رینل ٹیوبلر اپیتھیلیل سیلز کی چوٹ میں ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے کردار Ⅱ

4 گردوں کے نلی نما اپکلا خلیوں میں ڈی این اے کی مرمت

یوکرائٹس میں، ہسٹون پروٹین کام کرتے ہیں۔"پیکنگ" ڈی این اے کے ایجنٹ (یوکل مین اور سکسما، 2017; گونگ اور ملر، 2019)۔ ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے اثرات سپر اسٹرکچر کو متاثر کر سکتے ہیں۔ڈی این اے کو نقصانزیادہ تر ڈبل ہیلکس کو متاثر کرتا ہے۔'s ضروری ڈھانچہ۔ وہاںسیل سائیکل میں کئی چیک پوائنٹس بنائے گئے ہیں تاکہ یہ یقینی بنایا جا سکے کہ سیل مائٹوسس کی طرف بڑھنے کے لیے تیار ہے۔ G1/S, G2/M، اور اسپنڈل اسمبلی چوکیاں تین بنیادی چوکیاں ہیں جو anaphase کے ذریعے گزرنے کو کنٹرول کرتی ہیں۔ کی موجودگی کا پتہ لگانے کے لیے G1 اور G2 چوکیاں ذمہ دار ہیں۔ڈی این اے کو نقصانS مرحلہ سیل سائیکل کا وہ مرحلہ ہے جہاں ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کا سب سے زیادہ امکان ہوتا ہے۔ G2 چیک پوائنٹ پر، ڈی این اے کی نقل کی تکمیل اور ڈی این اے کے نقصان کی موجودگی دونوں کی جانچ کی جاتی ہے (O'Hagan et al.، 2008).

ڈی این اے کے نقصان سے گردے کی مرمت کے لیے ایک نئی جڑی بوٹیوں سے متعلق فارمولیشن جاننے کے لیے یہاں کلک کریں۔

جیسا کہ ہم نے پہلے کہا، ماحولیاتی اثرات کے ساتھ ساتھ باقاعدہ میٹابولک عمل انسانی خلیوں میں ڈی این اے کو نقصان پہنچا سکتے ہیں۔ ان گھاووں کے نتیجے میں ڈی این اے مالیکیول کو ساختی نقصان پہنچ سکتا ہے، جو ممکنہ طور پر خلیے کے جینوم میں نقصان دہ تغیرات کا باعث بنتا ہے جو مائٹوسس کے بعد بیٹی کے خلیوں کی بقا کو متاثر کر سکتا ہے۔ ڈی این اے کی مرمت کا طریقہ کار ڈی این اے کی ساخت کو پہنچنے والے نقصان کے جواب میں ہمیشہ سرگرم رہتا ہے۔ڈی این اے کی مرمتڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کو دور کرنے اور جینومک سالمیت کو بحال کرنے کے لیے بائیو کیمیکل اور سالماتی حیاتیاتی طریقہ کار سے مراد ہے (Huang and Zhou, 2021)۔ ان طریقہ کار میں ڈی این اے ڈیمیج سینسنگ اور سگنلنگ، نقصان کی جگہوں پر مرمتی مشینری پروٹینز کی بھرتی، اور جینوم کی سالمیت کو بحال کرنے کے لیے مرحلہ وار ان پروٹینز کی رہائی شامل ہے۔ ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کی مرمت کا مطالعہ تیزی سے شعبوں میں پھیل گیا ہے۔کینسر حیاتیات, فوٹو بیالوجی، اورریڈیو بائیولوجی. Tomas Lindahl، Paul Modrich، اور Aziz Sancar کو 2015 کا کیمسٹری کا نوبل انعام ملا جو DNA کی مرمت کے طریقہ کار کے تحت مالیکیولر اصولوں پر ان کی تحقیق کے لیے تھا۔

خلیے پہچان سکتے ہیں۔ڈی این اے کو نقصانکیونکہ یہ ڈبل ہیلکس کی مقامی تنظیم کو تبدیل کرتا ہے۔ جیسے ہی نقصان واقع ہوتا ہے، ڈی این اے کی مرمت کے مخصوص مالیکیول اس یا اس کے آس پاس کے علاقے سے جڑ جاتے ہیں، جس سے دوسرے مالیکیولوں کو باندھنے اور کمپلیکس بنانے کی اجازت ملتی ہے جو حقیقی مرمت ہونے دیتے ہیں۔ ڈی این اے کی مرمت میں مندرجہ ذیل متعدد معیاری عمل شامل ہیں (شکل 1)۔

4.1 براہ راست الٹ

ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کو کیمیکل الٹ پھیر کا استعمال کرتے ہوئے خلیات سے ٹھیک کیا جا سکتا ہے۔ یہ براہ راست الٹنے کا طریقہ فاسفوڈیسٹر ریڑھ کی ہڈی میں وقفہ نہیں کرتا اور یہ ڈی این اے کے نقصان کی قسم کے لیے مخصوص ہے۔ اگرچہ اس مرمت کے لیے کسی ٹیمپلیٹ کی ضرورت نہیں ہے، لیکن جس قسم کا نقصان طے کیا گیا ہے وہ صرف چار اڈوں میں سے کسی ایک میں ہو سکتا ہے۔ بیکٹیریا، فنگس، اور زیادہ تر جانوروں میں، فوٹولیسس انزائم کے ذریعے اتپریرک روشنی کے دوبارہ فعال ہونے کا عمل اس نقصان کو پلٹا دیتا ہے۔ انسانی خلیوں میں، نیوکلیوٹائڈ کا اخراج الٹرا وایلیٹ شعاعوں کی وجہ سے ہونے والے نقصان کی مرمت کرتا ہے۔ UV شعاع ریزی کے تحت Pyrimidine dimer کی تشکیل کے نتیجے میں ملحقہ pyrimidine bases (Lucas-Lledo and Lynch, 2009) کے درمیان غیر معمولی ہم آہنگی بندھن بنتا ہے۔ پروٹین میتھیلگوانائن میتھل ٹرانسفریز ایک اور قسم کے نقصان کو براہ راست رد کر سکتا ہے، گوانائن پر مبنی میتھیلیشن (MGMT)۔ ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کی تیسری قسم جس کی مرمت خلیات کر سکتے ہیں وہ ہے نیوکلیوٹائڈ کی سائٹوسین اور ایڈنائن کی مخصوص میتھیلیشن۔

4.2 سنگل اسٹرینڈ نقصان

ڈبل ہیلکس کے دوسرے اسٹرینڈ کو ایک ٹیمپلیٹ کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے تاکہ خراب شدہ اسٹرینڈ کی مرمت کی ہدایت کی جا سکے جب دو میں سے صرف ایک اسٹرینڈ میں خرابی ہو۔ ڈی این اے کے دو جوڑے ہوئے مالیکیولز میں سے ایک کو پہنچنے والے نقصان کو ٹھیک کرنے کے لیے، مرمت کے کئی طریقے خراب شدہ نیوکلیوٹائڈ کو ہٹاتے ہیں اور اسے ایک غیر نقصان شدہ نیوکلیوٹائڈ سے بدل دیتے ہیں جو غیر نقصان شدہ ڈی این اے اسٹرینڈ کے لیے تکمیلی ہے۔

4.3 بیس ایکسائز مرمت (BER)

اکثر، سنگل بیس یا نیوکلیوٹائڈ نقصان کو ناگوار بیس یا نیوکلیوٹائڈ کو حذف کرکے اور اسے مناسب بنیاد یا نیوکلیوٹائڈ سے تبدیل کرکے طے کیا جاتا ہے۔ بیس ایکسائز کی مرمت کے دوران، ایک گلائکوسائلیز انزائم ڈی این اے سے تباہ شدہ بیس کو بیس اور ڈی آکسیربوز کے درمیان بندھن کو ختم کر دیتا ہے۔ یہ انزائمز ایک ہی بنیاد (اے پی سائٹ) کو ہٹا کر ایک اپورینک یا اپیریمیڈینک سائٹ تیار کرتے ہیں۔ اے پی کے مقام پر، اے پی اینڈونکلیز ڈی این اے کی ٹوٹی ہوئی ریڑھ کی ہڈی کو توڑ دیتی ہے۔ تباہ شدہ جگہ کو ہٹانے کے لیے اس کی 5′سے 3′exonuclease سرگرمی استعمال کرنے کے بعد، تکمیلی اسٹرینڈ DNA پولیمریز کے لیے ایک ٹیمپلیٹ کے طور پر کام کرتا ہے کیونکہ یہ نئے اسٹرینڈ کو صحیح طریقے سے ترکیب کرتا ہے۔ DNA ligase enzyme پھر اس خلا کو بند کر دیتا ہے (Zhao et al.، 2021)۔ 2015 کے ایک مطالعے سے پتا چلا ہے کہگردے فبروسس کی ڈگریاعلی MUTYH اظہار کے ساتھ مثبت طور پر جڑا ہوا تھا، ایک ڈی این اے ریپیئر انزائم جو 8-Oxoguanine (8- oxo) اور اس کے مماثل ایڈنائن (Lu et al.، 2015) کی شناخت اور حذف کرکے BER شروع کرتا ہے۔

4.4 نیوکلیوٹائڈ ایکسائز مرمت (NER)

NER کا استعمال عام طور پر UV روشنی کے ذریعے شروع ہونے والے بھاری، ہیلکس کو بگاڑنے والے نقصان کو ٹھیک کرنے کے لیے کیا جاتا ہے، جیسے پائریمائڈائن ڈائمرائزیشن۔ تقریباً تمام یوکرائیوٹک اور پروکاریوٹک خلیے NER کا استعمال کرتے ہیں، جو ایک انتہائی ارتقائی لحاظ سے محفوظ شدہ مرمت کا عمل ہے۔ پروکیریٹس میں یووی پروٹین NER میں ثالثی کرتے ہیں۔ بہت سے اضافی پروٹین یوکرائٹس میں شامل ہیں۔ ڈی این اے پولیمریز نئے اسٹرینڈ کو صحیح طریقے سے بنانے کے لیے تکمیلی اسٹرینڈ کو بطور ٹیمپلیٹ استعمال کرتا ہے (ریارڈن اور سنکار، 2006)۔

ایک مطالعہ کے مطابق جس نے تناؤ کے ردعمل کا موازنہ کیا۔چوہا گردے نلی نما(NRK-52E) اور glomerular (RGE) خلیات نے سسپلٹین کی نمائش کے بعد، RGE نے Pt- (GpG) انٹراسٹرینڈ کراس لنکس کی مرمت میں بہترین کارکردگی کا مظاہرہ کیا، جیسا کہ NER عوامل (Kruger et al.) کے اعلی mRNA اظہار سے ظاہر ہوتا ہے۔ 2015)۔

4.5 مماثل مرمت (MMR)

تقریباً تمام سیلز میں ان خرابیوں کو دور کرنے کے لیے مماثل مرمت کا طریقہ کار شامل ہوتا ہے جو پروف ریڈنگ سے نہیں پکڑے جاتے۔ کم از کم دو پروٹین ان نظاموں کو بناتے ہیں۔ پہلا اس مماثلت کو پہچانتا ہے، اور دوسرا اینڈونکلیز میں کال کرتا ہے تاکہ اس علاقے سے ملحقہ تازہ تیار کردہ ڈی این اے اسٹرینڈ کو توڑا جائے جسے نقصان پہنچا ہے۔ اس کے بعد، ایک exonuclease تباہ شدہ جگہ کو ہٹاتا ہے، اس کے بعد DNA پولیمریز ریسینتھیسس اور DNA ligase نک سیلنگ ہوتی ہے۔

4.6 ڈبل اسٹرینڈ بریکس

DNA خلیوں کو پہنچنے والے نقصان کی سب سے سنگین اور مہلک شکل DNA DSBs ہے۔ ہسٹون پروٹینز تباہ شدہ ڈی این اے کے ایک اسٹرینڈ کو اضافی نقصان اور کیمیائی حملے سے بچا سکتے ہیں۔ ڈی این اے کا اختتام ڈی این اے ڈی ایس بی کے نتیجے میں ظاہر ہوتا ہے۔ اگر یہ منظر فوری علاج کے بغیر برقرار رہتا ہے تو انٹرا سیلولر DDR نظام فعال ہو جائے گا۔ اس کے اثرات میں سے ایک سیل کی افزائش اور تقسیم کو روکنا یا اپوپٹوسس شروع کرنا ہے، جس سے خلیے کی حتمی موت واقع ہو جاتی ہے۔ خوش قسمتی سے، خلیوں نے یوکرائیوٹک مرحلے (لیانگ ایٹ ال۔

4.7 ہومولوجس ری کمبینیشن (HR)

سیل ہومولوگس ری کمبینیشن کے ذریعے ٹرانس میں برقرار ڈی این اے ترتیب کی معلومات تک رسائی اور نقل کر سکتا ہے، جو خاص طور پر ڈی این اے کے نقصان کی مرمت کے لیے مفید ہے جو ڈبل ہیلکس کے دو حصوں کو متاثر کرتا ہے۔ یہ خلیوں میں کروموسوم کی اسی خصوصیت کا استعمال کرتا ہے۔ اگر کروموسوم پر دوہری پھنسے ہوئے ڈی این اے میں سے ایک ٹوٹ جاتا ہے، تو کروموسوم پر دوسرے متعلقہ ڈی این اے کی ترتیب اس ترتیب کو توڑنے سے پہلے جواب دینے کے لیے ایک مقررہ سانچے کے طور پر کام کر سکتی ہے، یہی وجہ ہے کہ کچھ خاص حالات میں ہم جنس دوبارہ ملاپ کو جین کی تبدیلی کے نام سے بھی جانا جاتا ہے۔ ہومولوجس ری کمبینیشن HR مرمت کے عمل کے لیے سیل سائیکل کی ترقی بہت اہم ہے۔ ہومولوگس کروموسوم واحد ٹیمپلیٹ ہیں جسے HR G1 مرحلے میں استعمال کر سکتا ہے جب 2n کروموسومل سیٹ ہوتے ہیں۔ کروموسومل جوڑوں کی تعداد S/G2 مرحلے میں ایک بہن کرومیٹڈ کے داخل کرنے کے ساتھ 4n تک دگنی ہوجاتی ہے، جس سے HR میکانزم کو منتخب کرنے کے لیے اضافی مرمت کے سانچے ملتے ہیں۔ یہ بڑے پیمانے پر قبول کیا جاتا ہے کہ S/G2 مدت کے دوران HR مینٹیننس آپریشنز زیادہ فعال ہوتے ہیں۔

4.8 نان ہومولوجس اینڈ جوائننگ (NHEJ)

NHEJ اور HR کے درمیان سب سے اہم فرق یہ ہے کہ NHEJ میں مرمت کرنے والے پروٹین بغیر کسی ٹیمپلیٹ کی مدد کے ٹوٹے ہوئے سروں کو براہ راست ایک دوسرے کے قریب لا سکتے ہیں، اور پھر DNA ligase کی مدد سے ٹوٹے ہوئے سروں کو دوبارہ جوڑ سکتے ہیں۔ NHEJ کا طریقہ کار سادہ اور ٹیمپلیٹنگ سے آزاد ہے۔ زیادہ پیچیدہ جین باڈیز اور زیادہ جنک ڈی این اے والے جانداروں میں، NHEJ HR سے زیادہ فعال ہے۔ تاہم، سادہ جین جسموں والے جانداروں میں، خاص طور پر واحد خلیے والے جانداروں میں، NHEJ کے اصل ترتیب کی سالمیت کو توڑنے کا زیادہ امکان ہوتا ہے۔

ڈبل اسٹرینڈ بریک اور ڈی این اے کراس لنکیجز کے نتیجے میں ڈی این اے کو مستقل نقصان ہو سکتا ہے جب مرمت کا عام طریقہ کار کم ہو جاتا ہے اور سیلولر موت واقع نہیں ہوتی ہے۔ خلیے کی قسم، خلیے کی عمر، اور خلوی ماحول صرف چند متغیرات ہیں جو اس بات پر اثر انداز ہوتے ہیں کہ ڈی این اے کی مرمت کتنی جلدی ہوتی ہے۔ ایک ایسے خلیے کے لیے جس میں ڈی این اے کو کافی نقصان ہوتا ہے یا وہ اب ڈی این اے کے نقصان کو درست طریقے سے ٹھیک کرنے کے قابل نہیں ہے، تین میں سے ایک منظرنامے ممکن ہے: سنسنی، ایک ناقابل واپسی غیر فعال حالت، اپوپٹوسس، یا پروگرام شدہ سیل کی موت، اور سیل کا بے قابو پھیلاؤ، جس کے نتیجے میں ایک مہلک ٹیومر کی ترقی. یہ سنسنی کے تین عام نتائج ہیں۔ اس کے جینوم کی سالمیت کو برقرار رکھنے اور، توسیع کے ذریعے، جاندار کے معمول کے کام کے لیے، ایک خلیے کی خراب ڈی این اے کی مرمت کرنے کی صلاحیت ضروری ہے۔ بہت سے جین جن کے بارے میں پہلے سوچا گیا تھا کہ وہ عمر کو متاثر کرتے ہیں اس کے بعد سے ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کی مرمت اور دفاع میں کردار ادا کرتے پائے گئے ہیں۔

گردوں کے نلی نما اپکلا خلیوں میں 5 ڈی ڈی آر

اوپر بیان کیے گئے کچھ عمل سادہ گھاووں کو ٹھیک کرنے کے لیے اپنے طور پر کام کر سکتے ہیں۔ تاہم، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کا ردعمل زیادہ پیچیدہ گھاووں کی مرمت کو کنٹرول کرتا ہے جس میں متعدد ڈی این اے پروسیسنگ اقدامات کی ضرورت ہوتی ہے۔ DDR ان گھاووں کی کامیاب بحالی کے لیے اہم ہو سکتا ہے جن کا علاج مشکل ترین ہے۔ جب مختلف قسم کے ڈی این اے گھاووں سے ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے ردعمل کے پروٹین کو چالو کیا جاتا ہے تو ڈی این اے کی مرمت شروع ہو جاتی ہے۔ ان کی سرگرمیوں کو تبدیل کرنے کے لیے پروٹینوں کو فاسفوریلیٹ کرکے، نقصان کے مقام کے قریب مقامی کرومیٹن ڈھانچے میں ترمیم کا ایک پیچیدہ سلسلہ شروع کرکے، اور سیلولر ماحول کو عام طور پر اس کی مرمت کے لیے زیادہ سازگار بنانے کے لیے تبدیل کرکے، یہ کنیز ڈی این اے کی مرمت کی تاثیر کو بہتر بناتے ہیں۔ (سربو اور کورٹیز، 2013)۔ سگنلنگ کے راستے جو یہ پروٹین پھر چالو کرتے ہیں ان میں ڈی این اے کی مرمت، سیل سائیکل گرفتاری، اپوپٹوسس اور سنسنی شامل ہیں۔ نقصان کی جگہ کے قریب کرومیٹن کے تناظر میں، مرمت کے پیچیدہ میکانزم ہوتے ہیں۔ کینسر ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے ردعمل اور مرمت کی بے ضابطگی کا نتیجہ ہے، اور ان میں سے کئی پروٹین ممکنہ علاج کے اہداف پیش کرتے ہیں (شکل 1)۔

فاسفیٹائیڈلینوسیٹول 3-کناز سے متعلق کناز (PIKK) DDR کناز سگنلنگ جھرنوں کی نگرانی کرتے ہیں، ایٹاکسیا ٹیلنجیکٹاسیا میوٹیٹڈ (اے ٹی ایم)، ڈی این اے پر منحصر پروٹین کناز (ڈی این اے-پی کے سی ایس)، اور اے ٹی ایم اور ریڈ3- سے متعلقہ ( اے ٹی آر) شامل ہیں۔ اے ٹی آر مختلف قسم کے ڈی این اے گھاووں پر ردعمل ظاہر کرتا ہے، جن میں ڈی این اے کی نقل سے متعلق ہیں، جبکہ ڈی این اے-پی کے سی ایس اور اے ٹی ایم بڑی حد تک ڈی ایس بی کی مرمت میں مصروف ہیں (سیمپرچ اور کورٹیز، 2008)۔ اپنی موافقت کی وجہ سے، ATR چوہوں اور انسانوں دونوں میں دوبارہ پیدا کرنے والے خلیوں کی بقا کے لیے بہت اہم ہے (براؤن اور بالٹیمور، 2000؛ ڈی کلین ایٹ ال۔، 2000؛ کورٹیز ایٹ ال۔، 2001)۔

ڈی این اے کی مرمت کی تین سطحوں کو ڈی ڈی آر کنیز کے ذریعہ منظم کیا جاتا ہے۔ سب سے پہلے، وہ ترجمہ کے بعد کی تبدیلیوں کے ذریعے ڈی این اے کی مرمت کے خامروں کی سرگرمی کو براہ راست کنٹرول کرتے ہیں۔ جب پیچیدہ گھاووں کی مرمت کی جاتی ہے اور جب نقل کے کانٹے روکے جاتے ہیں، تو یہ تبدیلیاں خاص طور پر اہم معلوم ہوتی ہیں۔ دوسرا، ڈی ڈی آر کنیز ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے ارد گرد کرومیٹن میں ترمیم کرتے ہیں تاکہ ایسا ماحول پیدا کیا جا سکے جو مرمت کے لیے موزوں ہو۔ مزید برآں، یہ کرومیٹن ردعمل دوسرے DDR اجزاء کو کھینچنے کے لیے ایک سہار کے طور پر کام کرتا ہے جو سگنلنگ اور مرمت کو کنٹرول کرتے ہیں۔ آخر میں، ڈی ڈی آر کنیز نیوکلئس یا ممکنہ طور پر پورے خلیے پر کام کرتے ہیں، جس سے مرمت کے لیے سازگار حیاتیاتی ماحول پیدا ہوتا ہے۔ اس مجموعی ردعمل میں ٹرانسکرپشن، سیل سائیکل، کروموسومل موبلٹی، اور ڈی آکسینیوکلیوٹائڈ (dNTP) کی سطحوں میں تبدیلیاں شامل ہیں۔ جب نقصان مسلسل ہوتا ہے، تو مرمت کے لیے ان میکانزم کا کنٹرول خاص طور پر اہم ہو سکتا ہے (Sirbu and Cortez, 2013)۔

ڈی ڈی آر حال ہی میں مزید تحقیق کا موضوع رہا ہے، بشمول گردوں کے نلی نما اپکلا خلیوں میں اس کے فنکشن پر مطالعہ۔ سیلولر کمیونیکیشن فیکٹر 2 (CCN2، جسے CTGF بھی کہا جاتا ہے) CKD کی نشوونما کا ایک اہم عنصر ہے اور یہ DNA کو پہنچنے والے نقصان اور گردوں کے IRI کے بعد DDR- سیلولر سنسنی-فبروسس کی ترتیب کو بڑھاتا ہے۔ آکسیڈیٹیو تناؤ اور اس کے نتیجے میں ہونے والے ڈی ڈی آر کی وجہ سے ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کو کم کرکے، CCN2 روکنا AKI کے خطرے کو کم کر سکتا ہے (Valentijn et al., 2021)۔ M. Uehara et al. کے مطابق، ATM روکنا p53- منحصر پرو اپوپٹوٹک سگنلنگ کو اپ ریگولیٹ کرنے کے ذریعے نلی نما چوٹ کو خراب کرتا ہے اور سسپلٹین سے متاثرہ DNA کو پہنچنے والے نقصان کے بعد DNA کی مرمت کو نہیں بڑھاتا ہے۔ جب مستقبل میں ATM inhibitors کو کلینیکل پریکٹس میں دستیاب کرایا جاتا ہے، تو گردوں کی شدید چوٹ پر کڑی نظر رکھی جانی چاہیے (Uehara et al., 2020)۔ گردے کے اپکلا سیل کو نقصان پہنچنے کے بعد، کیشی وغیرہ۔ ظاہر کریں کہ ڈی این اے کی مرمت — سیل کے پھیلاؤ کے بجائے — اپوپٹوسس، G2/M سیل سائیکل گرفتاری، اور اس کے نتیجے میں ہونے والی فبروسس (Molitoris، 2019) کو کم کرکے بحالی اور عمر میں کلیدی کردار ادا کرتی ہے۔ سن ایٹ ال کے مطابق، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے ردعمل، p53، MAP کنیزس، اور آکسیڈیٹیو/نائٹروسیٹو اسٹریس پاتھ ویز کو مسدود کرکے، JQ1 جو کہ BET پروٹین کے خلاف اعلیٰ خصوصیت کے حامل BET inhibitors میں سے ایک ہے، cisplatin کے نیفروٹوکسک اثرات سے حفاظت کر سکتا ہے۔ (2018)۔

ایک مختلف تحقیق کے مطابق، لوواسٹیٹن سسپلٹین (کرگر ایٹ ال۔، 2016) کی وجہ سے زخمی نلی نما اپکلا خلیوں کے ڈی ڈی آر کے پرو اپوپٹوٹک سگنل کے راستوں کو مؤثر طریقے سے روکتا ہے۔

NHEJ کے ذریعے DSB کے براہ راست تعلق میں ایک ضروری قدم DNA-PKcs کا آٹو فاسفوریلیشن ہے۔ ڈی این اے کی مرمت، چیک پوائنٹ سگنلنگ، اور سیل کی قسمت کے فیصلوں میں شامل ذیلی ذخائر بشمول اپوپٹوس اور سنسنی دونوں الگ الگ ہیں اور اے ٹی ایم اور اے ٹی آر کے ذریعہ مشترکہ ہیں۔ PLK3 (polo-like kinase 3) آکسیڈیٹیو تناؤ سے متاثرہ DNA نقصان اور TEC apoptosis میں گردے کی I/R چوٹ میں ملوث ہے، اور PLK3 دبانے سے ATM/P53- ثالثی میں رکاوٹ ڈال کر I/R کی چوٹ کے بعد TEC کی موت کم ہو جاتی ہے۔ ڈی ڈی آر، رینل I/R کی چوٹ میں انزائم کے فنکشن پر تحقیق کے مطابق (Deng et al.، 2022)۔ ایک اور تحقیق سے پتا چلا ہے کہ HK2 خلیات میں ATM جین کے اظہار کو کم کرنے سے وٹرو میں سیپسس سے متاثرہ AKI میں LPS سے پیدا ہونے والی سوزش اور آٹوفجی کی مقدار کم ہو جاتی ہے۔ اس اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ اے ٹی ایم کا راستہ LPS کے ذریعہ HK2 خلیوں میں آٹوفجی کا سبب بن سکتا ہے، جو سوزش کے نشانات کی پیداوار کو فروغ دے گا (زینگ ایٹ ال۔، 2019)۔ AKI کی نشوونما سائٹوپلاسمک DNA-PKcs اور فاسفوریلیٹ Fis1 (Wang et al.، 2022) سے متاثر ہو سکتی ہے۔ پچھلے کئی سالوں سے، ہماری ٹیم گردے کی دائمی بیماری کے کام اور طریقہ کار پر تحقیق کر رہی ہے۔

6 ڈی این اے کو نقصان اور بڑھاپا

سنسنی ایک اہم حیاتیاتی عمل ہے جو جنین کی نشوونما میں مدد کرتا ہے، ٹیومر کی نشوونما سے بچتا ہے، اور بافتوں کو پہنچنے والے نقصان کو کم کرتا ہے۔ تاہم، سینسنٹ سیلز عمر سے متعلق بیماریوں کے ظہور میں کردار ادا کرتے ہیں کیونکہ وہ عمر بڑھنے کے ساتھ اعضاء میں جمع ہوتے ہیں (شمولیوچ اور کرزہانووسکی، 2021)۔ عمر بڑھنے کی وجہ متعدد متغیرات ہیں، بشمول میکرو مالیکولر نقصان کے وقت پر منحصر تعمیر، جس میں ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور ڈی این اے کی نامکمل مرمت شامل ہے (یوسفزادہ ایٹ ال۔، 2021)۔ تباہ شدہ جینوم کی نقل تیار کرنے سے بچنے کے لیے، ڈی این اے کو مستقل نقصان (جینوٹوکسک تناؤ) سگنلز کا ایک جھرنا قائم کرتا ہے جو اپوپٹوس یا سنسنی کا سبب بنتا ہے۔ ایک ہی وقت میں، یہ عمل سیلولر سنسنی کی حوصلہ افزائی کرتے ہیں (Babbar et al., 2020; Yousefzadeh et al., 2021)۔ اعداد و شمار کا بڑھتا ہوا جسم DNA نقصان کے ایک اور اہم ضمنی اثر کے طور پر سوزش کی طرف اشارہ کرتا ہے۔ بڑھاپے کی علامات میں سے ایک اور عمر سے متعلق بہت سی بیماریوں کی بنیادی وجہ سوزش ہے (Zhao et al.، 2023)۔ عمر سے متعلق ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان، ٹرانسپوزنز کی ایکٹیویشن، سیلولر سنسنینس، اور مسلسل آر-لوپس کا جمع ہونا ان سگنلنگ جھرنوں کے محرکات کے طور پر سمجھا جاتا ہے، جو cGAS-STING محور کو شامل کرکے یا NF-kappaB کے ذریعے چالو کرتے ہیں۔ اے ٹی ایم دریں اثنا، ڈی این اے کے نقصان سے پیدا ہونے والی ایپی جینیٹک تبدیلیوں کے ذریعے ثالثی ہیٹروکرومیٹن اجزاء کی تبدیلی کے نتیجے میں سوزش اور عمر بڑھ سکتی ہے (Zhao et al.، 2023)۔ AKI اور عمر بڑھنے کی ایکٹیویشن کا راستہ آپس میں جڑے ہوئے ہیں۔ گردے کے زہریلے پن یا اسکیمیا ریپرفیوژن انجری کے نتیجے میں نلی نما خلیات کو نقصان ہوتا ہے، جس کا اظہار بنیادی طور پر خلیے کی جھلی کے نقصان، سائٹوسکلٹن کو پہنچنے والے نقصان، اور ڈی این اے کے انحطاط کے طور پر کیا جاتا ہے۔ یہ نقصانات بالآخر نلی نما سیل نیکروسس، اپوپٹوسس اور اموات کا سبب بنتے ہیں (Andrade et al.، 2018)۔ عمر سے متعلق عمل جیسے انٹرسٹیشل فائبروسس، رینل ٹیوبول ایٹروفی، اور چھوٹی کیپلیریاں گردے کے لیے ساختی اور فنکشنل نقصان کا ازالہ کرنا مشکل بناتی ہیں، جس سے یہ امکان بڑھ جاتا ہے کہ AKI اور گردے کی دائمی بیماری کی نشوونما کا آپس میں گہرا تعلق ہے (Andrade et al. 2018؛ Kim et al.، 2021)۔ حالیہ برسوں میں ہونے والے مطالعے نے گردوں کی دائمی بیماریوں جیسے ذیابیطس نیفروپیتھی اور سیل کی عمر بڑھنے کے درمیان تعلق پر بھی توجہ مرکوز کی ہے۔ ذیابیطس نیفروپیتھی ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان، ایپی جینیٹک تبدیلی، اور مائٹوکونڈریل خرابی (Xiong and Zhou، 2019) کی وجہ سے ہوتی ہے اور اس کی نشوونما ہوتی ہے۔

7 ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور مرمت میں صنفی فرق

کلینیکل ایپیڈیمولوجیکل اسٹڈیز نے دکھایا ہے کہ جبکہسی کے ڈیمردوں کے مقابلے خواتین میں زیادہ عام ہے، آخری مرحلے کے گردوں کی بیماری، بشمول ڈائیلاسز اور گردے کی پیوند کاری، مردوں میں زیادہ عام ہے (Carrero et al.، 2018)۔ اس بات کے بڑھتے ہوئے ثبوت موجود ہیں کہ گردے کی چوٹ پر ہر جنس کا ردعمل نمایاں طور پر مختلف ہوتا ہے۔ رینل اسکیمیا سے متعلق خرابی کے لیے رواداری جنس کے لحاظ سے مختلف ہوتی ہے۔ اگرچہ حالیہ تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ ان اختلافات میں مردانہ ہارمونز بھی اہم کردار ادا کرتے ہیں، لیکن طویل عرصے سے یہ خیال کیا جاتا رہا ہے کہ ایسٹروجن کے حفاظتی اثرات بیماری کی حساسیت میں جنسی اختلافات کا سبب بنتے ہیں۔ جنس اور جنسی ہارمونز عروقی عوامل جیسے اینڈوتھیلین، نائٹرک آکسائیڈ، اور انجیوٹینسن II (Metcalfe and Meldrum, 2006) پر اثر انداز ہوتے ہیں۔ مزید برآں، جنس پر مبنی مختلف اظہار اور سرگرمی کے ساتھ سوزش کے ثالث اور جنسی سٹیرائڈز کی موجودگی میں TGF- 1، TNF-، اور p38 mitogen-activated protein kinase شامل ہیں۔ مطالعات نے انکشاف کیا ہے کہ سسپلٹین کی گردوں کی زہریلا جنس کے لحاظ سے نمایاں طور پر مختلف ہوتی ہے (Pezeshki et al., 2017; Valdivielso et al., 2019)۔ انسانی پرائمری پروکسیمل ٹیوبول اپکلا خلیوں میں ڈائی ہائیڈروٹیسٹوسٹیرون میٹابولزم کی رکاوٹ پر پروٹومک تحقیق اس امکان کو بڑھاتی ہے کہ تبدیل شدہ نلی نما انرجی میٹابولزم گردے پر اینڈروجن کے مضر اثرات سے منسلک ہو سکتا ہے (والدیویلسو ایٹ ال۔، 2019)۔

مطالعے کے بڑھتے ہوئے جسم کے مطابق، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور مرمت خاص طور پر ڈی ایس بی میں صنفی اختلافات بھی ہیں۔ ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ الزائمر کی بیماری (AD) پیدا ہونے کا امکان خواتین E4 چوہوں (Boutros et al.، 2023) کے ہپپو کیمپس میں زیادہ DSB مارکروں کی موجودگی سے متاثر ہو سکتا ہے۔ مرد اور خواتین DSB کی مرمت میں مختلف عمر سے متعلق تبدیلیوں کا تجربہ کرتے ہیں، تحقیق کے مطابق جس نے مختلف عمروں کے مرد اور خواتین عطیہ دہندگان میں پیریفرل بلڈ لیمفوسائٹ (PBL) گردش میں DSB کی مرمت کی جانچ کی (Rall-Scharpf et al., 2021)۔ ایک تحقیق کے مطابق، نئے ٹینک ٹیسٹوں کا خواتین زیبرا فش پر زیادہ اثر پڑا، جنہوں نے محدود رفتار اور تلاشی رویے کا مظاہرہ کیا، مائٹوکونڈریل انزائم کی سرگرمی میں کمی، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان میں اضافہ، اور ہائپوکسیا کو پہنچنے والے نقصان کے بعد سیل کی موت (Das et al.، 2019)۔ نر چوہوں میں ہیپاٹو سیلولر کارسنوما انڈکشن پر آرومیٹک امائن 2-acetylaminofluorene (AAF) کا اثر مادہ چوہوں کے مقابلے میں زیادہ واضح تھا، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ AAF DNA نر چوہوں کے مقابلے میں تقریباً دو گنا بڑا تھا، اور اے اے ایف کی خوراک کے ساتھ مہذب نر چوہوں میں ڈی این اے کی مرمت کی سطح مادہ چوہوں کے مقابلے میں تقریباً تین گنا زیادہ تھی (ولیمز ایٹ ال۔، 2016)۔

اس سوال پر کہ آیا ڈی این اے ایمپلیفیکیشن، ڈی این اے کی مرمت، اور ڈی ڈی آر گردے کی بیماری میں صنف سے متعلق ہیں، اس وقت تک کے مطالعے اور مضامین میں بہت کم توجہ دی گئی ہے۔ معالجین اور محققین کے لیے گردوں کی بیماری میں ڈی این اے کے نقصان کے مخصوص کردار کے بارے میں گہرائی سے سمجھنا فائدہ مند ہے کیونکہ یہ مستقبل میں گردے کی بیماری اور گردے کی چوٹ کی روک تھام کے لیے زیادہ درست علاج کی سمت فراہم کر سکتا ہے۔ اس سے گردے کی بیماری کی ایٹولوجی، میکانزم، اور وبائی امراض میں جنس اور جنس سے متعلق مخصوص فرق کی تفہیم کو بہتر بنانے میں مدد ملے گی، نیز ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور جنس سے متعلق عوامل کو یکجا کرنے میں مدد ملے گی۔

8 مداخلتوں نے گردوں کی بیماریوں میں ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کو نشانہ بنایا

جیسا کہ پہلے بات کی گئی ہے، ڈی این اے کا نقصان گردوں کی مختلف بیماریوں میں ایک عام واقعہ ہے۔ متعدد مطالعات نے گردے کے امراض میں ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان پر توجہ مرکوز کی ہے، بشمول وہ علاج جو ڈی این اے کو خاص طور پر نقصان پہنچاتے ہیں۔ ایک تحقیق کے مطابق، miR-155 کی کمی ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کو روک کر سسپلٹین سے متاثرہ AKI میں پیتھالوجی اور اموات کو ڈرامائی طور پر کم کرتی ہے (Yin et al., 2022)۔ ایک اور تحقیق نے ثابت کیا ہے کہ جب نارموکسیا کلچرڈ mesenchymal اسٹیم سیلز کے مقابلے میں، ہائپوکسک mesenchymal اسٹیم سیلز (HMSCs) نے DNA کو پہنچنے والے نقصان کو کم کرنے کے ذریعے چوہے کے گردے I/R میں ایک اعلیٰ اینٹی آکسیڈیٹیو اثر کا مظاہرہ کیا (Tseng et al.، 2021)۔ دائمی فائبروسس کی روک تھام کے بارے میں ایک مطالعہ نے انکشاف کیا ہے کہ NMN نلی نما خلیوں میں ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان، سنسنی اور سوزش کو کافی حد تک کم کر سکتا ہے۔ نتیجے کے طور پر، NMN دینا AKI (Jia et al., 2021) کے بعد رینل فبروسس کو روکنے یا علاج کرنے کا ایک مؤثر طریقہ ہو سکتا ہے۔ مزید برآں، ایم اے محمد وغیرہ۔ نے یہ ثابت کیا ہے کہ وٹامن ڈی آکسیڈیٹیو تناؤ اور ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان سے بچاتا ہے تاکہ gentamicin کی وجہ سے گردوں کے شدید نقصان کو کم کیا جا سکے (Mohammed et al.، 2019)۔ لہذا، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان پر توجہ مرکوز کرنا گردوں کی بیماریوں میں گردوں کے تحفظ کے لیے موثر طریقے ہو سکتا ہے۔

9 تناظر

ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان سے جینیاتی مواد کی ساخت بدل جاتی ہے، جس کی وجہ سے نقل بنانے کے طریقہ کار کا صحیح طریقے سے کام کرنا ناممکن ہو جاتا ہے۔ ڈی این اے کے گھاووں کی موجودگی کے جواب میں، ڈی این اے کی مرمت کے ناکام ہونے کے بعد سیل کی موت کو متحرک کرکے خلیوں کی مرمت کی جا سکتی ہے یا انہیں ختم کیا جا سکتا ہے۔ جب ڈی این اے کو نقصان پہنچتا ہے تو، ڈی این اے کی مرمت کے پروٹین اکثر چالو یا حوصلہ افزائی کرتے ہیں. تاہم، اگر ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کی سطح بہت شدید ہے تو اس کی مرمت نہیں کی جا سکتی، جاندار نے اپوپٹوسس پروگرام شروع کرنے کا مزید آپشن حاصل کر لیا ہے جو ضرورت سے زیادہ تباہ شدہ خلیوں کو تبدیل ہونے اور کینسر میں تبدیل ہونے سے روک سکتا ہے۔ ڈی ڈی آر کے نام سے جانا جاتا پیچیدہ سگنل کی نقل و حمل کا نیٹ ورک ڈی این اے کو نقصان پہنچنے پر پتہ لگاتا ہے اور نقصان پر سیلولر ردعمل شروع کرتا ہے۔ اگرچہ ڈی این اے کے زیادہ تر نقصان کو ٹھیک کیا جا سکتا ہے، لیکن اس طرح کی مرمت کا کام ہر وقت 100٪ کامیاب نہیں ہوتا ہے۔ چونکہ ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کو ایک میں ملوث کیا گیا ہے۔گردے کے مختلف زخمگردے کی بیماری میں اس کی ابتدائی اور حساس تشخیص مخصوص اسسز کے ذریعے جلد تشخیص یا بیماری کی تشخیص کے لیے ایک نیا ہدف بن سکتی ہے۔ اس کے علاوہ، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے ردعمل کو نشانہ بنانا AKI کے علاج میں گردوں کے تحفظ کی ایک کامیاب تکنیک ہو سکتی ہے۔

حوالہ جات

الزوبی، ایل، اور باردین، اے جے (2020)۔ عمر بڑھنے اور کینسر کے آغاز کے تناظر میں اسٹیم سیل ڈی این اے کو نقصان اور جینوم کی تبدیلی۔ کولڈ اسپرنگ ہارب۔ نقطہ نظر بائول 12، a036210۔ doi:10.1101/cshperspect.a036210 Andrade, L., Rodrigues, CE, Gomes, SA, and Noronha, IL (2018)۔ گردے کی شدید چوٹ گردوں کے سنسنی کی حالت کے طور پر۔ سیل ٹرانسپل۔ 27، 739–753۔ doi:10.1177/ 0963689717743512 Angus, DC, and van der Poll, T. (2013)۔ شدید سیپسس اور سیپٹک جھٹکا۔ این انگلش جے میڈ 369, 2063. doi:10.1056/NEJMc1312359 Aykanat, B., Demircigil, GC, Fidan, K., Buyan, N., Gulleroglu, K., Baskin, E., et al. (2011)۔ دائمی گردے کی بیماری والے بچوں میں بنیادی نقصان اور آکسیڈیٹیو ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کو دومکیت پرکھ کے استعمال سے ماپا جاتا ہے۔ متعہ Res. 725، 22–28۔ doi:10.1016/j mrgentox.2011.07.005 Babbar, M., Basu, S., Yang, B., Croteau, DL, and Bohr, VA (2020)۔ انسانی عمر میں مائٹوفگی اور ڈی این اے کو نقصان پہنچانے کا اشارہ۔ میچ عمر رسیدہ دیو۔ 186, 111207. doi:10.1016/j. mad.2020.111207 باسو، اے.، اور کرشنامورتی، ایس. (2010)۔ سسپلٹین کی حوصلہ افزائی ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان پر سیلولر ردعمل۔ J. نیوکلک ایسڈز 2010، 201367. doi:10.4061/2010/201367 بورگھینی، A

., Cervelli, T., Galli, A., and Andreassi, MG (2013). ایتھروسکلروسیس میں ڈی این اے میں ترمیم: ماضی سے مستقبل تک۔ ایتھروسکلروسیس 230، 202-209۔ doi:10۔ 1016/j.atherosclerosis.2013.07.038 Boutros, SW, Zimmerman, B., Nagy, SC, Unni, VK, and Raber, J. (2023). عمر، جنس، اور apolipoprotein E isoform سیاق و سباق کے خوف سے سیکھنے، نیورونل ایکٹیویشن، اور ہپپوکیمپس میں بنیادی ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کو تبدیل کرتے ہیں۔ مول نفسیات doi:10.1038/s41380- 023-01966-8 Brown, EJ, and Baltimore, D. (2000)۔ اے ٹی آر میں خلل کروموسومل فریگمنٹیشن اور ابتدائی برانن کی مہلکیت کا باعث بنتا ہے۔ جینز دیو۔ 14، 397–402۔ doi:10.1101/ gad.14.4.397 Cadet, J., Loft, S., Olinski, R., Evans, MD, Bialkowski, K., Richard Wagner, J., et al. (2012)۔ حیاتیاتی لحاظ سے متعلقہ آکسیڈینٹ اور اصطلاحات، درجہ بندی اور نیوکلیوک ایسڈز میں نیوکلیوبیسز اور 2-ڈی آکسیریبوز کو آکسیڈیٹیو طور پر پیدا ہونے والے نقصانات کا نام۔ فری ریڈک۔ Res. 46، 367–381۔ doi:10.3109/10715762.2012.659248

Wecistanche کی معاون خدمت - چین میں سب سے بڑا cistanche برآمد کنندہ:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

واٹس ایپ٪ 2ftel٪3a٪7b٪7b0٪7d٪7d

دکان:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

گردے کے انفیکشن کے لیے قدرتی آرگینک سیسٹانچ ایکسٹریکٹ حاصل کرنے کے لیے ہماری دکان پر جائیں