نیوروڈیجنریشن میں میٹابولک dysfunction کی دوبارہ تشخیص: مائٹوکونڈریل فنکشن اور کیلشیم سگنلنگ پر توجہ مرکوز کریں حصہ 5

آکسیڈیٹیو تناؤ

NDDs میں خراب میٹابولزم RNS اور ROS کی پیداوار سے منسلک ہے۔ NDD کے متعدد نشانات جن میں مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن، غلط فولڈ پروٹین، اور سوزش بلند RNS/ROS کی پیداوار [274] کے معروف نتائج ہیں۔

میٹابولزم انسانی جسم میں ایک کیمیائی عمل ہے جو زندگی کے بہت سے افعال کے توازن کو کنٹرول کرتا ہے۔ جب میٹابولزم خراب ہو جاتا ہے، تو یہ کسی شخص کی صحت اور جسمانی افعال کو متاثر کر سکتا ہے۔ تاہم، جب یادداشت کی بات آتی ہے تو، خراب میٹابولزم اسے صرف شدید صورتوں میں ہی نقصان پہنچا سکتا ہے۔

زیادہ تر معاملات میں، میموری پر خراب میٹابولزم کا اثر واضح نہیں ہوتا ہے۔ ہم اس تعلق کو تبھی دیکھ سکتے ہیں جب میٹابولزم میں کوئی خاص تبدیلی آئے۔ مثال کے طور پر، میٹابولک عوارض اکثر اعصابی نقصان کا باعث بنتے ہیں، جو کسی شخص کی یادداشت اور علمی صلاحیت کو متاثر کر سکتے ہیں۔

تاہم، ہم اس مسئلے کے بارے میں منفی طور پر نہیں سوچنا چاہتے۔ خراب میٹابولزم اور میموری کے مقابلے میں، ہمیں میٹابولزم اور یادداشت کو بہتر بنانے کے بارے میں مزید سوچنا چاہیے۔ یہاں کچھ مؤثر تجاویز ہیں:

سب سے پہلے، اپنی خوراک میں صحت بخش غذاؤں کے انتخاب پر توجہ دیں، جیسے سبزیاں، پھل اور اناج زیادہ کھانا۔ اس سے جسم کو مزید غذائی اجزاء جذب کرنے اور میٹابولزم کے معمول کے کام کو فروغ دینے میں مدد مل سکتی ہے۔

دوسرا، کافی نیند حاصل کریں. نیند کی کمی میٹابولزم کو متاثر کر سکتی ہے اور یادداشت اور ادراک کی صلاحیت کو بھی کم کر سکتی ہے۔

تیسرا، مناسب ورزش کریں۔ اعتدال پسند ورزش میٹابولک ریٹ کو بڑھا سکتی ہے، قلبی صحت کو فروغ دیتی ہے، اور جسمانی اور دماغی افعال کو بھی بہتر بنا سکتی ہے۔

آخر میں، میموری ایک پلاسٹک کی صلاحیت ہے. مسلسل سیکھنے اور تربیت کے ذریعے، ہم اپنی یادداشت اور علمی صلاحیت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ اگرچہ خراب میٹابولزم ہمیں نقصان پہنچا سکتا ہے، جب تک ہم اسے صحیح طریقے سے بہتر بناتے ہیں، تب بھی ہم ایک صحت مند، خوش اور بھرپور زندگی گزار سکتے ہیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche نیورو ٹرانسمیٹر کے توازن کو بھی کنٹرول کر سکتا ہے، جیسے کہ acetylcholine کی سطح میں اضافہ اور ترقی کے عوامل، جو یادداشت اور سیکھنے کے لیے بہت اہم ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche خون کے بہاؤ کو بھی بہتر بنا سکتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو فروغ دے سکتا ہے، جو اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ دماغ کو مناسب غذائیت اور توانائی حاصل ہو، اس طرح دماغی توانائی اور برداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

دماغی کام کو بہتر بنانے کے لیے ابھی کلک کریں۔

mitochondrial dysfunction، aberrant ROS سگنلنگ، اور neurodegeneration کے درمیان تعلق کا کسی اور جگہ جائزہ لیا گیا ہے [275]۔ NDDs میں بلند RNS کی پیداوار کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ یہ ایلیویٹڈ ICa2+ ارتکاز کے نتیجے میں ہوتا ہے، جو نیورونل آکسائیڈ (NO) کی پیداوار کو بڑھاتا ہے۔ (nNOS) اور اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائڈ سنتھیس (eNOS)۔

اضافی NO بدلے میں مائٹوکونڈریل dysfunction کو فروغ دیتا ہے، جو بائیو انرجیٹک سمجھوتہ کو بڑھا سکتا ہے اور نیوروڈیجنریشن کو تیز کر سکتا ہے [276]۔

یہ مائٹوکونڈریل ہومیوسٹاسس جیسے پارکن اور Drp1 کے لیے اہم سیسٹین ریزیڈیوسن پروٹینز کے الٹنے والے S-nitrosylation کے ذریعے ہو سکتا ہے، نیز پروٹین جیسے پروٹین ڈسلفائیڈ آئسومیریس (PDI) جو کہ مناسب پروٹین فولڈنگ کو یقینی بنانے میں مدد کرتے ہیں (اس کا جائزہ لیا گیا ہے [276])۔

نائٹرک آکسائیڈ نہر بھی سپر آکسائیڈ کے ساتھ رد عمل ظاہر کر کے پیرو آکسی نائٹریٹ بناتی ہے، جو ٹائروسین نائٹریشن [277] کے ذریعے ٹائروسین کی باقیات کو تبدیل نہیں کرتی ہے۔

GAPDH [274، 276] جیسے ان راستوں میں کلیدی خامروں کے روکنے والے S-nitrosylation کے ذریعے گلائکولائسز اور فیٹی ایسڈ آکسیڈیشن کو کم کرتا ہے۔ اس طرح کے اثرات TCA سائیکل میں کاربن ان پٹ کو محدود کرکے میٹابولزم کو روکیں گے۔

مزید برآں، TCA سائیکل enzymescitrate synthase، aconitase، isocitrate dehydrogenase، alpha-ketoglutarate dehydrogenase، succinyl-CoA synthetase، succinate dehydrogenase، اور malate dehydrogenase کا S-nitrosylation اکثر دیکھا گیا ہے .

خاص طور پر، isocitrate dehydrogenase TCA سائیکل [282] کے اندر آریٹ کو محدود کرنے والا مرحلہ ہے، اور اس انزائم کا روکنا S-nitrosylation TCAcycle بہاؤ اور مجموعی طور پر مائٹوکونڈریل میٹابولزم کو محدود کر سکتا ہے۔ TCA سائیکل کے بہاو، S-nitrosylation ETCcomplexes I [283–285]، IV [286]، اور V (ATP synthase)[287] کو روک سکتا ہے۔ ٹائروسین نائٹریشن تمام ETC کمپلیکس کو بھی روکتا ہے[288, 289]۔

اس طرح، NDDs میں RNS کی ضرورت سے زیادہ پیداوار متعدد اہداف اور راستوں پر براہ راست کارروائی کے ذریعے مائٹوکونڈریل میٹابولزم کو خراب کر سکتی ہے۔ NDDs کی ترقی میں mitochondrial RNS تناؤ کے مخصوص کردار کے بارے میں بہت کچھ طے کرنا باقی ہے۔

کچھ حالیہ مطالعات بڑھتی ہوئی NO پیداوار اور تبدیل شدہ mitochondrialactivity کے درمیان ایک ربط کی حمایت کرتے ہیں۔ حوصلہ افزائی شدہ pluripotent اسٹیم سیلز -synuclein میں A53T اتپریورتن کا اظہار کرتے ہیں، جو خاندانی PD کا سبب بنتا ہے، مائٹوکونڈریل سانس کی کمی کو ظاہر کرتا ہے جو کہ ٹرانسکرپشن فیکٹر MEF2C کے غیر معمولی S-nitrosylation سے منسوب ہے، جو PGC1 کے اظہار کی خرابی کا باعث بنتا ہے۔

AD [291] میں نیوروڈیجنریشن سے وابستہ غیر معمولی MEF2 S-nitrosylationis کا اسی طرح کا اثر۔ مائٹوکونڈریل سانس کی سرگرمی کی کوئی بھی ابتدائی خرابی ROS اور RNS کی اضافی پیداوار کو متحرک کر سکتی ہے، جس کے نتیجے میں مزید آکسیڈیٹیو یا نائٹروسیٹیو تناؤ [112, 292, 293] جو کہ مائٹوکونڈریل میٹابولزم کو نقصان پہنچاتا ہے۔

اس تصور کے مطابق، ای ٹی سی کے ذریعہ ROS کی بڑھتی ہوئی پیداوار کا مشاہدہ واقعی نیوروڈیجنریشن [274، 294] میں ہوتا ہے۔ جب کہ NDDs میں ROS کی بڑھتی ہوئی پیداوار mCa2+ کی بڑھتی ہوئی ارتکاز کا براہ راست نتیجہ ہو سکتی ہے، یہ قیاس کرنے کے لیے پرکشش ہے کہ سیلولر NO کی پیداوار میں اضافہ ہوا ہے۔ ای ٹی سی کی خرابی شروع کرکے بھی اس اثر میں حصہ ڈال سکتا ہے۔

آخر میں، یہ بات قابل توجہ ہے کہ کچھ NDDs میں نائٹرک آکسائیڈ کے لیے نیورو حفاظتی کردار کی حمایت کرنے والا ڈیٹا بھی موجود ہے۔

Calabrese et al. کی طرف سے جائزہ لیا گیا، عام فزیالوجی کے تناظر میں، NO نیورو پروٹیکٹو اثرات کو متعدد میکانزم کا استعمال کر سکتا ہے جس میں پرو سروائیول اکٹ اور سائکلک-اے ایم پی-ریسپانسیو-ایلیمینٹ بائنڈنگ پروٹین (CREB) سگنلنگ پاتھ ویز، S-نائٹروسیلیشن کی حوصلہ افزائی شامل ہے۔ سیلولر Ca2+ اپٹیک اور ایکسائٹوٹوکسٹی کو محدود کرنے کے لیے، کیسپیسز کی روک تھام کرنے والی ایس نائٹروسیلیشن، اور سیلولر اینٹی آکسیڈینٹ کی پیداوار کو متحرک کرنے کے لیے ہیم آکسیجن 1 کی اپ گریجشن [295]۔

نقل کا ضابطہ

متعدد مشاہدات سے پتہ چلتا ہے کہ ٹرانسکرپشن پروگراموں میں تبدیلیاں این ڈی ڈی میں میٹابولزم کو تبدیل کرنے میں معاون ہیں۔ کلیدی توانائی اور میٹابولزم جینز کا اظہار، جیسے ای ٹی سی کے اجزاء، پوسٹ مارٹم ADbrains [262] میں mRNA اور پروٹین کی سطح دونوں کو کم کیا جاتا ہے۔

مزید برآں، PGC-1 کا ٹرانسکرپشن ریپریشن، مائٹوکونڈریل بائیوجنسیس میں مرکزی کردار کے ساتھ ایک ٹرانسکرپشن کو ایکٹیویٹر، HD [270] کے ماؤس ماڈلز میں دیکھا جاتا ہے۔ یہ مثالیں مائٹوکونڈریل اور آکسیڈیٹیو میٹابولزم [296] میں شامل جینوں کی نقل میں کمی کے ایک عمومی رجحان کی وضاحت کرتی ہیں، جو NDDs میں عام ہے۔

ذمہ دارانہ طریقہ کار کا تعین کرنے کے لیے کافی کام باقی ہے، لیکن کچھ شواہد اس تصور کی تائید کرتے ہیں کہ نقل کی بحالی NDDs میں فائدہ مند ہے۔ خاص طور پر، CREB، NF-κB، اور NRF2 سمیت ٹرانسکرپشن عوامل کو چالو کرنا ان بیماریوں کے حفاظتی انمورین ماڈل ہیں ([174، 297] میں جائزہ لیا گیا ہے)۔

یہ نوٹ کرنا دلچسپ ہے کہ ورزش اور ایروبک سرگرمی ان میں سے کچھ نیورو پروٹیکٹو ٹرانسکرپشن فیکٹرز کو چالو کرسکتی ہے [174]۔ اس طرح، ایک دلچسپ سوال یہ ہے کہ کیا خراب حرکت اور جسمانی سرگرمی میں کمی NDDs فائدہ مند ٹرانسکرپشن پروگراموں کی فعالیت کو کم کرتی ہے، اور اس طرح مزید ٹرانسکرپشن اور میٹابولک نقائص کو آگے بڑھاتے ہیں۔

NDDs میں میٹابولک جین ٹرانسکرپشن میں خلل کیسے پڑ سکتا ہے اس کی ایک مثال Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) - co-activator 1 (PGC-1) کی خرابی ہے۔

جیسا کہ کہیں اور جائزہ لیا گیا ہے [298]، PGC-1 کو AMPK کے ذریعے میٹابولک تناؤ کے دوران چالو کیا جاتا ہے، اور ٹرانسکرپشن فیکٹر NRF-1کے ساتھ مل کر مائٹوکونڈریل بائیوجنسیس میں شامل جوہری جینوں کے اظہار کو بڑھاتا ہے [299, 300] .

PGC-1 مائٹو فیجک جینز [301, 302] کو بھی اپ ریگولیٹ کرتا ہے اور اس طرح مائٹوکونڈریل کوالٹی کنٹرول، ٹرن اوور اور نیٹ مائٹوکونڈریل مواد کو متاثر کر سکتا ہے۔ NDDs عام طور پر PGC-1 کے کم اظہار کے ساتھ منسلک ہوتے ہیں، جو ممکنہ طور پر ان بیماریوں میں میٹابولک خرابی کے لیے ایک عام طریقہ کار کی نمائندگی کرتا ہے۔

PGC-1 کا کم اظہار الزائمر کے مریضوں اور AD کے TG2576 ماؤس ماڈل میں دیکھا گیا ہے (اے پی پی سویڈش میوٹیشن کا ٹرانسجینک اظہار)[303]۔

خاندانی AD کے ساتھ وابستہ presenilin کی اتپریورتی شکلیں PGC-1 اظہار [304] کے ساتھ وابستہ ہیں، جب کہ AD celllines میں PGC-1 کی وٹرو بحالی مجموعی فعل کو بہتر بناتی ہے [303, 305]۔

اس سے پتہ چلتا ہے کہ PGC-1 کا کم ہونا، اور شاید اس کے نتیجے میں مائٹوکونڈریل خرابی، AD روگجنن میں حصہ ڈالتی ہے۔ پارکنسنز کی بیماری میں PGC-1 سرگرمی میں کمی کے اسی طرح کے شواہد کی اطلاع ہے۔

PD کے مریض PGC-1 ٹارگٹ جینز، جیسے ETC [306] کے اجزاء کے کم اظہار کو ظاہر کرتے ہیں۔ سیل اور جانوروں کے ماڈلز میں، PGC-1 کا نقصان PD [307,308] کے لیے حساسیت کو بڑھاتا ہے، جب کہ PGC-1 کا زیادہ اظہار اعصابی موت [306, 309] سے حفاظت کرتا ہے۔ حالیہ کام سے پتہ چلتا ہے کہ پروٹین پیرس (ZFN746 جین)، جو عام طور پر پارکن کے ذریعہ ہر جگہ موجود ہوتا ہے، PGC-1 اظہار [310] کو دبا سکتا ہے۔

اس طرح، PD میں پارکن کا نقصان PARIS کے جمع ہونے اور PGC کی کمی کا سبب بن سکتا ہے-1 ۔ اس خیال کی حمایت میں، چوہوں کے سبسٹینٹیا نگرا میں ریکومبیننٹ پیرس کا سٹیریوٹیکٹک انجکشن اعصابی موت کا سبب بنتا ہے، لیکن اس کی روک تھام exogenousrecombinant PGC کے بیک وقت انجیکشن سے ہوتی ہے-1 [310]۔ ایک ساتھ، یہ اعداد و شمار اس خیال کی حمایت کرتے ہیں کہ PGC-1 کی کمی کو ثانوی طور پر NDD جین کی تبدیلیوں کا باعث بنتا ہے، لیکن مائٹوکونڈریا کے مواد کو کم کرتا ہے اور کوالٹی کنٹرول میں خلل ڈالتا ہے، اس طرح اعصابی خرابی اور بیماری کے بڑھنے میں اضافہ ہوتا ہے۔

ہنٹنگٹن کی بیماری دیگر NDDs کے مقابلے PGC-1 سگنلنگ کے نقائص سے زیادہ قریب سے جڑی ہوئی ہے۔ چوہوں میں PGC-1 کو حذف کرنے سے ایچ ڈی [311, 312] کی نیوروڈیجنریشن اور دوبارہ علامات کا سبب بنتا ہے، اور PGC-1 کی شمولیت چوہوں میں ایچ ڈی کی علامات کو بچا سکتی ہے[313]۔

متوقع طور پر، ایچ ڈی مریضوں اور ماؤس ماڈلز میں PGC-1 کا کم اظہار اور mitochondrialgenes کا کم اظہار ظاہر ہوتا ہے [314]۔ ان خصوصیات کی وضاحت PGC-1 پروموٹر کے ساتھ اتپریورتی ہنٹنگٹن پروٹین کی پابندی سے کی جا سکتی ہے، جو PGC-1 نقل کو دباتا ہے [270]۔

ایچ ڈی ماؤس ماڈلز میں PGC-1 کو حذف کرنا نیوروڈیجنریشن کو بڑھاتا ہے، جبکہ PGC-1 کا سٹرائٹل اوور ایکسپریشن نیورونل ایٹروفی [270] سے حفاظت کے لیے کافی ہے۔ مجموعی طور پر، PGC-1 ممکنہ طور پر NDDs کی ترقی میں مرکزی کردار ادا کرتا ہے، اور اسی طرح ایک پرکشش علاج کا ہدف ہے۔

انسولین سگنلنگ

متعدد مطالعات تبدیل شدہ انسولین سگنلنگ اور NDDs کے مابین ایسوسی ایشن کی حمایت کرتے ہیں۔ تبدیل شدہ گلوکوز میٹابولزم دونوں AD اور PD [174, 315] میں عام ہے، اور یہ دونوں بیماریاں ٹائپ 2 ذیابیطس [316–318] سے منسلک ہیں۔

درحقیقت، موٹاپا یا ذیابیطس (جسمانی سرگرمی کی کمی، زیادہ کیلوری کی کھپت، وغیرہ) کی ترقی کے لیے ایک جیسے خطرے والے عوامل میں سے بہت سے NDDs، خاص طور پر AD اور PD [319] کی نشوونما کے لیے خطرہ ہیں۔

انسولین سگنلنگ پاتھ وے جینز میں متغیرات، جیسے AKT [320] اور GSK3 [321]، PD کا خطرہ بڑھاتے ہیں۔ اس طرح، انسولین کی ردعمل میں کمی اور خراب گلوکوز کا استعمال NDD کے کچھ مریضوں کے نیورونل میٹابولزم کی خرابی میں حصہ ڈال سکتا ہے۔ یہ مزید ثبوت کی نمائندگی کرتا ہے کہ میٹابولک صحت میں کمی NDD ترقی کا آغاز کر سکتی ہے۔

گلوکوز ٹرانسپورٹرز GLUT1 (انسولین غیر حساس) اور GLUT3 (انسولین حساس) AD دماغوں میں کم ہوئے ہیں [322, 323]۔ یہ تبدیلیاں دماغ میں گلوکوز لینے کو محدود کر سکتی ہیں اور AD [324] میں علمی خرابیوں میں حصہ ڈال سکتی ہیں۔

ایک رپورٹ جو ADmouse ماڈلز میں GLUT1 اظہار کو کم کرتی ہے اور amyloid بوجھ، neurodegeneration، اور cognitive function [325] کو خراب کرتی ہے اس خیال کی تائید کرتی ہے۔ مزید برآں، انسولین کی کمی فاسفوریلیشن آف تاؤ اور نیوروفائبریلری پیتھالوجی کی ترقی کے حق میں ہے AD کی ترقی کو فروغ دیتا ہے۔

معاہدے میں، خراب گلوکوز میٹابولزم PD دماغوں کی ایک اچھی طرح سے دستاویزی خصوصیت ہے [174]، اور PD fibroblasts [111] میں پائروویٹ آکسیکرن کی نچلی سطح کا مشاہدہ کیا جاتا ہے۔ یہ اثرات PD [327–329] کے جانوروں کے ماڈلز میں دوبارہ بیان کیے گئے ہیں اور یہ انسولین سگنلنگ کی خرابی کی عکاسی کر سکتے ہیں۔

AKT کی ایکٹیویشن، جو کہ انسولین سگنلنگ کا ایک کلاسیکی بہاوی ہدف ہے، PDbrains کے اصل نگرا اور PD [330–333] کے وٹرو سیلولر ماڈلز میں کم ہو جاتی ہے۔

DJ-1 اور PINK1 سمیت PD سے منسلک پروٹینوں میں جینیاتی تغیرات بھی کم ہونے والے AKT سگنلنگ [334] سے وابستہ ہیں اور اس بیماری میں انسولین کے رد عمل کے مزید ثبوت فراہم کرتے ہیں۔ اس حد تک کہ تبدیل شدہ انسولین/AKT سگنلنگ نیوران کے اندر کاربن (یعنی گلوکوز) میٹابولزم کو محدود کرتا ہے، یہ TCA سائیکل میں ایندھن کے ان پٹ کو محدود کرے گا اور mitochondrialATP کی پیداوار کو کم کرے گا [335]۔

محدود مائٹوکونڈریل انرجیٹکس PD میں گلوکوز اپٹیک یا استعمال میں کمی کا صرف ایک نتیجہ ہو سکتا ہے۔ ڈوپیمینرجک نیوران گلوکوز کی بھوک کو برداشت نہیں کرتے ہیں [336]، اور وٹرو میں گلوکوز کی کمی -سینوکلین جمع کرنے اور ڈوپیمینرجک نیوران [337] کی موت کا سبب بننے کے لیے کافی ہے۔

یہ اعداد و شمار اس خیال کی حمایت کرتے ہیں کہ خراب گلوکوز کا استعمال PD پیتھالوجی کا ابتدائی ڈرائیور ہے اور یہ نہ صرف مائٹوکونڈریل میٹابولزم کی خرابی کا باعث بن سکتا ہے بلکہ امائلائیڈوسس اور نیورونل موت کا باعث بھی بن سکتا ہے۔

تبدیل شدہ گلوکوز میٹابولزم ایچ ڈی کی ابتدائی خصوصیت ہے، حالانکہ بیماری کے ابتدائی مراحل میں گلوکوز ٹرانسپورٹرز کا اظہار معمول ہے [153، 338، 339]۔

اس خرابی کی وضاحت نیورونل پلازما جھلی پر گلوکوز ٹرانسپورٹرز کی کم لوکلائزیشن سے ہوتی ہے[340]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ میٹابولزم میں نقائص سٹرائٹل ایٹروفی سے پہلے دیکھے جاتے ہیں، اور گلوکوز میٹابولزم میں کمی ایچ ڈی کی ترقی [341–343] کے ساتھ مضبوطی سے تعلق رکھتی ہے۔

وہ فنڈنگ ​​جو GLUT3 کے اظہار کو بڑھاتی ہے یا گلوکوز میٹابولزم میں شامل انزائمز HD [344, 345] کے بڑھنے سے بچا سکتی ہے اس نظریے کو تقویت دیتی ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com