مائٹوکونڈرین: گردے کی بیماری کے لیے ایک امید افزا ہدف

خلاصہ:کے روگجنن میں Mitochondrial dysfunction اہم ہےگردے کی مختلف بیماریوںاور مائٹوکونڈریا ممکنہ طور پر علاج کے اہداف کے طور پر کام کرتا ہے جس کے لیے مزید تفتیش کی ضرورت ہوتی ہے۔ میں تبدیلیاںmitochondrial biogenesisفیوژن اور فیوژن کے عمل کے درمیان عدم توازن جس کی وجہ سے ہوتا ہے۔مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن, اوکسیڈیٹیو تناؤ, سائٹوکوم کی رہائیc اور mitochondrial DNA جس کے نتیجے میں apoptosis، mitophagy اور نقائص پیدا ہوتے ہیں۔توانائی میٹابولزمکے کردار کے تحت کلیدی پیتھوفزیولوجیکل میکانزم ہیں۔مائٹوکونڈریل ڈس فنکشنمیںگردے کی بیماریوں. فی الحال، مختلف حکمت عملی گردے کے کام اور گردے کے علاج کو بہتر بنانے کے لیے مائٹوکونڈریا کو نشانہ بناتی ہے۔ ان حکمت عملیوں میں استعمال ہونے والے ایجنٹوں کو بایوجینیسیس ایکٹیویٹرز، فِشن انحیبیٹرز، اینٹی آکسیڈنٹس، ایم پی ٹی پی انحیبیٹرز، اور ایسے ایجنٹوں کے طور پر درجہ بندی کیا جا سکتا ہے جو مائٹوفجی اور کارڈیولپین سے حفاظتی ادویات کو بڑھاتے ہیں۔ گلوکوز کو کم کرنے والی کئی دوائیں، جیسے گلوکاگن نما پیپٹائڈ-1 رسیپٹر ایگونسٹ (GLP-1-RA) اور سوڈیم گلوکوز کو-ٹرانسپورٹر-2 (SGLT-2) ​​روکنے والے ہیں۔ ان میکانزم پر اثر انداز ہونے کے لیے بھی جانا جاتا ہے۔ اس جائزے میں، ہم گردے کی بیماری میں مائٹوکونڈریل dysfunction کے کردار، گردوں کو متاثر کرنے والے موجودہ مائٹوکونڈریا کو نشانہ بنانے والے علاج کے اختیارات اور گردے کی پیتھالوجی میں مائٹوکونڈریا کے مستقبل کے کردار کو بیان کرتے ہیں۔

مطلوبہ الفاظ:مائٹوکونڈریل ڈس فنکشن; شدید گردے کی چوٹ; دائمی گردے کی بیماری

گردے کی حفاظت کے لیے اعلیٰ معیار کا سیسٹینچ حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں

1. تعارف

شدید گردے کی چوٹ (AKI) ہے۔گردے کے کام کا اچانک نقصانکریٹینائن اور خون میں یوریا نائٹروجن (BUN) میں اضافے کے ساتھ جو چند گھنٹوں یا چند دنوں میں ہوتا ہے [1]۔ گردوں کے علاوہ، AKI دماغ، دل اور پھیپھڑوں سمیت دیگر اعضاء کے نظاموں پر بھی منفی اثر ڈال سکتا ہے، جس سے اہم بیماری پیدا ہوتی ہے [2]۔ دائمی گردے کی بیماری (CKD) کی تعریف گردے کی ساخت یا افعال میں خرابی سے ہوتی ہے جو طویل عرصے تک جاری رہتی ہے (یعنی تین ماہ یا اس سے زیادہ) [3]۔ CKD کے ایٹولوجیز میں ذیابیطس، ہائی بلڈ پریشر، گلوومیرولونفرائٹس، دائمی ٹیوبلوانٹرسٹیشل ورم گردہ، موروثی یا سسٹک بیماریاں، دل کی بیماریاں، اور فالج [4,5] شامل ہیں۔ AKI اور CKD کا آپس میں گہرا تعلق ہے کیونکہ AKI CKD کی نشوونما میں ایک اہم شراکت دار ہے اور CKD مریضوں کو AKI [3] میں پیش کرتا ہے۔ دونوں حالتیں صحت عامہ کے عالمی مسئلے کی نمائندگی کرتی ہیں اور اس طرح AKI اور CKD کے تحت پیتھو فزیولوجیکل میکانزم کی بہتر تفہیم ہماری علاج کی حکمت عملیوں کو بہتر بنانے اور ان بیماریوں کے لیے نئے ایجنٹوں کو تیار کرنے کے لیے ضروری ہے۔

گردے میں دل کے بعد مائٹوکونڈریا اور آکسیجن کے استعمال کی دوسری بلند ترین سطح ہوتی ہے اور اس طرح یہ انسانی جسم میں توانائی کے لیے انتہائی ضروری اعضاء میں سے ایک ہے [3,6]۔ مائٹوکونڈریا انٹرا سیلولر آرگنیلس ہیں جو اڈینوسین ٹرائی فاسفیٹ (اے ٹی پی) کی نسل، مختلف کیٹابولک اور انابولک عملوں کے ضابطے، انٹرا سیلولر کیلشیم کی دیکھ بھال، ریڈوکس ہومیوسٹاسس اور ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (آر او ایس) کی پیداوار، تھرموجنیسیس اور تھرموجنیسیس کی تیاری میں اہم ہیں۔ پھیلاؤ اور اندرونی اپوپٹوٹک راستے [3,7]۔ لہذا، مائٹوکونڈریا کی مناسب دیکھ بھال سیل کے عام کام کے لیے ضروری ہے۔

مائٹوکونڈریل dysfunction گردے کی مختلف بیماریوں کے روگجنن میں ایک اہم کردار ہے اور مائٹوکونڈریا ممکنہ طور پر علاج کے اہداف کے طور پر کام کرتا ہے جس کے لیے مزید تفتیش کی ضرورت ہوتی ہے۔ مائٹوکونڈریل بایوجنسیس میں تبدیلیاں، فیوژن اور فیوژن کے عمل کے درمیان عدم توازن جس کے نتیجے میں مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن، آکسیڈیٹیو تناؤ، سائٹوکوم سی اور مائٹوکونڈریل ڈی این اے کا اخراج جس کے نتیجے میں اپوپٹوسس، مائٹوفیجی، اور انرجی میٹابولزم میں نقائص ہوتے ہیں، تحقیق کے بنیادی شعبے ہیں۔ گردے کی بیماریاں [3,7]۔ متعدد ایجنٹ جو مختلف مائٹوکونڈریل عمل کو نشانہ بناتے ہیں حال ہی میں گردے کی پیتھالوجی میں ممکنہ علاج کے طریقوں کے طور پر سامنے آئے ہیں۔ ان کے طریقہ کار کے مطابق، ان مرکبات کو بائیو جینیس ایکٹیویٹرز، فِشن انحیبیٹرز، اینٹی آکسیڈنٹس، مائٹوکونڈریل پارمیبلٹی ٹرانزیشن پور (ایم پی ٹی پی) انحیبیٹرز کے طور پر درجہ بندی کیا جا سکتا ہے، ساتھ ہی ایسے ایجنٹ جو مائٹوفجی کو بڑھاتے ہیں اور ایسی دوائیں جو کارڈیو لیپین کی حفاظت کرتی ہیں [3,7]۔ اس کے علاوہ، کئی گلوکوز کم کرنے والی دوائیں جیسے سوڈیم گلوکوز کو-ٹرانسپورٹر-2 (SGLT-2) ​​inhibitors اور glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1-RA ) کو ان مائٹوکونڈریل عملوں پر عمل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے [8]۔

اس جائزے میں، ہم گردے کی بیماری میں مائٹوکونڈریا کے کردار کو بیان کرتے ہیں۔ ہم ابتدائی طور پر گردوں کی بیماری میں مائٹوکونڈریل dysfunction کے تحت پیتھو فزیولوجیکل میکانزم کی وضاحت کرتے ہیں۔ اس کے بعد ہم ممکنہ علاج کے طریقوں پر تبادلہ خیال کرتے ہیں جو مائٹوکونڈریل فنکشن کو محفوظ رکھنے اور بحال کرنے کے لیے مختلف مائٹوکونڈریل عملوں کو نشانہ بناتے ہیں اور ساتھ ہی گردے کی بیماریوں میں مبتلا مریضوں کے علاج کو بہتر بناتے ہیں جبکہ ان مائٹوکونڈریا سے نشانہ بنائے گئے علاج کی تحقیقات کرنے والے موجودہ کلینیکل ٹرائلز کو اجاگر کرتے ہیں۔ اس کے علاوہ، ہم مائٹوکونڈریل میڈیسن میں نئی ​​پیش رفت کی وضاحت کرتے ہیں۔

2. مائٹوکونڈریا گردے کی بیماری کے کلیدی ریگولیٹر کے طور پر: پیتھوفزیولوجیکل بنیاد

Mitochondrial dysfunction کو حال ہی میں گردے کی بیماریوں کی مختلف شکلوں کے پیتھوفیسولوجی سے جوڑا گیا ہے اور ممکنہ طور پر گردوں کے پیتھالوجی کے علاج کے لیے متبادل طریقہ فراہم کرتا ہے۔ مائٹوکونڈریل بایوجنسیس میں تبدیلیاں، فیوژن اور فیوژن کے عمل کے درمیان عدم توازن جس کی وجہ سے مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن، آکسیڈیٹیو تناؤ، سائٹوکوم سی اور مائٹوکونڈریل ڈی این اے کی رہائی جس کے نتیجے میں اپوپٹوسس، مائٹوفیجی، اور توانائی کے میٹابولزم میں نقائص ہوتے ہیں، تحقیق کے بنیادی کردار ہیں۔ گردے کی بیماریوں. اہم بات یہ ہے کہ ساختی اور فعال مائٹوکونڈریل dysfunction کسی بھی قابل شناخت گردوں کی خرابی کے مقابلے میں نمایاں طور پر پہلے ہوتا ہے جیسا کہ گلیسرول کے انجیکشن کے بعد مائٹوکونڈریل الٹرا سٹرکچر نقائص کا پتہ لگانے سے 3 گھنٹے ظاہر ہوتا ہے جو گلیسرول-حوصلہ افزائی ماڈل میں 144 گھنٹے تک برقرار رہتا ہے۔ . مزید برآں، مختلف میکانزم کے ذریعے مائٹوکونڈریل تحفظ AKI کے خلاف حفاظتی ثابت ہوا ہے اگر گردے کی چوٹ کے آغاز سے پہلے انتظام کیا جائے یا اگر گردے کی چوٹ [11-13] کے بعد انتظام کیا جائے تو CKD منتقلی کے خلاف حفاظتی ہے۔ لہذا، مائٹوکونڈریل ڈائنامکس کی تعریف گردے کی بیماریوں کی بہتر تفہیم، روک تھام اور علاج کے لیے انتہائی اہمیت کی حامل ہے (شکل 1)۔

2.1 مائٹوکونڈریل بایوجنسیس کی تبدیلیاں

پیروکسوم پرولیفیریٹر ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر گاما کوایکٹیویٹر 1-الفا (PGC-1)، جو مائٹوکونڈریل میٹابولزم اور بائیو جینیسس کا ایک اہم ثالث ہے، کو AKI اور CKD کی پیتھوفیسولوجی میں ملوث کیا گیا ہے۔ PGC-1 کا اظہار بنیادی طور پر رینل پرانتستا میں اور کارٹیکومیڈولری جنکشن پر ہوتا ہے، گردے کے وہ علاقے جہاں سب سے زیادہ میٹابولک ڈیمانڈ ہوتی ہے اور سیلولر سانس [14]۔ PGC-1 متعدد ٹرانسکرپشن عوامل کے ریگولیشن میں براہ راست ملوث ہے جو مائٹوکونڈریل بائیوجنسیس اور میٹابولزم میں حصہ لیتے ہیں، بشمول پیروکسوم پرولیفریٹر-ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر- (PPAR)، سٹیرایڈ ہارمون ریسیپٹر ERR1، ٹرانسکرپشن ریپریسر پروٹین YY1، نیوکلیئر فیکٹر اریتھروڈ {10}}متعلقہ عنصر 2 (NRF2)، اور جوہری تنفس کا عنصر 1 (NRF1) [15]۔ PGC-1 کو AKI، AKI-to-CKD منتقلی، اور CKD کی پیتھوفیسولوجی میں آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن، فیٹی ایسڈ بیٹا آکسیڈیشن، اور مائٹوکونڈریل بائیو جینیسس [16] پر اثرات کے ذریعے ملوث کیا گیا ہے۔

شکل 1. گردے کی بیماریوں میں مائٹوکونڈریل dysfunction کے پیتھو فزیولوجیکل راستے بشمول غیر معمولی مائٹوکونڈریل بائیو جینیسس، فیوژن-فِشن عدم توازن، مائٹوکونڈریل ڈی این اے (mtDNA) نقصان سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن (DAMPs)، انفولڈ سٹریس پروٹین، انفولڈ مائیٹوکونڈریل ڈی این اے (mtDNA)۔ PTEN، حوصلہ افزائی کناز 1؛ mtDNA، mitocondrial DNA؛ ایس او ڈی سپر آکسائیڈ خارج کرنا؛ GSH، glutathione؛ SRT1, sirtuin 1; PGC-la، peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1 الفا؛ PPAR-a، peroxisome proliferator-activated receptor alphaERRl، ایسٹروجن سے متعلق رسیپٹر 1؛ NRE، جوہری سانس کا عنصر؛ MFN، mitofusin؛ اوپل، پروٹین آپٹک ایٹروفی 1; DRP1، ڈائنامین سے متعلق پروٹین 1؛ UPR، پروٹین کا ردعمل ظاہر کرتا ہے۔ DAMP، نقصان سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن؛ cGAS، سائیکلک GMP-AMP ترکیب؛ ROS، رد عمل آکسیجن پرجاتیوں؛ سائٹوک، سائٹوکوم سی؛ اور TRAP1، ٹیومر نیکروسس فیکٹر ریسیپٹر سے وابستہ پروٹین 1۔ اوپر کی طرف اشارہ کرنے والے تیر "اضافہ" کی نشاندہی کرتے ہیں۔ نیچے کی طرف تیر "کمی" کی نشاندہی کرتا ہے۔

2.1.1 PGC-1 اور AKI

AKI کی ترتیب میں Mitochondrial dysfunction کا تقریباً عالمگیر طور پر پتہ چلا ہے، جب کہ اس طرح کے معاملات میں ٹشو آکسیجنیشن میں کوئی تبدیلی نظر نہیں آتی ہے [14]۔ مائٹوکونڈریل سوجن رینل اسکیمیا کی ایک عام اور ابتدائی خصوصیت ہے جب کہ AKI کی زیادہ تر شکلیں، بشمول زہریلی، سوزش اور اسکیمک قسمیں کارٹیکل ٹرائگلیسرائیڈ کے جمع ہونے سے وابستہ ہیں جو بالآخر پیرو آکسیڈیشن بن سکتی ہیں [17–19]۔ سب سے عام خصوصیات میں شامل ہیں فیوژن میں کمی اور مائٹوکونڈریا کا بڑھتا ہوا فریگمنٹیشن، سائٹوکوم سی اور آر او ایس کی ریلیز میں اضافہ اور اپوپٹوسس کا بڑھ جانا، الیک ٹرون ٹرانسپورٹ چین پروٹین کی خراب پیداوار، مائٹوکونڈریل اندرونی جھلی کا خراب ڈیپولرائزیشن، اور مائٹوکونڈریا میں کمی۔ (NAD+) کی سطحیں [20-23]۔ mitochondrial حرکیات میں اس طرح کی تبدیلیوں کو sirtuin 1 (SIRT1) کے ایکٹیویشن یا فِشن میڈیٹر ڈائنامین سے متعلق پروٹین 1 (DRP1) کو دبانے سے روکا یا کم کیا جا سکتا ہے جیسا کہ سسپلٹین-حوصلہ افزائی AKI کے مورین ماڈلز پر کیے گئے ایک مطالعے سے ظاہر ہوا ہے، جس میں ایڈیینوسائن کا استعمال کیا گیا ہے۔ monophosphate-activated protein kinase (AMPK) agonist 5-aminoimidazole4-carboxamide-1- -D-ribofuranoside (AICAR)، یا اینٹی آکسیڈینٹ ایجنٹ ALCAR، نے SIRT3 اظہار اور گردوں کے فعل دونوں کو بحال کیا ہے [21, 24]۔ مزید برآں، SIRT3-ناک آؤٹ مورین ماڈلز کو AKI کی زیادہ شدید شکلوں کا تجربہ ہوا جب سسپلٹین دیا گیا [21]۔

PGC-1 اظہار کو AKI کی ترتیب میں اس کے بہاو کے مالیکیولز کے ساتھ کم کیا گیا ہے، جیسا کہ سیپٹک چوہوں کے ماڈلز پر کیے گئے مطالعات سے ظاہر ہوتا ہے، اظہار کی سطح اور توہین کی ڈگری کے درمیان براہ راست تعلق کو ظاہر کرتا ہے جو الٹ ہے۔ توہین کے حل کے ذریعے [14]۔ مزید برآں، مطالعات نے ثابت کیا ہے کہ PGC-1 ناک آؤٹ ماؤس ماڈل مختلف وجوہات سے AKI کے لیے زیادہ حساس ہوتے ہیں جبکہ PGC-1 کے رینل ٹیوبول کے مخصوص اوور ایکسپریشن کو AKI مزاحمت سے جوڑا گیا ہے، خاص طور پر سسپلٹین کی حوصلہ افزائی کے معاملات میں۔ AKI اور اسکیمیا ریپرفیوژن چوٹ [25-27]۔ اسی طرح، PGC-1 کے اپ اسٹریم ایکٹیویٹرز بشمول AICAR، جو AMPK کا ایک چھوٹا ایکٹیویٹر مالیکیول ہے، اور resveratrol، جو کہ sirtuin کا ​​ایکٹیویٹر ہے، نے AKI [28–30] کی شدت کو کم کر دیا ہے۔ PGC-1 کے اس طرح کے ایکٹیویٹرز کی سطح بھی AKI میں توقع کے مطابق کم ہو گئی ہے [31,32]۔

2.1.2 PGC-1 اور گلومیرولر بیماریاں

PGC-1 کے ضابطے کی وسیع پیمانے پر تحقیق کی گئی ہے مریضوں اور جانوروں کے نمونوں میں گلوومیرولر امراض، خاص طور پر ذیابیطس کے گردے کی بیماری۔ ذیابیطس کے گردے کی بیماری والے مریضوں کے رینل کارٹیکس کے نمونے PGC-1 کے کم اظہار کو ظاہر کرتے ہیں جو PGC-1 ریگولیٹرز جیسے سیرٹوئنز اور FOXO1 [33–35] کی کمی سے منسوب ہو سکتے ہیں۔ آر این اے کی ترتیب کے مطالعے سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ ایک طویل نان کوڈنگ والے آر این اے کے اظہار کے ذریعے، جسے ٹورائن اپریگولیٹڈ جین 1 (Tug1) کہا جاتا ہے، PGC{10}} کے ایک اپ اسٹریم ایکٹیویٹر کو ذیابیطس کے گلوومیرولی اور پوڈوسائٹس میں کم کیا گیا تھا جبکہ پوڈو سائیٹ مخصوص Tug1 کے زیادہ اظہار کے نتیجے میں ہائپرگلیسیمیا [36] کے جواب میں ہسٹولوجیکل تبدیلیوں میں بہتری آئی۔ ذیابیطس کے گردے کی بیماری میں PGC-1 کا ایک اور ثالث PKM2 ہے، ایک انزائم جو گلائکولائسز کے آخری مرحلے کو اتپریرک کرتا ہے، جو ایسے مریضوں میں کم ہوتا ہے جب کہ پوڈوسیٹ مخصوص PKM2-ناک آؤٹ جانوروں کے ماڈلز نے بدتر ہسٹوپیتھولوجیکل خصوصیات ظاہر کیں [ 37]۔

چونکہ PGC-1 کے بہاو والے راستوں کو چالو کرنے کے نتیجے میں نیفرین اور Synaptopodin کے بڑھتے ہوئے اظہار کے ذریعے پروٹینوریا میں کمی واقع ہوتی ہے، PGC- 1 کے ممکنہ کردار کی تحقیق نیفروٹک سنڈروم والے ماؤس ماڈلز میں کی گئی ہے [38,39]۔ مزید برآں، PGC-1 کو مختلف راستوں [40–42] کے ذریعے رینل فبروسس کی پیتھوفیسولوجی میں ملوث کیا گیا ہے۔ تاہم، صحیح بنیادی پیتھوفیسولوجی کی بہتر تفہیم کے لیے مستقبل کے مطالعے کی واضح ضرورت ہے۔

2.2 مائٹوکونڈریل فیوژن-فشن عدم توازن

فیوژن اور فیوژن کے عمل کے درمیان عدم توازن کے ذریعے مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن AKI، AKI-to-CKD ٹرانزیشن، اور CKD کی پیتھوفیسولوجی میں ایک اہم واقعہ ہے۔ سیل ڈویژن اور اپوپٹوس کے دوران مائٹوکونڈریل فیوژن کا ایک کردار ہوتا ہے جبکہ مائٹوکونڈریل فیوژن مائٹوکونڈریل فنکشن کی اصلاح اور آرگنیل تناؤ میں کمی میں شامل ہوتا ہے [43]۔ مائٹوکونڈریل فِشن DPP-1 کو بیرونی مائٹوکونڈریل جھلی میں اس کے ریسیپٹرز کے ذریعے بھرتی کرنے سے شروع کیا جاتا ہے، مائٹوکونڈریل فِشن فیکٹر (MFF)، مائٹوکونڈریل ڈائنامکس پروٹین MID49 اور/یا MID51 میں مائٹوکونڈریا کے ذریعے دوبارہ مائٹوکونڈریل میمبرین کو فالو کیا جاتا ہے۔ DPP-1 کا ایک انگوٹھی جیسا ڈھانچہ بنانے کے لیے تاکہ ڈائنامین کے ساتھ ساتھ فیوژن کو محدود اور سہولت فراہم کی جا سکے-2 [44–46]۔ دوسری طرف، مائٹوکونڈریل فیوژن میں بیرونی جھلیوں کا فیوژن شامل ہوتا ہے جو mitofusin-1 اور 2 (MFN-1/2) کے ذریعے سہولت فراہم کرتا ہے اور OPA1 [47] کے ذریعے ثالثی کی جانے والی اندرونی جھلیوں کا فیوژن شامل ہوتا ہے۔

پروٹین ڈی پی پی-1، جو مائٹوکونڈریا کے فیوژن میں شامل ہے، کو اپ ریگولیٹ کیا جاتا ہے جبکہ دو پروٹین، یعنی MFN اور OPA1، جو کہ مائٹوکونڈریل فیوژن میں شامل ہیں، گردے کی بیماریوں [11,48] میں کم ہوتے ہیں۔ مزید برآں، بیکس اور باک کی اولیگومرائزیشن کے بعد مائٹوکونڈریل بیرونی جھلی کے ساتھ تعامل کے نتیجے میں مائٹوکونڈریل بیرونی جھلی کی پارگمیتا میں اضافہ ہوتا ہے اور اپوپٹوٹک عوامل جیسے سائٹوکوم سی [49–51] کی رہائی ہوتی ہے۔ فارماسولوجیکل یا جینیاتی تبدیلیاں مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن کو روکتی ہیں اسکیمیا ریپرفیوژن یا نیفروٹوکسک ایجنٹوں [12,52–54] کے جواب میں AKI کے جانوروں کے ماڈلز میں رینو-حفاظتی ثابت ہوئی ہیں۔ اسی طرح، مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن کو جانوروں کے ماڈلز [55] میں آٹوسومل ڈومیننٹ پولی سسٹک کڈنی کی بیماری میں بیماری کے بڑھنے کی تشخیص کے لیے ایک ممکنہ مارکر بتایا گیا ہے۔

2.3 مائٹوکونڈریل ڈی این اے بطور ڈی اے ایم پی

مائٹوکونڈریل ڈی این اے (ایم ٹی ڈی این اے) مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن کے نتیجے میں جاری ہونے والا نقصان سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن (DAMPs) مالیکیول کے طور پر کام کرتا ہے اور فطری اور انکولی مدافعتی ردعمل کو چالو کرنے اور سوزش خلیوں کے ذریعے ٹشو کی دراندازی کا باعث بنتا ہے [56]۔ mtDNA سائکلک guanosine monophosphate-adenosine monophosphate (GMP-AMP) synthase (cGAS) - انٹرفیرون جینز (STING) راستے کے محرک کو چالو کرنے کا باعث بنتا ہے جو کہ پروٹین کے ردعمل کا سبب بنتا ہے [33,57,58]۔ اس ردعمل کے نتیجے میں ایم پی ٹی پی کی ایکٹیویشن ہوتی ہے جس کے نتیجے میں اپوپٹوسس ہوتا ہے اور انٹرفیرون-گاما کی رہائی ہوتی ہے، جس کے نتیجے میں سوزش والے میکروفیجز [56] کے ذریعے ٹشوز میں دراندازی ہوتی ہے۔

مزید برآں، mtDNA آکسیڈیٹیو تناؤ کے لیے انتہائی خطرے سے دوچار ہے، جس کی بنیادی وجہ اس کے ہسٹون تحفظ کی کمی اور ROS کی پیداوار کے قریب مقام ہے۔ Mitophagy اور autophagy mtDNA انحطاط کے اہم راستے ہیں، حالانکہ یہ واحد راستے نہیں ہیں [59]۔ آکسائڈائزڈ ایم ٹی ڈی این اے کو جانوروں کے ماڈلز میں اسکیمیا ریپرفیوژن کے زخموں کے ساتھ جلد ہی ریپرفیوژن، سیپسس سے متاثرہ AKI، اور سسپلٹین سے متاثرہ AKI کو نقصان پہنچا ہوا دکھایا گیا ہے، جو کہ 8-ہائیڈروکسی-2- کی بلند سطحوں سے ظاہر ہوتا ہے۔ آکسیڈیٹیو ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان [60-63] کے مارکر کے طور پر ڈیوکسی گوانوسین۔

2.4 Mitophagy

Mitophagy ایک منتخب آٹوفجی عمل ہے جس میں جمع شدہ غیر فعال مائٹوکونڈریا کو ہٹا دیا جاتا ہے۔ پہلا سگنل مائٹوکونڈریل اندرونی جھلی کی صلاحیت کا نقصان ہے [64]۔ مائٹوکونڈریل نقصان کے بعد، سیرین/تھریونائن-پروٹین کناز PINK1، جو جزوی طور پر مائٹوکونڈریل میٹرکس میں درآمد کیا جا رہا ہے، کو بیرونی مائٹوکونڈریل جھلی میں بھرتی کیا جاتا ہے۔ جمع شدہ PINK1 بیرونی مائٹوکونڈریل جھلی میں پارکن کے مالیکیولز کو بھرتی کرتا ہے اور فاسفوریلیشن کے ذریعے اس کی E3 ligase سرگرمی کو فروغ دیتا ہے، جس کے نتیجے میں بیرونی جھلی پر پولی یوبیوکیٹین چینز کی تعمیر ہوتی ہے جو آٹوفجی میں شامل پروٹینوں کے لیے ممکنہ پابند سائٹ کے طور پر کام کرتی ہے۔ 66]۔

ماؤس ماڈلز پر اسکیمیا ریپرفیوژن انجری کے اثرات، جس میں 30 منٹ دو طرفہ کڈنی اسکیمیا کے بعد 24 گھنٹے ریفرفیوژن ہوتا ہے، متنازعہ رہے ہیں۔ اگرچہ ایک تحقیق سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ اس طرح کی چوٹ کے نتیجے میں آٹوفیگی کے عمل میں اضافہ ہوتا ہے جس کی خصوصیت آٹوفاگوسومز میں مائٹوکونڈریا کی تعداد اور گردوں کے قربت والے نلی نما خلیات پر انحطاط شدہ مائٹوکونڈریل پروٹین کی مقدار سے ہوتی ہے، ایک اور تحقیق نے متضاد نتائج کا مظاہرہ کیا جس میں دعویٰ کیا گیا کہ آٹوفجی میں کمی واقع ہوئی ہے اور مائٹوفجی [67-69]۔ نیفروٹوکسک ایجنٹ سے متاثرہ یا سیپسس سے متاثرہ AKI [70,71] کے جانوروں کے ماڈلز میں مائٹوفگی کی اپ گریجشن کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ پارکن ناک آؤٹ چوہوں کے ماڈلز سسپلٹین یا کنٹراسٹ میڈیم ایکسپوژر یا سیپسس کے بعد بدتر ہسٹوپیتھولوجیکل اور کلینیکل نتائج کا مظاہرہ کرتے ہیں [72]۔

CKD میں mitophagy کے کردار کا بھی متعدد مطالعات میں جائزہ لیا گیا ہے۔ PINK1 اور پارکن اظہار کی کمی کے ساتھ آٹوفیجک ویسیکل کی تشکیل میں کمی چوہوں کے مضامین [73,74] پر ذیابیطس کے گردے کی بیماری کے ماڈلز میں ظاہر کی گئی ہے۔ ایک اور مالیکیول کا اظہار، یعنی آپٹینورین، جو مائٹوفجی کو اکساتا ہے اور اس وجہ سے ROS کی تشکیل میں کمی اور سوزش کے حامی ردعمل کا باعث بنتا ہے، ذیابیطس کے گردے کی بیماری کے مریضوں میں کم ہوتا ہے جیسا کہ بایپسی کے نمونوں سے دکھایا گیا ہے [75]۔ اسی طرح، مائٹوفگی کی خرابی کو پوڈوکیٹس میں واضح کیا گیا ہے جب اعلی گلوکوز ماحول کے سامنے آتے ہیں یا اسٹریپٹوزوٹوسن سے متاثرہ ذیابیطس گردے کی بیماری [76,77] کے چوہوں کے نمونوں میں۔ مزید یہ کہ عیب دار مائٹوفجی کو غیر ذیابیطس دائمی گردے کی بیماری [78,79] کی پیتھوفیسولوجی میں بھی ملوث کیا گیا ہے۔

اگرچہ سائٹوکوم سی یا ایم ٹی ڈی این اے سمیت پرو اپوپٹوٹک یا سوزش کے حامی مالیکیولز کی رہائی کے بغیر عیب دار مائٹوکونڈریا کو ہٹانے کے ذریعے مائٹوفجی کو ایک حفاظتی طریقہ کار کے طور پر سمجھا جاتا ہے، یہ گردے کی بیماری کے بڑھنے کے ساتھ ساتھ غیر فعال ہو سکتا ہے۔

2.5 آکسیڈیٹیو تناؤ اور اینٹی آکسیڈینٹ دفاع

بڑے اینٹی آکسیڈینٹ انزائمز میں سپر آکسائیڈ ڈسمیوٹیز (SOD)، کیٹالیس، پیروکسیریڈوکسین، اور گلوٹاتھیون پیرو آکسیڈیز [80] شامل ہیں۔ اسکیمیا ریپرفیوژن انجری کے جواب میں اینٹی آکسیڈینٹ انزائمز کو کم کیا جاتا ہے اور روکا جاتا ہے، جیسا کہ کڈنی فبروسس کے ماؤس ماڈل نے دکھایا ہے، جبکہ دن 2 سے 14 تک ایس او ڈی مائیمیٹک ایجنٹوں کے ساتھ سپلیمنٹیشن کے نتیجے میں گردے کے فبروسس میں کمی واقع ہوتی ہے [81]۔ گردے کے فبروسس میں کمی کے اسی طرح کے نتائج سسپلٹین حوصلہ افزائی اے کے آئی کے جانوروں کے ماڈلز میں ایس او ڈی مائمیٹک ایجنٹوں کے ذریعے دکھائے گئے ہیں [82]۔ مزید برآں، ROS کی ضرورت سے زیادہ تشکیل اور خراب اینٹی آکسیڈینٹ میکانزم بھی مائٹوکونڈریل پروٹینز اور جھلیوں کو ساختی نقصان کا باعث بنتے ہیں جس کی وجہ سے مائٹوکونڈریل مواد کو سائٹوسول میں چھوڑا جاتا ہے یا اینٹی آکسیڈینٹ انزائمز کی مزید خرابی ہوتی ہے۔ ایک اور اینٹی آکسیڈینٹ انزائم، جسے کیٹالیس کہا جاتا ہے اور پیروکسیزومز میں واقع ہے، کو AKI ماڈلز میں پیروکسیسومز کی تعداد اور افعال میں کمی کے ذریعے کم کیا گیا ہے، اور یہ NAD کے proximal tubule-specific overexpression کی انتظامیہ کے ذریعے الٹ سکتا ہے۔ انحصار پروٹین ڈیسیٹیلیز SIRT1 [83,84]۔ مزید برآں، کارڈیولپین اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی پر واقع ہوتے ہیں، جو سائٹوسول میں سائٹوکوم سی کے اخراج کو روکتے ہیں جو پیرو آکسیڈیٹ ہوتا ہے اور آکسیڈیٹیو تناؤ کے جواب میں غیر فعال ہو جاتا ہے [85]۔ ایک مالیکیول جو انتخابی طور پر کارڈیولپین سے منسلک ہوتا ہے اور اس کے پیرو آکسیڈیشن کو روکتا ہے، یعنی Szeto-schiller peptide 31 (SS-31)، کو مختلف قسم کے AKI اور AKI-to-CKD منتقلی کے خلاف حفاظت کے لیے دکھایا گیا ہے [86 87]۔

ان کے تباہ کن کرداروں کے علاوہ، مائٹوکونڈریا کے اندر تشکیل پانے والے ROS میں متعدد سگنلنگ پاتھ ویز کو ریگولیٹ کرنے کی صلاحیت ہے، بشمول NLRP3- سوزش والے راستے کو چالو کرنا۔ یہ اشتعال انگیز ردعمل کا باعث بنتا ہے، بشمول سائٹوکائنز کا اخراج اور بافتوں میں سوزش کے حامی مدافعتی خلیوں کی بھرتی، ہائپوکسیا-انڈیکیبل فیکٹر 1 (HIF1) جو انجیوجینیسیس کا باعث بنتا ہے، اور تبدیل کرنے والا گروتھ فیکٹر- (TGF) ٹشو کی طرف جانے والا راستہ۔ فائبروسس [88-90]۔

2.6۔ انفولڈ پروٹین رسپانس

مائٹوکونڈریل پروٹین جوہری اور مائٹوکونڈریل ڈی این اے دونوں کے ذریعہ انکوڈ ہوتے ہیں اور اس طرح کے پروٹین بنیادی طور پر آکسیڈیٹیو تناؤ کی وجہ سے تنزلی کا شکار ہوتے ہیں۔ سائٹوسولک پروٹین ریگولیشن سسٹم کی طرح، مائٹوکونڈریل پروٹین کنٹرول سسٹم کا انحصار پروٹین فولڈنگ اور پروٹیز میں شامل چیپیرون پروٹینز پر ہوتا ہے جو ناپسندیدہ پروٹینوں کو ہٹاتے ہیں [91]۔ مائٹوکونڈریل چیپیرون پروٹین کے لیے TRAP1 جین کی انکوڈنگ میں تغیرات، جس کا اظہار قربت کی نلیاں اور ہینلے کے موٹے چڑھتے اعضاء میں ہوتا ہے، گردوں اور پیشاب کی نالیوں کی مختلف پیدائشی اسامانیتاوں کی پیتھوفیسولوجی میں ملوث ہے، جیسا کہ VACTERL2۔ . مزید برآں، AKI [93,94] کے جانوروں کے ماڈلز میں TRAP1 کے اظہار میں تبدیلی کی اطلاع دی گئی ہے۔ تاہم، گردوں کی خرابی کی پیتھوفیسولوجی میں مائٹوکونڈریل انفولڈ پروٹین ردعمل کے کردار کی تحقیقات کرنے والے مطالعات قبل از وقت ہیں اور مستقبل کے مطالعے کی ضرورت واضح ہے۔

Wecistanche کی معاون خدمت - چین میں سب سے بڑا cistanche برآمد کنندہ:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

دکان:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop