گردے کے ہومیوسٹاسس اور روگجنن میں مائٹوکونڈریا کا اہم کردار
Mar 22, 2022
رابطہ:joanna.jia@wecistanche.com/ واٹس ایپ: 008618081934791
Ken Ishii، Hanako Kobayashi، Kensei Taguchi اور et al.
غیر معمولیمائٹوکونڈریلفنکشن شدید اور دائمی گردوں کی بیماریوں کی ایک اچھی طرح سے تسلیم شدہ خصوصیت ہے۔ گردے کے ہومیوسٹاسس اور روگجنن میں مائٹوکونڈریا کے کردار کے بارے میں بصیرت حاصل کرنے کے لیے، ہمٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے(TFAM)، ایک پروٹین جس کے لیے ضروری ہے۔مائٹوکونڈریلڈی این اے کی نقل اور نقل جو مائٹوکونڈریل ماس اور فنکشن کی دیکھ بھال میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ خلل ڈالنے کے نتائج کا جائزہ لینے کے لئےمائٹوکونڈریلگردے کے اپکلا خلیوں میں کام کرتے ہیں، ہم نے TFAM کو غیر فعال کر دیاٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) سائن اوکولس سے متعلق ہومیو باکس 2- میں گردے کے پروجینیٹر خلیوں کا اظہار کرتا ہے۔ TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) کی کمی کے نتیجے میں نمایاں کمی واقع ہوئی۔مائٹوکونڈریلجین اظہار،مائٹوکونڈریلکمی، نیفران کی پختگی کی روک تھام، اور شدید بعد از پیدائش سسٹک بیماری کی نشوونما، جس کے نتیجے میں قبل از وقت موت واقع ہوتی ہے۔ اس کا تعلق غیر معمولی سے تھا۔مائٹوکونڈریلمورفولوجی، آکسیجن کی کھپت میں کمی، اور گلیکولیٹک بہاؤ میں اضافہ۔
مزید برآں، ہم نے پایا کہ TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) مورین اور انسانی پولی سسٹک گردوں میں اظہار کو کم کیا گیا تھا، جو اس کے ساتھ تھا۔مائٹوکونڈریلکمی اس طرح، ہمارے اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ TFAM کی بے ضابطگی (ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) اظہار اورمائٹوکونڈریلکمی گردے کی سسٹک بیماری کی سالماتی خصوصیات ہیں جو اس کے روگجنن میں حصہ ڈال سکتی ہیں۔
گردے کے بارے میں فروخت کے لئے cistanche
حصہ Ⅰ کے لیے یہاں کلک کریں۔
بحث
یہاں ہم mt ٹرانسکرپشن فیکٹر TFAM کے لیے ایک اہم فنکشن قائم کرتے ہیں۔ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) رینل ٹشو ہومیوسٹاسس میں۔ ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ TFAM کا غیر فعال ہونا (ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے). مزید برآں، سیلولر TFAM کی سطح میں کمی اور mt dysfunction murine اور انسانی PKD کی خصوصیت ہیں، جو تجویز کرتے ہیں کہ TFAM کی سرگرمی میں کمی رینل سسٹک کی بیماری کی نشوونما اور/یا ان میں ترمیم کر سکتی ہے۔
mt بیماری کے سنڈروم والے مریض گردے کی پیتھالوجی کی نشوونما کا شکار ہوتے ہیں۔ اس ترتیب میں گردے کی بیماری اکثر نلی نما dysfunction اور/یا tubulointerstitial disease کے طور پر ظاہر ہوتی ہے، جبکہ رینل سسٹ کی تشکیل نایاب ہوتی ہے۔ 2،19-27 اگرچہ TFAM میں تغیراتٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے)منظم شدہ جینز، جیسے کہ MT-CO1،" کی شناخت ٹی ایف اے ایم (ٹی ایف اے ایم) میں اتپریورتنوں، ٹیوبلو انٹرسٹیٹل بیماری کے مریضوں میں کی گئی ہے۔ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) بذات خود گردوں کی دائمی بیماری والے مریضوں میں رپورٹ نہیں ہوئی ہے۔ اس کے باوجود، دائمی گردے کی بیماری کی ترقی کو حال ہی میں TFAM میں کمی کے ساتھ منسلک کیا گیا ہےٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) سرگرمی، جس کے نتیجے میں mt تناؤ کی وجہ سے فائبروٹک اور سوزش کے راستے فعال ہوتے ہیں۔ 42 سکس2-TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے)-7-میوٹنٹ، Ksp-Cre-mediated TFAM کے ساتھ چوہے(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) غیر فعال ہونے سے رینل فبروسس اور سوزش پیدا ہوئی لیکن سسٹک بیماری نہیں۔ 2 ماڈلز کے درمیان فینوٹائپک اختلافات ممکنہ طور پر اس کی عکاسی کرتے ہیں جس میں گردوں کے خلیوں کی اقسام کو نشانہ بنایا گیا تھا اور ساتھ ہی کری-اظہار کرنے والے خلیوں کی تفریق حالت۔ Ksp-Cre ڈسٹل نیفران میں Recombination کی ثالثی کرتا ہے نمایاں Cre سرگرمی کے ساتھ Henle طبقہ اور ureteric بڈ سے ماخوذ CD میں نمایاں کری سرگرمی، 5جبکہ چھ2-eGFP/Cre کیپ mesenchyme میں ظاہر ہوتا ہے اور ureteric بڈ کو نشانہ نہیں بناتا ہے۔ -ماخوذ نیفرون سیگمنٹس۔'5ان نتائج سے مطابقت یہ ہے کہ 15-ماہ پرانے Hoxb7-TFAM میں ایکسٹرا سیلولر میٹرکس جمع اور سسٹک بیماری کی عدم موجودگیٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے-/-میوٹنٹ؛ Hoxb7-Cre ureteric bud-derived nephron segments (ضمنی شکل S5) کو نشانہ بناتا ہے۔ مزید برآں، ترقی کے مرحلے کے تصور کو مدنظر رکھتے ہوئے- اور سیل کی قسم کا انحصار یہ مشاہدہ ہے کہ TFAM کا غیر فعال ہونا۔ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) Nphs2-Cre(Podocin-Cre) کے استعمال کے نتیجے میں نشوونما یا بالغ گردوں کی فینوٹائپس نہیں ہوئیں، جبکہ چھ2-TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے)-7-چوہوں نے نمایاں البمینوریا تیار کیا۔
نیفران کی تفریق میں نقائص مکمل طور پر غیر متوقع نہیں تھے سکس2-TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے-/-چوہوں کی وجہ سے سیلولر تفریق کا تعلق ATP جنریشن کے لیے OXPHOS پر بڑھتے ہوئے انحصار کے ساتھ ہے، جب کہ غیر متفاوت pluripotent خلیات توانائی کی ضروریات کو پورا کرنے کے لیے OXPHOS پر گلائکولیسس کو ترجیح دیتے ہیں۔ 2-TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے)-7 اتپریورتی مزید تفتیش کی ضمانت دیتے ہیں۔ حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ PKD1 میں تغیرات، جو ADPKD کے -85 فیصد کیسز کے لیے ذمہ دار ہیں، بڑھے ہوئے گلائیکولٹک بہاؤ سے وابستہ ہیں۔ تاہم، اس دریافت کی پیتھو فزیولوجک اور علاج کی اہمیت پوری طرح واضح نہیں ہے کیونکہ سسٹ کے پھیلاؤ اور PKD بڑھنے پر گلوکوز کی کمی کے اثرات متنازعہ ہیں، 31,32
cistanche مردانہ فوائد
اگرچہ ہم تجویز نہیں کرتے کہ TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) dysfunction PKD کی ترقی میں ایک بنیادی واقعہ کی نمائندگی کرتا ہے، ہمارے مطالعے اس امکان کو بڑھاتے ہیں کہ TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) dysfunction اس کے روگجنن اور/یا بڑھنے میں معاون کردار ادا کر سکتا ہے۔ ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) مرین اور انسانی PKD ٹشوز سے سسٹ لائننگ اپیتھیلیل سیلز میں پروٹین کی سطح کم ہو جاتی ہے اور پتہ چلا کہ چھ2-TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے)-7-ٹشوز PKD ٹشوز کے ساتھ سالماتی خصوصیات کا اشتراک کرتے ہیں جو سیسٹوجنیسیس سے منسلک ہوتے ہیں۔ 29,33,4 کے راستے میں سلیا کا غیر معمولی فعل ملوث پایا گیا ہے حالانکہ گردوں کے سسٹک امراض کی پیدائش کی عدم موجودگی۔، کچھ PKD جانوروں کے ماڈلز کے لیے سیلیا کی اطلاع دی گئی ہے، ilia Pkd1-/epithelial خلیات میں بنتے ہیں اور سکس2-TFAM( سے رینل سسٹس میں بھی پتہ چلاٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے-/-چوہوں (ضمنی شکل S3)۔ سیسٹوجنیسیس سے منسلک کئی سگنلنگ راستے سیلیا سے وابستہ سگنلنگ میں شامل ہیں۔ ان میں mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase سگنلنگ اور-catein-regulated path-ways شامل ہیں۔ P-ERK اور -کیٹنین دونوں سطحوں کو Sixc{11}}TFAM( میں بلند کیا گیا تھاٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے)-7-گردے، تجویز کرتے ہیں کہ یہ راستے فعال ہو گئے تھے۔ یہ نتائج انسانی ADPKD خلیوں اور متعدد murine PKD ماڈلز میں کیے گئے مشاہدات سے مطابقت رکھتے ہیں،38-43
پیروکسوم پرولیفریٹر ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر گاما کو ایکٹیویٹر 1a۔ (PGC-1d)، TFAM کا ایک اپ اسٹریم ٹرانسکرپشن ریگولیٹر(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اےADPKD کے مریضوں سے الگ تھلگ سیل لائنوں میں Mt بایوجنسیس کے ڈرائیور کو کم کیا گیا تھا اور TFAM کے علاوہٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) خود، PKD کے لیے ممکنہ علاج کے ہدف کی نمائندگی کرتا ہے۔ PKD1-عیب دار خلیوں میں mt سپر آکسائیڈ کی پیداوار میں اضافے کی وجہ سے PGC-1o اظہار میں کمی کو سسٹ کے پھیلاؤ کو فروغ دینے کے لیے تجویز کیا گیا ہے۔ اگرچہ ہم نے اپنے ماڈل میں mt ROS کی پیداوار کی پیمائش نہیں کی، ٹشو مخصوص TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) سیل کی دیگر اقسام میں غیرفعالیت کا تعلق کمی سے تھا نہ کہ mt ROS کی پیداوار میں اضافہ۔ PGC-1a/TFAM کے علاوہ(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) محور، حالیہ مطالعات نے ہائپوکسیا کے ممکنہ کردار اور ایم ٹی بیماریوں کے علاج میں ہائپوکسیا-انڈیکیبل فیکٹر پاتھ وے پر روشنی ڈالی ہے۔ ہائپوکسیا سے وابستہ راستوں کو کس حد تک ان بیماریوں کے علاج کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے جو mt dysfunction سے وابستہ ہیں، جیسے PKD، مزید تحقیقات کی ضرورت ہے۔
خلاصہ طور پر، ہمارا ڈیٹا ظاہر کرتا ہے کہ mt ٹرانسکرپشن فیکٹر TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) نارمل نیفران تفریق اور TFAM کے نقصان کے لیے درکار ہے۔ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) گردوں کے اپکلا خلیوں میں سرگرمی PKD سے وابستہ مالیکیولر اور میٹابولک خصوصیات کو دوبارہ پیدا کرتی ہے۔ ہمارے نتائج سیسٹوجنیسیس میں میری صحت اور فنکشن کے کردار کے بارے میں مزید تحقیقات کے لیے ایک مضبوط دلیل فراہم کرتے ہیں۔ ہم تجویز کرتے ہیں کہ علاج کی حکمت عملی جن کا مقصد میری صحت کو بہتر بنانا ہے PKD کے مریضوں کے علاج کے لیے فائدہ مند ہو سکتا ہے۔
گردے کے لئے cistanche جائزے
حوالہ جات
ویسٹ اے پی، شیڈل جی ایس۔مائٹوکونڈریلپیدائشی مدافعتی ردعمل اور اشتعال انگیز پیتھالوجی میں ڈی این اے۔ Nat Rev Immunol.2017;17:363-375۔
چاندل NS. سگنلنگ آرگنیلز کے طور پر مائٹوکونڈریا کا ارتقاء۔ Cell Metab.2015:22204-206۔
کیمبل سی ٹی، کولیسر جے ای، کاف مین بی اے۔مائٹوکونڈریلٹرانسکرپشن فیکٹر Aریگولیٹ کرتا ہےمائٹوکونڈریلنقل کی شروعات، ڈی این اے پیکیجنگ، اور جینوم کاپی نمبر۔ Biochim Biophys Acta.2012:1819۔{2}}۔
کوکا سی، لارسن NG.mtDNA کے لیے یو ٹرن بناتا ہے۔مائٹوکونڈریلnucleoid رجحانات سیل بائیول۔ 2013؛23:457-463۔
تمن جے ڈبلیو۔ دیمائٹوکونڈریلجینوم: ڈھانچہ، نقل، ترجمہ، اور نقل۔ بائیوکیم بائیو فیز ایکٹا۔ 1999؛ 1410:103-123۔
لارسن این جی، وانگ جے، ولہیلمسسن ایچ، وغیرہ۔مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹرچوہوں میں ایم ٹی ڈی این اے کی دیکھ بھال اور ایمبریوجنسیس کے لیے A ضروری ہے۔ نیٹ جینیٹ۔ 1998؛ 18:231-236۔
لارسن این جی، رسٹن پی. اینیمل ماڈلز برائے سانس کی زنجیر کی بیماری۔ ٹرینڈز مول میڈ۔2001؛7:578-581۔
Torraco A، Diaz F، Vempati UD، et al. آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن نقائص کے ماؤس ماڈل: پیتھو بائیولوجی کا مطالعہ کرنے کے طاقتور ٹولزمائٹوکونڈریلامراض۔بائیوکیم بایوفیس ایکٹا۔2009؛1793:171-180۔
Hamanaka RB، Glasauer A Hoover P، et al.مائٹوکونڈریلرد عمل آکسیجن پرجاتیوں epidermal فرق اور بال follicle کی ترقی کو فروغ دیتا ہے. سائنس سگنل 2013؛ 6:ra8۔
Vernochet C، Mourier A، Bezy O، et al. TFAM کا ایڈیپوز مخصوص حذفٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) بڑھتا ہے۔مائٹوکونڈریلآکسیکرن اور چوہوں کو موٹاپے اور انسولین کے خلاف مزاحمت سے بچاتا ہے۔ Cell Metab.2012;16:765-776۔
ہال AM، Unwin R، Hanna MG، et al. رینل فنکشن اورمائٹوکونڈریلسائٹوپیتھی (MC): جوابات سے زیادہ سوالات؟ QJM.2008؛101:755-766۔
Emma F, Montini G, Parikh SM, et al.مائٹوکونڈریلوراثتی گردوں کی بیماری اور گردے کی شدید چوٹ میں ناکارہ۔Nat Rev Nephrol.2016;12:267-280۔
کانق ایل، چو سی ٹی، کاف مین بی اے۔ دیمائٹوکونڈریلٹرانسکرپشن فیکٹر TFAM(ٹارگٹڈ مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے) نیوروڈیجنریشن میں: ابھرتے ہوئے ثبوت اور میکانزم۔ FEBS Lett.2018;592:793-811۔
چنگ KW، Dhillon P، Huang S، et al.مائٹوکونڈریلSTING پاتھ وے کو نقصان اور چالو کرنا گردوں کی سوزش اور فبروسس کا باعث بنتا ہے۔ Cell Metab.2019;30:784-799.e785.
لٹل MH، McMahon AP. ممالیہ گردوں کی نشوونما: اصول، پیشرفت، اور تخمینے۔ کولڈ اسپرنگ ہارب پرسپیکٹ بول۔2012؛4:a008300۔
cistanche tubulosaعلاج کر سکتے ہیںگردہبیماریبہتر کریںگردوں کی تقریب
