اعصابی عوارض میں پیٹرن ریکگنیشن ریسیپٹرز اور مائکرو بائیوٹا کا کردار حصہ 2

ٹول نما رسیپٹرز

TLRs transmembrane PRRs کا ایک انتہائی اظہار شدہ خاندان ہے جو PAMPs اور بافتوں کو پہنچنے والے نقصان کے جواب میں ڈاون اسٹریم سگنل کی منتقلی شروع کرنے کے لئے ذمہ دار ہے۔

Transmembrane سے مراد خلیے کی جھلی پر پروٹین کی ایک کلاس ہے جو سیل کے باہر سے سیل کے اندر سگنلز منتقل کر سکتی ہے۔ یادداشت ایک علمی صلاحیت ہے جو انسانوں کے لیے منفرد ہے۔ یہ ہمیں معلومات حاصل کرنے کے بعد اسے ذخیرہ کرنے اور اس پر کارروائی کرنے کی اجازت دیتا ہے تاکہ ہم ماحول کو بہتر طریقے سے ڈھال سکیں۔

اگرچہ ہم ابھی تک ٹرانس میبرن اور میموری کے درمیان صحیح تعلق کو پوری طرح سے نہیں سمجھ پائے ہیں، لیکن زیادہ سے زیادہ مطالعات سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ ٹرانس میبرن پروٹین اور میموری کے درمیان ایک خاص تعلق ہوسکتا ہے۔

ٹرانس میبرن پروٹین دماغ میں بڑے پیمانے پر تقسیم ہوتے ہیں، اور وہ میموری سے متعلق بہت سے حیاتیاتی عمل میں حصہ لے سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، وہ بالواسطہ یا بالواسطہ طور پر Synapses کی ترسیل کی کارکردگی کو متاثر کر سکتے ہیں، اس طرح میموری کی تشکیل کو متاثر کرتے ہیں۔ اس کے علاوہ، وہ اعصابی نشوونما کے دوران عصبی خلیوں کی نشوونما اور بقا کو بھی منظم کر سکتے ہیں، اس طرح یادداشت کی نشوونما کو متاثر کرتے ہیں۔

اس کے علاوہ، کچھ مطالعات سے یہ بھی پتہ چلا ہے کہ ٹرانس میبرن پروٹینز نیوران کی فعال حالت اور بیرونی محرکات پر ان کے ردعمل کو متاثر کر سکتے ہیں، اس طرح ہماری معلومات پر کارروائی کرنے کی صلاحیت متاثر ہوتی ہے۔ اس طرح، ٹرانس میبرن پروٹین میموری کو منظم کرنے کے لیے اہم مالیکیول بن گئے ہیں۔

بلاشبہ، ہم صرف یہ نہیں سوچ سکتے کہ ٹرانس میبرن پروٹین سب میموری کے بارے میں ہیں۔ انسانی یادداشت بہت سے عوامل سے متاثر ہوتی ہے، جیسے ماحولیاتی عوامل، ذاتی تجربہ، جینیاتی عوامل وغیرہ۔ تاہم، کسی بھی صورت میں، ٹرانس میبرن پروٹین میموری ریگولیشن میں اہم عوامل میں سے ایک ہیں۔

مختصراً، اگرچہ ہم ابھی تک ٹرانس میبرن پروٹین اور میموری کے درمیان قطعی تعلق کو پوری طرح نہیں سمجھ پائے ہیں، لیکن اس بات کے بڑھتے ہوئے ثبوت ہیں کہ ان کے درمیان کوئی خاص تعلق ہو سکتا ہے۔ لہذا، مستقبل کی تحقیق میں، ہم انسانی یادداشت کے اسرار کو مزید دریافت کرنے کے لیے ٹرانس میبرن پروٹین اور میموری کے درمیان تعلق پر توجہ مرکوز کر سکتے ہیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche deserticola یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر کر سکتا ہے کیونکہ Cistanche deserticola نیورو ٹرانسمیٹر کے توازن کو بھی کنٹرول کر سکتا ہے، جیسے کہ acetylcholine کی سطح میں اضافہ اور ترقی کے عوامل، جو یادداشت اور سیکھنے کے لیے بہت اہم ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche deserticola خون کے بہاؤ کو بھی بہتر بنا سکتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو فروغ دے سکتا ہے، جو اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ دماغ کو مناسب غذائیت اور توانائی حاصل ہو، اس طرح دماغی قوت اور برداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے لیے سپلیمنٹس جانیں پر کلک کریں۔

ہر TLR کی لوکلائزیشن دو گروپوں میں درجہ بندی کی اجازت دیتی ہے، جن کا اظہار پلازما جھلی پر ہوتا ہے (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) اور جن کا اظہار cytoplasm andorganelles کے اندر ہوتا ہے (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9.3F)۔

آج تک، 11 انسانی اور 13 ماؤس TLRshave کی خصوصیت کی گئی ہے (Akira & Takeda، 2004)۔ مخصوص پی اے ایم پی کی شناخت کے بعد، ہر TLR کی ایکٹیویشن، رسیپٹر میں تبدیلی کا سبب بنتی ہے جو مناسب بہاو سگنلنگ اڈاپٹر کی بھرتی کی اجازت دیتی ہے، اس کے نتیجے میں مخصوص ٹرانسکرپشن فیکٹرز کو چالو کرتی ہے، اور اس کے نتیجے میں پیدائشی مدافعتی ردعمل (ٹیکیوچی اور اکیرا، 2001)۔

چار اڈاپٹر پروٹینز کی نشاندہی کی گئی ہے، ہر ایک مخصوص مدافعتی ردعمل کے لیے ذمہ دار ہے۔ مثال کے طور پر، یونیورسل اڈاپٹر پروٹین MyD88 NF-κB اور ایکٹیویٹر پروٹین 1 (AP-1) کو متحرک کرنے کے لیے جانا جاتا ہے جو سوزش والی سائٹوکائنز جیسے کہ ایسٹومر نیکروسس فیکٹر- (TNF) کے اظہار کو متحرک کرتا ہے۔

متبادل طور پر، TLR3 اور TLR4 ٹائپ-I انٹرفیرون (IFN) (Fitzgerald et al. 2003) کو چالو کرنے کے لیے اڈاپٹر پروٹین ٹول/IL-1 رسیپٹر ڈومین پر مشتمل اڈاپٹر انڈیوسنگ انٹرفیرون- (TRIF) کے ذریعے سگنل دے سکتے ہیں۔

ان جوابات کا ضابطہ ترجمہ کے بعد کی تبدیلیوں جیسے کہ گلائکوسیلیشن کے ذریعے سختی سے کنٹرول کیا جاتا ہے۔ Ulevitch, 2010; Guedeset et al 2018) اور منفی فیڈ بیک کے ذریعے (Scott et al. 2009)

TLR ایکٹیویشن یا میچوریشن میں خلل مدافعتی ردعمل کی بے ضابطگی کا باعث بن سکتا ہے (Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018)۔

گٹ لیمین میں TLR ligands کے مسلسل نمائش کے باوجود، IECs TLRs کی کم سطح کا اظہار کرتے ہیں۔ پیتھوجینک بیکٹیریا کا تعارف کچھ TLRs، یعنی TLR2، TLR4، TLR5، اور TLR9 (Muzio et al. 2000; Gewertz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007) کے اپ گریجولیشن کا سبب بنتا ہے، جبکہ دیگر کو مختلف طریقے سے ظاہر کیا جاتا ہے کہ پیتھوجینک جراثیمی جراثیم کا اظہار کیا جاتا ہے۔

TLRs GI ٹریکٹ میں میزبان مائکروبائن انٹریکشن اور میوکوسل استثنیٰ کو برقرار رکھنے میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔

مطالعات ابھر کر سامنے آرہے ہیں جو TLRs اور نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے درمیان ایک نئے کنکشن کو اجاگر کررہے ہیں، بشمول AD، PD اور MS۔ AD میں گٹ مائکرو بائیوٹا سے وابستہ سوزش اور دماغی امائلائیڈوسس کے درمیان ایک ربط دکھایا گیا ہے، بیکٹیریل امائلائیڈز سوزش والی سائٹوکائنز کے اظہار کو شروع کرنے کے قابل ہیں (Nishimori et al. 2012)۔

AD دماغوں میں، ایک اعلی بیکٹیریل LPS بوجھ کا مشاہدہ کیا گیا (Zhan et al. 2016)، اور چوہوں میں LPS کی انتظامیہ amyloid- اور علمی خسارے (Kahn et al. 2012) کی طویل بلندی کا باعث بنی۔ مزید مطالعات میں گٹ مائکروبیوٹا میں تبدیلیوں کے ساتھ ساتھ ماؤس کے دماغوں میں امائلائیڈ میں اضافہ دیکھا گیا ہے (Kaji et al. 2010)۔

AD چوہوں میں LPS پر منحصر TLR4 سگنلنگ کم ہو جاتی ہے، TLR4 تجویز کرنا بیماری کے ظاہر ہونے میں کردار ادا کر سکتا ہے (Go et al. 2016)۔ PD کے مریضوں میں، غلط فولڈ -synuclein پروٹین TLR2 کے ذریعے مائکروگلیہ کو چالو کرتا ہے، MyD88-dependentNF-κB سگنلنگ کو چالو کرتا ہے، جس کے نتیجے میں TLRs کے اظہار میں اضافہ ہوتا ہے۔ TLR4 میں -synuclein کے ساتھ ایک قابل مشاہدہ تعامل اور TLR4-کی ایک جینیاتی ناک آؤٹ بھی ہے جو نیوروڈیجنریشن سے محفوظ چوہوں (Stefanova et al. 2011) ہے۔

گٹ پارگمیتا میں اضافہ اور بیکٹیریل ٹرانسلوکیشن جس کی وجہ سے پری فرنٹل کورٹیکس میں TLR4 ایکٹیویشن ہوتا ہے افسردہ رویے کے ساتھ چوہوں میں دیکھا گیا ہے (Martin-Hernandez et al. 2016)۔ آخر میں، TLR2 ایکسپریشن دونوں MS مریضوں میں اور، ماؤس ماڈل میں، تجرباتی آٹو امیونسفالومائلائٹس (EAE) (Fujiwara et al. 2018) میں الگ کر دیا جاتا ہے۔

اگرچہ اس میں شامل سگنلنگ پاتھ ویز کو اچھی طرح سے سمجھا نہیں گیا ہے، TLR2 ناک آؤٹ چوہے کمزور EAE تیار کرتے ہیں، جو TLR2 (Fujiwara et al. 2018) کے لیے ایک کردار تجویز کرتے ہیں۔ مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ MS کے مریضوں میں مائکرو بائیوٹا TLR2 کی بے ضابطگی اور اس کے نتیجے میں پیتھالوجی میں کردار کے لیے براہ راست ذمہ دار ہے (Wasko et al. 2020)۔

ایک ساتھ مل کر، یہ مطالعات متعدد اعصابی عوارض کی نشوونما میں TLR سگنلنگ کی اہمیت اور موجودہ نئی علاج کی حکمت عملیوں کی نشاندہی کرتے ہیں جن کے ساتھ ان کا علاج کیا جائے۔ اعصابی عوارض کے بارے میں ہماری سمجھ اور ان کی نشوونما میں گٹ مائکرو بائیوٹا کی اہمیت مسلسل پھیل رہی ہے، علاج کے نئے اہداف کے ساتھ۔ شناخت کیا جا رہا ہے.

PRRs خاص طور پر پرکشش اہداف بنا سکتے ہیں کیونکہ وہ پیتھوجینز کے خلاف دفاع کی پہلی لائن کے طور پر کام کرتے ہیں اور بہت سی بیماریوں کے پیتھالوجیز میں ان کی بے ضابطگی (Mullen et al.2015)۔

MS کے ایک ماؤس ماڈل میں TLR2 رواداری میں اضافہ کے ذریعے TLR2 سگنلنگ کا ہدف نمایاں طور پر بڑھا ہوا CNS remyelination (Wasko et al. 2019)۔ TLR4 جین میں فنکشن کے نقصان میں تبدیلی کو الزائمر کے امائلائیڈ پیپٹائڈس کے ذریعے مائکروگلیہ اور مونوسائٹس کے فعال ہونے کو وٹرو اسٹڈیز میں دبانے کے لیے دکھایا گیا تھا (والٹر ایٹ ال۔ 2007)۔

میلاٹونن کا علاج LPS-حوصلہ افزائی ڈپریشن جیسے طرز عمل کے بعد NLRP3 کی سوزش کو کم کرنے میں فائدہ مند تھا، جزوی طور پر مائکروگلیہ ایکٹیویشن (Arioz et al. 2019) کے ذریعے۔ ان PRRs کو منظم کرنے والے طریقہ کار کے مزید مطالعے کی ضرورت ہے تاکہ علاج کے مزید اہداف کی نشاندہی کی جا سکے۔ neurodegenerative اور neurodevelopmental عوارض۔

دیگر بیماریوں میں PRRs

اعصابی عوارض میں ان کے کردار کے ساتھ ساتھ، PRRs کو دیگر عوارض کی نشوونما میں ملوث کیا گیا ہے، بشمول خود کار مدافعتی امراض۔ Nod1 اور Nod2 دونوں کے پولیمورفزم کا تعلق Guillain–Barresyndrome کے لیے بڑھتی ہوئی حساسیت کے ساتھ ہے، جو ایک خود کار قوت مدافعت کی خرابی ہے جو پردیی اعصابی نظام پر حملہ کرتا ہے (Kharwar etal. 2016)۔

مزید برآں، Vogt–Koyanagi–Harada syndrome کے پیتھوجینس میں Nod1 اور Nod2 کے بڑھتے ہوئے اظہار کو نوٹ کیا گیا ہے، جو کہ ایک نایاب آٹو امیون ڈس آرڈر (Deng et al.2016) ہے۔ مزید برآں، NLR خاندان میں پولیمورفزم IBD کی نشوونما کے خطرے کو بڑھاتے ہیں، Nod1 اور Nod2 کی کمی والے چوہوں کے ساتھ DSS-حوصلہ افزائی کولائٹس کی شدت میں اضافہ (Natividad et al. 2012) اور Nod2 اتپریورتنوں سے IBD مریضوں میں dysbiosis کے ساتھ تعلق ہے (Aschard. 2019)۔

NLRP3 کے کروموسوم 1q44 بہاو پر واقع ایک واحد نیوکلیوٹائڈ پولیمورفزم (SNP) اس سے قبل کروہن کی بیماری (CD) (Villani et al. 2009) کی بڑھتی ہوئی حساسیت میں ملوث رہا ہے، لیکن چینی ہان مریضوں کی آبادی میں مزید حالیہ مطالعات (Zhang et al. 2014) اور UK میں مریضوں کا ایک پینل (Lewis et al. 2011) اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ NLRP3 جین میں SNPs CD کے مقابلے میں Ulcerative colitis (UC) سے زیادہ قریب سے وابستہ ہیں۔

اس کے باوجود، CD کے مریضوں میں CARD8 کی غیر فعال تبدیلی NLRP3 کی ایکٹیویشن میں اضافہ کا باعث بنتی ہے، جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ CD روگجنن میں NRLP3 کا کردار ہو سکتا ہے (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018)۔ NLRP3−/− چوہوں نے زیادہ حساسیت ٹوکسازولون سے متاثرہ کولائٹس کو ظاہر کیا، جو UC میں سوزش کے لیے حفاظتی کردار کی نشاندہی کرتا ہے (Itani etal. 2016)۔

TLRs کے معاملے میں، گٹ میں ریسیپٹر ایکٹیویشن اور اس کے نتیجے میں NF-κB سگنلنگ آنتوں کی حرکت پذیری کے لیے ذمہ دار انٹریک نیوران کی بقا کے لیے اہم ہیں۔ ناک آؤٹ ماؤس ماڈل اس بات کی نشاندہی کرتے ہیں کہ TLR4 گٹ موٹیلٹی کے لیے اہم ہے، جس میں تاخیر سے GI حرکت پذیری نائٹریرجک نیورونز کی تعداد میں کمی کے ساتھ منسلک ہے (Anitha et al. 2012)۔

ابتدائی مطالعات متعدد سسٹم ایٹروفی (MSA) کی نشوونما میں TLR4 کے کردار کی تجویز کرتے ہیں، جہاں، PD کی طرح، MSA کے مریضوں کو صحت مند کنٹرولز (Engen et) کے مقابلے میں اپنے کالونی سگمائڈ میوکوسا میں سخت جنکشن پروٹین اور TLR4 کے زیادہ اظہار میں خلل پایا گیا تھا۔ al 2017)۔ ایک ساتھ مل کر، یہ نتائج ایک سے زیادہ بیماریوں کے راستوں میں NLRs کے اہم کردار کو ظاہر کرتے ہیں، نارمل فزیالوجی کو برقرار رکھنے میں ان کی صلاحیت کو اجاگر کرتے ہیں۔

نتائج

PRRs، خاص طور پر NLR اور TLR خاندانوں کو، بہت سے پیچیدہ اعصابی عوارض کی نشوونما میں نئے سگنلنگ میکانزم کے طور پر ملوث کیا گیا ہے، ممکنہ طور پر متعدد دیگر سگنلنگ راستوں کے ساتھ متضاد کام کرتے ہیں۔

بہت سے ٹشوز میں ان کے اظہار کی اعلی سطح، خاص طور پر GI ٹریکٹ، انہیں گٹ مائیکروبیوٹا کے مزید مطالعہ اور انسانی صحت پر اس کے اثرات اور گٹ دماغی افعال کی نشوونما کے لیے ایک پرکشش ہدف بناتی ہے۔

فنڈنگ

اس تحقیق کو NIH 1R01AT009365-01 (MGG کے لیے) کی حمایت حاصل تھی۔

سیرت

Ciara Keogh نے 2018 میں ڈبلن سٹی یونیورسٹی، ڈبلن، آئرلینڈ سے جینیٹکس (آنرز) میں بی ایس سی حاصل کیا۔ یونیورسٹی کالج ڈبلن میں اپنی پی ایچ ڈی کے دوران، ڈاکٹر ایون کمنز کی نگرانی میں، اس نے اشتعال انگیز سگنلنگ پر کاربن ڈائی آکسائیڈ کے اثرات پر کام کیا۔

شیتھن UC ڈیوس، سکول آف ویٹرنری میڈیسن میں چلی گئی، جہاں اس نے ڈاکٹر میلانی گیریو کی نگرانی میں نوزائیدہ چوہوں میں مائکرو بائیوٹا – گٹ – دماغ کے محور کے سگنلنگ میں اینٹی بائیوٹکس کے کردار کا مطالعہ کیا۔

حوالہ جات

1. عبدالخالق ایس، امیتھ ایس آر، فرنچوک ایس ایل، جینتھ پی، گوو ایم، فنلے ٹی، گلمور اے، گوزو سی، جی کے، بیئرٹ آر اینڈ سیوزوک ایم آر (2011)۔ Neu1 sialidase اور matrix metalloproteinase-9 کراس ٹاک ٹول نما رسیپٹر ایکٹیویشن اور سیلولر سگنلنگ کے لیے ضروری ہیں۔ J Biol Chem 286, 36532–36549[PubMed: 21873432]

2.Akira S & Takeda K (2004)۔ ٹول نما رسیپٹر سگنلنگ۔ Nat Rev Immunol 4, 499–511۔ [پب میڈ: 15229469]

3. انیتھا ایم، وجے کمار ایم، سیتارامن ایس وی، گیورٹز اے ٹی اور سری نواسن ایس (2012)۔ گٹ مائکروبیل مصنوعات ٹول نما رسیپٹر 4 سگنلنگ کے ذریعے مورین معدے کی حرکت کو منظم کرتی ہیں۔ معدے 143,1006–1016.e4. [پب میڈ: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017)۔ بیکٹیریل پیپٹائڈوگلیان سینسنگ مالیکیول Pglyrp2 دماغ کی نشوونما اور رویے کو موڈیلیٹ کرتا ہے۔ . [پب میڈ: 27843150]

5.Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S(2019)۔ میلاٹونن SIRT1/Nrf2 پاتھ وے کے ذریعے ایل پی ایس کی حوصلہ افزائی شدید افسردگی جیسے طرز عمل اور مائکروگلیئل NLRP3 inflammasome ایکٹیویشن کو کم کرتا ہے۔ فرنٹ امیونول 10، 1511۔ [پب میڈ: 31327964]

6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019)۔ سوزش والی آنتوں کی بیماری کے مریضوں میں کامنسل مائکرو بائیوٹا پر جینیاتی اثرات۔ پی ایل او ایس جینیٹ 15، ای1008018۔[پب میڈ: 30849075]

7. بالاکرشنن بی، لکی ڈی اور تنیجا وی (2019)۔ خودکار قوت سے وابستہ گٹ کامنسلز انسانی چوہوں میں پارگمیتا اور استثنیٰ کو ماڈیول کرتے ہیں۔ مل میڈ 184، 529–536۔ [پب میڈ: 30901468]

8.Baquero F & Nombela C (2012)۔ مائکرو بایوم ایک انسانی عضو ہے۔ کلین مائکروبیول انفیکٹ 18 2–4۔

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL(2005). ممالیہ نسل کے نیوکلک ایسڈ ٹول نما رسیپٹرز کے لیے اینڈوجینس لیگنڈس کے طور پر کام کر سکتے ہیں اور سیسٹیمیٹک لیوپس ایریٹیمیٹوسس کو فروغ دے سکتے ہیں۔ J Exp Med 202, 1131–1139۔ [پب میڈ: 16230478]

10.Bersch K، DeMeester K، Zagani R، Wodzanowski K، Reinecker HC اور Grimes C (2020)۔ بیکٹیریل پیپٹائڈوگلائکن کے ٹکڑے الگ الگ طور پر پیدائشی مدافعتی سگنلنگ کو منظم کرتے ہیں۔ bioRxiv,10.1101/2020.09.03.278705۔

11. بون ڈی ایل، ٹورر ای ای، لی ای جی، احمد آر سی، وہیلر ایم ٹی، سوئی سی، ہرلی پی، چیئن ایم، چائی ایس، ہیتوسوماتسو او، میکنلی ای، پکارٹ سی اینڈ ما اے (2004)۔ ٹول نما رسیپٹر ردعمل کو ختم کرنے کے لیے ubiquitin میں ترمیم کرنے والا اینزائم A20 ضروری ہے۔ نیٹ امیونول 5، 1052–1060۔ [پب میڈ: 15334086]

12.Braniste V, Al Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT ، ڈائمنڈ بی اینڈ پیٹرسن ایس (2014)۔ گٹ مائکرو بائیوٹا چوہوں میں خون دماغی رکاوٹ کی پارگمیتا کو متاثر کرتا ہے۔ SciTransl Med 6, 263ra158۔

For more information:1950477648nn@gmail.com