری ہیں، بشمول جلد کے پگمنٹری [13,246]، ایڈنیکسل [244,247,248]، رکاوٹ [23,40,168]، اور مدافعتی [173| افعال. وہ جلد کو بیرونی اور اندرونی توہین سے بھی بچاتے ہیں (شکل 2) اور میلانوما خلیوں میں آنکوسٹیٹین کی صلاحیت رکھتے ہیں [180,249]۔ melatonin کے برعکس، AMK tyrosinase کی سرگرمی کو روکتا نہیں ہے اور melanogenesis [170] پر کوئی خاص اثر نہیں رکھتا ہے۔ میلاٹونن کے کچھ لیکن تمام فینوٹائپک اثرات جھلی سے منسلک G-پروٹین-کپل MT1 اور MT2 ریسیپٹرز کے ساتھ تعامل کے ذریعے ثالثی نہیں ہوتے ہیں۔ MT1 میں بڑے پیمانے پر لوکلائزیشن ہے، بنیادی طور پر epidermis (stratum granulosum، stratum spinosum، بالوں کے follicles کے اوپری اور اندرونی جڑوں کی میان) epidermal خلیات [13,244]. بالوں کے follicles میں MT2 کا اظہار انہیں melatonin [248] کے ذریعے بالوں کی نشوونما کے لیے ممکنہ ہدف بناتا ہے۔" MT3 ریسیپٹرز" کیراٹینوسائٹس، میلانوسائٹس اور فائبرو بلاسٹس میں بھی پائے گئے ہیں۔ تاہم، ان کے کردار کی وضاحت کی ضرورت ہے [179]۔ نیوکلیئر ریٹینوک آرفن ریسیپٹر (رورا) کو جلد کے خلیوں میں ظاہر کیا گیا ہے لیکن یہ میلاٹونن کے لیے رسیپٹر نہیں ہے، جس کی شناخت اسٹیرولز اور سیکوسٹیرائڈز [250,251] کے لیے ایک رسیپٹر کے طور پر کی جاتی ہے۔ مائٹوکونڈریل افعال کا میلاٹونن ریگولیشن بنیادی طور پر رسیپٹر سے آزاد ہے اور اس کے لیے اعلیٰ ارتکاز کی ضرورت ہوتی ہے جسے سائٹ پر موثر پیداوار اور/یا ٹاپیکل میلاٹونن کے استعمال سے حاصل کیا جا سکتا ہے۔

4.2 تصویر کشی کی توجہ میں میلاٹونن اور اس کے میٹابولائٹس کا کردار

اگرچہ جلد میں آکسیڈیٹیو تناؤ کا مقابلہ کرنے کے لیے ایک اچھی طرح سے لیس طاقتور اینٹی آکسیڈینٹ نظام موجود ہے، لیکن اس کی ضرورت سے زیادہ ROS کی پیداوار کے ساتھ UVR کا دائمی نمائش جلد کے اینڈوجینس اینٹی آکسیڈینٹ دفاع پر قابو پا سکتا ہے، جس کے نتیجے میں فوٹو گرافی کے نام سے جانے والے عمل میں نقصان اور قبل از وقت عمر بڑھ جاتی ہے۔ میلاٹونن حفاظتی مالیکیولز میں سے ایک ہے جو جلد کے خلیوں کے مائٹوکونڈریا میں اعلی ارتکاز پر بائیو سنتھیسائز کیا جاتا ہے تاکہ الیکٹران کے عطیہ کے ذریعہ ROS اور نائٹروسیلیشن رد عمل [199,252,253] کے ذریعہ ROS کو ناکارہ بنا سکے۔ میلاٹونن ریڈیکل اجتناب [228,254] ​​کہلانے والے عمل میں سپر آکسائیڈ اینون ریڈیکل (O,·) کو کم کرکے انتہائی رد عمل والے آزاد ریڈیکلز کی تشکیل کو روک سکتا ہے۔ میلاٹونن کا مقامی فائدہ مائٹوکونڈریا میں وافر مقدار میں بننے والے زہریلے فری ریڈیکلز کو فوری طور پر ختم کرنے کی صلاحیت کو بڑھاتا ہے، خاص طور پر UVA بلکہ UVB شعاع ریزی [198,245] کے ذریعے بھی۔ میلاٹونن اضافی طور پر انزائمز کو بھی متحرک کر سکتا ہے جو کمزور رد عمل والے ROS [130,255] کو کم کرنے کے قابل ہوتے ہیں یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ سب سے زیادہ نقصان دہ پرجاتیوں (ہائیڈروکسائل ریڈیکلز اور پیروکسینائٹریٹ) کو انزائمز کے ذریعے انحطاط نہیں کیا جاتا ہے۔ ان کو صرف میلاٹونن [256-258] جیسے براہ راست انتہائی موثر سکیوینجر کے ذریعے ہی ہٹایا جا سکتا ہے۔ ہائیڈروکسیل ریڈیکل کے ساتھ میلاٹونن کا رد عمل 2-OH-melatonin اور 4-OH-melatonin کی تشکیل شروع کرتا ہے، جو مزید AFMK میں میٹابولائز ہوتے ہیں اور arylamine formamidase یا catalase کے ذریعے AMK[196,202]۔ مؤثر زہریلا ریڈیکل سکیوینگنگ ROS سے پیدا ہونے والے آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کرنے میں ثالثی کرتا ہے۔

عام اور ذیابیطس کے شکار انسانی ڈرمل فائبرو بلاسٹس میں، میلاٹونن SOD، catalase (CAT)، اور glutathione peroxidase (GPx)، اور glutathione (GSH) کی پیداوار کو فروغ دے سکتا ہے [259]۔ درحقیقت، MT1/MT2 کو چالو کرنے کے ذریعے، میلاٹونن شعاع زدہ خلیوں میں اینٹی آکسیڈینٹ جینز کے اظہار کو منظم کرتا ہے[43,245,260]۔

فیز-2 اینٹی آکسیڈینٹ انزائمز کو چالو کرنے کے سلسلے میں میلاٹونن کے بالواسطہ اینٹی آکسیڈینٹ عمل کا مالیکیولر میکانزم حال ہی میں UV سے بے نقاب انسانی keratinocytes [254] اور UVB سے علاج شدہ میلانوسائٹس [194] میں قائم ہوا ہے۔ یہ پایا گیا کہ میلاٹونن نے NRF2 اظہار کو متحرک کیا اور نیوکلئس میں اس کی نقل مکانی کی حوصلہ افزائی کی، جس کے نتیجے میں Y-glutamylcysteine ​​synthetase (y-GCS)، heme oxygenase-1 (HO-1 سمیت اس کے ہدف کے خامروں کے جین کے اظہار کو بڑھایا گیا۔ )، اور NADPHquinone dehydrogenase-1 (NQO1) [254]۔ melatonin/NRF2-منحصر راستے کی طرف سے اپ-ریگولیشن UVB-حوصلہ افزائی آکسیڈیٹیو تناؤ کے خلاف keratinocytes اور melanocytes دونوں کے بلند اینٹی آکسیڈینٹ ردعمل کی حمایت کرتا ہے۔ مزید یہ کہ Nrf2 ایکٹیویشن کھوپڑی کے بالوں کی نشوونما کو آکسیڈیٹیو نقصان سے بچاتا ہے۔ ]کتنا cistanche لینا ہے؟میلاٹونن کی UVA/UVB کی حوصلہ افزائی کی تبدیلیوں کو کم کرنے اور مزید فوٹو ڈیمیج کو روکنے کی صلاحیت بھی فائبرو بلاسٹس (شکل 3) [262,263] میں ظاہر کی گئی ہے۔ اس کے علاوہ، یہ پایا گیا کہ میلاٹونن 8-ہائیڈروکسی-2'-ڈی آکسیگوانوسین (8-OHdG)-مثبت خلیوں کی تعداد کو کم کر سکتا ہے، جو آکسیڈیٹیو ڈی این اے کو نقصان پہنچانے کا نشان ہے [23,260]۔ اس طرح، ایک وسیع اسپیکٹرم اینٹی آکسیڈینٹ اور ایمفیفیلک مالیکیول ہونے کی وجہ سے، میلاٹونن جھلیوں میں گھس سکتا ہے اور UVR-حوصلہ افزائی لپڈ پیرو آکسیڈیشن، پروٹین آکسیڈیشن، اور مائٹوکونڈریل اور ڈی این اے آکسیڈیٹیو نقصان کو بھی کم کر سکتا ہے [23,35,37,41, A426]۔ میلاٹونن کی دوسری حفاظتی صلاحیت مائٹوکونڈریل اے ٹی پی ترکیب، پلازما جھلی کی صلاحیت، اور انسانی کیراٹینوسائٹس [46,254,265 میں پی ایچ میں UVR کی حوصلہ افزائی کی تبدیلیوں کا مقابلہ کرنا ہے۔

اہم بات یہ ہے کہ دیگر اینٹی آکسیڈنٹس کے مقابلے میں میلاٹونن ایک فائدہ رکھتا ہے، کیونکہ میلاٹونن نہ صرف ایک طاقتور اینٹی آکسیڈینٹ کی صلاحیت رکھتا ہے بلکہ اس کے زیادہ تر میٹابولائٹس بھی اینٹی آکسیڈینٹ ہوتے ہیں [168,202]۔ جبکہ کلاسیکی اینٹی آکسیڈینٹ (وٹامن C اور E) ایک ہی ریڈیکل کو ختم کرتے ہیں، میلاٹونن کا اینٹی آکسیڈینٹ جھرن بہت سے زہریلے ریڈیکلز کو ختم کرتا ہے۔ مزید یہ کہ، جمع ہونے والے شواہد مائٹوکونڈریا میں میلاٹونن اور این اے ایس کے درمیان باہمی تعامل کی حمایت کرتے ہیں جو سم ربائی کے عمل کو بڑھاتا ہے [169,178,245]۔ اس کے علاوہ، melatonin cytochrome Cin mitochondria [159] کو چالو کرتا ہے، جو ممکنہ طور پر حتمی کائنورینک میٹابولائٹس کی تشکیل میں ثالثی کرتا ہے، جو خود میلاٹونن [202,203,266] سے بھی بہتر فری ریڈیکل اسکیوینجرز ہیں۔ AFMK اور AMK غیر انزیمیٹک طور پر پیدا ہوتے ہیں جلد میں جمع ہوسکتے ہیں [243]۔ تاہم، AMK آکسیکرن اور آر این ایس کے ساتھ تعامل کے ذریعے بہت تیزی سے غائب ہو سکتا ہے [169]۔

میلاٹونن اور اس کے مشتقات (6-ہائیڈروکسیمیلاٹونن، NAS، AFMK، AMK، اور 5-methoxytryptamine) keratinocytes اور melanocytes کو UVB کی حوصلہ افزائی سیل کے نقصان [23,37,194] سے بچانے کی صلاحیت رکھتے ہیں۔ وہ نہ صرف CPDs اور 6-4 pyrimidine-pyrimidone photo products کی تشکیل کو کم کرتے ہیں بلکہ UVB کے ذریعے خراب ہونے والے DNA کی مرمت کو بھی متاثر کرتے ہیں۔ یہ ثابت کیا گیا ہے کہ میلاٹونن اور اے ایف ایم کے کا ٹاپیکل استعمال ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور انسانی اور پورکین جلد کے ایکس ویوو میں اپوپٹوسس کو روک سکتا ہے[47]۔ مزید برآں، میلاٹونن کے ساتھ مکمل موٹائی والی جلد اور نارمل انسانی کیریٹنوسائٹس کے پہلے سے انکیوبیشن نے UVB ثالثی سوزش اور اپوپٹوٹک اثر کو دبا دیا، جیسا کہ گرمی کے جھٹکے پروٹین 70 اظہار سے ماپا جاتا ہے، پرو انفلامیٹری سائٹوکائنز (IL-1، I) کا اظہار۔ -6)، اور پرو اپوپٹوٹک پروٹین کیسپیس-3[267]۔ بہت سے طبی مطالعات میں مقامی طور پر زیر انتظام میلاٹونن کی فوٹو پروٹیکٹو صلاحیت کو دکھایا گیا ہے۔ اس طرح، سورج کی نمائش سے پہلے اور بعد میں exogenous melatonin کے ساتھ جلد کا علاج UVR-حوصلہ افزائی erythema اور آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کرتا ہے[268]۔ اس کا اثر زیادہ ہوتا ہے جب میلاٹونن کریم کا جلد پر استعمال UVB کی نمائش سے پہلے ہوتا ہے [269]۔ میلاٹونن کے ساتھ اضافی سن اسکرینز جلد کی تصویر کشی اور فوٹو کارسنوجنیسیس [270] کو روکنے کے لیے استعمال کی جا سکتی ہیں۔ میلاٹونن کے ایک ممکنہ اینٹی شیکن میکانزم کا مطالعہ سنگ ہون کم کے گروپ نے کیا تھا [44]۔ انہوں نے پایا کہ میلاٹونن، ROS کی پیداوار کو کم کرکے، MMP-1 اظہار کو کم کرتا ہے اور UVB کے سامنے آنے والے HaCaT keratinocytes میں کولیجن XVII اظہار میں اضافہ کرتا ہے۔ مزید برآں، اسی مطالعے میں میلاٹونن کو UVB شعاع ریزی کے 8 ہفتوں بعد بالوں والے چوہوں کی جلد پر ٹرانسپائیڈرمل پانی کے نقصان (TEWL) کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا تھا [44]۔ ایک طبی مطالعہ نے بھی چہرے کی لالی اور جھریوں میں نمایاں کمی کا مظاہرہ کیا، اور میلاٹونن، وٹامن سی (لیپوفیلک اور نان آکسیڈائزیبل فارم)، اور پولیفینول کمپاؤنڈ (باکوچیول) کے نائٹ سیرم کے امتزاج کا استعمال کرکے ایپیڈرمل بیریئر فنکشن میں بہتری کا مظاہرہ کیا۔ ریٹینول جیسی خصوصیات[271]۔ مزید برآں، میلاٹونن پر مشتمل ایک ہی رات کے سیرم کو وٹرو میں keratinocytes میں filaggrin کی سطح کو بڑھانے اور dermal fibroblasts میں collagen I اور III کے ساتھ ساتھ UV سے بے نقاب جلد ex vivo میں apoptotic سنبرن خلیوں کی تشکیل کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔[272 ] مندرجہ بالا نتائج میلاٹونن کی ایک وسیع رینج فوٹو پروٹیکٹر کے طور پر کلینیکل صلاحیت کی تصدیق کرتے ہیں جو جلد کی جلد کی عمر سے پہلے کی عمر کو کم کرنے اور فوٹو ایجڈ جلد کے نشانات کی بہتری پر بہت اچھا اثر ڈال سکتا ہے [147,274]۔

4.3 میلاٹونن اور اس کے میٹابولائٹس کا کردار آلودگی کی وجہ سے جلد کی عمر بڑھنے کے عمل میں

ماحولیاتی فضائی آلودگی زیادہ ROS پیدا کرنے کی وجہ سے مائٹوکونڈریل dysfunction اور آکسیڈیٹیو نقصان کو فروغ دیتی ہے، جس کے نتیجے میں جلد اور جلد کے کینسر [107,108] میں وقت سے پہلے ہی عمر بڑھ جاتی ہے۔ میلاٹونن مائٹوکونڈریل فنکشن کو بحال کر سکتا ہے اور مائٹوکونڈریل ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھ سکتا ہے [275]۔ یہ خلیے کی جھلیوں کو عبور کرکے مائٹوکونڈریا تک پہنچ سکتا ہے، اور اسے مائٹوکونڈریا میں بھی ترکیب کیا جاسکتا ہے۔ مائٹوکونڈریا میں میلاٹونن کی زیادہ مقدار (بنیادی طور پر تیار کردہ یا خارجی طور پر لاگو) آکسیڈیٹیو نقصان کو کم کر سکتی ہے، مائٹوکونڈریل سانس کو محفوظ رکھ سکتی ہے، مائٹوکونڈریا سے متعلق اپوپٹوسس کو محدود کر سکتی ہے، مائٹوکونڈریا کی جھلی کی صلاحیت اور اے ٹی پی کی پیداوار میں اضافہ کر سکتی ہے، اور مائٹوکونڈریا کے بائیو ہینڈیا کو نقصان پہنچا سکتی ہے۔ یہ تجویز کیا گیا ہے کہ SIRT1، جو میلاٹونن کے ذریعے بھی متحرک ہو سکتا ہے، آلودگی سے متعلق جلد کی عمر سے پہلے کی عمر کے خلاف ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔ SIRT1 کا اپ ریگولیشن کولیجن کی خرابی میں ملوث MMP-1 اور MMP-3 کو کم کر سکتا ہے، اور یہ NF-k سگنلنگ کی روک تھام کے ذریعے سوزش کو کم کر سکتا ہے[127]۔

پولی سائکلک آرومیٹک ہائیڈرو کاربن اور بھاری دھاتوں کے آمیزے کے سامنے آنے والی جلد کے ایکسپلانٹس پر میلاٹونن، کارنوسین، اور ہیلیکریسم ایٹالیکم ایکسٹریکٹ پر مشتمل کریموں کا استعمال جلد کے نقصان اور جلن میں کمی کا باعث بنتا ہے [276]۔ مطالعہ نے آلودگی سے چلنے والے ٹرانسکرپشن فیکٹر ایرل ہائیڈرو کاربن ریسیپٹرز (AhR) اور میلاٹونن سے علاج شدہ ایکسپلانٹس میں ٹائپ I کولیجن میں نمایاں کمی کا مظاہرہ کیا۔

لہذا، جلد کی دیکھ بھال کرنے والی مصنوعات جس میں میلاٹونین ہوتا ہے وہ شہری آلودگیوں، بھاری دھاتوں اور سگریٹ کے دھوئیں کی وجہ سے جلد کی قبل از وقت عمر بڑھنے کی روک تھام کے لیے ایک حقیقی "ہتھیار" ثابت ہو گا [277]۔

جلد کی عمر بڑھنے کے قدرتی عمل کو تبدیل کرنے میں میلاٹونن کا ممکنہ کردار

جلد کی صحت مند عمر ایک پیچیدہ کثیر الجہتی عمل ہے جو آکسیڈیٹیو ماحول سے بڑھ سکتی ہے۔ بڑھتی عمر کے ساتھ، جلد کی میلاٹونن پیدا کرنے کی صلاحیت، جو کہ براہ راست اور بالواسطہ طور پر کام کرنے والا اہم اینٹی آکسیڈینٹ ہے، کم ہو جاتا ہے، اس طرح اینڈوجینس حفاظتی MAS میں کمی کا باعث بنتا ہے۔ عمر کے ساتھ میلاٹونن کی سطح میں کمی سرکیڈین تال کی بے ضابطگی کے ساتھ ہے۔ مزید برآں، MTL ریسیپٹرز میں عمر پر منحصر کمی عمر رسیدہ انسانی فائبرو بلاسٹس [278] میں پائی جاتی ہے۔ MT1 ریسیپٹرز میں کمی کے ساتھ ساتھ میلاٹونن کی سطح میں کمی کا نتیجہ جلد کے سیلولر نقصان اور عمر بڑھنے کے فینوٹائپیکل علامات میں ہوتا ہے۔

لہذا، exogenous melatonin کی انتظامیہ ایک اچھی انسداد عمر رسیدہ حکمت عملی ہوگی۔ زبانی طور پر اضافی میلاٹونن خون میں کم سطح پر ظاہر ہوتا ہے کیونکہ جگر میں نمایاں فرسٹ پاس انحطاط کی وجہ سے، اس طرح جلد تک رسائی محدود ہوتی ہے [14]۔ بنیادی طور پر لاگو میلاٹونن سٹریٹم کورنیئم میں گھس سکتا ہے اور اس کی الگ لپوفیلک کیمیائی ساخت کی وجہ سے وہاں ایک ڈپو بنا سکتا ہے [279]۔ جلد پر میلاٹونن کا اطلاق عمر بڑھنے کے عمل کو روکنے اور جلد کی عمر بڑھنے کے نشانات کو کم کرنے کے لیے ایک بہت اچھا آپشن ہے۔ میلاٹونن کا جلد پر استعمال عمر بڑھنے کے طبی علامات (جھریاں، TEWL، ہائیڈریشن، جلد کا کھردرا پن، جھل جانا، وغیرہ) کو بہتر بنانے کا ایک مؤثر اور محفوظ طریقہ ہے[186]۔ طبی لحاظ سے، میلاٹونن کو رات کے وقت لگانا بہتر ہے جب جلد کی پارگمیتا زیادہ ہو کیونکہ میلاٹونن اس کی اینڈوجینس پیداوار اور اثرات کی نقل کر سکتا ہے۔

جلد کے اس کے pleiotropic حفاظتی کام کے ساتھ، melatonin، اپنی ثابت شدہ فائدہ مند اینٹی ایجنگ خصوصیات کے ساتھ، جلد کی عمر کو روکنے اور جلد کی عمر بڑھنے کی علامات کو تبدیل کرنے کے لیے ایک علاج کے امیدوار کے طور پر سمجھا جا سکتا ہے۔ لہٰذا، endogenous intracutaneous melatonin کی پیداوار، ایک ساتھ exogenous melatonin کے ساتھ، جلد کی فوٹو ڈیمیج اور متعدد دیگر پیتھولوجیکل حالات کے خلاف سب سے زیادہ طاقتور دفاعی نظام فراہم کرنے کی توقع کی جاتی ہے جو آکسیڈیٹیو تناؤ پیدا کرتے ہیں (مثال کے طور پر، جلد کی دائمی سوزش میں، جیسے atopic dermatitis)[280 ] مزید برآں، ٹاپیکل میلاٹونن کو خواتین میں اینڈروجینک ایلوپیسیا کے علاج کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے [281]۔

5. نتائج اور تناظر

مضبوط اینٹی آکسیڈینٹ خصوصیات کی دریافت کے بعد سے جو میلاٹونن کے پاس ہے [137]، انسانی اور حیوانی حیاتیات میں میلاٹونن کے حیاتیاتی اثرات کے حوالے سے بڑے پیمانے پر دلچسپی پیدا ہوئی ہے۔ یہ دکھایا گیا تھا کہ یہ انڈولیمائن ایک اہم بایو ریگولیٹر ہونے کے ساتھ ساتھ بہت سے خلیوں، بافتوں، اور یونی سیلز، جانوروں اور انسانوں کے حصوں میں ایک pluripotent اور ضروری حفاظتی ایجنٹ ہے [22,216,282]۔ میلاٹونن سیل فزیالوجی اور ٹشو ہومیوسٹاسس پر حفاظتی اثرات مرتب کرتا ہے، خاص طور پر UVR کے سامنے آنے والے جلد کے خلیوں میں۔ جو آکسیڈیٹیو تناؤ یا ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے ساتھ جلد کو شدید نقصان پہنچاتا ہے۔ یہ انٹرا سیلولر خلل نمایاں طور پر میلاٹونن کے ذریعہ ایک پیچیدہ انٹرا کیوٹینیئس میلاٹونینرجک اینٹی آکسیڈیٹیو سسٹم کے تناظر میں UVR-بڑھا ہوا یا UVR- آزاد میلاٹونن میٹابولائٹس کے ساتھ مقابلہ یا ماڈیول کیا جاتا ہے۔ لہذا، endogenous intra-cutaneous melatonin کی پیداوار، ایک ساتھ exogenous melatonin یا اس کے میٹابولائٹس کے ساتھ، جلد کی عمر کے خلاف ایک امید افزا اینٹی آکسیڈیٹیو دفاعی نظام کی نمائندگی کرنے کی توقع کی جا سکتی ہے۔ درحقیقت، مندرجہ بالا خیال کو ثابت کرنے کے لیے مناسب ان وٹرو، ایکس ویوو، اور ان ویوو ماڈلز پر مزید تحقیق کی جانی چاہیے۔ مثال کے طور پر، ہمیں یہ جاننے کی ضرورت ہے کہ آیا میلاٹونن اور اس کے مشتق جلد میں سنسنی مارکر کے اظہار کو متاثر کر سکتے ہیں۔ اس امکان کو تلاش کرنا دلچسپ ہوگا کہ آیا جلد کی عمر بڑھنے کے دوران جلد کے میلاٹونن کی پیداوار کو تبدیل کیا جاتا ہے۔ مزید یہ کہ، یہ جاننا بہت ضروری ہے کہ آیا جلد کے خلیوں کی قسموں میں فعال MTs کا اظہار عمر رسیدہ جلد میں خراب ہے، جو بالآخر کسی بھی قسم کے میلاٹونن کے اینٹی ایجنگ اثرات کو محدود کر سکتا ہے۔ خلاصہ طور پر، اہم سوال یہ ہے کہ کیا میلاٹونن کو ایک حفاظتی ایجنٹ کے طور پر، اینٹی جینٹوکسک صلاحیتوں کے ساتھ "جلد کی بقا کے عنصر" کے طور پر، یا جلد کی عمر بڑھنے اور کینسر پیدا کرنے سمیت پیتھولوجیکل تبدیلیوں کے "غیر جانبدار" کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے۔ بنیادی طور پر لاگو میلاٹونن اور اس کے مشتقات کی افادیت کو مستقبل کے کلینیکل ٹرائلز میں مزید جانچنے کی ضرورت ہے۔ ایک اور اہم نکتہ جس کے لیے مزید تحقیقات کی ضرورت ہے وہ ہے نینو ٹیکنالوجیز اور نینو میٹریلز کا استعمال میلاٹونن اور اس کے میٹابولائٹس کی ٹاپیکل ڈیلیوری کے لیے جلد کی تجدید کے لیے یا جلد کی نوجوان فینو ٹائپ کو محفوظ رکھنے کے لیے۔

یہ مضمون Int سے ماخوذ ہے۔ جے مول سائنس 2022، 23، 1238۔ https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms