پارکنسنز کی بیماری کے دو آزاد گروہوں میں بیماری کے خطرے اور علامات کے آغاز پر عمر میں TOMM40'523' پولیمورفزم کا کردار

خلاصہ

پارکنسنز کی بیماری (PD) کے روگجنن میں غیر معمولی مائٹوکونڈریل فنکشن ایک اہم عمل ہے۔ مائٹوکونڈریا کا مرکزی تاکنا بنانے والا پروٹین TOM40 بیرونی مائٹوکونڈریل جھلی 40 ہومولوگ جین (TOMM40) کے ٹرانسلوکیس کے ذریعہ انکوڈ کیا گیا ہے۔ انتہائی متغیر '523' پولی ٹی ریپیٹ کا تعلق عمر سے متعلق علمی کمی اور الزائمر کی بیماری میں شروع ہونے کی عمر سے ہے، لیکن آیا یہ PD کے خطرے یا کلینیکل کورس کو تبدیل کرنے میں کوئی کردار ادا کرتا ہے اس کی وضاحت ابھی باقی ہے۔ TOMM40 '523' ایلیل کی لمبائی کا تعین 634 لوگوں میں PD اور 422 صحت مند کنٹرولز کے ساتھ آسٹریلیائی گروہ اور پارکنسنز پروگریشن مارکرز انیشی ایٹو (PPMI) کوہورٹ سے کیا گیا تھا، پولیمریز چین ری ایکشن یا پورے جینوم کی ترتیب کے تجزیہ کا استعمال کرتے ہوئے۔ TOMM40 '523' اور APOE ε کی جین ٹائپ اور ایلیل فریکوئنسیز کوہورٹس کے درمیان نمایاں طور پر مختلف نہیں تھیں۔ تجزیوں سے پتہ چلتا ہے کہ TOMM40 '523' ایلیل گروپس بیماری کے خطرے سے وابستہ نہیں تھے جبکہ APOE ε جین ٹائپ پر غور کیا گیا تھا۔ رجعت کے تجزیوں سے انکشاف ہوا ہے کہ TOMM40 S/S جین ٹائپ پی پی ایم آئی پی ڈی کوہورٹ میں علامات کے آغاز کی نمایاں طور پر بعد کی عمر سے وابستہ تھا، لیکن کوویریٹس کی اصلاح کے بعد، یا آسٹریلوی گروہ میں نہیں۔ جب کہ TOMM40 '523' پولیمورفزم میں تغیر PD کے خطرے سے وابستہ نہیں تھا، اس بات کا امکان کہ یہ علامات کے آغاز کی عمر کے لیے ایک ترمیم کرنے والا عنصر ہو سکتا ہے جو کہ دیگر PD آبادیوں میں مزید تفتیش کی ضمانت دیتا ہے۔

جاننے کے لیے یہاں کلک کریں۔Cistanche کے فوائد

تعارف

پارکنسنز کی بیماری (PD) کو تیزی سے ایک کثیر جہتی نیوروڈیجینریٹو ڈس آرڈر کے طور پر جانا جاتا ہے جس میں متفاوت اور بوجھل علامات کی پیش کش اور ترقی ہوتی ہے۔ غیر معمولی یا کمی مائٹوکونڈریل کام کو PD کی منتخب نیورونل موت اور روگجنن میں ایک کلیدی عمل کے طور پر وسیع پیمانے پر ملوث کیا جاتا ہے۔ مائٹوکونڈریل dysfunction، جس کے نتیجے میں الیکٹران ٹرانسپورٹ چین (ETC) کی کارکردگی کا نقصان ہوتا ہے یا ATP-synthesising کی صلاحیت میں کمی ہوتی ہے، ایسا لگتا ہے کہ کئی میکانزم کے ذریعے ڈوپامینرجک سیل کی موت کا سبب بنتا ہے، بشمول رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (ROS) — جنریشن، خراب ATP کیل کی پیداوار، اور ہومیوسٹاسس PD میں mitochondrial dysfunction کے اہم کردار کو پارکنسنزم کا باعث بننے والے ٹاکسنز، جینیاتی تغیرات، اور retrotransposon insertions کی مدد حاصل ہے، جو خاص طور پر mitochondrial فنکشن کو خراب کرتے ہیں۔ ان ٹاکسنز اور اتپریورتنوں کی بصیرت سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ PD کے روگجنن میں مائٹوکونڈریل dysfunction حیاتیاتی عمل کی ایک وسیع صف سے پیدا ہو سکتا ہے، جیسے کہ بائیو انرجیٹک ڈسٹربنس، نیوکلیئر اور مائٹوکونڈریل ڈی این اے میوٹیشنز، خراب فیوژن اور فیوژن، ڈیفیکٹو مائٹوفیجی اور ایبسفن سائز۔ مثال کے طور پر، PD میں mitochondrial dysfunction کی ایک اہم وجہ مائٹوکونڈریل کمپلیکس I کی روک تھام ہے، ایک ETC نقص جو شدید آکسیڈیٹیو تناؤ اور ROS- اور کیسپیس میڈیٹڈ ڈوپامینرجک سیل کی موت کا باعث بنتا ہے۔ خاص طور پر، مؤخر الذکر کی خرابی PD کی ایک بڑی پیتھولوجیکل خصوصیت ہے جو خاندانی PTEN-حوصلہ افزائی کناز 1 (PINK1)، الفا-سینوکلین (SNCA)، اور Daisuke-Junko-1 (DJ-1) جین کی تبدیلیوں سے پیدا ہوتی ہے۔ یا ٹاکسن 1-میتھائل-4-فینائل-1,2,3،6- ٹیٹراہائیڈروپائرڈائن (MPTP)۔ اس طرح، مائٹوکونڈریل dysfunction کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ اعصابی تناؤ اور تنزلی کا سبب بنتا ہے، جو اس نیوروڈیجینریٹیو بیماری، PD میں ہوتا ہے۔

بیرونی mitochondrial membrane 40 homologs (TOMM40) جین کا ٹرانسلوکیس مائٹوکونڈریل بیرونی جھلی میں پروٹین-ٹرانسپورٹ چینلز کے pore-forming subunit (TOM40) کو انکوڈ کرتا ہے، اس طرح مائٹوکونڈریل کام کرنے میں بنیادی کردار ادا کرتا ہے۔ Te TOM40 پروٹین مائٹوکونڈریا میں تقریباً 1500 بیرونی طور پر ترکیب شدہ پروٹین اور پیپٹائڈس کی درآمد میں سہولت فراہم کرتا ہے اور مائٹو فیجی انحطاط کے راستے میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ تبدیل شدہ یا غیر معمولی طور پر کام کرنے والا TOM40، جینیاتی تبدیلیوں یا atypical پروٹین کے اظہار کے ذریعے ثالثی کرتا ہے، سوچا جاتا ہے کہ وہ الزائمر کی بیماری (AD) اور PD میں مائٹوکونڈریل dysfunction اور پروٹین کے جمع ہونے میں کردار ادا کرتا ہے۔ یہ مختلف میکانزم کے ذریعے ہو سکتا ہے: (1) مائٹوکونڈریل درآمدی خرابی، جو ضروری پروٹین اور پیپٹائڈز کو ان کے متعین مائٹوکونڈریل اہداف تک پہنچنے سے روک سکتی ہے، یا مائٹوکونڈریا میں ناپسندیدہ اور اتپریورتی پروٹین کو جمع کرنے کی اجازت دیتی ہے۔ یا (2) مائٹوفیجی میں خلل، جو خراب اور خراب کام کرنے والے مائٹوکونڈریا کو جمع کرنے کے قابل بنا سکتا ہے۔ PD میں mitochondrial dysfunction کے ثبوت کے پیش نظر، TOMM40 اظہار کو متاثر کرنے والے جینیاتی تغیرات میں خطرہ اور بیماری میں ترمیم کرنے والے اثرات ہو سکتے ہیں۔

خشک سیستانچاورCistanche گولیاں

TOMM40 کا بہاو apolipoprotein E (APOE) ہے، جو TOMM40 کے تغیر کے ساتھ مضبوط ربط کی عدم توازن (LD) یا غیر بے ترتیب ایسوسی ایشن کے علاقے میں ہے۔ اگرچہ TOMM40 میں عام متغیرات کس حد تک بیماری کے خطرے یا بیماری میں ترمیم کرنے والے اثرات پر APOE سے آزاد اثرات مرتب کر سکتے ہیں، یہ غیر یقینی ہے، TOMM40 میں پولیمورفزم آزادانہ طور پر بنیادی طور پر ادراک پر مبنی نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کی ایک حد سے وابستہ رہے ہیں، بشمول AD، فرنٹوٹیمپورل ڈیمنشیا، اور لیوی باڈیز کے ساتھ ڈیمنشیا، نیز نان پیتھولوجیکل ایجنگ۔ ان قسموں میں سے ایک TOMM40 کے intron 6 میں واقع ہے اور یہ thymine (T) نیوکلیوٹائڈس کو دہرانے کا ہوموپولیمر ہے جسے rs10524523 یا '523' کہا جاتا ہے۔ '523' متغیر کثیر شکل ہے، جس کی لمبائی کاکیشین میں 11 سے 39 T تک ہوتی ہے۔ اس متنوع ساختی شکل کو بہتر طور پر درجہ بندی کرنے اور اس کی وضاحت کرنے کے لیے، ہومو پولیمر کے لیے تین ایللیک گروپس پہلے قائم کیے گئے ہیں، اجزاء T کے باقیات کی تعداد کے مطابق: 'مختصر' (S، T 19 سے کم یا اس کے برابر)، 'لمبا' (L ، 20 سے کم یا اس کے برابر T سے کم یا 29 کے برابر) اور 'بہت طویل' (30 سے ​​زیادہ یا اس کے برابر)۔ اگرچہ '523' تغیر کے فعال اثرات زیادہ تر نامعلوم ہیں، پولی-T کی تکرار کی بڑھتی ہوئی لمبائی سے TOMM40 اظہار میں اضافہ ہوتا ہے۔ لہذا، TOMM40 '523' متغیر اور تبدیل شدہ TOM40 پروٹین کی سطح کا اثر PD میں mitochondrial dysfunction میں حصہ ڈال سکتا ہے۔ اگرچہ شائع شدہ مطالعات کی ایک بڑی تعداد AD اور عمر رسیدہ آبادی میں مختلف TOMM40 '523' مختلف لمبائیوں کے متضاد کرداروں کی اطلاع دیتی ہے، PD کوہورٹس کے اندر مختلف نتائج کے ساتھ صرف دو سابقہ ​​مطالعات ہوئے ہیں۔ پہلا ایک نسبتاً بڑے پولش PD کوہورٹ کا مطالعہ تھا جس میں TOMM40 '523' اور PD کے خطرے یا آغاز کی عمر کے درمیان کوئی خاص تعلق نہیں ملا۔ اس کے بعد، صحت مند کنٹرول کے مقابلے میں ایک سویڈش PD کوہورٹ میں L/VL '523' جین ٹائپ کی ایک نمایاں حد سے زیادہ نمائندگی کی اطلاع دی گئی، حالانکہ یہ غور کرنا چاہیے کہ یہ نتائج ابھی مکمل طور پر شائع ہونا باقی ہیں۔ اس طرح، ان دو یورپی گروہوں میں متضاد نتائج کے ساتھ، دیگر آبادیوں میں مزید تفتیش کی ضرورت ہے۔

مائٹوکونڈریل امپورٹ اور مائٹوفگی میں TOMM40 کے ضروری کردار کی وجہ سے، PD کے دونوں ممکنہ ذرائع مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن کا سبب بنتے ہیں، TOMM40 میں '523' ویرینٹ، اس لیے PD میں ایک ممکنہ خطرے کا عنصر اور بیماری میں تبدیلی کرنے والا ہے۔ اس مطالعے نے '523' ایللیس کی تقسیم اور بیماری کے خطرے اور علامات کے آغاز کے ساتھ ان کی وابستگی کی تحقیقات دو آزاد PD کوہورٹس، ایک آسٹریلوی اور ایک بین الاقوامی (پارکنسنز پروگریشن مارکرز انیشی ایٹو، پی پی ایم آئی) میں کی، پی سی آر پر مبنی اور پوری جینوم کی ترتیب کا استعمال کرتے ہوئے نقطہ نظر

بحث

موجودہ مطالعہ کا مقصد TOMM40 '523' ساختی تغیر کو ممکنہ PD رسک فیکٹر اور علامات کے آغاز پر عمر میں ترمیم کرنے والے کے طور پر چھان بین کرنا ہے۔ '523' پولی-ٹی ایللیس کی تقسیم PwP اور صحت مند کنٹرول کے درمیان مختلف نہیں تھی، یا جانچے گئے دو آزاد گروہوں میں۔ پی پی ایم آئی اور آسٹریلوی کوہورٹس کے درمیان '523' ایللیک ڈسٹری بیوشن میں مماثلت قابل توجہ ہے کیونکہ اس مطالعے نے TOMM40 '523' ویرینٹ کو کال کرنے میں دو مختلف طریقوں کا استعمال کیا، جس میں استعمال کے لیے PCR پر مبنی اور WGS پر مبنی پرکھ قائم کی گئی۔ بالترتیب آسٹریلوی اور پی پی ایم آئی کوہورٹس۔ TOMM40 '523' ویرینٹ کے لیے پرکھ کی نشوونما کو عام طور پر مشکل سمجھا جاتا ہے، کیونکہ پولی-T کی مختلف قسمیں ترتیب کے لیے چیلنجنگ ہوتی ہیں۔ اس مطالعے کے اندر اصلاح کے باوجود، پی سی آر پر مبنی پرکھ میں پچھلی رپورٹس کی طرح پی سی آر کی ہنگامہ آرائی دیکھی گئی، جو کہ ایک معیاری پیچیدگی ہے جب دہرائے جانے والے جینومک تسلسل کو بڑھاتے ہوئے، اور پرکھ کی مزید اصلاح کی ضرورت کو اجاگر کرتی ہے۔ اس کے مقابلے میں، WGS فائلوں سے کال کرنے سے اسی طرح کی تقسیم کا انکشاف ہوا جیسا کہ پہلے بتایا گیا تھا۔ اگرچہ اسے اصلاح اور ترتیب میں کم چیلنجز کے طور پر پیش کیا گیا ہے، '523' مختلف حالتوں کو کال کرنا ایک مشکل عمل تھا اور مذکورہ مطالعہ نے کہا ہے کہ WGS اور PCR پر مبنی طریقوں کے ذریعے '523' کالنگ کے درمیان ارتباط بڑھتے ہوئے سائز کے ساتھ کم ہو جاتا ہے۔ '523' ایلیل۔

Cistanche tubulosa

اس کے بعد موجودہ مطالعہ نے جانچا کہ آیا TOMM40 '523' مختلف حالت PD کے خطرے میں ملوث ہے اور اسے الیلک متغیرات کے کیریج اور PD کی ترقی کے خطرے کے درمیان کوئی تعلق نہیں ملا۔ جب بائنڈ کیا جاتا ہے تو، جینی ٹائپک اور ایللیک فریکوئنسی دونوں آزاد گروپوں میں کنٹرول اور PwP کے درمیان ایک جیسی دکھائی دیتی ہیں، اور جب کوہورٹس کو جوڑ دیا گیا تھا۔ یہ پولش PD کوہورٹ میں پچھلے کام سے اتفاق کرتا ہے جس نے PD کے خطرے یا علامات کے آغاز کی عمر کے ساتھ '523' ایللیس، جین ٹائپس، یا ہاپلوٹائپس کا کوئی تعلق نہیں دکھایا۔ اس کے برعکس، سویڈن کی آبادی میں، کنٹرول کے مقابلے PD مریضوں میں L/VL جین ٹائپ کی زیادہ تعدد دیکھی گئی، حالانکہ یہ نتائج ابھی مکمل طور پر شائع نہیں ہوئے ہیں۔ یہ دیکھتے ہوئے کہ یہ مطالعات مختلف نسلی گروہوں میں کیے گئے تھے، اور یہ کہ '523' ایلیل فریکوئنسی نسلی مخصوص ہیں، آج تک کے مطالعے میں متضاد نتائج اس بات کی نشاندہی کر سکتے ہیں کہ '523' کچھ آبادیوں میں خطرے کا عنصر ہے، لیکن دوسروں میں نہیں۔ چونکہ PD کے خطرے میں TOMM40 '523' کے کردار کی تحقیقات کے لیے یہ صرف تیسرا مطالعہ ہے، اس لیے نسلی طور پر متنوع آبادیوں میں مزید مطالعات کی جانی چاہیے۔

چونکہ PD میں مائٹوکونڈریل کی شمولیت کو نیورونل dysfunction اور انحطاط میں کلیدی معاون سمجھا جاتا ہے، اس لیے یہ قابل فہم ہے کہ ایک جینیاتی تغیر جو مائٹوکونڈریل فنکشن کو ماڈیول کرتا ہے، علامات کے آغاز کی عمر کو تبدیل کر سکتا ہے۔ مزید برآں، AD اور PD کئی طبی، پیتھولوجیکل، اور سالماتی خصوصیات کا اشتراک کرتے ہیں جن میں زہریلے پروٹین کا جمع ہونا اور سانس کی زنجیر کے نقائص، آکسیڈیٹیو تناؤ، مائٹوکونڈریل ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان، اور مورفولوجیکل اسامانیتاوں کی شکل میں مائٹوکونڈریل dysfunction شامل ہیں۔ پچھلے مطالعات میں TOMM40 '523' کی لمبائی AD کے آغاز کی عمر میں شامل ہے، خاص طور پر APOE ε3 ایلیل کے کیریئرز میں، لیکن ملے جلے نتائج موجود ہیں۔ مثال کے طور پر، اگرچہ Roses et al. نے اطلاع دی ہے کہ طویل '523' ایلیل کی لمبائی AD کے خطرے اور آغاز کی ابتدائی عمر سے وابستہ تھی، ابتدائی نتائج کو دوسری آبادیوں میں نقل نہیں کیا گیا تھا۔ اس طرح کے متنوع نتائج مختلف طریقوں اور APOE ε لوکس کے اثر و رسوخ کے متنوع خیالات کا نتیجہ ہو سکتے ہیں، جو AD کے مضبوط ترین جینیاتی پیش گو کے طور پر اچھی طرح سے قائم ہے۔ آج تک کے زیادہ تر مطالعات میں PD کے لیے حساسیت کے ساتھ APOE ε کے تغیر کی کوئی وابستگی نہیں بتائی گئی ہے، جیسا کہ موجودہ مطالعہ میں بھی تھا۔ اگرچہ موجودہ نتائج نے PD کے خطرے کے بارے میں TOMM40 '523' اور APOE ε genotypes کے درمیان متعامل اثرات کا کوئی مثبت ثبوت نہیں دکھایا، لیکن وہ تجویز کرتے ہیں کہ علامات کے آغاز کی عمر کا تعین کرنے پر دو لوکی چھوٹے آزاد اور مخالف اثرات مرتب کر سکتے ہیں۔ جب کہ PPMI کوہورٹ میں ابتدائی رجعت کے تجزیوں سے پتہ چلتا ہے کہ S/S '523' جین ٹائپ کے کیریج کی وجہ سے آغاز کی عمر میں نمایاں تاخیر ہوئی تھی، لیکن اسے covariates کے لیے اصلاح کے بعد، یا آسٹریلوی گروہ میں نقل نہیں کیا گیا تھا۔ تاہم، یہ فرق کسی ملک یا جغرافیائی مخصوص اثر کی وجہ سے ہو سکتا ہے، جیسا کہ دیگر جینیاتی مطالعات میں دیکھا گیا ہے۔ یہ بات قابل غور ہے کہ صرف ایک سابقہ ​​مطالعہ نے اس ایسوسی ایشن کی جانچ کی ہے، حالانکہ یہ واضح نہیں ہے کہ آیا اس مطالعہ نے TOMM40 اور APOE کے متعامل اثرات کا سخت تجزیہ مکمل کیا، جیسا کہ موجودہ مطالعہ میں کیا گیا تھا۔ اس طرح، موجودہ نتائج کی اہمیت کا تعین کرنے کے لیے بڑے PD کوہورٹس میں مزید گہرائی سے تجزیہ کرنے کی ضرورت ہے۔

فی الحال، اس علاقے میں تحقیق کی کمی کی وجہ سے '523' ایلیل کی لمبائی میں تغیر کے فعال اثرات کو بخوبی سمجھا جاتا ہے۔ جب کہ متعدد مطالعات نے تجویز کیا ہے کہ VL ایلیل TOMM40 mRNA اظہار کو بڑھاتا ہے اور S ایلیل اظہار کو دباتا ہے، دوسروں نے S اور VL کی مختلف حالتوں کے درمیان mRNA کی سطح میں کوئی خاص فرق نہیں پایا ہے۔ ایک حالیہ مطالعہ نے یہ ظاہر کیا ہے کہ وٹرو میں TOMM40 کی زیادہ کارکردگی کا تعلق زیادہ مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیتوں، سانس کی شرح، اضافی سانس کی صلاحیت، ATP کی سطح، amyloid-beta مزاحمت، اور پروٹین کی مقدار سے ہے۔ دوسری طرف، ایک اور تحقیق میں TOM40 پروٹین کے خسارے اور بڑھے ہوئے آکسیڈیٹیو تناؤ، ATP کی پیداوار میں کمی، اور PD مریضوں کے دماغوں میں غیر معمولی پیچیدہ I پروٹین کی تعداد اور الفا-سینوکلین اوور ایکسپریسنگ مورین ماڈلز کے درمیان باہمی تعلق کا مشاہدہ کیا گیا۔ جیسا کہ ادب فی الحال کھڑا ہے، PD کے خطرے اور بیماری میں ترمیم میں اس کے ممکنہ کردار کے بارے میں بصیرت دینے کے لیے اوپر یا نیچے ریگولیٹڈ TOMM40 اظہار کے حیاتیاتی نتائج کی مزید وضاحت کی ضرورت ہے۔

Cistanche کے اثرات

نتیجہ

مجموعی طور پر، اس مطالعے کا مقصد دو آزاد PD کوہورٹس میں TOMM40 '523' مختلف قسم کے خطرے اور بیماری میں ترمیم کرنے والے کردار کی تحقیقات کرنا ہے۔ TOMM40 mitochondrial درآمد اور mitophagy میں ایک ضروری کردار ادا کرتا ہے، اور '523' پولیمورفزم AD کے آغاز کی عمر اور عمر سے متعلق علمی زوال کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے۔ اگرچہ یہ مطالعہ واضح کرتا ہے کہ TOMM40 '523' بذات خود PD کے خطرے کا پیش خیمہ نہیں ہے، لیکن اس سے یہ امکان بڑھتا ہے کہ جیسا کہ AD میں، یہ PD میں علامات کے آغاز کی عمر کے لیے جینیاتی مارکر ہو سکتا ہے۔ حتمی نہ ہونے کے باوجود، بڑے بین الاقوامی پی پی ایم آئی کوہورٹ میں ہمارے نتائج بتاتے ہیں کہ S/S '523' جینی ٹائپ کا کیریج علامات کے آغاز کی عمر میں تاخیر کے لحاظ سے حفاظتی ہو سکتا ہے، اور دوسری آبادیوں میں مزید تفتیش کی ضمانت دے سکتا ہے۔ اہم بات یہ ہے کہ APOE ε4 ایلیل کے ساتھ کیریج کا اثر، جو ظاہر ہوتا ہے کہ شروع ہونے کی عمر پر اس کا مخالف اثر پڑتا ہے، مستقبل کے مطالعے میں اس پر غور کیا جانا چاہیے۔ اگرچہ PD کے خطرے کو ماڈیول کرنے میں اہم نہیں ہے، مستقبل کے مطالعے میں TOMM40 '523' کے ممکنہ کردار کو علامت کے آغاز کی عمر، اور علامات کی رفتار کے تعین کے طور پر غور کرنا چاہیے۔ AD کے آغاز کی روک تھام اور تاخیر کے لیے علاج کے فیز 3 کے کلینکل ٹرائل کو دیکھتے ہوئے حال ہی میں TOMM40 '523'46 کے ذریعے درجہ بندی کرنے والے شرکاء کو شامل کیا گیا تھا، یہاں رپورٹ کردہ نتائج قابل ذکر ہیں اور PD میں علامات پر مبنی مطالعات کے ڈیزائن کی اجازت دے سکتے ہیں۔ مریض کے نتائج اور دیکھ بھال میں بہت ضروری بہتری۔

حوالہ جات

1. Moon, HE & Paek, SH Mitochondrial Dysfunction in Parkinson's Disease. ختم نیوروبیول۔ 24، 103 (2015)۔

2. نکولسن، جی ایل مائٹوکونڈریل dysfunction اور دائمی بیماری: قدرتی سپلیمنٹس کے ساتھ علاج۔ انٹیگر میڈ. 13، 35–43 (2014)۔

3. Zhu, J. & Chu, CT پارکنسنز کی بیماری میں Mitochondrial dysfunction. J. الزائمر ڈس۔ 20، 1 (2010)۔

4. لارسن، PA وغیرہ۔ ایلو نیوروڈیجنریشن مفروضہ: نیورونل ٹرانسکرپشن شور، مائٹوکونڈریل dysfunction، اور neurodegenerative بیماری کے اظہار کے لئے ایک پرائمیٹ مخصوص طریقہ کار۔ الزائمر اور ڈیمنشیا 13، 828–838 (2017)۔

5. بوس، A. اور Beal، MF پارکنسنز کی بیماری میں مائٹوکونڈریل dysfunction. J. نیورو کیم۔ 139 (سپل 1)، 216–231 (2016)۔

6. ہمفریز، AD وغیرہ۔ انسانی ٹام 40 کے لیے مائٹوکونڈریل امپورٹ اور اسمبلی پاتھ وے کا ڈسیکشن۔ J. Biol کیم 280، 11535–11543 (2005)۔

7. Bertolin، G. et al. TOMM مشینری PINK1 اور PARK2/PARKIN پر منحصر مائٹوکونڈریل کلیئرنس میں ایک مالیکیولر سوئچ ہے۔ آٹوفجی 9، 1801–1817 (2013)۔

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. انسانی بیماری میں بیرونی اور اندرونی مائٹوکونڈریل میمبرین پروٹین کمپلیکس کے ٹرانسلوکیس کے کم قابل تعریف کردار۔ ڈی این اے سیل بائیول۔ 38، 23–40 (2019)۔

9. گلاب، AD وغیرہ۔ ایک TOMM40 متغیر لمبائی والی پولیمورفزم دیر سے شروع ہونے والے الزائمر کی بیماری کی عمر کی پیش گوئی کرتی ہے۔ فارماکوجینومکس جے 10، 375–384 (2010)۔

10. گلاب، A. الزائمر کی بیماری میں TOMM40 میں وراثتی متغیر پولی-T ریپیٹ جین ٹائپ۔ محراب نیورول 67، 536–541 (2010)۔

11. گوریرو، آر جے اینڈ ہارڈی، جے ٹو ایم ایم 40 ایسوسی ایشن ود الزائمر ڈیزیز: ٹیلز آف اے پی او ای اور لنکج ڈس اکیلیبریم۔ محراب نیورول. 69، 1243–1244 (2012)۔

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te اثرات TOMM40 پولی-T الیلیس پر الزائمر کی بیماری کے فینوٹائپس HHS پبلک ایکسیس پر۔ الزائمر ڈیمنٹ 14، 692–698 (2018)۔

13. گلاب، A. et al. TOMM40 اور APOE: بیماری کے آغاز کی عمر اور کلینیکل ٹرائل کی افزودگی کے ساتھ ایسوسی ایشن کی نقل کے مطالعے کے تقاضے۔ الزائمر ڈیمنٹ۔ 9، 132–136 (2013)۔

14. لی، جی وغیرہ۔ TOMM40 انٹرن 6 پولی-T کی لمبائی، شروع ہونے کی عمر، اور APOE ε3/ε3 والے افراد میں AD کی نیوروپیتھولوجی۔ الزائمر۔ ڈیمنٹ 9، 554–561 (2013)۔

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. الزائمر کی بیماری میں APOE اور TOMM40 کے لیے علاج کے تحفظات: ایلن روزز ایم ڈی کو خراج تحسین۔ ماہرانہ رائے۔ تفتیش کریں۔ منشیات 30، 39–44 (2021)۔

16. Zeitlow, K. et al. دیر سے شروع ہونے والی الزائمر کی بیماری کے ساتھ TOMM40 کے جینیاتی ایسوسی ایشن کی حیاتیاتی بنیاد۔ بائیوکیم۔ بائیوفیس۔ ایکٹا مول۔ بنیاد ڈس. 1863، 2973–2986 (2017)۔

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD ایک ہی مقام پر جینیاتی تغیرات اور الزائمر کی بیماری کے آغاز کی عمر۔ الزائمر۔ ڈیمنٹ 6، 125–131 (2010)۔

18. Linnertz, C. et al. متنوع آبادیوں میں TOMM40 جین میں پولی-T متغیر کی خصوصیت۔ PLOS ONE 7, e30994 (2012)۔

19. Linnertz, C. et al. TOMM40 اور apolipoprotein E جین کے اظہار پر الزائمر کی بیماری سے وابستہ پولی-T لوکس کا cis-ریگولیٹری اثر۔ الزائمر۔ ڈیمنٹ 10، 541–551 (2014)۔

20. Payton, A. et al. ایک TOMM40 پولی ٹی ویرینٹ جین کے اظہار کو ماڈیول کرتا ہے اور اس کا تعلق الفاظ کی قابلیت اور نان پیتھولوجیکل ایجنگ میں کمی سے ہے۔ نیوروبیول۔ عمر 39(217)، e1-217.e7 (2016)۔

21. Bender، A. et al. TOM40 پارکنسنز کی بیماری میں -synuclein کے جمع ہونے سے پیدا ہونے والے مائٹوکونڈریل dysfunction میں ثالثی کرتا ہے۔ PLOS ONE 8, e62277 (2013)۔

22. Cruchaga، C. et al. الزائمر کی بیماری میں TOMM40 میں سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمورفزم کے ساتھ ایسوسی ایشن اور اظہار کا تجزیہ۔ محراب نیورول. 68، 1013–1019 (2011)۔

23. ہیڈن، کے ایم وغیرہ۔ TOMM40 جین میں ایک ہوموپولیمر پولیمورفزم عمر بڑھنے میں علمی کارکردگی میں معاون ہے۔ الز ہیلمرز۔ ڈیمنٹ 8، 381–388 (2012)۔

24. یو، ایل. وغیرہ. APOE ε4-TOMM40 '523 ہاپلوٹائپس اور بوڑھے کاکیشین اور افریقی امریکیوں میں الزائمر کی بیماری کا خطرہ۔ PLOS ONE 12, e0180356 (2017)۔

25. جانسن، ایس سی وغیرہ۔ APOE ε3/ε3 جین ٹائپ والے درمیانی عمر کے افراد میں سرمئی مادے کے حجم اور ادراک پر TOMM40 پولی-T کی لمبائی کا اثر۔ الزائمر ڈیمنٹ۔ 7، 456–465 (2011)۔

26. Burggren، AC et al. APOE ε4 ویرینٹ کی غیر موجودگی میں ہپپوکیمپل پتلا ہونا طویل TOMM40 پولی-T ویرینٹ لمبائی سے منسلک ہے۔ الزائمر ڈیمنٹ۔ 13، 739–748 (2017)۔

27. Peplonska، B. et al. TOMM40 اور APOE عام جینیاتی تغیرات پارکنسن کی بیماری کے خطرے کے عوامل نہیں ہیں۔ نیوروبیول۔ عمر 34 (2078)، e1-2078.e2 (2013)۔

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. نیوکلیوٹائڈ ایک سویڈش پارکنسنز کی بیماری کے گروہ میں جینیاتی خطرے کے عوامل کے طور پر دہرایا جاتا ہے۔ پیر خرابی 33، S14–S117 (2018)۔

29. Gorecki، AM et al. گٹ ہومیوسٹاسس سے وابستہ سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمورفزم پارکن بیٹے کی بیماری کے خطرے اور عمر کے آغاز پر اثر انداز ہوتے ہیں۔ سامنے والا۔ عمر رسیدہ نیوروسکی۔ 12، 603849 (2020)۔

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ Idiopathic Parkinson's disease کی کلینیکل تشخیص کی درستگی: 100 کیسز کا کلینیکل پیتھولوجیکل اسٹڈی۔ J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181–184 (1992)۔

31. Li, H. & Durbin, R. Burrows-Wheeler Transform کے ساتھ تیز اور درست مختصر پڑھنے والی سیدھ۔ بایو انفارمیٹکس 25، 1754–1760 (2009)۔

32. رابنسن، جے ٹی وغیرہ۔ انٹیگریٹیو جینومکس ناظر۔ نیٹ بائیو ٹیکنالوجی 29، 24–26 (2011)۔

33. Bussies، PL et al. TOMM40–523′ اور الزائمر کی بیماری کے خطرے کا اندازہ لگانے کے لیے مقامی جینیاتی نسب کا استعمال۔ نیورول. جینیٹ 6، 1 (2020)۔

34. Saunders, A. et al. چھٹپٹ الزائمر کی بیماری کے لئے apolipoprotein-E جین ٹائپنگ کی مخصوصیت، حساسیت، اور پیش گوئی کی قدر۔ لینسیٹ 348، 90–93 (1996)۔

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS Te apolipoprotein E genotyping PCR-RFLP کا استعمال کرتے ہوئے الزائمر کی بیماری کے خاندانوں کے لنکج تجزیہ کے لیے مفید تھا۔ ختم مول میڈ. 29، 161–164 (1997)۔

36. Inzelberg, R. et al. پارکنسنز کی بیماری میں امانتاڈائن اور ڈیمنشیا کے آغاز کے درمیان تعلق۔ پیر خرابی 21، 1375–1379 (2006)۔

37. Papadimitriou، D. et al. p.A53T الفا-سینوکلین میوٹیشن کے کیریئرز کی موٹر اور نان موٹر خصوصیات: ایک طولانی مطالعہ۔ پیر خرابی 31، 1226–1230 (2016)۔

38. گنگولی، جی، چکربرتی، ایس، چٹرجی، یو اور ساسو، ایل پروٹینوپیتھی، آکسیڈیٹیو اسٹریس، اور مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن: الزائمر کی بیماری اور پارکنسنز کی بیماری میں کراس ٹاک۔ ڈرگ ڈیس۔ ڈیول ٹیر 11، 797–810 (2017)۔

39. Su, B. et al. غیر معمولی mitochondrial حرکیات اور neurodegenerative بیماریوں. بائیوکیم۔ بائیوفیس۔ ایکٹا 1802، 135–142 (2010)۔

40. جون، جی وغیرہ۔ APOE خطے میں الزائمر کی بیماری کی حساسیت والی جگہ کے لیے ایک جامع تلاش۔ محراب نیورول. 69، 1270–1279 (2012)۔

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA & Singleton, AB ایک بڑا مطالعہ APOE اور پار کنسن کی بیماری کے درمیان کوئی تعلق ظاہر نہیں کرتا ہے۔ نیوروبیول۔ ڈس 46، 389–392 (2012)۔

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP & Kurz, MW Te کردار پارکنسنز کی بیماری میں APOE ایللیس کا۔ نارویجن پارک ویسٹ اسٹڈی۔ ایکٹا نیورول۔ سکینڈ 122، 438–441 (2010)۔

43. وین ڈورمال، پی ٹی سی وغیرہ۔ امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس میں KIFAP3 جین کا تجزیہ: ایک ملٹی سینٹر بقا کا مطالعہ۔ نیوروبیول۔ عمر 35(2420)، e13-2420.e14 (2014)۔

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. APOE لوکس جینیاتی تغیر کا فنکشنل تجزیہ TOMM40 اور APOE دونوں کے ضابطے میں علاقائی اضافہ کرنے والوں کو متاثر کرتا ہے۔ جے ہم جینیٹ 57، 18–25 (2012)۔

45. Hedskog، L. et al. الزائمر کی بیماری سے وابستہ TOMM40 جین میں پولی-ٹی متغیرات کا بائیو کیمیکل اسٹڈیز۔ J. الزائمر ڈس۔ 31، 527–536 (2012)۔

46. ​​برنز، ڈی کے وغیرہ۔ کل کا مطالعہ: الزائمر کی بیماری کا ڈیزائن کلینیکل ٹرائل کے آغاز میں تاخیر۔ الزائمر ڈیمنٹ 5، 661–670 (2019)۔

Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1, Anastazja M. Gorecki 1,3, Frances Theunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1, Sulev Kõks 1 4، P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 & Ryan S.Anderton 1,2,5.

1. پیرون انسٹی ٹیوٹ فار نیورولوجیکل اینڈ ٹرانسلیشنل سائنس، نیڈلینڈز، ڈبلیو اے، آسٹریلیا۔

2. مرکز برائے اعصابی اور اعصابی عوارض، یونیورسٹی آف ویسٹرن آسٹریلیا، نیڈ لینڈز، ڈبلیو اے، آسٹریلیا۔

3. سکول آف بائیولوجیکل سائنسز، یونیورسٹی آف ویسٹرن آسٹریلیا، کرولی، WA، آسٹریلیا۔

4. مالیکیولر میڈیسن اور اختراعی علاج کا مرکز، مرڈوک یونیورسٹی، مرڈوک، WA، آسٹریلیا۔

5. انسٹی ٹیوٹ فار ہیلتھ ریسرچ اینڈ سکول آف ہیلتھ سائنسز، یونیورسٹی آف نوٹر ڈیم آسٹریلیا، 19 موٹ سٹریٹ، فریمینٹل، WA 6959، آسٹریلیا۔