آٹوسومل ریسیسیو پولی سسٹک کڈنی ڈیزیز کی جینیات{{0}ARPKD

رابطہ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ای میل:audrey.hu@wecistanche.com

پاراسکیوی گوگولیڈو *، ٹیلر رچرڈز

خلاصہ:

ARPKD جینیاتی طور پر وراثت میں ملا ہے۔گردے کی بیماریجو سسٹک کڈنی اور لیور فبروسس کے دو طرفہ توسیع سے ظاہر ہوتا ہے۔ یہ شدت کی ایک حد کو ظاہر کرتا ہے، جس میں 30 فیصد افراد جلد ہی مر جاتے ہیں اور زیادہ تر کی اچھی تشخیص ہوتی ہے اگر وہ زندگی کے پہلے سال تک زندہ رہیں۔ اس تغیر کی وجوہات ابھی تک واضح نہیں ہیں۔ تبدیل ہونے پر ARPKD کا سبب بننے والے دو جین دکھائے گئے ہیں، PKHD1، اتپریورتن جو زیادہ تر ARPKD کیسز کا باعث بنتے ہیں اور DZIP1L، جو اعتدال پسند ARPKD سے وابستہ ہے۔ یہ منی جائزہ ARPKD کی جینیات کو دریافت کرے گا اور ممکنہ جینیاتی ترمیم کرنے والوں اور فینوکوپیز پر بحث کرے گا جو تشخیص کو متاثر کر سکتے ہیں۔

مطلوبہ الفاظ:آٹوسومل ریسیسیو پولی سسٹکگردے کی بیماری(ARPKD)، PKHD1، DZIP1L، موڈیفائر جینز، فینوکوپی فبروسسٹن

cistanche tubulosa فوائد اور ضمنی اثرات

1. تعارف

آٹوسومل ریسیسیو پولی سسٹکگردے کی بیماری(ARPKD) کی ایک نادر شکل ہے۔دائمی گردے کی بیماری(CKD) کی موجودگی کی طرف سے خصوصیاتسسٹک گردے. ARPKD کی اطلاع دی گئی پھیلاؤ کو عام طور پر یورپ میں ~1:20،000 کے طور پر قبول کیا جاتا ہے [1]۔ ARPKD عام طور پر ابتدائی زندگی میں ظاہر ہوتا ہے اور عام طور پر اس کی تشخیص نوزائیدہ/پیرینیٹل مدت یا ابتدائی بچپن میں ہوتی ہے [1-10]۔ تاہم، بالغوں سے شروع ہونے والے ARPKD والے افراد کی بھی اطلاع دی گئی ہے، جو بیماری کی پیش کش [2,8–10] میں نمایاں فرق کو نمایاں کرتے ہیں۔ ابتدائی زندگی میں تشخیص کرنے والوں کے لیے پہلا سال اہم ہوتا ہے، جس میں شرح اموات ~30-40 فیصد ہوتی ہے [1]۔ تاہم، اس ابتدائی مدت میں زندہ رہنے والوں کے لیے، 1-سال اور 10-سال کی بقا کی شرح کا تخمینہ بالترتیب 85 فیصد اور 82 فیصد لگایا گیا تھا [1]۔ ARPKD [1–6,8–10] کی ترقی یا ترقی میں کسی نسلی یا صنفی تعصب کی اطلاع نہیں دی گئی ہے۔

ARPKD کی فینوٹائپک پریزنٹیشن انتہائی متغیر ہے، جس کی ابتدائی زندگی میں تشخیص ہونے والے افراد میں عام طور پر بڑی عمر میں تشخیص ہونے والوں کے مقابلے میں گردے کی زیادہ شدید فینوٹائپ ظاہر ہوتی ہے۔ گردے کے فینوٹائپ میں ڈسٹل نلیوں کے اندر واقع سسٹوں کی تشکیل اور نیفران کی نالیوں کو جمع کرنا شامل ہے [1]۔ سسٹ کی نشوونما کے نتیجے میں، افراد میں بڑھے ہوئے، ایکوجینک گردے تیار ہوتے ہیں جن میں کورٹیکومیڈیولری تفریق کم ہوتی ہے، لیکن گردے کی ایک عام شکل برقرار رہتی ہے [1,11]۔ ARPKD کی وجہ سے گردے کی تبدیلیوں کی وجہ سے، گردے کو اکثر الٹراساؤنڈز [12,13] میں "نمک اور کالی مرچ" پیٹرن کے طور پر بیان کیا جاتا ہے۔ میکروسکوپک سسٹس اور انٹرسٹیشل فبروسس کی تشکیل کی وجہ سے گردے کا فنکشن بتدریج خراب ہوتا جائے گا اور تقریباً 50 فیصد مریض بالآخر بالغ ہونے تک CKD اسٹیج 5 میں پہنچ جائیں گے۔

صحرائی سیستانچ کے فوائد

اے آر پی کے ڈی میں گردے کے سسٹ کی تشکیل کے بنیادی طریقہ کار کو اچھی طرح سے سمجھا نہیں گیا ہے لیکن وہ سلیری نقائص کے ساتھ دوسرے مجوزہ میکانزم کے ساتھ وابستہ رہے ہیں، اس لیے اے آر پی کے ڈی کی خصوصیت بطور سیلیوپیتھی [14–18]۔ بہت سی بیماریاں جن میں گردے کے سسٹ بھی ظاہر ہوتے ہیں، جیسے کہ نیفرونوفتھیسس، جوبرٹ سنڈروم اور بارڈیٹ-بیڈل سنڈروم ان جینوں میں تغیرات کی وجہ سے ہوتے ہیں جن کے پروٹین یا تو مقامی ہوتے ہیں یا سگنلنگ کے لیے بنیادی سیلیا کی ضرورت ہوتی ہے [15,16]۔ اے آر پی کے ڈی پولی سسٹک کڈنی اور ہیپاٹک ڈیزیز 1 (PKHD1) میں یا اس سے کم عام طور پر DAZ انٹرایکٹنگ زنک فنگر پروٹین 1 (DZIP1L) [17–20] میں تغیرات کی وجہ سے ہوتا ہے۔ یہ جین بالترتیب Fibrocystin (FPC) اور DZIP1L کو انکوڈ کرتے ہیں، یہ دونوں ہی سیلیا [17–19] میں مقامی ہوتے ہیں۔ ایف پی سی کے افعال پوری طرح سے سمجھ میں نہیں آئے ہیں۔ تاہم، اس کی سلیری لوکلائزیشن اور ساختی ہومولوجی کی وجہ سے، یہ سلیری ریسیپٹر پروٹین کے طور پر کام کر سکتا ہے، جب کہ DZIP1L سیلری ٹرانزیشن زون میں جگہ بناتا ہے، جہاں یہ جین کی مصنوعات کو سلیری ایکسونیم [17–19] میں منتقل کرنے میں کردار ادا کرتا ہے۔ اے آر پی کے ڈی کی طرح، آٹوسومل ڈومیننٹ پولی سسٹک کڈنی ڈیزیز (ADPKD)، ایک اور پولی سسٹک گردے کی بیماری لیکن غالب وراثت ہے، PKD1 اور PKD2 میں تغیرات کی وجہ سے ہوتی ہے جو پولی سسٹین 1 (PC1) اور Polycystin 2 (PC2) پروٹین کو انکوڈ کرتے ہیں جو ایک کمپلیکس کی تشکیل کرتے ہیں جو مقامی طور پر مقامی بنتے ہیں۔ بنیادی سیلیا [1,14-16] تک۔ پی سی 2 ایک آئن ٹرانسپورٹر ہے اور ایف پی سی اور پی سی 2 کے درمیان تعاملات سیلیا میں ہوتے دکھائے گئے ہیں، جہاں دو پروٹین ایک پیچیدہ بناتے ہیں اور پی سی 2 چینل کی سرگرمی کو چلاتے ہیں [14,21]۔ تاہم، PKD کے اظہار میں اس رشتے کی صحیح اہمیت معلوم نہیں ہے کیونکہ FPC میں PC2 بائنڈنگ ڈومین کے نقصان سے چوہوں میں PKD نہیں ہوا [14]۔ ایف پی سی اور پی سی 1 مورائن ماڈلز [22] میں کیے گئے آر این اے کی ترتیب کے تجربات کے مطابق اسی طرح کے جینیاتی راستوں میں حصہ لیتے دکھائی نہیں دیتے۔ تاہم، Pkhd1 اور Pkd1 دونوں میں اتپریورتنوں کے ساتھ ڈیجینک چوہوں اور چوہوں میں PKD کا زیادہ تیز اور شدید مظہر ہوتا ہے، جو ان دو جینوں [14,22] کے درمیان ہم آہنگی کے اثر کو اجاگر کرتا ہے۔ اگرچہ ایف پی سی کے اظہار کے نقصان نے PC1/PC2 کمپلیکس کے اظہار یا لوکلائزیشن کو متاثر نہیں کیا، پھر بھی یہ ممکن ہے کہ PC1، PC2 اور FPC کا تعلق جینیاتی راستوں سے تعامل کرنے سے ہو، جس میں سلیری کمپارٹمنٹ کو مورن ماڈلز میں ایک عام غیر منظم ہدف کے طور پر نمایاں کیا گیا ہو۔ Pkd1 یا Pkhd1 [14,22] میں تغیرات کے ساتھ۔ DZIP1L کا نقصان PC1 اور PC2 کے سیلری ایکسونیم میں لوکلائزیشن کو روکتا ہے [17]۔ بدلے میں، اس کے نتیجے میں سیلیری بیسل باڈی/ٹرانزیشن زون میں PC1 اور PC2 جمع ہوتے ہیں [17]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ دو ARPKD جین PKHD1 اور DZIP1L کے درمیان کوئی تعامل نہیں پایا گیا ہے [17]۔ اس طرح، اگرچہ ARPKD ADPKD سے مماثلت ظاہر کرتا ہے، دونوں میں غیر منظم سلیری راستے، پھیلاؤ، اپوپٹوسس اور سیال رطوبت کا مشاہدہ کیا جاتا ہے، ان میں الگ الگ ہسٹوپیتھولوجیکل خصوصیات اور سیلولر خصوصیات ہیں [1,14–16]۔ ان اختلافات کی ایک مثال غیر منظم شدہ نان کینونیکل Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) سگنلنگ ہے، جو ARPKD [23] میں رپورٹ کی گئی ہے لیکن ADPKD نہیں، یہ تجویز کرتی ہے کہ اگرچہ Polycystins، FPC اور DZIP1L بات چیت کر سکتے ہیں اور سیلیا سے متعلق افعال حاصل کر سکتے ہیں، یہ ضروری نہیں کہ افعال آپس میں مل جائیں۔

دیگردے کا نقصانجو کہ اے آر پی کے ڈی سے پیدا ہو سکتا ہے وہ بیماری کی واحد علامت نہیں ہے، جس میں ہائی بلڈ پریشر اور جگر کے نقائص کے اضافی گردوں کے اشارے ہوتے ہیں، حالانکہ مؤخر الذکر ہمیشہ واضح طبی علامات [1,8,11,24] کا نتیجہ نہیں ہو سکتا۔ ARPKD کی نوزائیدہ پریزنٹیشن والے افراد oligohydramnios کے ساتھ پیش کر سکتے ہیں، جو پوٹر سنڈروم [1] کے اظہار کو جنم دے سکتا ہے۔ پوٹر سنڈروم پلمونری ہائپوپلاسیا، خصوصیت کے چہرے کی خصوصیات اور ریڑھ کی ہڈی، اعضاء اور پاؤں کے نقائص سے منسلک ہے [1]۔ پلمونری تکلیف کی وجہ سے موت بھی نوزائیدہ مدت کے دوران پیدا ہوسکتی ہے [1,24]۔ جگر کا فینوٹائپ ابتدائی نشوونما میں ڈکٹل پلیٹ کی خرابیوں کی وجہ سے بنتا ہے اور بعد میں پیدائشی جگر کے فبروسس [1,8,24] کو جنم دیتا ہے۔ کئی ممکنہ طور پر مہلک شریک بیماریاں جگر کی پیش کش سے وابستہ ہیں اور ان میں پورٹل بھی شامل ہے۔ہائی بلڈ پریشر، variceal خون بہنا، oesophageal مختلف ہوتی ہے، cholangitis اور hypersplenism [1,8,24].

cistanche کے صحت سے متعلق فوائد: گردے کی دائمی بیماریوں کا علاج

2. PKHD1 اور DZIP1L- ARPKD میں دو اہم جین

PKHD1 ایک جین ہے جو کروموسوم 6p12 کے اندر واقع ہے اور یہ کل 86 exons [19,20,25] پر مشتمل ہے۔ جین متغیر سائز کے کئی پروٹین آئسفارمز کا ترجمہ کرتا ہے، جن کے فنکشنل کردار کو پوری طرح سے سمجھا نہیں جاتا ہے [26-28]۔ PKHD1 کا سب سے طویل اوپن ریڈنگ فریم 67 exons لمبا ہے اور پروٹین FPC [18,19] کو انکوڈ کرتا ہے۔ PKHD1 کا اظہار نہ صرف بافتوں کے لیے مخصوص ہوتا ہے بلکہ سیل کی قسم کے لیے بھی ہوتا ہے، جو عام طور پر گردے (جمع کرنے والی نالی)، جگر (بائل ڈکٹ) اور لبلبہ (لبلبے کے جزیرے) اور ان کے پیش خیمہ کے نالی خلیوں میں دیکھا جاتا ہے۔ ترقی کے دوران [18,27-29]۔ ایف پی سی دوسرے اعضاء کی نشوونما میں بھی اہم کردار ادا کر سکتا ہے، جیسے پھیپھڑے [26,28]۔ ایف پی سی کے آئسفارمز کا اظہار مختلف ذیلی خلوی حصوں میں ہوتا ہے، بشمول پرائمری سیلیا، پلازما میمبرین، سائٹوپلازم، اینڈوپلاسمک ریٹیکولم اور گولگی [18,27,29–31]۔

ایف پی سی ایک 4074 امینو ایسڈ طویل پروٹین ہے، جو دو بنیادی اجزاء پر مشتمل ہے [19,20] (تصویر 1)۔ ایف پی سی کا پہلا بنیادی جزو ایک بڑا ایکسٹرا سیلولر ڈومین ہے جو N-ٹرمینل ریجن کو گھیرے ہوئے ہے اور اس میں دلچسپی کے متعدد ڈومینز شامل ہیں، جیسے IPT، G8 اور Parallel Beta Helices [18,19,32]۔ دوسرا بنیادی جزو ایک بہت چھوٹا انٹرا سیلولر سی ٹرمینل ڈومین ہے جس میں سیلیا لوکلائزیشن کی ترتیب ہے، جو اندرونی پروٹین-پروٹین کے تعاملات کو چلا سکتی ہے جیسے کہ PC2 کے ساتھ اور اسے موجودہ نامعلوم مقصد کے لیے جاری کیا جا سکتا ہے جس کے بعد نوچ نما پروٹولیٹک کلیویج [ 21,30,33–35]۔ پروٹین کا صحیح کام فی الحال نامعلوم ہے۔ تاہم، اس کی شکل اور لوکلائزیشن کی وجہ سے، یہ ایک رسیپٹر پروٹین کا کردار ادا کرنے کا قیاس کیا جاتا ہے اور یہ ڈکٹل سیل کی تشکیل، پھیلاؤ، اپوپٹوسس، آسنجن اور سگنلنگ کو کنٹرول کرنے میں ملوث ہوسکتا ہے [18-21,23,30,33,35– 37]۔

PKHD1 میں اتپریورتنوں کی وجہ سے ARPKD کا اظہار انتہائی متغیر ہے لیکن یہ عام طور پر گردے اور جگر کی بیماری دونوں سے وابستہ ہے۔ کی شدتگردہبیماریاس کا تعلق اکثر موت/تشخیص کی عمر سے ہوتا ہے، جس میں پیدائشی موت سب سے شدید بیماری کی پیش کش ہوتی ہے [3–6,8–10,38–42]۔ شدید کی پیش کش کے درمیان فی الحال کوئی معلوم تعلق نہیں ہے۔گردہبیماریاور جگر کی شدید بیماری [8]۔ زیادہ تر افراد جو گردے کی شدید بیماری کو ظاہر کرتے ہیں، یہ فرض کرتے ہوئے کہ پیدائشی طور پر بقا ہے، ان میں جگر کی شدید فینوٹائپ بھی پیدا ہوگی [8]۔ تاہم، شدید کے مجموعےگردہبیماریہلکی جگر کی بیماری کے ساتھ، شدید جگر کی بیماری کے ساتھ گردے کی ہلکی بیماری اور گردے اور جگر کی ہلکی بیماری دونوں کی اطلاع دی گئی ہے [8]۔ اس تغیر کو کیا جنم دیتا ہے پوری طرح سے سمجھ میں نہیں آتا ہے۔ اس کے باوجود، بیماری کی شدت (پیریناٹل ڈیمیز بمقابلہ پریناٹل بقا) اور کسی فرد کے ذریعہ کی جانے والی تغیرات کی قسم کے درمیان ایک رجحان کی نشاندہی کی گئی ہے [3-6,8,9,38,41]۔ دو کٹے ہوئے تغیرات کی موجودگی انتہائی شدید فینوٹائپ سے وابستہ ہے۔ اس کے برعکس، دو غلط فہمی اتپریورتنوں کی موجودگی یا ایک ٹرنکیشن کے ساتھ وراثت میں ملنے والی غلط فہمی کی تبدیلی عام طور پر کم شدید فینوٹائپ [3–6,8,9,38,41] سے وابستہ تھی۔ کچھ غلط فہمی اتپریورتنوں کو بنیادی طور پر شدید فینوٹائپ سے جوڑا گیا ہے، لیکن PKHD1 کے اندر کسی اتپریورتن کے مقام اور بیماری کی شدت [3–6,8,38,42] کے درمیان کوئی ٹھوس تعلق نہیں ہے۔ اتپریورتن کی قسم کے درمیان بھی کوئی قطعی تعلق نہیں ہے اور آیا کسی فرد کا جگر کا فینوٹائپ غالب ہوگا [5]۔

اے آر پی کے ڈی میں، زیادہ تر تغیرات ایف پی سی کے ایکسٹرا سیلولر ریجن میں منتشر ہوتے ہیں جس میں کسی مخصوص فینو ٹائپ [3–8,40] سے متعلق ایف پی سی کے مخصوص علاقوں میں کوئی جھرمٹ نہیں ہوتی ہے۔ کسی فرد کے اتپریورتنوں اور ان کی بیماری کی پیش کش کے درمیان تعلق کا تعین زیادہ تر اتپریورتنوں کی کم تعدد اور وراثت کی متواتر نوعیت [3,4,6,8] کی وجہ سے پیچیدہ ہے۔ PKHD1 اظہار کی پیچیدہ نوعیت، FPC کے پروٹین ڈھانچے/ افعال کے بارے میں ہماری سمجھ میں کمی اور انٹرا فیملیئل تغیرات [3–5,7,8,26] کی وجہ سے اس میں مزید رکاوٹ ہے۔ کچھ تغیرات آبادی میں زیادہ پائے جاتے ہیں، جن میں سے کچھ کی وجہ بانی اثرات [2–7,9,10,38,41–43] ہیں۔ اتپریورتن T36M سب سے زیادہ معلوم واقعہ ہے، جو کہ تمام ARPKD کیسز میں سے تقریباً 20 فیصد ہے اور عام طور پر شدید فینوٹائپ [3,5,6,38,40,41,44,45] سے وابستہ ہے۔ پہلا Exon اسکریننگ الگورتھم برگمین اور ساتھیوں نے تجویز کیا تھا [45] اور انھوں نے پایا کہ جب ان کے ٹاپ 9 exon ٹکڑوں کی اسکریننگ کرتے ہیں، تو وہ اپنے گروپ کے اندر تمام تغیرات کا 50 فیصد پتہ لگا سکتے ہیں۔ جب ان کے سرفہرست 27 exons کا احاطہ کرتے ہیں تو ان کی کھوج کی کارکردگی کو ایک اندازے کے مطابق 80 فیصد تک بڑھایا جا سکتا ہے [45]۔ ان میں سے بہت سے ایکسون پروفائلز کے اندر ایک عام واقعہ سرفہرست تین سب سے بڑے ایکسونز (ایکسون 32، 58 اور 61) کے ساتھ ساتھ ایکسون 3 کی موجودگی ہے، جہاں T36M میوٹیشن ہوتا ہے [9,10,39,44,45]۔ اسی طرح کے نتائج دوسری اشاعتوں میں بھی دیکھے گئے ہیں لیکن متغیر exon تعدد اور فیصد کوریجز کے ساتھ اور آبادی کے لحاظ سے اتپریورتن کی تقسیم میں فرق تجویز کر سکتے ہیں، جیسا کہ ہسپانوی، ڈچ، اطالوی اور عمان کے گروہوں میں دیکھا گیا ہے [9,10,39,44]۔

cistanche tubolosa کے صحت کے فوائد: گردے کے کام کو بہتر بنائیں

مزید برآں، اگرچہ ابھی تک بیماری کے نتائج سے وابستہ کوئی FPC ہاٹ اسپاٹ نہیں ہے، لیکن چند مطالعات نے PKHD1 پر تغیرات کی پوزیشن اور بیماری کی شدت [3,6,43,46] کے درمیان نمونوں کی نشاندہی کرنے کی کوشش کی ہے۔ FPC پر 700-2000 امینو ایسڈ کے علاقے کے اندر تغیرات کو FPC کے دوسرے خطوں [6,46] میں اتپریورتنوں والے لوگوں کے مقابلے میں گردے کے ہلکے فینوٹائپ کا سبب بننے کی تجویز دی گئی ہے۔ مزید برآں، ایف پی سی امینو ایسڈ 2600–4074 کے ارد گرد تغیرات والے افراد میں جگر کا زیادہ نمایاں فینوٹائپ تیار ہو سکتا ہے [43,46]۔ تاہم، ان تعلقات کی تصدیق کے لیے فی الحال اضافی تحقیق کی ضرورت ہے۔ زنجیر کو ختم کرنے والے تغیرات بمقابلہ غلط فہمی اتپریورتنوں کا اصل واقعہ فی الحال نامعلوم ہے، مطالعہ [3,4,6–8,38,41] کے درمیان وسیع پیمانے پر تغیرات درج ہیں۔ زیادہ شدید گردے کے مریضوں کی خاصیت والے مطالعات میں سلسلہ ختم کرنے والے تغیرات کا زیادہ اہم تناسب ہے [4,7,8]۔ اے آر پی کے ڈی کے مریضوں کی جینیاتی تشخیص میں بہتری کے باوجود، تمام تغیرات کی نشاندہی نہیں کی جا سکتی ہے۔ ARPKD کے کچھ مریضوں کو اندرونی علاقوں، الگ کرنے والی جگہوں یا ریگولیٹری علاقوں [5,10,39–42,47] میں تغیرات ہوسکتے ہیں۔ کچھ افراد PKHD1 کی ساخت میں بڑے پیمانے پر تبدیلیاں کر سکتے ہیں، جیسے کہ معیاری ترتیب کی تکنیک ان کا پتہ نہیں لگاتی ہے [9,10,39]۔ ARPKD فینوکوپیز، دوسرے موڈیفائر جینز میں تغیرات یا غلط تشخیص سے موضوع مزید پیچیدہ ہو جاتا ہے۔

DZIP1L میں تغیرات کی نشاندہی صرف اعتدال پسند ARPKD والے افراد کی ایک چھوٹی سی تعداد میں کی گئی ہے [17]۔ اگرچہ DZIP1L میں اتپریورتنوں کے ساتھ منسلک گردے کی ظاہری شکل بہتر ہے، لیکن DZIP1L اتپریورتنوں کے اثر اور جگر کے فینوٹائپ کا سبب بننے کی ان کی صلاحیت کے بارے میں ہماری سمجھ اتنی واضح نہیں ہے۔ Dzip1l میں اتپریورتنوں کو لے جانے والے چوہے ڈکٹل پلیٹ کی خرابی کو ظاہر کرتے ہیں لیکن ان میں زیادہ شدید جگر کے نقائص کی کمی ہے [17]۔ اس طرح کے نقائص کی عدم موجودگی کو چوہوں کی ابتدائی موت کا نتیجہ قرار دیا گیا ہے [17]۔ مزید برآں، ARPKD مریضوں کے صرف ایک چھوٹے گروہ کے DZIP1L میں اتپریورتن ہونے کی اطلاع ہے اور [17] میں مطالعہ کیے گئے گروہ میں سے، مطالعہ کے وقت صرف ایک مریض نے جگر کی خرابی کی اطلاع دی تھی۔

3. فینوکوپیز، موڈیفائر جینز اور بیماری کے میکانزم کا پیچیدہ منظرنامہ

اس طرح یہ اوپر سے واضح ہو جاتا ہے کہ ARPKD میں ایک پیچیدہ منظر نامہ ابھر رہا ہے۔ ARPKD فینوکوپیز کی شناخت مختلف ماڈل سسٹمز میں کی گئی ہے، جن میں سے سب سے نمایاں ADPKD [48–50] کے ابتدائی آغاز سے وابستہ ہیں۔ تاہم، ADPKD ARPKD فینوکوپینگ کی واحد رپورٹ شدہ مثال نہیں ہے، جس میں Nephronophthisis، HNF-1 اور حال ہی میں CYS کی اطلاع دی گئی ہے [48,49,51]۔ مزید برآں، PKHD1 میں اتپریورتنوں کے لیے دیگر ciliopathies کی فینوکوپی کرنا ممکن ہے، خاص طور پر، PKHD1 اتپریورتنوں کو ADPKD مریضوں میں رپورٹ کیا گیا ہے جن میں PKD1 اور PKD2 میں تغیرات کی کمی ہے، جو مختلف جینوں کے درمیان ایک پیچیدہ تعلق کی تجویز کرتی ہے، تغیرات جو Ciliopathies [52] کو جنم دیتے ہیں۔ ،53]۔

جینیاتی ترمیم کرنے والوں کا کردار بھی حال ہی میں سامنے آیا ہے، ہماری لیب کے کام کے ذریعے اے ٹی ایم این کو اے آر پی کے ڈی کے ممکنہ ترمیم کار کے طور پر شناخت کیا گیا ہے [23]۔ ایڈمن ایک ڈی این اے نقصان رسپانس پروٹین ہے جو ٹرانسکرپشن فیکٹر کے طور پر بھی کام کر سکتا ہے [54]۔ ATM کا مظاہرہ ایک منفی فیڈ بیک لوپ کے ذریعے DYNLL1 کے اظہار کو منظم کرنے کے لیے کیا گیا ہے جہاں ATMIN براہ راست DYNLL1 پروموٹر کے علاقے سے منسلک ہوتا ہے اور جب DYNLL1 ایک مقررہ حد تک پہنچ جاتا ہے، DYNLL1 کا براہ راست ATMIN سے منسلک ہونا ATMIN کی [DYNLL1 پروموٹر کے ساتھ منسلک ہونے کی صلاحیت کو روکتا ہے۔ -57]۔ ATMIN DYNLL1 تعلقات کو ٹشو کی نشوونما کے لیے اہم دکھایا گیا ہے اور یہ سیلیا کی تشکیل میں کردار ادا کر سکتا ہے [58]۔ Wnt سگنلنگ [59] میں ترمیم کرکے ایڈمن کو ماؤس کے گردے کی نشوونما کے لیے بھی اہم دکھایا گیا ہے۔ ایڈمن ماڈیولیشن نے Pkhd1 کو متاثر کیا اور سیلولر پھیلاؤ اور آسنجن کو متاثر کیا، جس کی وجہ سے ARPKD میں نان کینونیکل Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) سگنلنگ کا سبب بنتا ہے [23]۔ Admin-Pkhd1 تعامل کے طریقہ کار میں جینیاتی یا دیگر درمیانی پروٹین کے تعاملات یا ٹرانسکرپشن/ٹرانسلیشنل ریگولیشن کے عمل شامل ہو سکتے ہیں کیونکہ ایڈمن براہ راست Fibrocystin کے C-terminus کا پابند نہیں ہوتا ہے [23]۔ AtminGpg6 ماؤس، جو گردے، جگر اور پھیپھڑوں کے فینوٹائپ کو ظاہر کرکے ARPKD کی فینوکوپیز کرتا ہے، بیماری کے طریقہ کار کو بہتر طور پر سمجھنے اور ARPKD [23,58,59] میں جینیاتی تبدیلی کرنے والوں کے کردار کو سمجھنے میں ایک مفید آلہ ثابت ہوسکتا ہے۔ واضح رہے کہ جانوروں کے ماڈلز میں جینیاتی پس منظر بھی سسٹک کڈنی کی بیماری کی شدت کو متاثر کرتا ہے [60]، اس طرح نتائج کی تشریح مشکل ہو جاتی ہے۔ HNF-1 ARPKD میں ایک اور امیدوار موڈیفائر جین ہے جو نوجوانوں کی جلد شروع ہونے والی ذیابیطس (MODY5) اور پیدائشی گردے کے سسٹ کی نشوونما کا سبب بن سکتا ہے اور ARPKD [48,49] کی فینوکوپی کر سکتا ہے۔ مزید برآں، Hnf1 میں اتپریورتنوں کے ساتھ ٹرانسجینک چوہوں میں گردے کے سسٹ تیار ہوتے ہیں اور Hnf1 کو Pkhd1 [61,62] کو نقلی طور پر منظم کرنے کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ Hnf1 یا اس کے C-terminus کے نقصان کے نتیجے میں ٹرانسجینک چوہوں میں Pkhd1 کی کمی واقع ہوتی ہے، جس سے دونوں بیماریوں میں گردے کے سسٹ کی تشکیل کے مالیکیولر راستوں میں مماثلتیں نمایاں ہوتی ہیں [61,62]۔

مزید برآں، ARPKD میں کئی سگنلنگ پاتھ ویز کو غلط ریگولیٹ کرنے کی نشاندہی کی گئی ہے اور ان کا [14,23,63] میں بہترین جائزہ لیا گیا ہے۔ ہمارے اپنے کام نے ARPKD [23] میں غیر کیننیکل Wnt/PCP سگنلنگ کے لیے ایک ابھرتے ہوئے کردار کا انکشاف کیا ہے۔ ARPKD گردوں میں عمر کے مطابق صحت مند کنٹرول کے مقابلے میں نمایاں طور پر اضافہ ہوا WNT5A، VANGL2 اور SCRIBBLE اظہار دیکھا گیا، جو E-cadherin میں زبردست اضافے کے ساتھ ARPKD میں غیر کیننیکل Wnt سگنلنگ کے ایک اہم کردار کی طرف اشارہ کرتے ہیں۔ ان افعال کو احتیاط سے الگ کرنے اور واقعات کے درجہ بندی کا تعین کرنے کے لیے فی الحال اضافی کام کیا جا رہا ہے۔

cistanche ٹیسٹوسٹیرون: گردے کی بیماری کا علاج

4. نتیجہ

چونکہ ARPKD پیچیدہ اور متنوع کارآمد میکانزم کے ساتھ ایک نایاب بیماری ہے اور بیماری کے واقعات جو آبادی کے درمیان متغیر ہوتے ہیں، اس لیے یہ ضروری ہے کہ اچھی طرح سے ڈیزائن کیا گیا اور مناسب طریقے سے کنٹرول شدہ طول بلد مطالعہ کیا جائے، تاکہ بیماری کے طریقہ کار اور تشخیص پر اثرات کو مکمل طور پر پرکھا جا سکے۔ تشخیص، اور علاج. ARPKD جانوروں کے ماڈل اس سمت میں نمایاں طور پر مدد کر سکتے ہیں حالانکہ، فی الحال، ایسا کوئی بھی جانور ماڈل نہیں ہے جو ARPKD کو مکمل طور پر دوبارہ تیار کرتا ہو، یعنی یہ ماڈل بیماری کے طریقہ کار کو مطلع کرنے میں انمول ہیں، ان کے اطلاق کو انسانی مطالعات میں جانچنے کی ضرورت ہے۔ اگرچہ یہ خیال کیا جاتا ہے کہ ARPKD میں کوئی خاص صنفی یا نسلی تعصب نہیں ہے، اس سوال کا جامع جواب دینے کے لیے کثیر تعداد اور شرکاء کی تنوع کے ساتھ مطالعہ کرنے کی ضرورت ہے۔ نایاب بیماریوں کے لیے قومی اور بین الاقوامی رجسٹریوں کی بڑھتی ہوئی موجودگی سے ڈیٹا اکٹھا کرنے میں اس فرق کو پر کرنے میں مدد مل سکتی ہے اور یہ طولانی مطالعات کے ڈیزائن میں بھی مدد کر سکتی ہے جو ARPKD کی تشخیص کو مطلع کرتی ہے اور ادویات کے ذاتی طریقوں سے مدد کرتی ہے۔ رجسٹریوں اور بائیو بینکوں کے لیے جمع کردہ ڈیٹا کو بہر حال یکساں اور یکساں طور پر مفید ہونا چاہیے تاکہ یہ ان معیارات پر عمل پیرا ہو جو بعد میں ڈیٹا کے اشتراک اور ان ڈیٹا بیس کے ممکنہ انضمام کی اجازت دے سکیں۔ تمام ممالک اور براعظموں کے اندر اور اس میں تعاون پر مبنی نیٹ ورکس پر بہت زیادہ زور دیا جانا چاہیے، تاکہ ARPKD پر تمام ڈیٹا کو یکجا کیا جا سکے اور اس تعداد میں طاقت حاصل کی جا سکے جس کی اس طرح کی نایاب بیماری کی ضرورت ہوتی ہے۔ اسی طرح کی دیگر نایاب بیماریوں سے علم کی منتقلی جیسے کہ Nephronophthisis، بیماری کے طریقہ کار کی بہتر تفہیم اور غلط تشخیص کو کم سے کم کرنے میں سہولت فراہم کر سکتی ہے۔ بیماری کے بڑھنے کی پیشن گوئی کرنے والوں اور نوول بائیو مارکر کی شناخت کو بھی ترجیح دی جانی چاہیے جو نہ صرف ARPKD بڑھنے بلکہ علاج کے بارے میں بھی آگاہ کر سکیں۔ ایک نایاب بیماری پر کام کرنے کے ساتھ بہت سے چیلنجز وابستہ ہیں، اس کے باوجود، ARPKD میں ایک اچھی شروعات کی گئی ہے اور اجتماعی کارروائی کے ساتھ، ARPKD کی تشخیص، تشخیص اور علاج میں پیشرفت اچھی طرح سے نظر آ سکتی ہے۔

مسابقتی دلچسپی کا اعلان

ٹیلر رچرڈز نے رپورٹ کیا کہ PKD چیریٹی UK کی طرف سے مالی مدد فراہم کی گئی تھی۔ Paraskevi Goggolidou کی اطلاع ہے کہ PKD چیریٹی UK کی طرف سے مالی مدد فراہم کی گئی تھی۔ Paraskevi Goggolidou نے اطلاع دی ہے کہ مالی مدد انسٹی ٹیوٹ آف بایومیڈیکل سائنس نے فراہم کی تھی۔

اعترافات

PG اور TR کو PKD چیریٹی UK (گرانٹ ریفری: S)۔ پی جی نے انسٹی ٹیوٹ آف بایومیڈیکل سائنس سے فنڈنگ ​​حاصل کی ہے۔

منجانب: 'آٹوسومل ریسیسیو پولی سسٹک کڈنی ڈیزیز کی جینیات' بذریعہپاراسکیوی گوگولیڈو *، ٹیلر رچرڈز

---BBA - بیماری کی سالماتی بنیاد 1868 (2022) 166348