Synuclein Fibril Polymorphism پارٹ 2 میں ساختی اور فنکشنل بصیرت

-Synuclein ( -syn) اور -synuclein ( -Syn) پروٹین بھی synucleinfamily [165] (شکل 1C) سے تعلق رکھتے ہیں۔ -Syn ایک 134 امینو ایسڈ پروٹین ہے، جس کی شناخت پہلے ہیومن ہومولوج آف بوائن فاسفونوروپروٹین 14 (PNP14) کے طور پر کی گئی تھی۔

جیسے جیسے ہماری عمر بڑھتی ہے، یادداشت آہستہ آہستہ کم ہوتی جاتی ہے۔ تاہم، ہم اچھی غذائیت کے ذریعے یادداشت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ امینو ایسڈ پروٹین سب سے اہم غذائی اجزاء میں سے ایک ہے۔

امینو ایسڈ پروٹین دماغ میں نیوران کی تعداد اور کنکشن کو بڑھا سکتے ہیں، سیکھنے اور یادداشت میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ اس کے علاوہ، امینو ایسڈ پروٹین دماغ میں خون کی شریانوں کی نشوونما اور مرمت کو فروغ دے سکتے ہیں اور دماغ کو آکسیجن کی فراہمی میں اضافہ کر سکتے ہیں، اس طرح دماغ کی علمی صلاحیت اور یادداشت کو بہتر بنانے میں مدد ملتی ہے۔

امینو ایسڈ پروٹین سے بھرپور کچھ کھانے میں چکن، گائے کا گوشت، مچھلی اور انڈے شامل ہیں۔ ایک ہی وقت میں، پودوں سے حاصل ہونے والی کچھ غذائیں جیسے پھلیاں، سورج مکھی کے بیج وغیرہ بھی امیر امینو ایسڈ پروٹین فراہم کرتی ہیں۔ ہم متوازن غذا کھا کر اور مناسب امینو ایسڈ اور پروٹین استعمال کرکے یادداشت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔

اس کے علاوہ، ہمیں امینو ایسڈ پروٹین کی مناسب مقدار پر توجہ دینی چاہیے اور صحت مند کھانے کی عادات اور طرز زندگی کو برقرار رکھنا چاہیے۔ باقاعدگی سے ورزش، کافی نیند لینا، اور تناؤ کو کم کرنا دماغ کی نشوونما اور کام کو بہتر بنانے میں مددگار ثابت ہوتا ہے۔

مجموعی طور پر، امینو ایسڈ اور پروٹین یادداشت کو بہتر بنانے کے لیے اہم غذائی اجزاء ہیں۔ مناسب خوراک اور طرز زندگی میں ایڈجسٹمنٹ کے ذریعے، ہم اپنے دماغ کو بہتر طریقے سے کام کرنے، سیکھنے اور یاد رکھنے کی اپنی صلاحیت کو بہتر بنانے، اور ایک صحت مند اور خوشگوار زندگی گزارنے میں مدد کر سکتے ہیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche deserticola نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے، کیونکہ Cistanche deserticola میں اینٹی آکسیڈینٹ، اینٹی انفلامیٹری، اور اینٹی ایجنگ اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کے رد عمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح دماغ کی حفاظت کرتا ہے۔ اعصابی نظام کی صحت. اس کے علاوہ، Cistanche deserticola اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح اعصابی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کی نشوونما کو بھی روک سکتے ہیں۔

دماغی افعال کو بہتر بنانے کے طریقے جاننے پر کلک کریں۔

اس کے NAC ڈومین (شکل 1C) میں امینو ایسڈ (باقیات 73–83) اسٹریچ غائب ہے، جس کی وجہ سے یہ فائبرلیٹ نہیں کر سکتا [11,176,177]۔ اس سے پہلے، یہ خیال کیا جاتا تھا کہ -Syn -Syn کی جمع کو روکنے والا ہے اور اس کی نیوروٹوکسائٹی [11,176] کو روکتا ہے۔ تاہم، یہ تصور -Syn جین، P123H (خاندانی)، اور V70M (چھٹپٹی)، جو DLB [178] کی وجہ سے جانا جاتا ہے، میں غلط فہمی کی تبدیلیوں کو دریافت کرنے کے بعد بدل گیا۔

ان تغیرات کے مضر اثرات سیل اور جانوروں پر مبنی مطالعات [179,180] کے ذریعہ دکھائے گئے ہیں۔ ہمارے گروپ نے حال ہی میں ظاہر کیا ہے کہ عام جسمانی حالات کے تحت، -Syn اور اس کی بیماری سے وابستہ تغیرات کا فبریلائزیشن اور جمع نہیں ہوتا تھا، لیکن ایک بدلا ہوا مائیکرو ماحولیات، جیسے پی ایچ میں کمی اور/یا ہیپرین کی موجودگی، ان کو پولیمرائز کرنے کا سبب بنتی ہے [181]۔

-Syn، جو -Syn کے ساتھ ~ 55٪ ترتیب ہومولوجی کا اشتراک کرتا ہے، ابتدائی طور پر چھاتی کے کینسر سے متعلق مخصوص جین، BCSG1 [182] کے ذریعے انکوڈ شدہ چھاتی کے کینسر کی خرابیوں میں شناخت کی گئی تھی۔ یہ پردیی مرکزی اعصابی نظام اور چھاتی کے کینسر کے ؤتکوں میں رپورٹ کیا گیا تھا [182,183]. یہ وٹرو [177] اور incells [184] میں فائبرلز کو اکٹھا اور بناتا ہے، لیکن -Syn [91] سے نسبتاً سست ہے۔

-Syn کی غلط فولڈنگ اور فبریلیشن کئی نیوروڈیجنریٹیو ڈس آرڈرز میں ایک اہم واقعہ ہے [185]۔ غلط فولڈ -Syn کے مجموعے amyloidogenic ہوتے ہیں، جو دماغ میں غیر معمولی طور پر جمع ہوتے ہیں، اور، نتیجے کے طور پر، مریض کو حرکت کی اسامانیتاوں کا سامنا کرنا پڑتا ہے جو وقت کے ساتھ ساتھ خراب ہوتی جاتی ہیں۔

-Syn کا مجموعہ ایک پیچیدہ رجحان ہے اور اس میں متعدد حل پذیر آن اور آف پاتھ وے اولیگومریک پرجاتیوں [185,186] کی تشکیل کے ذریعے monomers کو انتہائی ترتیب شدہ کراس- -شیٹ سے بھرپور ڈھانچے میں تبدیل کرنا شامل ہے۔ -Syn کی amyloidformation کی عام طور پر thioflavin T فلوروسینس ڈائی [187] کے ذریعے نگرانی کی جاتی ہے۔

یہ سیگمائیڈل گروتھ کینیٹکس کی پیروی کرتا ہے، جو (i) وقفے کے مرحلے پر مشتمل ہوتا ہے، جس میں مرکزے کی تشکیل شامل ہوتی ہے، جو آخر کار حل میں قابل شناخت مجموعی ساخت میں بڑھ جاتی ہے۔ (ii) لمبا مرحلہ، oligomeric پرجاتیوں کی fibrillar ڈھانچے میں تبدیلی اور اس کے نتیجے میں ترقی؛ اور (iii) ساکن مرحلہ، مستحکم حالت کی نمائندگی کرتا ہے جہاں مونومر اور فائبرل کا ارتکاز توازن تک پہنچ جاتا ہے۔

جمع کے اختتام تک، -Syn atypical long amyloid fibrils میں اکٹھا ہو جاتا ہے، جو عام طور پر electronmicroscopy اور اٹامک فورس مائکروسکوپک امیجنگ تکنیکوں کی خصوصیت رکھتا ہے [9]۔ جمع کے ان مراحل کو کسی ایک واقعہ یا خوردبینی عمل سے منسوب نہیں کیا جا سکتا۔ اس کے بجائے، تمام عمل، جیسے، بنیادی نیوکلیشن، ایلونیشن، سیکنڈری نیوکلیشن، اور فریگمنٹیشن، ترقی کے منحنی خطوط کے تمام مراحل کے ذریعے متحرک ہیں لیکن مختلف شرحوں پر [188,189] (شکل 2)۔

یہ رد عمل کی شرح ایک مقررہ وقت میں جمع کی شرح کے مستقل اور رد عمل کرنے والی نوع کے ارتکاز کے ذریعہ چلتی ہے [190]۔ امائلائیڈ کی تشکیل کا آغاز monomeric پرجاتیوں کے محلول میں بنیادی نیوکلیشن کے ساتھ ہوتا ہے اور مجموعوں کے بڑھتے ہوئے سروں میں monomer کے اضافے سے ہوتا ہے [189]۔ تاہم، بنیادی نیوکلیشن کے عمل مختصر مدت کے ہوتے ہیں اور ثانوی نیوکلیشن کے عمل سے تیزی سے آگے نکل جاتے ہیں [191]۔

اشتعال انگیزی کے حالات میں (یا یہاں تک کہ امائلائیڈ فائبرلز کے استحکام پر منحصر ہو کر پرسکون حالات میں) فائبرلز کا ٹوٹنا بڑھتے ہوئے سروں کی تعداد کو تبدیل کرتا ہے اور مجموعی نمو کے حرکیات کو نمایاں طور پر متاثر کرتا ہے [188,189]۔

مزید برآں، سطحی کیٹالیسس کے ذریعے ثانوی نیوکلیشن بھی متعدد نظاموں میں امائلائیڈ کی نشوونما کے لیے ایک اہم کردار ادا کرتا ہے، خاص طور پر ناقص حالات [189,190]۔ -Syn کی خود ساختہ اور جمع ایک پیچیدہ رجحان ہے اور اس میں متعدد متوازی عمل شامل ہیں۔ لہذا، انسانی بیماری کے ساتھ ان کے بنیادی تعلق کو بیان کرنے کے لیے بنیادی سالماتی واقعات کو سمجھنا بہت ضروری ہے۔

4. -Syn میں پریون جیسا تناؤ کا رجحان

1997 میں لیوی باڈی پیتھالوجی کے بنیادی جزو کے طور پر -Syn کی دریافت کے بعد سے، بنیادی توجہ PD کے بنیادی روگجنک میکانزم کی وضاحت پر منتقل کر دی گئی ہے۔

Heiko Braak [192] نے 2003 میں -Syn کے پھیلاؤ کے مخصوص نمونوں پر مبنی Lewy pathology کا ایک اسٹیجنگ سسٹم پیش کیا۔ بریک مفروضے کے مطابق، لیوی پیتھولوجی ولفیٹری بلب اور ڈی ایم وی سے شروع ہوتی ہے اور پھر آہستہ آہستہ دماغ کے دوسرے خطوں میں پھیل جاتی ہے۔

اگرچہ براک کے مفروضے کی حمایت کرنے والے تجرباتی اور طبی ثبوت موجود ہیں، لیکن یہ غیر یقینی ہے کہ آیا یہ قابل اطلاق ہے اور/یا تمام مریضوں میں PD کی ترقی کو درست طریقے سے بیان کرتا ہے۔ مثال کے طور پر، ایسے معاملات ہیں جن میں مریض ڈی ایم وی یا ای این ایس میں لیوی پیتھالوجی نہیں دکھاتے ہیں، جبکہ دماغ کے دیگر علاقے شدید طور پر متاثر ہوتے ہیں [193-198]۔

یہاں تک کہ کچھ معاملات میں، PD [195] میں لیوی پیتھالوجی اور طبی علامات کی شدت کے درمیان کوئی ربط نہیں دیکھا گیا ہے۔ لہذا، یہ تجویز کیا جاتا ہے کہ بریک کے مفروضے کو صرف آبادی کے ذیلی سیٹ پر لاگو کیا جائے [198] کیونکہ PD کے تمام مریض بریک [199] کے تجویز کردہ اسٹیجنگ سسٹم پر عمل نہیں کرتے ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ پی ڈی مریض کے سٹرائٹم میں ٹرانسپلانٹیشن کے چودہ سال بعد جنین کے نیورونل گرافٹس میں لیوی پیتھالوجی کی رپورٹس نے سیل ٹو سیل ٹرانسمیشن اور بریک [200,201] کے تجویز کردہ -Synpathology کے پھیلاؤ کا براہ راست ثبوت فراہم کیا۔

وٹرو اور سیل ماڈل سسٹم میں استعمال ہونے والے مطالعے نے بعد میں تجویز کیا کہ -Syn ایگریگیٹس متعدی ہیں، ایک خلیے سے دوسرے خلیے میں منتقل ہو سکتے ہیں، اور وصول کنندہ کے خلیوں میں ان کے گھلنشیل اینڈوجینس ہم منصب کو جمع کر سکتے ہیں، جو گرافٹڈ نیورونز [18,21,23] میں پائے جانے والے رجحان کی وضاحت کرتے ہیں۔ . ایک خطے سے دوسرے خطے میں -Syn مجموعی کی یہ prion کی طرح کی منتقلی DLB اور PDD کے مریضوں میں بھی شامل ہے، یہ تجویز کرتی ہے کہ Lewy pathology کا پھیلاؤ -Syn aggregatesin synucleinopathies [202–205] کی مشترکہ ملکیت ہے۔

تاہم، ان synucleinopathies کی طبی اور پیتھولوجیکل خصوصیات انتہائی متغیر اور متضاد ہیں [206,207]، [146,208]۔ کوئی پوچھ سکتا ہے، کیوں، ایک ہی پروٹین کے جمع ہونے کے باوجود، -Syn پیتھالوجی کی تقسیم اور بیماری کی علامات کا اظہار stsynucleinopathies میں مختلف ہیں۔

اس کی وضاحت -Syn کے prion جیسے تناؤ کے رجحان سے کی جا سکتی ہے، جس میں ایک ہی پیشگی پروٹین مختلف فائبرلز بناتا ہے جس کے نتیجے میں الگ پیتھالوجی ہوتی ہے۔

4.1 پریون اسٹرینز کا تصور

پچھلی چند دہائیوں کی تحقیق نے یہ تجویز کیا ہے کہ پروٹین/پیپٹائڈس مختلف ساختوں اور ترتیبوں کے ساتھ مل کر امائلائیڈ [209–213] کے کراس- -شیٹ سے بھرپور ڈھانچے کا مشترکہ فولڈ بنا سکتے ہیں۔ یہ پروٹینز/پیپٹائڈز ایک مشترکہ ایگریگیشن فریم ورک کے ساتھ امائلائیڈز بناتے ہیں، یعنی نیوکلیشن پر منحصر پولیمرائزیشن میکانزم [214,215] کے ذریعے۔

تاہم، ہر ایک پروٹین/پیپٹائڈ ایک منفرد امائلائڈ ڈھانچہ بنانے کے لیے ایک الگ ایگریگیشن پاتھ وے سے بھی گزر سکتا ہے۔ ssNMR اورcryo-EM کے ساتھ حالیہ ہائی ریزولوشن اسٹرکچرل اسٹڈیز نے واقعی یہ تجویز کیا ہے کہ ہر پروٹین منفرد طریقے سے پیک کرتا ہے اور کراس- -شیٹ فولڈ [56–58,61,216] کے لیے مختلف ڈھانچے بناتا ہے۔ نہ صرف یہ، بلکہ، حیرت انگیز طور پر، ایک پروٹین متعدد مختلف ساختی تہوں کو تشکیل دے سکتا ہے [40,59]۔

اس طرح، یہ پروٹین ایک ہی امینو ایسڈ کی ترتیب سے مختلف شکلوں کو اپنا سکتے ہیں، جس سے کئی پروٹینوپیتھیز کو جنم ملتا ہے اور اس وجہ سے، ایک پروٹین-ایک ساخت کے مفروضے کی تصدیق نہیں ہوتی۔ مثال کے طور پر، الزائمر اور پک کی بیماری میں تاؤ مختلف طریقے سے فولڈ ہوتے ہیں . فرنٹوٹیمپورل لابارڈیجنریشن (FTLD-TDP) ذیلی قسموں کے دماغوں میں مختلف ٹار ڈی این اے بائنڈنگ پروٹین (TDP-43) مجموعے موجود ہیں، جو تمام ذیلی قسموں میں مورفولوجیکل فرق کو ظاہر کرتے ہیں [220]۔

اس پروٹین کی ساختی تنوع کو غلط انداز میں ڈھالنے اور ظاہر کرنے کی صلاحیت سنگین نتائج کا باعث بن سکتی ہے، جیسے کہ نیوروڈیجنریشن [221]۔ مختلف فینوٹائپک خصوصیات سے وابستہ مختلف امائلائیڈز کو پروٹین بنانے کا یہ رجحان پرائینز [46,222] کے لیے مشہور ہے۔ Prions متعدی پروٹین کے ذرات ہیں جو تعمیری متفاوت کو ظاہر کرتے ہیں اور ایک فرد سے دوسرے میں منتقل ہو سکتے ہیں [223]۔

بے شمار شواہد انسانی prion کی بیماریوں میں وبائی امراض اور کلینکوپیتھولوجیکل تنوع کو ظاہر کرتے ہیں، جیسا کہ کرو بیماری، Gerstmann–Straussler–Scheinker syndrome، اور Creutzfeldt–Jakob disease [224]، نیز غیر انسانی prion کی بیماریاں، جیسے بوائین اسپونگیفارم (ایس ای) مویشیوں میں، بھیڑوں اور بکریوں میں کھرچنا وغیرہ۔ [225]۔

عام سیلولر prion پروٹین (PrPC) ہیلیکل سے شیٹ سے بھرپور کنفارمیشن (PrPSc) میں تبدیلی سے گزرتا ہے، جو ناقابل حل، PK مزاحم اور متعدی شکل ہے۔ PrPSc دو وسیع پیمانے پر قبول شدہ میکانزم/ماڈلز، یعنی ٹیمپلیٹ اسسٹڈ اور نیوکلیشن پولیمرائزیشن ماڈل کی پیروی کرتا ہے اور جمع کرتا ہے۔

ایک پیتھوجینک پرین ٹیمپلیٹ اسسٹڈ ماڈل میں ٹیمپلیٹ کے طور پر کام کرتا ہے اور اینڈوجینس نارمل پرین پروٹین کو اس کی غلط فولڈ پیتھوجینک شکل میں تبدیل کرنے کے لیے سطح فراہم کرتا ہے [226]۔ نیوکلیشن – پولیمرائزیشن ماڈل میں، monomericPrPSc جوڑ کر ایک مستحکم نیوکلئس بناتا ہے، جسے بیج بھی کہا جاتا ہے۔ یہ بیج پی آر پی سی کی بھرتی کرتے رہتے ہیں اور انہیں اپنے روگجنک ہم منصبوں میں تبدیل کرتے ہیں [226]۔

prions کی قابل ذکر خصوصیات میں سے ایک یہ ہے کہ وہ متنوع شکلوں میں غلط شکل اختیار کر سکتے ہیں، ہر ایک الگ طبی، ہسٹولوجیکل اور پیتھولوجیکل پروفائلز کو جنم دیتا ہے۔ مختلف کنفارمیشنز اور پیتھولوجیکل رویے کے ساتھ ان مجموعوں کو 'اسٹرین' [45,227] کہا جاتا ہے۔ prion کے تناؤ کی موجودگی کے بارے میں اہم مشاہدات پیٹیسن اور ملسن، 1961 [228] کے مطالعے سے سامنے آئے ہیں، جس میں انہوں نے تجرباتی طور پر بکریوں میں اسکریپی تیار کی اور مختلف تناؤ کی وجہ سے بیماری کے مخصوص طبی مظاہر کا مشاہدہ کیا۔

ایک اور تحقیق میں، Fraserand Dickinson دماغ کے مختلف خطوں میں نقصان کی حد کے لحاظ سے متاثرہ چوہوں کے ماڈلز میں اسکریپی کے مختلف تناؤ میں فرق کرنے کے قابل تھے [229]۔ بعد میں، رپورٹس کی کثرت نے PrPSc تناؤ [227,230–233] کا وجود ظاہر کیا اور ان میں فرق کرنے کے طریقے، جیسے کہ Proteinase K (PK) ہاضمہ [234,235]، الیکٹران پیرا میگنیٹک ریسوننس (EPR)، اور NMR سپیکٹروسکوپی [43]۔

PrPSc کی یہ شکلیں مختلف قسم کے ثانوی ساخت کے عناصر کے لحاظ سے مختلف ہوتی ہیں، جیسے کہ -ہیلکس، -سٹرینڈ، -ٹرن، مختلف ساختی تہوں یا مختلف پیکنگ [227,230,232,235,236]۔ مثال کے طور پر، شامی ہیمسٹر سے پرائیون پروٹین دونوں ہیلیکل اور شیٹ ڈھانچے کے ساتھ ساتھ پانی کے محلول میں مختلف انٹرمیڈیٹس میں بدل جاتا ہے [236]۔

یہ نہ صرف ساختی طور پر بلکہ عملی طور پر بھی ایک دوسرے سے الگ ہیں [43] اور ان کی شناخت مختلف انسانوں اور جانوروں کے prion عارضوں میں ہوئی ہے [233,237]۔ ایک ہی prion پروٹین کے جمع ہونے کے باوجود، prion کی بیماریاں بیماری کے آغاز سے متعلق ایک دوسرے سے مختلف ہوتی ہیں۔ متاثرہ دماغ میں انکیوبیشن کی مدت، ترقی، اور ہسٹوپیتھولوجیکل گھاووں [224,225]۔ اسے اجتماعی طور پر 'پرین سٹرین فینومینا' [45,46,238] کہا جاتا ہے۔

اس تناؤ کے تنوع/تغیر میں ایک اہم حصہ دار متعدی ایجنٹوں/پرائینز کی بعض انواع کو متاثر کرنے کی صلاحیت ہے [44,239,240] اور 'اسپیشیز بیریئر' کو عبور کرتے ہیں، اس طرح امتیازی بائیو کیمیکل اور پیتھولوجیکل خصوصیات کے ساتھ مختلف قسم کے تناؤ پیدا ہوتے ہیں۔ ایسا ہی ایک کیس vCJD (مختلف کریوٹزفیلڈ – جیکوب بیماری) ہے، جس کے نتیجے میں BSEprion کی مویشیوں سے انسانوں میں منتقلی ہوتی ہے [44,240]، جو انسانوں میں منتقل ہونے والے غیر انسانی قیدیوں کا واحد معلوم کیس ہے۔

نیز، مختلف پرائیون تناؤ ایک دوسرے کے ساتھ رہنے کے لیے جانا جاتا ہے، جیسا کہ sCJD (چھٹپٹ کریوٹزفیلڈ – جیکوب بیماری) [241,242] کے معاملے میں دیکھا گیا ہے، جو دماغ کے مختلف علاقوں میں الگ الگ حیاتیاتی کیمیائی خصوصیات کو ظاہر کرتا ہے۔ پریون کے تناؤ دوسرے تناؤ کے ساتھ مل کر انفیکشن کے بعد اپنے انکیوبیشن کی مدت کو بڑھانے کے لیے بھی جانا جاتا ہے، اس طرح 'مقابلہ' کے رجحان کو ظاہر کرتا ہے، جیسا کہ مختلف مطالعات میں مشاہدہ کیا گیا ہے [243–245]۔

prion سٹرین کے مظاہر کی مذکورہ بالا تمام خصوصیات اور نئے prion strains کی نسل کی صلاحیت نہ صرف ایک سنگین سائنسی چیلنج کے طور پر سامنے آئی ہے بلکہ صحت عامہ کے لیے ایک خطرے کے طور پر بھی سامنے آئی ہے۔

تاہم، حالیہ مطالعات نے یہ تجویز کیا ہے کہ امائلائیڈز کی یہ خاصیت صرف پرائینز تک ہی محدود نہیں ہے بلکہ الزائمر اور پارکنسنز [19,246,247]، [18,248] جیسے مختلف نیوروڈیجنریٹیو عوارض سے وابستہ دیگر امائلائیڈز بھی ہیں۔ جیسا کہ ذیل میں بحث کی گئی ہے، -Syn کے prion جیسے تناؤ والے رویے کو ظاہر کرنے کے لیے مطالعات۔

4.2 وٹرو میں پیدا ہونے والے Syn تناؤ

Synucleinopathies میں مشاہدہ کیے جانے والے کلینیکل اور پیتھولوجیکل تغیرات سے وابستہ -Syn کے prion جیسے تناؤ کے بڑھتے ہوئے ثبوت پچھلے کچھ سالوں میں رپورٹ کیے گئے ہیں [29–35,249]۔

ان تناؤ کو ایک واحد پروٹین کی الگ اور مستحکم تعمیری اسمبلیوں کے طور پر بیان کیا گیا ہے جو خود کو نقل کر سکتے ہیں اور ویوو میں پھیل سکتے ہیں اور اس کے نتیجے میں مختلف بیماریوں کے فینوٹائپس پیدا ہوتے ہیں۔ Guo et al. ڈینوو فبریلائزیشن کے ذریعے -Syn پہلے سے تشکیل شدہ فائبرلز (پفز) کے دو 'اسٹرینز' دریافت کیے، جسے 'سٹرین اے' کہا جاتا ہے، اور وٹرو میں بار بار سیڈنگ فبریلائزیشن، 'سٹرین بی' کہا جاتا ہے۔

ان دو تناؤ نے پرائمری نیورونل ثقافتوں اور ویوو [30] میں الگ الگ شکلوں اور نمایاں فرقوں کی نمائش کی۔ پہلی بار -Syn فائبرل تناؤ کے ثبوت کو دستاویز کرنے کے علاوہ، ان نتائج نے -Syn کے کراس سیڈنگ رویے کی بھی نشاندہی کی۔ بعد میں، کئی گروہوں نے -Syn [9] کی گرگٹ کی جائیداد سے فائدہ اٹھایا اور -Syn strainsin وٹرو پیدا کرنے کے لیے ترقی کے متعدد حالات کی جانچ کی۔ ترقی کے مختلف حالات کے تحت، پروٹین کی کئی ساختی طور پر مستحکم اور غیر مستحکم حالتیں دیکھی گئیں [250]۔

تشکیلات، جو تھرموڈینامیکل طور پر مستحکم نہیں ہیں یا مستحکم بین سالماتی تعاملات قائم نہیں کر سکتی ہیں، امائلائیڈ فبرلز میں نہیں بڑھ سکتی ہیں۔ یہ ترقی کی نااہل ریاستوں کے طور پر کہا جاتا ہے (شکل 3)۔ دوسری طرف، -Syn کی ترقی کے قابل ریاستیں بڑھ سکتی ہیں اور نشوونما کے حالات (شکل 3) کے لحاظ سے مختلف فائبرلز بنا سکتی ہیں۔

مختلف اسمبلی حالات میں نتیجے میں پیدا ہونے والے فائبرلز نہ صرف مختلف جیو کیمیکل اور بائیو فزیکل خصوصیات کے حامل ہوتے ہیں، جیسے پروٹیز کے خلاف مزاحمت، سائٹوٹوکسائٹی، بیج لگانے کی صلاحیت، وغیرہ۔ نشوونما کی حالت اور بیجوں کی نوعیت (شکل 3)۔

Bousset et al. درحقیقت دو ساختی اور فعال طور پر مختلف - Syn کے تناؤ پیدا کیے، جنہیں 'فبرلز' اور 'ربنز' کا نام دیا گیا، مختلف جسمانی نمکیات کا استعمال کرتے ہوئے [29]۔ فبریل نے زیادہ سائٹوٹوکسائٹی کا سبب بنتا ہے، جبکہ ربن کو Vivo میں -Syn کو شامل کرنے میں زیادہ مؤثر پایا گیا تھا [33]۔ اسی طرح کے اختلافات سوزوکی ایٹ ال کے ذریعہ تیار کردہ تناؤ کے ساتھ حاصل کیے گئے تھے۔ [51]، جہاں ایک تناؤ نے پروٹیزوم کمپلیکس کے ساتھ تعامل کرنے کی صلاحیت کی وجہ سے پرچرڈ نیوران اور چوہوں میں پرچر فاسفوریلیٹیڈ اور ہر جگہ جمع ہونے کا سبب بنتا ہے، جبکہ دوسرا تناؤ ایسا کرنے میں ناکام رہا [51]۔

آج کل، مختلف تجرباتی حالات وٹرو میں اسٹرینز پیدا کرنے کی بجائے ایک عام حکمت عملی بن چکے ہیں۔ ایسی صورتوں میں جہاں 'تناؤ' کہلانے کے معیار کو، یعنی پروٹین کے مجموعوں کا ساختی تغیر ہونا چاہیے، اگلی نسلوں میں بیماری کو خود سے پھیلانے اور سلسلہ وار منتقل کرنے کی صلاحیت کو ظاہر کرتا ہے اور طبی اور فینوٹائپیکل بیماری کی مختلف حالتوں کا سبب بنتا ہے، مکمل طور پر نہیں ہوتا۔ پورا ہو گیا، یہ fibrilsas کو 'پولیمورفس' کہنا زیادہ مناسب ہوگا۔

یہ پولیمورف اپنی شکل اور ساخت [28,56,251]، نیوکلیشن کی شرح [252]، خلیات میں سیڈنگ اور جھلی کے پابند ہونے کی صلاحیت [36]، وغیرہ میں نمایاں فرق ظاہر کر سکتے ہیں۔ بیماریوں کی الگ الگ طبی ذیلی قسموں کا نتیجہ نہیں ہے۔ انٹرا سیمپل پولیمورفزم کے معاملات بھی ہیں، جو اس بات سے قطع نظر پیدا ہو سکتے ہیں کہ آیا فبریلز وٹرو [39,57,253-256] میں پیدا ہوئے ہیں یا دماغ کے نچوڑ سے اخذ کیے گئے ہیں [40,257,258]۔

اگرچہ ان میں کچھ مشترکات ہو سکتی ہیں، جیسے کہ ایک جیسے مونومیرک فولڈ یا ایک مشترکہ ڈھانچہ، وہ مورفولوجی، اسٹرینڈ ترتیب، یا بائیو کیمیکل خصوصیات [57,256] میں نمایاں فرق بھی ظاہر کرتے ہیں۔ اس طرح، اسمبلی کے مختلف حالات ساختی اور فعال طور پر الگ الگ فائبرلر اسمبلیاں پیدا کر سکتے ہیں، جو یا تو ایک منفرد -Syn تناؤ کے طور پر پھیل سکتے ہیں یا محض پولیمورفس بنا سکتے ہیں۔

متعدد رپورٹس میں معدے میں -Syn ایگریگیٹس کی موجودگی کا دعویٰ کیا گیا ہے [259-263] اور ان مجموعوں کو گٹو دماغ سے پھیلانے میں اندام نہانی اعصاب کا کلیدی کردار ہے [74,76,192,264,265]۔ حال ہی میں، curli-expressing E. coli کو گٹ اور چوہوں کے دماغ میں -Syn پیتھالوجی کو فروغ دینے کے لیے دکھایا گیا ہے جو انسانی -Syn [78] کو زیادہ متاثر کرتے ہیں۔ مائکروبیل امائلائڈز کی نمائش پولیمورفزم کو آمادہ کر سکتی ہے۔

اس کے بجائے، یہ پوچھنا دلچسپ ہوگا کہ کیا -Syn (پولیمورفس) کی مختلف شکلیں گٹ سے نکلتی ہیں، ریٹروگریڈ اندام نہانی کی نقل و حمل کے ذریعے دماغ کے علاقوں میں پھیلتی ہیں، اور مخصوص انداز میں پیتھالوجی کا سبب بنتی ہیں۔ اس تناظر میں، بیکٹیریل اینڈوٹوکسن لیپوپولیساکرائڈ (LPS) [31] کی موجودگی اور غیر موجودگی میں بننے والے -Syn فائبرلز کے درمیان ساختی اور فعال فرق دیکھا گیا ہے۔

ایل پی ایس کو اس کے ایگریگیشن پاتھ وے کے دوران بننے والے -ہیلیکلانٹرمیڈیٹس کو مستحکم کرکے -Syn ایگریگیشن کو ماڈیول کرنے کے لیے جانا جاتا ہے، جس کے نتیجے میں متغیر سائٹوٹوکسائٹی اور تبدیل شدہ انٹرنلائزیشن رویے [266] کے ساتھ فائبرلز ہوتے ہیں۔ ایسٹیلیشن، نائٹریشن، وغیرہ، جو براہ راست اس کی جمع اور سائٹوٹوکسٹی سے وابستہ ہیں [94,115,267,268]۔

چونکہ pS129 سب سے عام PTM ہے اور انکلوژن باڈیز میں -Syn کی اہم شکل ہے، یہ -Synin vivo میں تناؤ پیدا کرنے کا سبب بن سکتا ہے۔ ما وغیرہ۔ ظاہر ہوا کہ Ser129 میں فاسفوریلیشن پروٹین کو ایک الگ تناؤ بنانے کے قابل بناتا ہے جو ساختی طور پر زیادہ سائٹوٹوکسٹی اور وٹرو اور خلیات میں مختلف پروپیگیشن خصوصیات کے ساتھ جنگلی قسم کے ہم منصب (بغیر فاسفوریلیشن) [269] کے مقابلے میں مختلف ہوتا ہے۔

نہ صرف فاسفوریلیشن بلکہ این ٹرمینل ایسٹیلیشن بھی فائبرل پولیمورفزم [267] فراہم کر سکتا ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ -Syn امینو ایسڈ سیکوینس میں معمولی تبدیلی بھی اس کے فائبرل ڈھانچے کو نمایاں طور پر متاثر کر سکتی ہے۔ فائبرل ڈھانچے میں ردوبدل دماغ کے اندر مخصوص سیل ٹائپس اور سیلولر آبادی کو منتخب طور پر نشانہ بنا کر Vivo میں فائبرلز کے پھیلاؤ کو مزید متاثر کر سکتا ہے [32]۔

تناؤ سے متعلق یہ اختلافات پھر وفاداری کے ساتھ نسلوں [28,29,52] تک محفوظ رہتے ہیں اور بیماری کے آغاز، اعصابی بیماری، گھاووں کی پروفائل وغیرہ میں طبی اختلافات کا باعث بنتے ہیں [32]

مجموعی طور پر، یہ مطالعات بتاتے ہیں کہ ایک پیچیدہ اور ہجوم والے ماحول میں جیسے کہ ایسیل، لطیف ماحولیاتی اور سیلولر تبدیلیاں، شریک عوامل یا دیگر پروٹین کی موجودگی، اور پروٹین کی بنیادی ترتیب میں تبدیلی مختلف پولی مورفس یا تناؤ کی تشکیل کا باعث بن سکتی ہے۔ ، جس کے نتیجے میں مختلف بیماریوں کے نتائج نکلتے ہیں۔

For more information:1950477648nn@gmail.com