امائلائیڈوجینک پروٹینز کی تشخیصی صلاحیت حصہ 1

خلاصہ:

Neurodegenerative عارضے بیماریوں کا ایک انتہائی مروجہ طبقے ہیں، جن کے پیتھولوجیکل میکانزم کسی بھی واضح علامات کے ظاہر ہونے سے پہلے شروع ہو جاتے ہیں۔ اس حقیقت نے سائنسدانوں کو بائیو مارکر تلاش کرنے کی ترغیب دی ہے جو ابتدائی علاج میں مدد کر سکتے ہیں۔

یہ فی الحال لاعلاج پیتھالوجیز اعصابی نظام میں امائلائیڈز کہلانے والے غیر معمولی مجموعوں کی موجودگی کا اشتراک کرتے ہیں، جو مخصوص پروٹین پر مشتمل ہوتے ہیں۔

اس جائزے میں، ہم اس بات پر تبادلہ خیال کرتے ہیں کہ ان پروٹینز، ان کی تشکیلات، اور ترمیمات کو تشخیصی مقاصد کے لیے بائیو مارکر کے طور پر کیسے استعمال کیا جا سکتا ہے۔

اچھی صحت کو برقرار رکھنے کے لیے پروٹین ایک اہم مادّہ ہے اور یہ یادداشت پر بھی اہم اثر ڈالتا ہے۔ پروٹین امینو ایسڈ پر مشتمل ہے، جو دماغ کے خلیات اور نیورو ٹرانسمیٹر کے لیے خام مال ہیں۔ لہذا، پروٹین کی مقدار کا یادداشت سے گہرا تعلق ہے۔

سب سے پہلے، پروٹین جسم کے ٹشوز کی تعمیر اور مرمت کے لیے ایک ضروری مادہ ہے۔ دماغ کے خلیے انزائمز اور ریگولیٹری مادوں سے بھرپور ہوتے ہیں، جن کو عام طور پر کام کرنے کے لیے ایک جزو کے طور پر پروٹین کی ضرورت ہوتی ہے۔ جسم میں پروٹین کی مقدار بہت کم ہونے کی وجہ سے دماغی خلیات معمول کے مطابق کام نہیں کر پاتے، اس طرح یادداشت متاثر ہوتی ہے۔ لہذا، مناسب پروٹین کی مقدار کو برقرار رکھنا دماغ کی نشوونما اور یادداشت کو برقرار رکھنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔

دوم، پروٹین دماغی خلیوں کی سرگرمی کو بڑھانے کا اثر رکھتا ہے۔ انسانی جسم کو دماغی نیورو ٹرانسمیٹر کی ایک بڑی مقدار کی ضرورت ہوتی ہے تاکہ سوچ، یادداشت اور رویے جیسے افعال کے معمول کے کام کو برقرار رکھا جاسکے۔ دماغ کے نیورو ٹرانسمیٹر جسم میں امینو ایسڈ سے ترکیب ہوتے ہیں، اور ان امینو ایسڈز کا ماخذ پروٹین ہے۔ لہٰذا، اعلیٰ قسم کے پروٹین سے بھرپور غذا کا انتخاب دماغی نیورو ٹرانسمیٹر کی ترکیب کو بڑھا سکتا ہے، اس طرح دماغی خلیات کی سرگرمی میں اضافہ ہوتا ہے اور یادداشت کو بہتر بنانے میں مدد ملتی ہے۔

اس کے علاوہ پروٹین جسم کے استحکام کو برقرار رکھنے اور خون میں شوگر کے اتار چڑھاؤ کو روکنے میں بھی مدد کرتا ہے۔ بلڈ شوگر کی کم سطح جسم میں لاپرواہی، چکر آنا اور تھکاوٹ جیسی علامات کا سبب بن سکتی ہے جو اکثر یاداشت کی کارکردگی کو متاثر کرتی ہے۔ پروٹین کی معتدل مقدار کو برقرار رکھنے سے، خون میں شکر کے اتار چڑھاؤ سے مؤثر طریقے سے بچا جا سکتا ہے، جس سے جسم کے استحکام کو برقرار رکھنے اور یادداشت کو بہتر بنانے میں مدد ملتی ہے۔

مختصر یہ کہ پروٹین کا میموری سے گہرا تعلق ہے۔ پروٹین کی معتدل مقدار جسم کے استحکام کو برقرار رکھتی ہے، دماغی خلیات کی سرگرمی کو بڑھا سکتی ہے اور اس طرح یادداشت کو بہتر بنا سکتی ہے۔ ہمیں کوشش کرنی چاہیے کہ پروٹین سے بھرپور غذائیں، جیسے مچھلی، گوشت، پھلیاں اور دودھ کی مصنوعات کھانے کی کوشش کریں، اور خوراک سے پروٹین کو مکمل طور پر ختم کرنے سے گریز کریں۔ اس سے ہمیں صحت مند رہنے، ہماری یادداشت کو بہتر بنانے اور بہتر زندگی سے لطف اندوز ہونے میں مدد ملے گی۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں اپنی یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche ایک روایتی چینی دوا ہے جس میں بہت سے منفرد اثرات ہیں، جن میں سے ایک یادداشت کو بہتر بنانا ہے۔ Cistanche کی افادیت اس میں موجود مختلف فعال اجزاء سے آتی ہے، بشمول tannic acid، polysaccharides، flavonoid glycosides، وغیرہ، جو دماغی صحت کو کئی طریقوں سے فروغ دے سکتے ہیں۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے 10 طریقے جانیں پر کلک کریں۔

ہم ان پروٹینوں پر توجہ مرکوز کرتے ہیں جو سب سے زیادہ مروجہ اعصابی عوارض سے وابستہ ہیں، بشمول الزائمر اور پارکنسنز کی بیماریاں، امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس، اور فرنٹو ٹیمپورل ڈیمنشیا۔

ہم پتہ لگانے میں موجودہ چیلنجوں، تشخیصی صلاحیتوں کے ساتھ تازہ ترین تکنیکوں اور تشخیص میں مستقبل میں ہونے والی ممکنہ پیش رفتوں کو بھی بیان کرتے ہیں۔

مطلوبہ الفاظ: neurodegenerative disease; بائیو مارکر amyloid اولیگومر ترجمہ کے بعد کی ترمیم۔

1. نیوروڈیجنریشن کے لیے نئے تشخیصی طریقوں کی ضرورت

نیوروڈیجنریٹیو بیماریاں مہلک اور لاعلاج عوارض ہیں، جن کی خصوصیت اعصابی نظام کے مخصوص خطوں میں نیوران کے بڑھتے ہوئے نقصان سے ہوتی ہے۔ یہ پیتھالوجیز کا ایک انتہائی متضاد گروپ ہیں، جس میں الزائمر کی بیماری (AD)، پارکنسنز کی بیماری (PD)، فرنٹوٹیمپورل ڈیمینشیا (FTD)، اور امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS) شامل ہیں۔

فی الحال، دنیا بھر میں، 50 ملین سے زیادہ لوگ نیوروڈیجنریشن کی مختلف شکلوں کا شکار ہیں [1]۔ نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کا کلینیکل کورس عام طور پر کئی سالوں پر محیط ہوتا ہے اور مخصوص پیتھالوجی کی بنیاد پر مختلف حدوں تک یادداشت، ادراک اور نقل و حرکت میں ترقی پذیر خسارے کا باعث بنتا ہے۔ . منشیات کے موجودہ علاج ان علامات سے نجات پر توجہ مرکوز کرتے ہیں [3]۔

مزید برآں، ڈیمنشیا سے وابستہ نیوروڈیجنریشن کی تشخیص میں نیورو سائیکولوجیکل تشخیص کو اب بھی اہم سمجھا جاتا ہے [4]۔ تاہم، بیماری کے کلیدی مالیکیولر میکانزم کسی بھی اہم علامات کے ظاہر ہونے سے پہلے ہوتے ہیں۔

درست تشخیصی طریقوں کی ترقی ناقابل واپسی نقصان سے پہلے نیورونل فزیالوجی کو بحال کرنے کے لئے بروقت علاج کی مداخلت کو سہولت فراہم کرے گی۔

یہ نئے علاج کے قیام کو بھی فروغ دے گا، اور موجودہ علاج کی دوبارہ تشخیص کو بھی فروغ دے گا جو کہ اگر ابتدائی مراحل میں انتظام کیا جائے تو زیادہ موثر ہو سکتا ہے۔ نیوروڈیجنریشن کے لیے تشخیصی طریقوں کی فوری ضرورت کے باوجود، ان کی نشوونما اب بھی ایک مشکل چیلنج ہے، جس کی وجہ جسمانی معائنہ کے لیے دماغ کی محدود رسائی اور علمی صلاحیتوں پر مبنی طبی ٹیسٹوں کی پیچیدگی [2] ہے۔

حالیہ تکنیکی ترقی نے اعصابی نظام اور جسم کے دوسرے خطوں میں ناول کے راستے، بایومولیکولس، اور ڈھانچے کی خصوصیت کو قابل بنایا ہے جو نیوروڈیجنریشن [5,6] کی بیماری کے نشانات کے طور پر استعمال ہوسکتے ہیں۔

اگرچہ مختلف نیوروڈیجینریٹو بیماریوں میں کچھ الگ الگ فینوٹائپس ہیں، وہ کچھ کلیدی مالیکیولر خصوصیات کا اشتراک بھی کرتے ہیں۔ خاص طور پر، ان میں سے بہت سے عوارض میں، مخصوص پروٹینز اور پیپٹائڈز، جو عام طور پر حل پذیر ہوتے ہیں، ایک خود ساختہ عمل سے گزرتے ہیں جو بڑے فائبرلر ایگریگیٹس کی تشکیل کا باعث بنتے ہیں، جنہیں امائلائیڈز [7,8] کہتے ہیں۔

اس عمل میں چھوٹے اولیگومرک انٹرمیڈیٹس کی نسل بھی شامل ہے، جو انتہائی زہریلے ہیں اور فی الحال بیماری کے میکانزم میں بڑے کھلاڑی سمجھے جاتے ہیں [8]۔ Amyloid جمع دوسرے جمع کرنے کے عمل سے بھی منسلک ہے، جیسے کہ condensates کی تشکیل [9]۔ تاہم، یہ موجودہ جائزے کا مرکز نہیں ہوں گے۔

یہاں، ہم کچھ مشہور امائلائیڈوجینک پروٹین اور ان کی تشخیصی مطابقت کی وضاحت کرتے ہیں۔

ہم AD کے لیے amyloid-beta (A ) اور tau، PD کے لیے -synuclein ( -syn)، سارکوما (FUS) میں فیوز، اور ALS اور FTD کے لیے TAR DNA- بائنڈنگ پروٹین 43 (TDP-43) پر توجہ مرکوز کرتے ہیں۔ ہم ان پروٹینوں کے جمع ہونے کی نگرانی کے لئے پتہ لگانے کے طریقوں میں جدید ترین پیشرفت پر بھی تبادلہ خیال کرتے ہیں۔

2. بائیو مارکر کے ممکنہ ماخذ کے طور پر امائلائڈ ایگریگیشن

امائلائیڈز ناقابل حل فائبرلر ایگریگیٹس ہیں جو کراس سٹرکچر میں افزودہ ہوتے ہیں، اور ان کی تشکیل کو وٹرو میں بڑے پیمانے پر نمایاں کیا گیا ہے [7,8]۔

ایمیلائڈ ایگریگیشن نیوکلیشن واقعات کے ایک پیچیدہ نیٹ ورک پر مشتمل ہے۔ ابتدائی طور پر، گھلنشیل مونومیرک پروٹین انٹرایکٹ کرتے ہیں اور پرائمری نیوکلیشن کے ذریعے اولیگومر بناتے ہیں۔ پرائمری نیوکلیشن دوسرے بائیو مالیکیولز کی موجودگی سے بھی متحرک ہو سکتی ہے، جیسے کہ دوسرے پروٹین [10]، نیوکلک ایسڈز [11,12،] اور جھلی [13]۔

اولیگومر پھر اعلیٰ ترتیب والے مجموعوں میں تبدیل ہو جاتے ہیں اور آخر کار امائلائیڈ فائبرز میں تبدیل ہو جاتے ہیں۔ ایک بار جب فائبروں کا ایک اہم ارتکاز بن جاتا ہے، تو ان فائبرلز کی سطح ثانوی نیوکلیشن [7,8] کے ذریعہ اضافی اولیگومر کی تشکیل کو متحرک کرتی ہے۔ Fibrils اپنے سروں پر monomers کے اضافے سے بھی لمبا ہو جاتا ہے، اور ٹکڑے ٹکڑے ہونے سے گزرتا ہے [7,8]۔ Amyloid fibrils ان کی بھرپور کراس شیٹ مواد [8,14–16] کی وجہ سے انتہائی مستحکم پروٹین پرجاتی ہیں۔

اس کے برعکس، oligomers تیزی سے اعلیٰ ترتیب والے amyloidaggregates میں تبدیل ہو جاتے ہیں (شکل 1)۔ oligomers کی عارضی نوعیت انہیں ساختی سطح پر الگ تھلگ اور نمایاں کرنا مشکل بناتی ہے۔

ابھی حال ہی میں، نئے طریقوں جیسے کہ سنگل مالیکیول فلوروسینس اور الیکٹران مائکروسکوپی [14,17,18] کی بدولت، کیا یہ دکھایا گیا ہے کہ اولیگومر اپنی فزیو کیمیکل خصوصیات اور ڈھانچے میں انتہائی متضاد ہیں، مختلف ثانوی ساخت کے مواد کے ساتھ [16,19,20] .

اولیگومرز بہت سارے میکانزم کے ذریعہ زہریلے ہیں جن میں غیر معمولی ہائیڈروفوبیسینٹیکشنز شامل ہیں۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ، بافتوں اور الگ تھلگ خلیوں میں، اولیگومر جھلیوں کی پارگمیتا، اور آئن ہومیوسٹاسس کو متاثر کر سکتے ہیں، اور آکسیڈیٹیو تناؤ پیدا کر سکتے ہیں [16,21–23]۔

اولیگومر کی حوصلہ افزائی فری ریڈیکلز پھر پروٹین کی غلط فولڈنگ، مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن، اور بالآخر اپوپٹوسس کو متحرک کر سکتے ہیں [24]۔ A اور -syn کے اولیگومرز بھی نیوروئنفلامیشن [22] اور Synapsis نقصان [25,26] سے وابستہ ہیں۔

کئی عوامل amyloid fibrils اور oligomers کی تشکیل کو متاثر کر سکتے ہیں۔ ان میں جینیاتی تغیرات، سیلولر تناؤ، اور مخصوص بائیو مالیکیولز کی موجودگی یا غیر موجودگی شامل ہیں۔

مزید برآں، amyloids بڑے پیمانے پر بعد از ترجمے کے بعد ویوو [27–29] میں ترمیم کی جاتی ہیں اور پوسٹ ٹرانسلیشنل ترمیمات (PTMs) وٹرو [27–31] میں امائلائیڈ فائبرز کی تشکیل اور زہریلے پن کو نمایاں طور پر تبدیل کرتی ہیں۔

3. نیوروڈیجنریشن میں شامل Amyloidogenic پروٹین

نیوروڈیجنریشن کے تناظر میں، بیماری کے نشانات کو نیورو سائیکولوجیکل، نیورو امیجنگ، جینیاتی، سی، اور بائیو کیمیکل مارکر میں تقسیم کیا جا سکتا ہے [2]۔ خاص طور پر، بائیو کیمیکل مارکرز (یا بائیو مارکر) ہمارے جسم میں قابل پیمائش مالیکیولز ہیں (مثلاً، پروٹین، نیوکلیکاسڈز، میٹابولائٹس)، جو بیماری کے مرحلے کی اطلاع دیتے ہیں [32]۔

Amyloidogenic پروٹینز بایو مارکرز ہیں، کیونکہ وہ اعصابی نظام کی خرابی کے بائیو کیمیکل پروفائل پر مطلع کرتے ہیں [2]۔ ذیل میں، ہم متعلقہ امائلائیڈوجینک پروٹینز اور ان کی پیتھولوجیکل ترمیم کو اجاگر کرتے ہیں جو نیوروڈیجینریٹیو حالات کے لیے بائیو مارکر کے طور پر کام کر سکتے ہیں۔

3.1 اے اور تاؤ عیسوی میں

AD ڈیمنشیا کی سب سے زیادہ عام شکل ہے۔ AD کے دماغ میں خصوصیت کے گھاو ایکسٹرا سیلولر سینائل تختی ہیں جو A کے امائلائیڈ ایگریگیٹس اور انٹرا سیلولر نیوروفائبریلری ٹینگلز (NFTs) پر مشتمل ہوتے ہیں جو ہائپر فاسفوریلیٹڈ ٹاؤ (p-tau) پروٹین [2,27] کے جوڑے والے ہیلیکل امائلائیڈ فلیمینٹس (PHFs) سے بنتے ہیں۔

A ایک مختصر پیپٹائڈ ہے جو ایک بڑے ٹرانس میمبرن پیشگی کے کلیویج سے پیدا ہوتا ہے، جسے امائلائیڈ پریکسر پروٹین (APP) کہا جاتا ہے، - اور -سیکریٹیز کی ترتیب وار درار کے ذریعے اور ایکسٹرا سیلولر اسپیس میں جاری کیا جاتا ہے [2,33]۔

یہ عمل مختلف لمبائیوں (ٹیبل 1) کے ایک isoforms پیدا کر سکتا ہے، جس میں AD [34] کے تناظر میں زہریلا کی مختلف ڈگری ہوتی ہے۔ سب سے زیادہ عام A isoforms ہیں 40- اور 42- residue longones، بالترتیب A 40 اور A 42 کہلاتے ہیں۔ A 40 تختیوں میں سب سے زیادہ وافر مقدار ہے (~ 80% سے 90%) اور صحت مند لوگوں کے دماغوں میں بھی موجود ہے۔

A 42 کا مجموعی طور پر بہت زیادہ رجحان ہے، اور A 42/A 40 تناسب میں اضافہ AD اور ڈیمنشیا کی دیگر شکلوں سے وابستہ ہے [30,34] (ٹیبل 2)۔ کلیویج کے علاوہ، جینیاتی تبدیلیاں (اے پی پی جین میں A692G، E693Q [35,36]، ٹیبل 2) اور A کے بہت سے دیگر PTMs AD کے ساتھ منسلک ہیں، بشمول آکسیڈیشن، فاسفوریلیشن، گلائکوسیلیشن اور آئسومرائزیشن [30]۔

مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ ایسٹیلیشن (مثال کے طور پر، Lys16 اور Lys28)، فاسفوریلیشن (مثال کے طور پر، Ser8 اور Ser26)، نائٹریشن (مثال کے طور پر، Tyr10)، پائروگلوٹامیٹ (مثال کے طور پر، Glu3and Glu11)، isomerization (جیسے، Asp1 اور Asp7) اور ریسیمائزیشن (جیسے۔ ، Asp1، Asp23، اورSer26) بیماری کے تناظر میں [30,37–39] (ٹیبل 1)۔

یہ بات قابل غور ہے کہ علمی کمی A کی گھلنشیل انٹرمیڈیٹ شکلوں کے ساتھ زیادہ تعلق رکھتی ہے بجائے اس کے کہ amyloid deposits کی ڈگری [16]۔Tau ایک اہم مائکروٹیوبول سے وابستہ پروٹین ہے جو مائکروٹیوبولس اننیورونز [2,40] کو مستحکم کرتا ہے۔ انسانی دماغ میں، تاؤ چھ مختلف آئسفارمز کے طور پر موجود ہے جو تین یا چار مائکروٹوبول بائنڈنگ ریپیٹس (R) کو لے کر جاتا ہے۔ ان isoforms کو بالترتیب 3R اور 4R کہا جاتا ہے۔

یہ پایا گیا ہے کہ 3R یا 4R یا دونوں 3R اور 4R امیلائڈز کی موجودگی بیماری سے متعلق ہے۔ مثال کے طور پر، AD، ALS، FT، D، اور Parkinsonism میں، 3R اور 4R دونوں امیلائیڈز موجود ہیں، جبکہ کورٹیکوباسل ڈیجنریشن اور پک کی بیماری میں بالترتیب صرف 4R اور 3R امائلائڈز پائے جاتے ہیں [41,42]۔ تاؤ PTMs سے گزرتا ہے، خاص طور پر فاسفوریلیشن [40]۔

پیتھولوجیکل ہائپر فاسفوریلیشن مائیکرو ٹیوبلز کے لیے تاؤ وابستگی کو کم کرتا ہے اور مائکرو ٹیوبولس سے ان کی لاتعلقی کا سبب بنتا ہے، جس کے نتیجے میں PHFs اور NFTs کی تشکیل ہوتی ہے [2]۔

آج تک، تاؤ کی 85 ممکنہ فاسفوریلیشن سائٹس کی نشاندہی کی گئی ہے [40]۔ مزید برآں، مالیکیولر اور سیلولر اسٹڈیز سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ ایسٹیلیشن (مثال کے طور پر، Lys174، Lys274 اور Lys280)، آکسیڈیشن (مثال کے طور پر، Cys322)، نائٹریشن (مثال کے طور پر، Tyr29)، گلیکشن (مثال کے طور پر، Lys87، Lys132 اور Lys150)، تراشنا (مثال کے طور پر، Lys174 اور Lys280) Asp421 اور Glu391) اور ہر جگہ (مثال کے طور پر، Lys48 اور Lys63) بھی تاؤ جمع کو متاثر کرتے ہیں [27] (ٹیبل 1)۔

3.2 - PD میں Syn

AD کے برعکس، PD بنیادی طور پر موٹر سسٹم کو متاثر کرتا ہے، جس کی وجہ سے جھٹکے، سختی، بریڈیکنیزیا، اور کرنسی عدم استحکام پیدا ہوتا ہے [2]۔ PD کی پیتھولوجیکل پہچان سائٹوپلاسمک امائلائیڈ انکلوژنز کی موجودگی ہے، جسے لیوی باڈیز (LBs) اور Lewy neurites (LNs) کے نام سے جانا جاتا ہے۔ LBs اور LNs amyloid مجموعوں پر مشتمل ہیں، جن کا بنیادی جزو -syn [43] ہے۔

-Syn میں 140 باقیات ہیں جن میں ایک مثبت چارج شدہ N-ٹرمینل خطہ، ایک ایگریگیشن کا شکار نان امائلائیڈ-جزو (NAC) مرکزی خطہ، n،n، اور منفی چارج شدہ C-ٹرمینل علاقہ [44,45] ہے۔

-syn کروموسوم ریجن (4q21-23) پر نقلیں یا ٹرپلیکیشنز اور اتپریورتنوں بشمول A53T, G51D, H50Q, E46K, اور A30P -syn کی ترتیب میں، ابتدائی شروع ہونے والے PD [46–48] سے وابستہ علاقے (ٹیبل 2) )۔ -Syn کا تعلق ایک پروٹین فیملی سے ہے جس میں 55%–62% مماثلت کے ساتھ - اور -synucleins بھی شامل ہیں۔ -Synuclein میں مجموعی طور پر کم ہونے کا رجحان ہے اور اسے -syn کے مجموعے کو قدرتی روکنے والے کے طور پر دبانے کے لیے دریافت کیا گیا ہے جبکہ آکسائڈائزڈ -synuclein -syn کی جمع شروع کر سکتا ہے [49,50]۔

کئی PTMs -syn کی جمع کو متاثر کرنے کے لیے جانا جاتا ہے، PD [28،] سے وابستہ ہیں، اور تشخیصی صلاحیت رکھتے ہیں [51] (ٹیبل 1)۔

ان میں N-ٹرمینل ایسٹیلیشن، N-ٹرمینس میں کئی تراشیاں شامل ہیں (مثال کے طور پر، -syn7-140، 14-140، 40-140، اور 72–140 وٹرو میں پائے جاتے ہیں، 5–140 اور 68 -140 ویوو میں پایا گیا اور دونوں میں متعدد) اور سی ٹرمینس (جیسے، -syn1-115، 1-119، 1-122، 1-124، 1-125، {{ 19}}،1-133، اور 1-135)، Ser87 اور Ser129 کا فاسفوریلیشن، Met1، Met5، Met116and Met127 کا آکسیڈیشن، Lys96 اور Lys102 کا sumolyation، Tyr39، Tyr125 اور Tyrquitination، اور Lys133 کا نائٹریشن , Lys10, Lys12 Lys21, Lys23, Lys43 اور Lys96 [28,52,53] (ٹیبل 1)۔

3.3 ALS اور FTD میں TDP-43 اور FUS

ALS اور FTD اوور لیپنگ میکانزم کے ساتھ نیوروڈیجینریٹیو بیماریاں ہیں۔ ALS اوپری اور نچلے نیوران کو متاثر کرتا ہے، جس سے پٹھوں کے کنٹرول میں کمی واقع ہوتی ہے۔ ایف ٹی ڈی ڈیمینشیا کی ایک شکل ہے جو فرنٹل اور انٹیرئیر ٹیمپورل لابس کے انحطاط سے منسلک ہے [54]۔

تقریباً 97%ALS اور 45% FTD کیسز نیورونز اور glial خلیات کے سائٹوپلازم میں ubiquitinated، hyperphosphorylated اور C-terminally truncated TDP-43 کے مجموعوں کی موجودگی سے وابستہ ہیں [29]۔

TDP-43 ایک 414 ریزیڈیو لمبا رائبونیوکلیوپروٹین ہے جو پیتھولوجیکل حالات میں امائلائیڈ نما ایگریگیٹسن وٹرو اور کنڈینسیٹس (یعنی تناؤ کے دانے دار) [9] بنانے کے قابل ہے۔ یہ نیوکلیئر لوکلائزیشن سگنل، دو آر این اے ریکگنیشن موٹیفس، ایک نیوکلیئر ایکسپورٹ سگنل، اور ایک بے ترتیب سی ٹرمینل ریجن [29] کے ساتھ ایک N-ٹرمینل ٹریک پر مشتمل ہے۔

ان تمام علاقوں کے بارے میں بتایا گیا ہے کہ وہ پروٹین کو جمع کرنے میں اہم کردار ادا کرتے ہیں [55-57]۔ ALS اور FTD کے چھٹپٹ اور خاندانی دونوں صورتوں میں متعدد ٹی ڈی پی-43 تغیرات کی نشاندہی کی گئی ہے، بشمول G294A، Q331K، M337V [58]، اور K181E [59] (ٹیبل 2)۔ A اور -syn کی طرح، TDP-43 کے PTMs بھی پروٹین کے مجموعے اور بیماری کے بڑھنے میں کلیدی کردار ادا کرتے ہیں۔

یہ بات قابل غور ہے کہ کٹے ہوئے 25 kDa اور 35 kDa C-ٹرمینل کے ٹکڑے عام طور پر ALS مریضوں میں پیتھولوجیکل ایگریگیٹس میں پائے جاتے ہیں [29,31,54]۔ Ubiquitination TDP-43 inclusions [31] کی ایک عام ترمیم بھی ہے۔ آخر میں، غیر معمولی فاسفوریلیشن، ایسٹیلیشن، اور ٹی ڈی پی-43 کا آکسیڈیشن اکثر پروٹین کی غلط لوکلائزیشن اور بیرینٹ ایگریگیشن سے وابستہ ہوتا ہے [29] (ٹیبل 1)۔

ALS اور FTD بھی ایک اور RNA/DNA بائنڈنگ پروٹین، FUS سے وابستہ ہیں۔ FUS N-ٹرمینل ٹرانسکرپشنل ایکٹیویشن ڈومین اور C-ٹرمینل ڈومین کے ذریعہ تیار کردہ ایک 526 باقیات طویل پروٹین ہے، جو نقل کے عوامل کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور اس میں نیوکلیئر لوکلائزیشن سگنل بھی شامل ہے [60,61]۔

دونوں ڈومینز کم پیچیدگی والے علاقوں پر مشتمل ہیں اور کنڈینسیٹس اور ہائیڈروجلز کی تشکیل میں ایک کردار ادا کرتے ہیں [62]۔ FUS کے 50 سے زیادہ تغیرات (مثال کے طور پر، R521C,R521H [63]) ALS/FTD کیسز میں رپورٹ کیے گئے ہیں۔

TDP-43 کے برعکس، FUS عام طور پر مجموعی طور پر ایک مکمل لمبائی پروٹین کے طور پر پایا جاتا ہے [61]۔ فاسفوریلیشن FUS کے prion جیسے ڈومینز میں پایا جاتا ہے اور اس کے مرحلے کی علیحدگی اور جمع کرنے کے پیٹرن کو متاثر کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے جب کہ اس کے C-ٹرمینل ڈومین پر اتپریورتنوں اور PTMs (بنیادی طور پر میتھیلیشن اور فاسفوریلیشن) اس کے جوہری/سائٹوپلازم لوکلائزیشن کو منظم کرنے کے لیے پائے جاتے ہیں [61,64]۔

FUS کے واضح پیتھولوجیکل کردار کے باوجود، ALS/FTD فینوٹائپس FUSthan کے ساتھ TDP-43 dysfunctions [61,65] کے ساتھ کم کثرت سے وابستہ ہیں۔ اس طرح، بائیو مارکر کے طور پر FUS کے کردار کا تعین ہونا باقی ہے۔

4. امائلائیڈوجینک پروٹینز کی جینیاتی، ساختی، اور کیمیائی خصوصیات کی تشخیصی صلاحیت

amyloidogenic پروٹین کے غیر حیاتیاتی نمونوں کی مقدار درست کرنے اور ان پروٹینوں اور neurodegenerative بیماریوں کے درمیان تعلق کا تعین کرنے کے لیے پتہ لگانے کے کئی طریقے استعمال کیے گئے ہیں۔

ان میں سے کچھ حکمت عملیوں کا مقصد amyloidogenic پروٹین کے اظہار کی سطح / ارتکاز میں تبدیلیوں کی مقدار درست کرنا ہے قطع نظر ان کی تشکیل یا ترمیم (ٹیبل 2)۔ اس کے بجائے، کچھ دوسرے نقطہ نظر، امائلائیڈوجینک پروٹین (ٹیبل 1) کی مخصوص ساختی (مثلاً، مجموعی حالتوں) یا کیمیائی (یعنی، پی ٹی ایم) خصوصیات کی تحقیقات پر توجہ مرکوز کرتے ہیں۔

یہ تمام نقطہ نظر جسم کے مختلف علاقوں کا تجزیہ کرتے ہیں۔ تکنیک، جیسے کہ پوزیٹرون ایمیشن ٹوموگرافی (PET)، مرکزی اعصابی نظام (CNS) کے اندر، مثال کے طور پر، دماغ میں پروٹین کی جانچ کر سکتی ہے [2,44,66]۔

تاہم، amyloidogenicproteins کو جسم کے دوسرے زیادہ قابل رسائی علاقوں میں بھی پایا جا سکتا ہے۔ اس حصے میں، ہم ان نتائج پر تبادلہ خیال کرتے ہیں جو دماغی بافتوں اور قابل رسائی جسمانی سیالوں کے تجزیہ سے حاصل کیے گئے ہیں، بنیادی طور پر امیونو بلوٹنگ اور انزائم سے منسلک امیونوسوربینٹ اسیس (ELISA) کا استعمال کرتے ہوئے۔

زیر غور سیالوں میں دماغی اسپائنل فلوئیڈ (CSF) شامل ہے، جو دماغ کے ایکسٹرا سیلولر حصے کے ساتھ براہ راست رابطے میں ہے اور اس طرح، دماغی میٹابولزم کی پیمائش کے لیے ایک بہترین سیال ہے [44]۔

For more information:1950477648nn@gmail.com