کینسر اور فائبروسس کے علاج کے لیے کون سے موثر روکے ہیں؟---حصہ 1

رابطہ: emily.li@wecistanche.com

کینسر اور فبروسس کے علاج کے لیے اپیتھیلیل-میسینچیمل منتقلی کے چھوٹے مالیکیول روکنے والے

Ya-Long Feng¹| ڈین کیان چن¹| نوصراطولا ڈی وزیری²| یان گوو^1,3 |ینگ-یونگ ژاؤ¹

خلاصہ

ٹشوفائبروسس اورکینسردونوں دنیا بھر میں اعلی بیماری اور اموات کا باعث بنتے ہیں۔ اس طرح مؤثر علاج کی حکمت عملیوں کی فوری ضرورت ہے۔ کیونکہ فبروٹک ٹشوز میں منشیات کے خلاف مزاحمت کو وسیع پیمانے پر رپورٹ کیا گیا ہے۔کینسرکے مؤثر علاج کے لیے ٹارگٹڈ منشیات کی مداخلت کے لیے نئے اہداف کو دریافت کرنے کی حکمت عملی تیار کرنا ضروری ہے۔فائبروسساورکینسر. اگرچہ بہت سے عوامل کی قیادت کرتے ہیںفائبروسساورکینسر، pathophysiological تجزیہ اس ٹشو کا مظاہرہ کیا ہےفائبروسساور کینسر کا مشترکہ عمل ہے۔اپکلا - mesenchymalمنتقلی (EMT)۔ EMT بہت سے ثالثوں کے ساتھ وابستہ ہے، بشمول ٹرانسکرپشن عوامل (سنایل، زنک فنگر ای باکس بائنڈنگ پروٹین اور سگنل ٹرانسڈیوسر اور ٹرانسکرپشن 3 کا ایکٹیویٹر)، سگنلنگ پاتھ ویز (تبدیلی گروتھ فیکٹر-1، RAC-serine/threonine-protein) کناز، وینٹ، نیوکلیئر فیکٹر کپا بی، پیروکسوم پرولیفریٹر ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر، نوچ، اور آر اے ایس)، آر این اے بائنڈنگ پروٹین (ESRP1 اور ESRP2) اور مائیکرو آر این اے۔ لہذا، EMT کو نشانہ بنانے والی دوائیں دونوں کے خلاف ایک امید افزا تھراپی ہوسکتی ہیں۔فائبروسساور ٹیومر. مرکبات کی ایک بڑی تعداد جو قدرتی مصنوعات سے ترکیب شدہ یا ماخوذ ہیں اور ان کے مشتق ان ثالثوں کو نشانہ بنا کر EMT کو دباتے ہیں۔فائبروسساور کینسر. EMT کو نشانہ بنا کر، ان مرکبات نے کینسر کی متعدد اقسام میں اینٹی کینسر اثرات ظاہر کیے، اور ان میں سے کچھ نے اینٹی فائبروٹک اثرات بھی دکھائے۔ اس لیےEMT کو نشانہ بنانے والی دوائیوں میں نہ صرف antifibrotic اور دونوں ہوتے ہیں۔کینسر مخالفاثرات بلکہ ملٹی آرگن پر موثر علاج کے اثرات بھی مرتب کرتے ہیں۔فائبروسس اور کینسرکے خلاف موثر علاج فراہم کرتا ہے۔فائبروسساورکینسر. ایک ساتھ مل کر، اس جائزے میں روشنی ڈالی گئی نتائج نئی اینٹی فبروٹک اور اینٹی ٹیومر دوائیوں کی دریافت کے لیے نئے تصورات فراہم کرتے ہیں۔

مطلوبہ الفاظ:کینسر, اپکلا - mesenchymalمنتقلی،فائبروسس, قدرتی مصنوعات، چھوٹے مالیکیول، ٹرانسکرپشن فیکٹر، ٹیومر

cistanche فائبروسس اور کینسر کا علاج کر سکتا ہے۔

1|تعارف

ٹشوفائبروسساورکینسردنیا بھر میں انسانی بیماری اور اموات کی دو بڑی وجوہات ہیں۔ اگرچہ کینسر کے متعدد علاج موجود ہیں، بشمول کیموتھراپی، آنکولوجک سرجری، اور ریڈی ایشن تھراپی، لیکن ایک مؤثر علاج کی حکمت عملی کی ضرورت ہے۔ 5-فلوروراسیل، جیمسیٹا بائن، گیفٹینیب، اور ٹراسٹوزوماب جیسی کینسر مخالف ادویات کی علاج کے خلاف مزاحمت کا کلینک میں بڑے پیمانے پر مشاہدہ کیا گیا ہے۔فائبروسساب بھی انسانی صحت کو خطرہ ہے۔ اگرچہ کچھ دوائیں اینٹی فائبروٹک اثرات دکھاتی ہیں، بشمول اینجیوٹینسن کو تبدیل کرنے والے انزائم انحیبیٹرز، ایلڈوسٹیرون انحیبیٹرز، سٹیٹنز، اینجیوٹینسن II قسم 1 ریسیپٹر بلاکرز، اینڈوتھیلین ریسیپٹرز، بلاکرز، ایسٹیلسالیسیلک ایسڈ، اور میٹرکس میٹالوپروٹینز (ایم پی ایم پی) کے لیے مخصوص نہیں ہیں۔ ہدففائبروسس، اور متعلقہ ضمنی اثرات علاج کے لیے ان کے طبی استعمال کو محدود کرتے ہیں۔فائبروسس{0}}اس طرح، antifibrotic اور anticancer علاج انتہائی ضروری ہیں، اور نئی علاج کی دوائیں مخصوص اہداف کی بنیاد پر تیار کی جانی چاہئیں جو فبروسس اور ٹیومر کے بڑھنے میں معاون ہیں۔

اپیٹیلیل-میسینچیملٹرانزیشن (EMT) ایک الٹ جانے والا ٹرمینل تفریق کا عمل ہے جس میں اپکلا خلیات اپنی خصوصیات کو چھوڑ دیتے ہیں اور زیادہ mesenchymal phenotype حاصل کرتے ہیں۔ (شکل 1). قسم I EMT برانن کی نشوونما اور اعضاء کی تشکیل میں شامل ہے۔ قسم II EMT زخم بھرنے کے لیے اہم ہے اورفائبروسس. قسم III EMT ٹیومر کے بڑھنے اور میٹاسٹیسیس میں حصہ ڈالتا ہے۔فائبروسس.10 اس کے علاوہ، EMT اپکلا سے ماخوذ ٹیومر سیلز میں بڑھتی ہوئی حرکت اور ناگوار پن دیتا ہے اور ٹیومر میٹاسٹیسیس کو فروغ دیتا ہے۔ لہذا،فائبروسساور ٹیومر EMT کے مشترکہ عمل کا اشتراک کرتے ہیں، اور وہ دوائیں جو خاص طور پر EMT کو نشانہ بناتی ہیں وہ اینٹی فبروسس اور اینٹیٹیمر اثرات دونوں کو ظاہر کر سکتی ہیں، جو ایک مؤثر حکمت عملی فراہم کرے گی۔فائبروسس اور ٹیومر کے خلاف.

چھوٹے مالیکیولز ہائی بلڈ پریشر، انفیکشنز، ہارٹ فیلیئر، ذیابیطس، دمہ، ناک کی سوزش اور ٹیومر کے علاج کے لیے ادویات کے طور پر کام کرنے کی ایک طویل تاریخ رکھتے ہیں اور 1981 سے 2014.11 تک ایف ڈی اے کی طرف سے منظور شدہ تقریباً 75 فیصد اینٹی کینسر ادویات پر مشتمل ہیں، حال ہی میں، بہت سی چھوٹی مالیکیولز EMT کو نشانہ بناتے ہیں اور ترقی پسند بافتوں کو روکنے پر اچھے علاج کے اثرات ظاہر کرتے ہیں۔فائبروسساور تجرباتی حالات میں کینسر۔{0}} اس کے علاوہ، یہ بات قابل توجہ ہے کہ بہت سے چھوٹے مالیکیولز، جیسے tivantinib، trametinib، sunitinib، nintedanib، اور binimetinib، ٹیومر کے علاج کے لیے جاری کلینیکل ٹرائلز میں ہیں۔ فائبروسس اور کینسر کے علاج کے لیے امید افزا امکانات دکھائیں، جو محققین کو علاج کے لیے موثر چھوٹی مالیکیول ادویات تلاش کرنے کی ترغیب دیتا ہے۔فائبروسساورکینسر.

اس جائزے میں، ہم نقل کرنے کے کچھ اہم عوامل، سگنلنگ پاتھ ویز، آر این اے بائنڈنگ پروٹینز اور مائیکرو آر این اے (miRNAs)، اور کئی نئے ریگولیٹرز کی وضاحت کرتے ہیں جو EMT میں حصہ ڈالتے ہیں اور کچھ چھوٹے مالیکیولز کو مزید پیش کرتے ہیں جو EMT کے خلاف علاج کے اثرات کو ظاہر کرتے ہیں۔ ان مرکبات کے ساتھ ان ثالثوں کو نشانہ بنانا علاج کے لیے ایک امید افزا علاج کی حکمت عملی ہو سکتی ہے۔فائبروسساورکینسر.

2|EMT کے خلاف چھوٹے مالیکیول

کئی بہترین جائزوں میں EMT کے میکانزم پر اچھی طرح سے تبادلہ خیال کیا گیا ہے۔ اپیٹیلیل خلیے نہ صرف تہہ خانے کی جھلی کے ساتھ انٹیگرینز کے ساتھ تعامل کرتے ہیں بلکہ خصوصی انٹر سیلولر جنکشن کے ذریعے ایک دوسرے کے ساتھ بات چیت بھی کرتے ہیں، بشمول ڈیسموسوم، سباپیکل ٹائٹ جنکشن، ایڈرینس جنکشن، اور بکھرے ہوئے گیپ جنکشن۔ یہ تعاملات اپیتھیلیم کی سالمیت اور کام کو برقرار رکھنے میں مدد کرتے ہیں۔ تاہم، کچھ محرکات پیتھولوجیکل حالات میں EMT کو چلاتے ہیں۔ EMT کے عمل کے دوران، اپیٹیلیل سیل سیل جنکشن تحلیل ہو جاتے ہیں، اور اپکلا خلیے اپنی apical-basal polarity کھو دیتے ہیں اور سامنے کی polarity حاصل کر لیتے ہیں۔ اس کے علاوہ، cytoskeletal فن تعمیر کو دوبارہ منظم کیا جاتا ہے، اور E-cadherin اظہار کو N-cadherin اظہار سے تبدیل کیا جاتا ہے، جو سیل کی حرکت پذیری اور ناگوار پن کو بڑھاتا ہے۔ میںفائبروسس، mesenchymal جیسے خلیات myofibroblasts میں تبدیل ہو جاتے ہیں، جنہیں ضرورت سے زیادہ کولیجن پیدا کرنے کے لیے چالو کیا جا سکتا ہے، اور ٹیومر میں، یہ mesenchymal نما خلیے دوران خون کے نظام کے ساتھ ایک ثانوی مقام پر منتقل ہو جاتے ہیں جہاں وہ mesenchymal-epithelial transition (MET) کے ذریعے ثانوی ٹیومر بناتے ہیں۔ .16 یہ قابل توجہ ہے کہ ٹشوفائبروسساور ٹیومر EMT کے مشترکہ عمل کا اشتراک کرتے ہیں، جس سے پتہ چلتا ہے کہ EMT کو نشانہ بنانا دونوں کے علاج کے لیے ایک مؤثر حکمت عملی ہو سکتی ہے۔فائبروسساور ٹیومر (شکل 1)۔ EMT کو مختلف ثالثوں جیسے ٹرانسکرپشن فیکٹرز، سگنلنگ پاتھ ویز، RNA بائنڈنگ پروٹینز، اور miRNAs کے ذریعے ریگولیٹ کیا جاتا ہے۔ اس کے علاوہ، بہت سے چھوٹے مالیکیولز ہیں جو بافتوں پر مؤثر علاج کے اثرات کو ظاہر کرتے ہیں۔فائبروسساور ان ثالثوں کو نشانہ بنانے کے ذریعے EMT کو دبا کر ٹیومر۔

2.1|چھوٹے مالیکیولز کے ذریعہ نقل کے عوامل کی روک تھام

ٹرانسکرپشن کے عوامل جیسے Snail، Twist، zinc-finger E-box-binding homeobox (ZEB)، اور سگنل ٹرانسڈیوسر اور ٹرانسکرپشن 3 (STAT3) کے ایکٹیویٹر جلد فعال ہو جاتے ہیں اور EMT میں مرکزی کردار ادا کرتے ہیں۔ وہ نہ صرف اپکلا فینوٹائپ کو دباتے ہیں بلکہ انفرادی طور پر یا دوسرے ٹرانسکرپشن عوامل کے ساتھ تعاون کرکے mesenchymal فینوٹائپ کو چالو کرتے ہیں۔ اس طرح، ٹرانسکرپشن عوامل کو چالو کرنے سے روکنا EMT کے علاج کو روکنے کا ایک مؤثر طریقہ ہو سکتا ہےفائبروسساور ٹیومر. درحقیقت، بہت سے مرکبات نمایاں طور پر مداخلت کرتے ہیںفائبروسساور ٹیومر ٹرانسکرپشن عوامل کی ایکٹیویشن کو دبا کر۔

2.1.1|گھونگھے کی نقل کے عوامل

Snail ایک زنک فنگر ٹرانسکرپشن ریپریسر ہے جو تین آئسفارمز، Snail1، Snail2 اور Snail3 پر مشتمل ہوتا ہے۔ ان میں سے، Snail1 اور Snail2 EMT میں نشوونما، فبروسس، اورکینسر. Snail1 کی اپ گریجشن بہت سی مختلف اقسام میں پائی جاتی ہے۔کینسرجیسے گیسٹرک، کولوریکٹل، اور پروسٹیٹکینسر17-19 اس کے علاوہ، Snail1 کی حد سے زیادہ کارکردگی نے پروسٹیٹ کینسر کے خلیات کی حرکت اور حملے کو بڑھایا، اور Snail کے خاموش ہونے سے Hep-2 خلیات کے چپکنے، منتقلی، اور حملے کو نمایاں طور پر دبایا گیا۔ مزید مطالعہ نے انکشاف کیا کہ Snail نے EMT کو بلاک کر دیا، جس کے ساتھ MMP-2، MMP-9، ویمنٹن، N-cadherin، اور fibronectin کے اظہار میں کمی واقع ہوئی تھی۔فائبروسس، اور سنایل سے متاثرہ رینل فبروسس 20 (شکل 2) کو دوبارہ چالو کرنا۔ مزید برآں، ہائپوکسیا-انڈیکیبل فیکٹر 1 (HIF-1) نے پیراکاٹ کے ذریعے ابتدائی پلمونری فائبروسس میں Snail اور -catenin سگنلنگ پاتھ وے کو ریگولیٹ کرکے EMT کی ثالثی کی۔فائبروسس اور کینسر, اور Snail اظہار کی ھدف شدہ روکنا علاج کے لیے ایک مؤثر علاج ہو سکتا ہے۔فائبروسساور ٹیومر.

میٹفارمین قسم II ذیابیطس mellitus کے علاج کے لئے ایک پہلی لائن دوا ہے جس نے بہت سے لوگوں پر علاج کا اثر دکھایا ہے۔کینسر. مزید تحقیق سے یہ بات سامنے آئی کہ میٹفارمین نے E-cadherin، miR-200a، miR-200c، اورmiR-429 کے اظہار کو بڑھایا اور miR-34a، vimentin، Snail1، اور ZEB1 کے اظہار کو تبدیل کرنے والے گروتھ فیکٹر- (TGF) میں کمی کی۔ کولوریکٹل میں EMTکینسرسیل لائنز SW480 اور HCT-116 (ٹیبل 1)۔57 اس کے علاوہ، قدرتی مصنوعات سے حاصل کردہ کچھ مرکبات نے بھی اس میں اہم مداخلت ظاہر کی ہے۔فائبروسساور گھونگھے کو نشانہ بناتے ہوئے ٹیومر (ٹیبل 1)۔ Toosendanin، میلیا توزینڈن سیب سے الگ تھلگ ایک ٹرائیٹرپینائڈ۔ et Zucc (Meliaceae) کا استعمال زرعی کیڑوں کو روکنے اور ان پر قابو پانے کے لیے کیا جاتا ہے۔کینسرخلیے ایکسٹرا سیلولر سگنل ریگولیٹڈ کناز (ERK)/Snail پاتھ وے کے ذریعے اور RAC-serine/threonine-protein kinase (Akt)/rapamycin (mTOR) پاتھ وے کے میکانسٹک ٹارگٹ کو غیر فعال کرکے لبلبے کے کینسر میں EMT اور ٹیومر کی نشوونما کو دبانا (Figure2) , جس سے پتہ چلتا ہے کہ ٹوسینڈینن کینسر کے علاج کے لیے ایک امید افزا فارماسولوجیکل ایجنٹ ہے۔ 22,23 ایک حالیہ تحقیق سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ Snail pathway کے ذریعے EMT کو روک کر oxaliplatin کی حساسیت میں اضافہ ہوا ہے۔ (Hemsl.) Hara نے TNF-حوصلہ افزائی EMT اور Colorectal کینسر کے میٹاسٹیسیس پر اکٹ/گلائکوجن سنتھیس کنیز-3 (GSK3)/Snail pathway31 (Figure2) کو نشانہ بناتے ہوئے علاج کے اثرات کی نمائش کی۔ مزید برآں، فیرولک ایسڈ Ligusticum chuanxiong Hort سے ماخوذ ایک بایو ایکٹیو جزو ہے جو TGF-1 کے ذریعے Smad/integrin-linked kinase/snail signaling pathway inhibiting renal proximal tubular epithelial (felenic-rucell2) تجویز کرتا ہے۔ تیزاب ایک طاقتور ہو سکتا ہےفائبروسسمخالف

2.1.2|ZEB ٹرانسکرپشن عوامل

ZEB خاندان کے دو افراد، ZEB1 اور ZEB2، ٹرانسکرپشنل انحیبیٹرز ہیں جو سیل کے پھیلاؤ، ہجرت، حملے اور اپوپٹوسس میں ملوث ہیں۔ وسیع مطالعات نے اس بات کی تصدیق کی ہے کہ ZEB1 کو EMT میں اپ گریڈ کیا گیا ہے اور یہ ٹیومر اور فائبروسس کی نشوونما میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ 99,100 یہ بتایا گیا ہے کہ Np63-miR-205 محور نے اپکلا مارکر جین کے اظہار میں اضافہ کیا اور mesenchymal marker gene کے اظہار میں کمی واقع ہوئی۔ ZEB1 اور ZEB2.101 کو کم کرکے سیل کارسنوما مزید برآں، EMT کے ذریعے حوصلہ افزائی ZEB1 کے متفاوت اظہار نے miR-200c.102 کے ریگولیشن کے ذریعے میٹاسٹیسیس میں ایک اہم کردار ادا کیا اس کے علاوہ، miR-302a-3pexerted میں ZEB کی حفاظت کا ایک اہم کردار ہے۔ ذیابیطس میں EMTگردے کی بیماری.103 یہ نتائج بتاتے ہیں کہ مختلف ثالث ZEB سگنلنگ پاتھ وے کے ذریعے EMT میں حصہ ڈالتے ہیں، یہ تجویز کرتے ہیں کہ ZEB ان کے علاج کے لیے ایک امید افزا ہدف ہے۔فائبروسساور ٹیومر.

ڈیسیٹا بائن ایک ایسی دوا ہے جو مائیلوڈیسپلاسٹک سنڈروم کے علاج کے لیے استعمال ہوتی ہے جس نے غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر PC9 سیلز میں miR-200/ZEB سگنلنگ پاتھ وے کو ریگولیٹ کرکے EMT کو روکا ہے۔ منشیات کے خلاف مزاحم دوبارہ بند/ریفریکٹری ایلیمینٹری ٹریکٹ کینسر کے مریضوں میں امیونو تھراپی کی افادیت کو بڑھایا، یہ کینسر کے لیے ایک پرکشش تھراپی بنا۔

Silibinin، Silybum marianum (L.) Gaertn. کا ایک بایو ایکٹیو جزو، کینسر کی متعدد اقسام، جیسے مثانے اور پھیپھڑوں کا کینسر (ٹیبل 1) میں کینسر مخالف خصوصیات کی نمائش کرتا ہے۔ حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ سلیبنین نے ZEB1، ویمنٹن، اور MMP-2 کے اظہار کو روک کر EMT کو الٹ دیا اور ساتھ ہی مثانے کے کینسر کے میٹاسٹیسیس میں ‐کیٹنین کی منتقلی کو روک دیا۔ ) یا decitabine Spressed EMT غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر میں۔ Honokiol کو Magnolia grandiflora L. کے بیجوں کے شنک سے نکالا گیا اور مختلف کینسروں پر علاج کا اثر دکھایا۔ Honokiol نے چھاتی کے کینسر میں STAT3/ZEB1/E-cadherin axis (شکل 2) کے ذریعے EMT کو مؤثر طریقے سے روکا اور miR-141/ZEB2 (ٹیبل 1) کے ذریعے رینل سیل کارسنوما میں EMT کو الٹ دیا۔

2.1.3|STAT3STAT3

STAT پروٹین فیملی کے ایک رکن کو ٹرانسکرپشن فیکٹر کے طور پر فاسفوریلیٹ کیا جا سکتا ہے اور مختلف سیلولر پروسیسز میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے، بشمول سیل کی افزائش، اپوپٹوسس اور تفریق۔ ہائپوکسیا ایک کلیدی ثالث ہے جو ٹیومر کی شروعات اور میٹاسٹیسیس کے دوران EMT کو اکساتا ہے، اور STAT3 HIF-1 کے پروموٹر کے ساتھ پابند ہو کر EMT کو دلانے کے لئے HIF-1 اظہار کو فروغ دیتا ہے۔ اس کے علاوہ، STAT3 کو ایک مثبت ریگولیٹر کے طور پر شناخت کیا گیا جس نے TGF-1-حوصلہ افزائی EMT کو بڑھایا۔ 106 خاص طور پر، JAK2/STAT3 سگنلنگ پاتھ وے نے متعدد کینسروں میں EMT پر نمایاں اثر ڈالا۔ EMT کو فروغ دینا، جیسے Twist اور ZEB1.109، مثال کے طور پر، p-STAT3 (Tyr-705) اور ZEB1 کا اظہار مثبت طور پر میٹاسٹیسیس کے ساتھ منسلک تھا، اور انہوں نے کولوریکٹل کارسنوما میں EMT کو باہمی تعاون کے ساتھ بڑھایا۔ گردوں کے دوران 1-حوصلہ افزائی EMTفائبروسساس کا مطلب یہ ہے کہ STAT3 فائبروسس کی روک تھام کے لیے ایک جدید ہدف ہے۔ 111 مزید برآں، بہت سے ایسے ثالث ہیں جو STAT3 کو چالو کرنے کے ذریعے EMT کو اکساتے ہیں، جیسے Pin1، HOXB8، miR-30d، اور IL-6۔

Sepantronium bromide survivin کا ​​ایک روکنا ہے جو کینسر کی متعدد اقسام میں اینٹی کینسر خصوصیات کو ظاہر کرتا ہے۔ ایک حالیہ تحقیق سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ سیپینٹرونیم برومائیڈ نے تابکاری کی وجہ سے گلیوبلاسٹوما کے حملے کو کم کیا اور STAT3 کو نشانہ بنا کر EMT کو الٹ دیا۔

Tanshinone IIA مشہور طبی جڑی بوٹی سالویہ ملٹیوریزا کا ایک اہم بایو ایکٹیو جزو ہے جس کی اطلاع مثانے کے کینسر کے خلیات کے پھیلاؤ کو کم کرتی ہے (ٹیبل 1)۔ مزید تحقیق سے یہ بات سامنے آئی کہ tanshinoneIIA نے STAT3-CCL2 سگنلنگ پاتھ وے کی ماڈیولیشن کے ذریعے مثانے کے کینسر کے خلیوں میں EMT کو دبا دیا۔فائبروسس.116 ان اعداد و شمار سے، یہ تجویز کیا گیا تھا کہ EMT کو نشانہ بنانے والے مرکبات میں antifibrotic اور anticancer دونوں خصوصیات ہو سکتی ہیں۔ اس کے علاوہ، پولیفیلن I، پیرس پولیفیلا سے حاصل کردہ ایک سٹیرایڈیل سیپونن، نے سوزش اور اینٹی کینسر خصوصیات ظاہر کی ہیں۔ یہ تجویز کیا گیا تھا کہ پولیفیلن I، جس نے IL-6/STAT3 پاتھ وے کو ماڈیول کر کے EMT کو الٹ دیا، غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر 82 (شکل 2) میں EGFR-TKI مزاحمت کو فتح کرنے کے لیے ایک نئے حل کے طور پر کام کیا۔ لہذا، پولیفیلن I اور erlotinib کے ساتھ مشترکہ علاج پھیپھڑوں کے کینسر کے مریضوں کے لیے منشیات کی افادیت کو مضبوط بنانے اور منشیات کے خلاف مزاحمت کو کم کرنے کے لیے ایک امید افزا تھراپی ہے۔ سوزش، اور anticancer خصوصیات. Quercetin نے STAT3.44 کے ذریعے لبلبے کے کینسر کے خلیوں میں IL-6-حوصلہ افزائی EMT کو الٹ دیا، مجموعی طور پر، اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ STAT3 کو نشانہ بنانے والے مرکبات کا استعمال علاج کے لیے ایک مؤثر طریقہ ہو سکتا ہے۔فائبروسس اور کینسر.

2.2|چھوٹے انووں کے ذریعہ EMT کے خلاف سگنلنگ راستوں کو نشانہ بنانا

سگنلنگ کے بہت سے راستے، جیسے TGF-1، نیوکلیئر فیکٹر-κB (NF-κB)، Wnt، Akt، peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)، اور Notch پاتھ ویز، اور renin-angiotensin system (RAS) اس میں حصہ ڈالتے ہیں۔ EMT کے علاج کے لیے ان سگنلنگ راستوں کو نشانہ بنانا مؤثر ثابت ہو سکتا ہے۔فائبروسساور ٹیومر، اور بہت سے چھوٹے مالیکیول جو ان سگنلنگ راستوں کو نشانہ بناتے ہیں EMT کو ریورس کرتے ہیں۔فائبروسساور ٹیومر.

2.2.1|TGF-1 سگنلنگ پاتھ وے

TGF-1 مختلف سیلولر افعال میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے، بشمول خلیوں کی نشوونما، پھیلاؤ، تفریق، اور apoptosis، اور اسے ٹیومر کی تشکیل کے عمل کے دوران EMT میں ایک اہم ثالث سمجھا جاتا ہے اورفائبروسس.117 بہت سے اجزاء TGF-1 سگنلنگ پاتھ وے کے ذریعے EMT میں حصہ ڈالتے ہیں، جو اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ TGF-1 سگنلنگ پاتھ وے کی روک تھام کینسر کے علاج میں موثر ہو سکتی ہے اورفائبروسس. کئی بہترین جائزوں میں ٹیومر میں TGF-1 سگنلنگ پاتھ وے کے کردار اورفائبروسسیہاں، ہم کئی اہم چھوٹے مالیکیولز پیش کرتے ہیں جو TGF-1 سگنلنگ پاتھ وے (ٹیبل 1) کو نشانہ بنا کر ٹیومر اور فائبروسس میں EMT کو دباتے ہیں۔

Galunisertib، جسے LY2109761 کے نام سے بھی جانا جاتا ہے، ایک TGF-رسیپٹر کناز روکنے والا ہے جس نے خاص طور پر Smad2 کے فاسفوریلیشن کو کم کیا اور مہذب انسانی ہیپاٹو سیلولر کارسنوما سیل لائنوں میں E-cadherin اظہار کو اپ ریگولیٹ کیا، اس کا مطلب یہ ہے کہ یہ CMT میں جاری C19 کو دبا سکتا ہے۔ گلیوبلاسٹوما، لبلبے کے کینسر، اور ہیپاٹو سیلولر کارسنوما کے مریضوں میں ٹرائلز۔ 62 نوبیلیٹن ایک فلیوونائڈ مرکب ہے جو سائٹرس ڈپریسا سے الگ تھلگ ہے جس نے انسانی غیر چھوٹے چھوٹے خلیے کے علاوہ پھیپھڑوں کے کینسر کے 42 خلیوں میں TGF-1/Smad سگنلنگ پاتھ وے کی مخالفت کرتے ہوئے EMT کو دبایا۔ , oridonin Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara سے ایک diterpenoid ہے جس نے osteosarcoma.35 میں TGF-1/Smad2/3 کو بلاک کرنے کے ذریعے EMT کو روکا ہے۔ مزید یہ کہ GW788388 TGF-ٹائپ I کا ایک نیا روکنے والا ہے جس نے TGF-ٹائپ I کو قبول کیا اور TGF-ٹائپ I کو قبول کیا۔ db/db چوہوں میں fibrogenesis جس نے اہم ذیابیطس nephropathy کو ظاہر کیا۔ مزید برآں، oxymatrine، Sophora japonica L. سے ایک بایو ایکٹیو الکلائڈ، EMT کو کم کر کے ہائیگ کی وجہ سے H گلوکوز NRK-52E خلیوں میں TGF-1/Smad سگنلنگ پاتھ وے کو روک کر، اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ آکسی میٹرین ذیابیطس نیفروپیتھی کے لیے ایک علاج کا ایجنٹ ہو سکتا ہے۔ ہیپاٹو سیلولر کارسنوما خلیوں میں TGF-1/Smad اور phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/mTOR سگنلنگ پاتھ ویز کو روکنا۔ انسانی bronchial epithelial خلیات میں سگنلنگ پاتھ وے، اور MART-10 (ایک وٹامن ڈی اینالاگ) نے لبلبے کے کینسر کے خلیوں میں EMT کو کم کرنے کے ذریعے میٹاسٹیسیس کو دبایا۔

2.2.2|NF-κB سگنلنگ پاتھ وے

NF-κB سگنلنگ پاتھ وے ایک سے زیادہ سیلولر سرگرمیوں میں وسیع پیمانے پر شامل ہے، جیسے سیل کے پھیلاؤ، اپوپٹوسس، حملے، اور سوزش۔ NF-κB ٹشو کی سوزش میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔فائبروسس، اور NF-κB ایکٹیویٹی کو روکنا سوزش کو کم کرتا ہے اور CCl4-حوصلہ افزائی جگر کے فائبروسس سے بحالی کو بڑھاتا ہے۔ RNA پولیمریز II ٹرانسکرپشن، subunit 28 (MED28) نے NF-κB غیر انسانی چھاتی کے کینسر کے خلیوں کے ذریعے EMT کو ماڈیول کیا، جس سے پتہ چلتا ہے کہ NF-κB سگنلنگ پاتھ وے EMT.124 کے عمل میں بھی کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ فبروسس اور ٹیومر کے علاج کے لیے راستہ ایک اچھا انتخاب ہو سکتا ہے۔

Osthole، Cnidium monnieri (L.) Cuss میں ایک غالب جزو۔ مختلف حیاتیاتی سرگرمیوں کی نمائش کی جس میں نیورو پروٹیکٹو، آسٹیوجینک، قلبی حفاظتی، امیونو موڈولیٹری، ہیپاٹوپروٹیکٹو، اور اینٹی مائکروبیل اثرات شامل ہیں۔ Osthole کو A549 خلیات (ٹیبل 1) میں NF-κB/Snail راستوں کے غیر فعال ہونے کے ذریعے TGF-1-حوصلہ افزائی EMT، آسنجن، منتقلی، اور حملے کو روکنے کے لیے پایا گیا تھا۔ PI3K/Akt پاتھ وے کے ذریعے 1-حوصلہ افزائی EMT اور انسانی دماغ کے کینسر کے خلیات میں c-Met/Akt/mTOR راستے کے ذریعے ہیپاٹوسائٹ گروتھ فیکٹر کی حوصلہ افزائی EMT کو روکتا ہے۔ NF-κB/miR-488 circuit.90 کے ذریعے خلیات۔ مزید برآں، pterostilbene نے EMT کو منفی طور پر منظم کیا اور miR-205 کے اظہار کو دلانے کے ذریعے ٹرپل-منفی بریسٹ کینسر میٹاسٹیسیس کو روکا۔

پولی پورس umbellatus (Pers.) فرائز کا سکلیروٹیا بڑے پیمانے پر پیشاب کو فروغ دینے اور گیلے پن کو روکنے کے لیے استعمال کیا جاتا ہے۔ 127 ہمارے پچھلے مطالعات نے منظم طریقے سے یہ ثابت کیا کہ ergosta-4,6,8 (14),22-Train-3-one (ergone) پولی پورس سے الگ تھلگ ہے۔ umbellatus (Pers.) Fries نے خاص طور پر اینٹی ٹیومر، موتر آور، اور renoprotective اثرات دکھائے۔{7}} ہمارے حالیہ مطالعے نے ثابت کیا کہ ergone نے NF-κB سگنلنگ اور ‐SMA اظہار کو 5/6 nephrectomized اور یکطرفہ ureteral obstruction چوہوں (2) میں روک دیا۔ جدول 1)۔

2.2.3|Wnt سگنلنگ پاتھ وے

Wnt سگنلنگ پاتھ وے ایک ارتقائی طور پر محفوظ شدہ ترقیاتی سگنلنگ جھرن ہے جو اعضاء کی نشوونما اور ٹشو ہومیوسٹاسس کو منظم کرنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ لیوسین سے بھرپور ریپیٹ پر مشتمل G پروٹین کپلڈ ریسیپٹر 5(LGR5) گلیوما اسٹیم سیلز میں ایک نیا فنکشنل مارکر ہے جو Wnt/-کیٹنین سگنلنگ پاتھ وے کو چالو کرکے EMT کو فروغ دیتا ہے۔ زبان کے اسکواومس سیل کارسنوما میں Wnt/-کیٹنین سگنلنگ پاتھ وے کے ذریعہ سیسپلٹین کی حوصلہ افزائی کی خصوصیات اور سسپلٹین انڈسڈ EMT۔فائبروسس.140 ہمارے پچھلے مطالعہ نے NF-κB سگنلنگ پاتھ وے میں پروینفلامیٹری اور پرو آکسیڈیٹیو پروٹین ایکسپریشن کی اپ گریجولیشن کے ساتھ کیننیکل Wnt/-کیٹنین سگنلنگ پاتھ وے کی ایکٹیویشن کو دکھایا اور اینٹی انفلامیٹری Nrf2 سگنلنگ مریضوں کی کمی کو کم کیا۔ صحت مند کنٹرول میں Nrf2 سگنلنگ پاتھ وے کے مقابلے میں گردے کی بیماری۔

بہت سے مرکبات Wnt سگنلنگ پاتھ وے کو روکتے ہیں، اور یہ مرکبات EMT کو دبا سکتے ہیں۔کینسراورفائبروسس(ٹیبل 1)۔142 FH535، ایک -کیٹنین/Tcf روکنے والا، نہ صرف ریڈیو حساسیت کو بڑھاتا ہے بلکہ EMTin میں ریڈیوریزسٹنٹ KYSE-150R غذائی نالی کے کینسر کی سیل لائن کو بھی دباتا ہے، جس نے اس بات کی نشاندہی کی کہ Wnt کے inhibitors مؤثر طریقے سے سگنلنگ اینٹی وے کے ساتھ ہو سکتے ہیں۔ اس کے علاوہ، یہ اطلاع دی گئی کہ FH535 نے کینسر کی متعدد اقسام کو ختم کیا، بشمول کولوریکٹل کینسر، گیسٹرک کینسر، اور ہیپاٹو سیلولر کارسنوما۔ TheWnt/-کیٹنین سگنلنگ پاتھ وے اور NBT-II سیلز میں ہیپاٹوسائٹ گروتھ فیکٹر/سکیٹر فیکٹر-حوصلہ افزائی EMT۔ 146 اس کے علاوہ، سیلینومائسن کو پہلے ایک اینٹی بائیوٹک کے طور پر استعمال کیا جاتا تھا اور EMT.95,147,147,147,14MT کی طرف سے سیلینومائسن کو دبانے کے ذریعے اہم انسدادی سرگرمی بھی ظاہر کی گئی تھی۔ اپکلا ڈمبگرنتی کینسر کے خلیوں میں Wnt/-catenin سگنلنگ پاتھ وے کو دبانا، اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ Wnt/-catenin سگنلنگ پاتھ وے کو نشانہ بنانے والے چھوٹے مالیکیولز ہو سکتے ہیں۔ EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae) کو الٹ کر ٹائیکینسر کی خصوصیات ایک معروف فنگس ہے جو مؤثر علاج کے اثرات کو ظاہر کرتی ہے۔گردے کی تقریب کو بہتر بنائیںin clinic.149,150 ہمارے پچھلے مطالعات نے اس بات کی تصدیق کی ہے کہ Poria cocos کی سطحی تہہ کے نچوڑوں میں نمایاں antihyperlipidemic، diuretic، اور renoprotective اثرات دکھائے گئے ہیں۔ ، جن میں سے کچھ نے اہم اینٹی فائبروٹک خصوصیات کی نمائش کی۔{4}} نئے ٹرائیٹرپینائڈز، بشمول poricoic acidZC، پیریڈک ایسڈ ZD، اور پیریڈک ایسڈ ZE، نے Wnt1 کے اظہار کو نمایاں طور پر کم کیا، ایکٹو -کیٹنین، سنیل، ٹوئسٹ، MMP-7، PAI ‐1، اور FSP1 HK-2 خلیوں میں TGF-1 اور انجیوٹینسن II اور چوہوں کے یکطرفہ ureteral occlusion29 (شکل 2 اور جدول 1) کے ذریعے حوصلہ افزائی کی۔ مزید برآں، نئے ٹرائیٹرپینائڈز، بشمول پورکوک ایسڈ ZG اور poricoicacid ZH، گردوں میں بہتریفائبروسسSmad3 سگنلنگ اور Wnt/-کیٹنین سگنلنگ پاتھ وے 162 کے فاسفوریلیشن کو نشانہ بنا کر (شکل 2 اور جدول 1)۔

Alismatis rhizome (AR)، Alisma Orientale (Sam.) Julep کے خشک rhizome میں موتروردک، antihyperlipidemic، اور renoprotective اثرات کی نمائش ہوئی اے آر، 30 اور مزید مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ ناول ٹیٹراسائکلک ٹرائیٹرپینائڈ 25-O-میتھیلیشن F نے Wnt/-کیٹنین سگنلنگ پاتھ وے کو دبا کر EMT کو روکا اور ساتھ ہی NRK-52E اور NRF20 سیلز دونوں میں Smad3 سگنلنگ کے فاسفوریلیشن کو روکا۔ اور جدول 1)۔ مزید برآں، یہ بھی دیکھا گیا کہ ایرگون نے HK-2 خلیوں میں ایکسٹرا سیلولر میٹرکس کے جمع ہونے کو روکا اور اینجیوٹینسن II.81 کی طرف سے حوصلہ افزائی کرنے والے Wnt/-catenin سگنلنگ پاتھ وے کی ایکٹیویشن کو روک کر پوڈوسیٹ کی چوٹ کو کم کیا، یہ اعداد و شمار اس بات کی نشاندہی کرتے ہیں کہ ٹرائیپینسائیکل ٹریپینسائیوٹی۔ مرکبات میں اہم antifibrotic خصوصیات دکھاتے ہیںرینل فبروسس.