گردے کی صحت اور بیماری میں Farnesoid X ریسیپٹر کا کردار: گردوں کی بیماریوں میں ایک ممکنہ علاج کا ہدف

دیگردے کی بیماریوں کا پھیلاؤکی وجہ سے دنیا بھر میں اضافہ ہوا ہے۔عمر رسیدہ آبادیاور اس کے نتیجے میں سماجی اقتصادی بوجھ میں اضافہ ہوا ہے اور ساتھ ہی بیماری اور اموات میں بھی اضافہ ہوا ہے۔ کے جسمانی ضابطے کے تحت میکانزم کی گہری تفہیمگردہاورمتعلقہ بیماریوں کے روگجننممکنہ علاج کے اہداف کی شناخت میں مدد مل سکتی ہے۔ فارنیسائڈ ایکس ریسیپٹر (FXR, NR1H4) ایک بنیادی جوہری بائل ایسڈ ریسیپٹر ہے جو نقلی طور پر بائل ایسڈ ہومیوسٹاسس کے ساتھ ساتھ متعدد ٹشوز میں گلوکوز اور لپڈ میٹابولزم کو بھی منظم کرتا ہے۔ جگر اور آنتوں کے ٹشوز کے علاوہ دیگر بافتوں میں FXR کے کردار کو بخوبی سمجھا جاتا ہے۔ پچھلی دہائی کے مطالعے میں، FXR کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔گردے کی بیماریوں کے خلاف حفاظتی اثراس کے اینٹی سوزش اور اینٹی فبروٹک اثرات کے ذریعے؛ یہ گردے میں گلوکوز اور لپڈ میٹابولزم میں بھی کردار ادا کرتا ہے۔ اس جائزے میں، ہم گردے میں FXR کے جسمانی کردار اور گردے کی مختلف بیماریوں میں اس کے پیتھو فزیولوجیکل کردار پر تبادلہ خیال کرتے ہیں، بشمولشدید گردے کی چوٹاوردائمی گردے کی بیماریوں، ذیابیطس نیفروپیتھی، اور گردے کی فبروسس۔ لہذا، ریگولیٹری میکانزم جس میں نیوکلیئر ریسیپٹرز شامل ہوتے ہیں، جیسے کہ FXR، گردے کی فزیالوجی اور پیتھوفیسولوجی میں اورagonists کی ترقیاور کے لیے مخالفینFXR اظہار کو ماڈیول کرنااور گردوں کی بیماریوں کے علاج کے لیے علاج کے اہداف کی شناخت کے لیے ایکٹیویشن کو واضح کیا جانا چاہیے۔

CKD کے علاج کے لیے Cistanche جڑی بوٹیاں حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں

تعارف

دیگردہان اہم اعضاء میں سے ایک ہے جو فضلہ کے اخراج، ایسڈ-بیس اور الیکٹرولائٹ بیلنس کو ریگولیٹ کرکے، اور خون کے دباؤ، ساخت اور حجم کو ماڈیول کرکے جسم کے ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھتا ہے۔ مزید برآں،گردےایک endocrine تقریب ہے؛ وہ کیلشیم اور فاسفورس میٹابولزم کے لیے اہم کئی ہارمونز تیار اور فعال کرتے ہیں۔

گردے کی شدید چوٹ (AKI)، جس کی خصوصیت گردے کے فعل میں تیزی سے کمی ہے، جس کے نتیجے میں اہم بیماری، اموات، اور اعلیٰ طبی اخراجات ہوتے ہیں۔ یہ گردے کی دائمی بیماری (CKD) یا آخری مرحلے کے گردے کی بیماری (ESKD)1 میں ترقی کر سکتا ہے۔ گردے کی بیماری کے بڑھتے ہوئے واقعات اور دنیا بھر میں طبی اخراجات کے باوجود، AKI اور CKD کا کوئی خاص علاج نہیں ہے، اور ESKD کے لیے فی الحال ڈائیلاسز اور گردے کی پیوند کاری ہی واحد علاج دستیاب ہیں۔ لہذا، گردے میں بنیادی جسمانی اور پیتھو فزیولوجیکل میکانزم کو نئی اور موثر علاج کی حکمت عملیوں کی ترقی کے لیے واضح کیا جانا چاہیے، اور نیوکلیئر ریسیپٹرز کو تلاش کیا جانا چاہیے۔

یہ جائزہ گردے کے ہومیوسٹاسس اور گردے کی بیماریوں میں farnesoid X ریسیپٹر (FXR, NR1H4) کے فعال کردار پر توجہ مرکوز کرتا ہے۔ FXR کا تعلق نیوکلیئر ریسیپٹر فیملی سے ہے جس کے انسانوں میں 48 ارکان ہوتے ہیں اور یہ بائل ایسڈز کے ذریعے فعال ہوتا ہے۔ یہ رسیپٹر بائل ایسڈ اور کولیسٹرول کی سطح کو برقرار رکھنے میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے اور جگر، آنت اور گردے 2,3 میں بہت زیادہ ظاہر ہوتا ہے۔ یہ جائزہ صحت اور بیماریوں میں گردے کے مخصوص FXR کے کردار پر حالیہ مطالعات کا خلاصہ کرتا ہے اور ممکنہ علاج کی ترقی پر تبادلہ خیال کرتا ہے۔

FXR کا جائزہ

FXR کو ابتدائی طور پر ایک فارنسول ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر کے طور پر بیان کیا گیا تھا جو retinoid X ریسیپٹر (RXR) کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور بعد میں اسے بائل ایسڈ 4,5 سے چالو پایا گیا تھا۔ انسانوں اور چوہوں کے پاس چار FXR isoforms (FXR 1, FXR 2, FXR 3, اور FXR 4) ہوتے ہیں، جس کے نتیجے میں مختلف پروموٹرز کے استعمال اور ایکسون 5 اور 66,7 کے درمیان متبادل تقسیم ہوتے ہیں۔ تاہم، ان FXR isoforms کے سیلولر اور جسمانی افعال واضح نہیں ہیں۔ مائیکرو ڈسیکٹڈ چوہوں کے گردوں کی آر این اے کی ترتیب اور جنگلی قسم (WT) اور FXR ناک آؤٹ (KO) چوہوں سے گردوں کے امیونو فلوروسینس سٹیننگ نے یہ ظاہر کیا ہے کہ FXR بنیادی طور پر قربت والے نلیوں میں ظاہر ہوتا ہے، خاص طور پر proximal tubule کے ابتدائی حصے میں اور (PTS1) کارٹیکل میڈولری ریز (PTS2) میں قربت کی سیدھی نلیاں۔ FXR کا اظہار گردے کے دوسرے خطوں میں بھی ہوتا ہے، بشمول ڈسٹل نلیاں، باریک اترتے اعضاء، اور جمع کرنے والی نالی 8–10۔

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>چولک ایسڈ (CA) 4،5،11۔ جگر کی بیماریوں کے علاج کے لیے مصنوعی FXR agonists، بشمول steroidal اور nonsteroidal ligands، جیسے کہ nonalcoholic steatohepatitis (NASH) اور پرائمری بلیری کولنگائٹس (PBC)، فی الحال ترقی کے مراحل میں ہیں۔ Ligand-activated FXR FXR رسپانس عناصر سے منسلک ہوتا ہے، جیسے کہ الٹی تکرار (IR0 اور 1)، ڈائریکٹڈ ریپیٹس (DR1, 2, 4, اور 5)، اور everted repets (ER2 اور 8)، بطور مونومر یا ٹارگٹ جینز 12–15 کے پروموٹر یا انٹرنز میں RXR کے ساتھ heterodimer۔ اگرچہ کرومیٹن امیونوپریسیپیٹیشن (ChIP-seq) کے بعد گہری ترتیب جگر اور آنت میں ٹرانسکرپشن عوامل کی جینوم وائڈ بائنڈنگ سائٹس کی شناخت کے لیے ایک طاقتور تکنیک ہے، لیکن یہ تکنیک ابھی تک گردے میں FXR کا مطالعہ کرنے کے لیے نہیں کی گئی ہے۔ مزید برآں، FXR کا بڑے پیمانے پر جگر اور آنتوں میں مطالعہ کیا گیا ہے، اور گردے کی فزیالوجی اور بیماریوں میں اس کے کردار کا حال ہی میں تعاقب کیا گیا ہے۔

گردے کی فزیالوجی اور پیتھوفیسولوجی میں FXR کا کردار

اس جائزے میں، ہم گردے کی فزیالوجی اور پیتھوفیسولوجی میں FXR کے کرداروں پر توجہ مرکوز کرتے ہیں، بشمول پیشاب کے ارتکاز، پانی کے حجم، اور لپڈ میٹابولزم کو منظم کرنے میں اس کے کردار؛ ہم عروقی امراض، AKI، CKD، اور ذیابیطس نیفروپیتھی (DN) میں اس کے ملوث ہونے کی بھی وضاحت کرتے ہیں۔ اس جائزے کا مقصد گردے سے متعلق FXR کے فعال کرداروں اور گردے کی مختلف بیماریوں میں FXR agonists کے حفاظتی اثرات کا خلاصہ کرنا ہے (ٹیبل 1)۔

FXR پیشاب کی حراستی اور پانی کے ضابطے میں کام کرتا ہے۔ گردوں کے اہم کاموں میں سے ایک پیشاب کے حجم اور osmolality میں ترمیم ہے۔ FXR کی کمی والے چوہوں کے پیشاب کی مقدار زیادہ ہے اور ان کی osmolality WT چوہوں کی نسبت کم ہے۔ اس کے برعکس، اینڈوجینس (CDCA اور CA) یا مصنوعی (GW4064) ایگونسٹ ٹریٹمنٹ کے ذریعے FXR ایکٹیویشن ماؤس کڈنی اور کلچرڈ پرائمری اندرونی میڈولری جمع کرنے والی نالی (IMCD) خلیوں میں ایکواپورین 2 (AQP2) کے اظہار کو بڑھاتا ہے۔ یہ پیشاب کی مقدار کو بھی کم کرتا ہے جبکہ پیشاب کی osmolality8 کو بڑھاتا ہے۔ AQP2 ایک ایکواپورین چینل پروٹین ہے جو گردے جمع کرنے والی نالیوں کے پرنسپل سیلز میں ظاہر ہوتا ہے۔ یہ پیشاب کے ارتکاز کو کنٹرول کرتا ہے، اور اس کے اظہار کو اس کے ٹرانسکرپشنل ایکٹیویٹر ارجنائن واسوپریسن (AVP) اور اینٹی ڈیوریٹک ہارمون کے ذریعے سختی سے کنٹرول کیا جاتا ہے۔ تاہم، ٹیکڈا جی پروٹین کپلڈ ریسیپٹر 5 (TGR5)/FXR سگنلنگ کے مطالعے میں، CDCA یا obeticholic acid (OCA, INT-747، یا 6 -ethyl-chenodeoxycholic acid) کے ذریعے اکیلے FXR کو چالو کرنا لتیم سے متاثرہ نیفروجینک ذیابیطس انسپیڈس کے ماؤس ماڈل میں AQP2 کو اپ گریڈ نہیں کرتا ہے۔ اس کے برعکس، INT-777 (TGR5 agonist) یا INT-767 (FXR اور TGR5 ڈوئل ایگونسٹ) کے ذریعے TGR5 کو چالو کرنا TGR5-ایکٹیویٹڈ cAMP-پروٹین کناز A (PKA) کے ذریعے AQP2 اظہار کو بڑھاتا ہے۔ سگنلنگ پاتھ وے 16۔ ٹی جی آر 5 بائل ایسڈز کے لیے جی پروٹین کپلڈ ریسیپٹر فیملی کا رکن ہے اور بائل ایسڈ ہومیوسٹاسس، گلوکوز اور لپڈ میٹابولزم، اور سوزش کے ردعمل میں ملوث ہے۔ AVP کے علاوہ، گردے کے میڈولا میں ہائپرٹونسیٹی پیشاب کی حراستی کو کنٹرول کرنے میں اہم ہے۔ FXR کی کمی والے چوہوں کے میڈلری جمع کرنے والے ڈکٹ سیلز (MCDs) ہائپرٹونک تناؤ کے تحت بڑے پیمانے پر اپوپٹوس سے گزرتے ہیں، اور FXR agonists (CDCA اور GW4064) یا FXR overexpression کے ساتھ ماؤس کی اندرونی میڈلری جمع کرنے والی ڈکٹ سیل لائن (mIMCD3) کے ساتھ علاج اظہار اور سرگرمی کو بڑھاتا ہے۔ ایکٹیویٹڈ ٹی سیل 5 کے نیوکلیئر فیکٹر (TonEBP، جسے NFAT5 بھی کہا جاتا ہے)، جو کہ ہائپراسموٹک اسٹریس 18,19 کے تحت گردے کے میڈولری سیلز کے آسموٹک ایکٹیویشن کے لیے ایک اہم ٹرانسکرپشن عنصر ہے۔ کرسٹالن زیٹا (CRYZ)، جو گردے میں Na+/K+/2Cl- cotransporter mRNA کے استحکام میں حصہ لیتا ہے، FXR کا براہ راست ہدف والا جین ہے۔ CRYZ کے اظہار کو MCDs میں FXR ایکٹیویشن کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے، اور CRYZ اوور ایکسپریشن B-cell lymphoma 2 (BCL2) اظہار کو بڑھا کر ہائپرٹونسیٹی سے متاثرہ سیل کی موت کو کم کرتا ہے۔ یہ اعداد و شمار گردوں کے MCDs میں پروٹین کے اظہار کو ماڈیول کر کے پیشاب کے حجم اور osmolality کے ریگولیشن میں FXR کے اہم کردار کو ظاہر کرتے ہیں۔

گردوں کا ایک اور اہم کام سوڈیم ری ایبسورپشن کے ذریعے سیال کی مقدار اور بلڈ پریشر ہومیوسٹاسس کو کنٹرول کرنا ہے۔ اپیٹیلیل سوڈیم چینل (ENaC) جمع کرنے والی نالی میں سوڈیم کی نقل و حمل اور سوڈیم کے توازن کو منظم کرتا ہے اور ایک اہم جزو کے طور پر کام کرتا ہے جو بلڈ پریشر ہومیوسٹاسس21 کو منظم کرتا ہے۔ اگرچہ مطالعات نے ابھی تک FXR کے ذریعہ ENaC کے براہ راست ضابطے کی کھوج نہیں کی ہے، مطالعات نے بائل ایسڈ 22,23 کے ذریعہ انسانی اور murine ENaC کو چالو کرنے اور روکنے کی کھوج کی ہے۔ اس کے علاوہ، نائٹرک آکسائیڈ (NO) بلڈ پریشر کو کنٹرول کرنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے، اور NO بایو ایکٹیویٹی ہائی بلڈ پریشر میں ایک اہم عنصر ہے۔ بائل ایسڈ یا بائل ایسڈ ریسیپٹر ایگونسٹ NO بائیو ایکٹیویٹی کے ضابطے کے ذریعے عروقی رد عمل کو بہتر بنا کر ہائی بلڈ پریشر کو کم کرتے ہیں۔ ویسکولر اینڈوتھیلیل سیلز میں، CDCA اور GW4064 کے ساتھ علاج انڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس (eNOS) کے mRNA اور پروٹین کے اظہار کی سطح کو بڑھاتا ہے اور NO کی پیداوار میں اضافہ کرتا ہے۔ بے ساختہ ہائی بلڈ پریشر والے چوہوں میں، CDCA کا علاج بڑھتے ہوئے بلڈ پریشر کو کم کرتا ہے اور گاڑیوں کے علاج کے مقابلے میں eNOS کو متحرک کرتا ہے۔ ایک حالیہ تحقیق میں، ہائی بلڈ پریشر کے ساتھ C57BL/6 چوہوں کو 8 ہفتوں تک خوراک میں 4% سوڈیم کلورائیڈ (HFS) کے ساتھ پینے کے پانی میں 20% fructose کی وجہ سے بلڈ پریشر میں اضافہ ہوا۔ ان میں گردوں کے NO کی سطح اور FXR اظہار میں بھی کمی واقع ہوئی تھی۔ HFS سے کھلائے ہوئے چوہوں میں انٹررینل FXR اوور ایکسپریشن اور MIMCD-K2 خلیوں میں FXR ایگونسٹ علاج ہائی بلڈ پریشر کو کم کرتے ہیں اور ڈائنامین 3 (DNM3) کے اظہار کو ریگولیٹ کرکے NO پیداوار کو فروغ دیتے ہیں، جو گردوں کے میڈولا میں نیورونل NOS کے ساتھ ایک پابند پروٹین ہے۔ مجموعی طور پر، بائل ایسڈز کے ذریعے سوڈیم ماڈیولیشن اور FXR agonists کے بلڈ پریشر ریگولیشن پر مطالعہ کیے گئے ہیں۔ تاہم، FXR اور بائل ایسڈ ریسیپٹرز کے طریقہ کار اور علاج کی صلاحیت کا جائزہ لینے کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہے۔

لپڈ میٹابولزم میں FXR فنکشن۔ FXR کولیسٹرول اور لپڈ ہومیوسٹاسس کے کلیدی ریگولیٹر کے طور پر جانا جاتا ہے، اور متعدد مطالعات نے مختلف بیماریوں کے ماڈلز میں گردے کی خرابی اور گردے کے لپڈ کے جمع ہونے کے درمیان تعلق کی اطلاع دی ہے، بشمول میٹا بولک بیماری (موٹاپا، میٹابولک سنڈروم، اور ذیابیطس mellitus)، AKI، اور CKD28.

میںذیابیطساورغذا کی وجہ سے موٹاپاماؤس ماڈلز، ٹرائگلیسرائیڈ اور کولیسٹرول کی سطح صحت مند کنٹرول میں لیول کے مقابلے میں بڑھی ہے۔ گردے کے ٹرائگلیسرائڈ کی یہ بڑھتی ہوئی سطحیں سٹیرول ریگولیٹری عنصر بائنڈنگ پروٹین 1c (SREBP-1c) اور کاربوہائیڈریٹ ریسپانس عنصر بائنڈنگ پروٹین (chREBP) کی سطح میں اضافے سے وابستہ ہیں، دو ٹرانسکرپشن عوامل جو فیٹی ایسڈ کی ترکیب کو بڑھاتے ہیں۔ SREBP-1c ایک اہم عنصر ہے جو گردے 30,31 میں فیٹی ایسڈ کی ترکیب اور لپڈ کے جمع ہونے کو بڑھاتا ہے۔ ان دو ماڈلز میں، FXR agonists کے ساتھ علاج SREBP-1c، stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1 سمیت فیٹی ایسڈ کی ترکیب سے متعلق جینز کو کم کرکے گردے کے حفاظتی اثر کو ظاہر کرتا ہے۔ )، اور acetyl-CoA carboxylase (ACC)، اور فیٹی ایسڈ آکسیڈیشن اور لپڈ کیٹابولزم سے متعلق جینز کو اپ ریگولیٹ کرکے، بشمول پیروکسیسم پرولیفریٹر ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر (PPAR)، کارنیٹائن palmitoyl Transferase 1a (CPT1a)، انکپلنگ پروٹین{{18} } (UCP-2)، peroxisome proliferator-activated receptor-coactivator-1 (PGC-1 )، اور lipoprotein lipase (LPL)32,33۔

عروقی امراض میں FXR فنکشن۔ جب apolipoprotein E (ApoE) KO چوہوں اور کم کثافت لیپوپروٹین ریسیپٹر (LDLR) KO چوہوں کا علاج FXR agonist (OCA) یا FXR/TGR5 ڈوئل ایگونسٹ (INT- 767)، atherosclerosis، aortic plaque کی تشکیل، اور گردش کرنے والی سائٹوکائنز کی سطحیں، بشمول IL-1b، IL-6، IL-8، اور IL-12، NF-κB34,35 کے غیر فعال ہونے سے کم ہوتی ہیں۔ Vivo میں غیر فعال FXR اور TGR5 کے کردار کی چھان بین کرنے کے لیے، Miyazaki-Anzai et al. تیار کردہ LDLR KO چوہوں میں FXR اور TGR5 اظہار کی کمی ہے۔ LDLR KO چوہوں میں FXR اور TGR5 کی کمی INT-767 کے antiatherogenic اور anti-inflammatory اثرات کو مکمل طور پر روکتی ہے اور شدید atherosclerosis اور aortic inflammation36 کا سبب بنتی ہے۔ اس طرح، FXR کا مطالعہ عروقی سوزش اور ایتھروسکلروٹک پلاک کے استحکام کو کم کرنے کے علاج کے ہدف کے طور پر کیا گیا ہے، اور عروقی بیماری گردے کی بیماریوں کی پیچیدگیوں میں سے ایک ہے۔

CKD اور عروقی بیماری کے درمیان تعلق کو تلاش کرنے والے مطالعات میں، CKD (5/6 nephrectomized) کے ساتھ ApoE KO چوہوں کے FXR agonist (OCA) کے علاج اور بوائین کیلسیفائینگ ویسکولر سیلز (CVCs) نے CKD کی حوصلہ افزائی کیلکیفیکیشن کو روکا جس کے ذریعے CKD کی حوصلہ افزائی کی گئی۔ (msh homeobox 2؛ MSX2 اور osterix) c-Jun N-terminal kinase (JNK)37 کے ایکٹیویشن کے ذریعے۔ اس کے علاوہ، مرحلے 3-4 CKD والے مریضوں میں شدید عروقی کیلکیفیکیشن ان مریضوں میں اعلی سیرم بائل ایسڈ کی سطح سے منسلک ہے، خاص طور پر ان کے مفت DCA کی سطح؛ چوہوں میں FXR/TGR5 ڈوئل ایگونسٹ (INT-767) کا علاج CA اور CA سے ماخوذ بائل ایسڈ کی سطح کو کم کرتا ہے، جیسے DCA35,38

CKD میں، endoplasmic reticulum (ER) اسٹریس میڈیٹڈ ایکٹیویٹ ٹرانسکرپشن فیکٹر-4 (ATF4)، ایک بڑا عنصر جو ویسکولر کیلسیفیکیشن کو آمادہ کرتا ہے، DCA کے ذریعہ ظاہر اور چالو کیا جاتا ہے۔ FXR کی کمی والے CKD ماؤس ماڈل میں DCA کی اعلی سطح اور WT کی سطح کے مقابلے میں شدید عروقی کیلکیفیکیشن کی وجہ سے نمایاں طور پر زیادہ ER تناؤ ہے۔ Agonists (OCA اور PX20606) کے ذریعے FXR کو چالو کرنا CA-DCA کی ترکیب میں شامل CYP8B1 اور CYP7A1 جیسے انزائم انکوڈنگ جینز کی نقل کو روکتا ہے۔ نتیجتاً، سیرم DCA کی سطح، ER تناؤ، اور ATF4 سرگرمی میں کمی واقع ہوتی ہے، اس طرح عروقی کیلسیفیکیشن میں کمی آتی ہے۔ CKD چوہوں کے ماڈلز اور انسانی aortic ہموار پٹھوں کے خلیات (HASMCs) میں آسٹیوجینک میڈیم کے ساتھ ثقافت، FXR ایکٹیویشن miR-135a-5p کے اظہار کو بڑھاتا ہے، جو تبدیل ہونے والے نمو کے عنصر کو روکتا ہے- (TGF) رسیپٹر 1 (ٹی جی ایف بی آر 1)

ٹیبل 1. گردوں کی فزیالوجی اور پیتھوفیسولوجی میں FXR کے کردار کا خلاصہ۔

شدید گردے کی چوٹ میں FXR کا کردار۔ AKI، جسے شدید گردوں کی ناکامی کے نام سے بھی جانا جاتا ہے، گردے کے فعل میں اچانک کمی ہے جو چند دنوں میں ہوتی ہے۔ اس کا تعلق CKD سے ہے کیونکہ یہ نیفران کو ناقابل واپسی نقصان پہنچا سکتا ہے اور گردے کی عمر کو کم کر سکتا ہے۔ اسکیمک/ریپرفیوژن (I/R) چوٹ اور پیتھولوجیکل راستے، جیسے ری ایکٹو آکسیجن پرجاتیوں (ROS)، سائٹوکائنز، اور سوزش کے ثالثوں کا اخراج اور نیوٹروفیلز کا فعال ہونا، AKI42 کے روگجنن میں شامل ہیں۔

FXR ایگونسٹ OCA کو گردے کو I/R کی چوٹ سے بچانے کے لیے دکھایا گیا ہے جو کہ منسلک آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کر کے، بشمول انٹرا سیلولر گلوٹاتھیون (GSH) کی سطح میں کمی اور ROS کی سطح میں اضافہ، نیوکلیئر فیکٹر اریتھرایڈ کی اپ گریجشن کے ذریعے۔ -2-متعلقہ عنصر 2 (NRF2) - ثالثی اینٹی آکسیڈینٹ جین43۔ اس کے علاوہ، ناول قدرتی FXR ایگونسٹ alisol B 23-acetate (ABA)، جو Alismatis Rhizoma سے نکالا گیا ہے، I/R-حوصلہ افزائی AKI ماؤس ماڈل میں گردے کی سوزش، اپوپٹوسس، اور ROS کی تشکیل کو کم کرتا ہے۔

Lipopolysaccharide (LPS) سیپسس-حوصلہ افزائی AKI کے روگجنن میں ملوث ہے اور اسے اشتعال انگیز ردعمل اور ROS کو اپ گریڈ کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ چوہوں میں، FXR agonist OCA LPS سے حوصلہ افزائی AKI کے خلاف حفاظتی اثر رکھتا ہے جوہری عنصر کپا B (NF-κB، p65، اور p50 subunits) کے جوہری نقل مکانی کو روک کر، glutathione کی کمی کو بحال کر کے اور NADPH oxidase45 کو بڑھا کر۔ گردے میں صحیح طریقہ کار معلوم نہیں ہے، لیکن جگر کے اندر FXR کی پوسٹ ٹرانسلیشنل ترمیم (PTMs) پر ایک مطالعہ میں، FXR نے NF-κB سرگرمی کو متاثر کیا۔ جسمانی حالات کے تحت، Agonist-activated FXR کو K277 پر SUMO2 کے ذریعے تبدیل کیا جاتا ہے، اور SUMO2-FXR NF-κB46 کے ساتھ تعامل کو بڑھا کر سوزشی جینوں کا ایک منتخب ٹرانسپریسر ہے۔

آٹوفیجی ایک سیلولر ہومیوسٹٹک عمل ہے جس کے ذریعے خراب شدہ آرگنیلز اور غیر فعال اجزاء کو ہٹا دیا جاتا ہے اور سیلولر پروٹین کو لائسوسومل انحطاط کے راستے سے ری سائیکل کیا جاتا ہے۔ یہ متعدد بیماریوں سے وابستہ ہے اور اندرونی اور بیرونی سیلولر دباؤ کے ردعمل کے مطابق ہوتا ہے۔ AKI ماڈل میں، سوزش، apoptosis، اور mitochondrial نقصان میں autophagy کے کردار کا مطالعہ کیا گیا ہے جو AKI، گردے کے انٹرسٹیشل فبروسس، اور ترقی پسند CKD47 کے دوران ہوتا ہے۔

کھانا کھلانا اور روزہ رکھنا FXR-cAMP-response عنصر بائنڈنگ پروٹین (CREB) اور FXR-PPAR 48,49 کے ذریعے ہیپاٹک آٹوفجی کی نقل کو منظم کرتا ہے۔ گردوں میں، آٹوفیجی جینز کو نہ صرف FXR agonists (GW4064 اور OCA) بلکہ ویوو میں کھانا کھلانے اور روزہ رکھنے سے بھی کنٹرول کیا جا سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، I/R انجری ماؤس ماڈل اور ہائپوکسیا سے متاثرہ HK-2 سیلز میں بڑھتی ہوئی آٹوفیجی اور اپوپٹوسس سے متعلق جینز اور ROS کی سطحوں کو FXR ایکٹیویشن سے کم کیا گیا۔ AKI سے CKD تک بڑھنے سے بچانے کے لیے آٹوفیجی کو سختی سے کنٹرول کیا جانا چاہیے۔ ROS اور آٹوفجی سے متعلق پروٹین کی سطحیں WT چوہوں میں بالترتیب I/R کے 7 اور 28 دن بعد کنٹرول لیول پر بحال ہوئیں، FXR کی کمی والے ماؤس ماڈل کے برعکس۔ اس طرح، AKI سے CKD50 تک بڑھنے کے دوران FXR گردے کی آٹوفیجی کے ضابطے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔

سسپلٹین ٹھوس اعضاء کے کینسر کے علاج کے لیے سب سے زیادہ استعمال ہونے والا علاج ایجنٹ ہے۔ تاہم، یہ ایک ضمنی اثر کے طور پر nephrotoxicity کا سبب بنتا ہے۔ اگرچہ سسپلٹین سے متاثرہ AKI کا طریقہ کار واضح نہیں ہے، لیکن اس کا تعلق سیلولر سگنلنگ، سیل سائیکل، اور سیل ڈیتھ پیتھالوجیز میں ہونے والی تبدیلیوں سے ہو سکتا ہے۔

FXR agonist (OCA) کا علاج proinflammatory سگنلنگ (TNF- اور IL-1 ) اور سسپلٹین میں سیل سطح کے آسنجن مالیکیولز (MCP-1 اور ICAM-1) کی سطحوں میں اضافے کو دباتا ہے۔ ایک چھوٹے heterodimer پارٹنر (SHP; NR0B2) کی نقل کو چالو کر کے AKI ماؤس ماڈل کی حوصلہ افزائی کی، جسے FXR ٹارگٹ جین کے نام سے جانا جاتا ہے۔ اس کے علاوہ، OCA MAPK پاتھ وے 52 کو روک کر سسپلٹین سے متاثرہ اپوپٹوسس اور ٹیوبلر ایٹروفی کو کم کرتا ہے۔ WT اور FXR KO چوہوں میں cisplatin-induced AKI پر ایک تقابلی مطالعہ میں، FXR KO-cisplatin گروپ میں سیرم کریٹینائن، بلڈ یوریا نائٹروجن، اور گردے کی نلی نما چوٹ کی سطح WT-cisplatin گروپ کے مقابلے میں نمایاں طور پر زیادہ تھی۔ مزید برآں، FXR کی کمی نے سسپلٹین سے متاثرہ AKI کو بڑھایا، ممکنہ طور پر آٹوفیجی کو روک کر اور apoptosis53 کو فروغ دے کر۔

FXRflflox/flox چوہوں، Xu et al کے ساتھ Kap-Cre (گردے کے اینڈروجن ریگولیٹڈ پروٹین پروموٹر کے کنٹرول میں Cre recombinase) چوہوں کو عبور کرکے۔ FXRflflox/flox Kap-Cre چوہوں کو تیار کیا، جن کا FXR خاص طور پر گردے کے قریبی نلیاں (PTs) 10 میں ناک آؤٹ ہوتا ہے۔ ان جانوروں نے سسپلٹین سے متاثرہ AKI کے دوران FXR لوکلائزیشن کی اہمیت کا انکشاف کیا۔ PT خلیات بنیادی طور پر فیٹی ایسڈ آکسیڈیشن (FAO) کے ذریعے انتہائی توانائی بخش ہوتے ہیں۔ پرائمری ماؤس پروکسیمل ٹیوبلر اپیتھیلیل سیلز (PTECs) کی اوور ایکسپریسنگ FXR کی RNA ترتیب سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ FAO اور پیروکسوم پرولیفریٹر ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر- (PPAR) سگنلنگ سے وابستہ جینز کا اظہار اپ گریڈ ہے۔ خاص طور پر PTs میں FXR کی ایکٹیویشن اور اوور ایکسپریشن FAO کو بہتر بنا کر CPAR اور carnitine palmitoyltransferase (CPT1) کے ٹرانسکرپشن کو چالو کر کے cisplatin-induced AKI کے دوران لپڈ کے جمع ہونے کو کم کرتی ہے، جو FAO10 میں شرح کو محدود کرنے والا انزائم ہے۔

سیسپلٹین لپڈ جمع کرنے، آکسیڈیٹیو تناؤ، لپڈ پیرو آکسیڈیشن، اور فری فیٹی ایسڈ کی سطح کو بڑھا سکتا ہے، جو فیروپٹوسس سے وابستہ ہیں۔ فیروپٹوس ایک قسم کا ناناپوپٹوٹک سیل ڈیتھ پروگرام ہے جو آئرن پر منحصر لپڈ پیرو آکسیڈیشن54 کے ذریعہ ثالثی کیا جاتا ہے۔ Glutathione peroxidase 4 (GPX4، ferroptosis کا مرکزی ریگولیٹر) اور FXR کو صحت مند کنٹرول کی سطحوں کے مقابلے سسپلٹین-حوصلہ افزائی AKI ماؤس ماڈل میں کم کیا گیا تھا۔ مزید برآں، FXR KO چوہوں نے WT چوہوں کے مقابلے میلونڈیالڈہائڈ (MDA، لپڈ پیرو آکسیڈیشن کا ایک مارکر) اور آئرن کی سطح میں اضافہ اور GSH/GSH ڈسلففائیڈ (GSH/GSSG) تناسب میں کمی ظاہر کی۔ خاص طور پر، سسپلٹین سے متاثرہ AKI چوہوں میں FXR agonist کے علاج نے گردے کی چوٹ اور فیروپٹوٹک ردعمل کو کم کیا، جبکہ FXR کی کمی نے AKI کی ان پیتھولوجیکل خصوصیات کو بڑھا دیا۔ آر این اے کی ترتیب اور ChIP اسسیس نے انکشاف کیا ہے کہ FXR FXR یا FXR-MAFG پاتھ وے 55 کے ذریعے فیروپٹوسس سے وابستہ جینوں کی نقل کو منظم کرتا ہے، بشمول اپوپٹوس انڈیوسنگ فیکٹر مائٹوکونڈریا سے وابستہ 2 (Aifm2، جسے FSP1 بھی کہا جاتا ہے)۔

ڈوکسوروبیسن کا اینٹی ٹیومر ایجنٹ کے طور پر استعمال کارڈیوٹوکسک، ہیپاٹوٹوکسک، اور نیفروٹوکسک ضمنی اثرات کے ساتھ ہوتا ہے، اور ایف ایکس آر کا ڈوکسوروبیسن سے متاثرہ AKI ماڈل پر نیفرو پروٹیکٹو اثر ہوتا ہے۔ Dioscin کے ذریعے FXR ایکٹیویشن، مختلف جڑی بوٹیوں سے ایک قدرتی سیپونن، AMP- ایکٹیویٹڈ پروٹین کناز (AMPK) اور NRF2/heme آکسیجن کو اپ ریگولیٹ کرکے، doxorubicin کی حوصلہ افزائی نیفروٹوکسیٹی کو کم کرتا ہے، بشمول آکسیڈیٹیو تناؤ اور سوزش۔ }}) راستے56۔

دائمی گردے کی بیماریوں میں FXR کا کردار۔ گردے کا فبروسس، فبرو بلوسٹس اور میوفائبرو بلاسٹس کے ذریعے ریگولیٹ کیا جاتا ہے، ایک بڑا واقعہ ہے جو گردے کی ناکامی کے آخری مرحلے کے راستے میں ترقی پسند CKD کی طرف لے جاتا ہے اور گردے کی ناکامی کا ایک بڑا عامل ہے57۔ سوزش اور فبروسس دو CKD پیتھولوجیکل ہال مارکس ہیں جن میں سائٹوکائن TGF 58,59 شامل ہیں۔ فعال TGF TGF ریسیپٹر کی oligomerization اور ریسیپٹر سے وابستہ Smads کے فاسفوریلیشن کا آغاز کرتا ہے (R-Sma اور Smads decapentaplegics کے خلاف، جیسے Smad2 اور Smad3)۔ اس کے بعد، یہ R-Smad/common Smad (Co-Smad، Smad4) کمپلیکس بناتا ہے اور ہدف کے جینز کی نقل کو منظم کرنے کے لیے نیوکلئس میں نقل کرتا ہے، بشمول -smooth عضلاتی ایکٹین (-SMA)، کولیجنز، اور روکنے والا Smad759۔ یکطرفہ ureteral رکاوٹ کے ذریعے CKD کے ماؤس ماڈل میں، FXR ایکٹیویشن SMAD3 اظہار کو دبا کر گردے کے فائبروسس کو کم کرتا ہے لیکن SMAD2 اور SMAD460 کی mRNA کی سطح کو تبدیل نہیں کرتا ہے۔ مزید برآں، FXR ایکٹیویشن یس سے وابستہ پروٹین 1 (YAP) سگنلنگ کو روک کر گردے کے فائبروسس کو کم کرتا ہے، جو فبروبلاسٹ ایکٹیویشن اور ایکسٹرا سیلولر میٹرکس ترکیب61–63 کو منظم کرتا ہے۔ YAP کی TGF-حوصلہ افزائی ایکٹیویشن YAP فاسفوریلیشن اور نیوکلیئر ٹرانسلوکیشن کے ذریعے اپنے ہدف والے جینز کے اظہار کو چالو کرکے گردے کے فبروسس کو تیز کرتی ہے۔ ایگونسٹس (GW4064 اور WAY-362450) کے ذریعہ FXR کو چالو کرنا Src کنیزس (نان ریسیپٹر ٹائروسین کنیزس کا ایک خاندان) کے فاسفوریلیشن کو روک کر گردے کے فبروسس کو کم کرتا ہے اور PT اپیٹیلیئل سیلز میں YAP کی Src ثالثی ایکٹیویشن۔ EDP-305، ایک ناول FXR agonist، YAP فاسفوریلیشن اور translocation63 کو روک کر گردے کے فائبروسس کو بھی کم کر سکتا ہے۔ مستقبل میں، گردوں میں FXR کے antifibrotic اثر کا تفصیل سے مطالعہ کیا جانا چاہیے۔

ذیابیطس نیفروپتی میں FXR کا کردار۔ جگر پر ہونے والے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ FXR ایکٹیویشن گلوکوز میٹابولزم کو گلوکونیوجینیسیس- اور گلائکولائسز سے متعلق جینوں کے ٹرانسکرپشنی جبر کے ذریعے کنٹرول کرتا ہے، بشمول پیروکسوم پرولیفریٹر-ایکٹیویٹڈ ریسیپ ٹور-کوایکٹیویٹر 1 (PGC-1)، فاسفیٹو پی پی کینول گلوکوز-6-فاسفیٹیس (G6Pase)، اور fructose-1،6- bisphosphatase 1 (FBP1)64,65.

DN ذیابیطس mellitus کی ایک پیچیدگی ہے جس کی خصوصیت پروٹینوریا اور گردے کے افعال میں مسلسل کمی ہے۔ ڈی این کا پیتھوجینیٹک طریقہ کار پیچیدہ ہے اور ذیابیطس میں خراب گلوکوز میٹابولزم کے ذریعے کارفرما ہے، جو دیگر میٹابولک نقائص کو متحرک کرتا ہے، بشمول نمو کے عوامل کی پیتھولوجیکل ایکٹیویشن، اعلی درجے کی گلائی کیشن اینڈ پروڈکٹس کی اعلی سطح کی تشکیل، ہائپرگلیسیمیا، ہیموڈینامک ڈسکشن، پرووکس فلیٹس، پروڈکٹ کی خرابی سائٹوکائن اپ گریجولیشن، اور لپڈ میٹابولزم میں تبدیلی 30,66۔

ذیابیطس mellitus سے متعلق گردے کی بیماریوں کے روگجنن میں لپڈ میٹابولزم کی اہمیت کی تحقیق کی گئی ہے۔ SREBP-1 اور فیٹی ایسڈ سنتھیس (FAS) کے اظہار کی سطح اسٹریپٹوزوٹوسن کی حوصلہ افزائی ذیابیطس mellitus اور اعلی گلوکوز کے ساتھ علاج کیے جانے والے murine cortical tubule خلیات کے چوہے کے ماڈل میں بڑھ جاتی ہے، جس کے نتیجے میں ٹرائگلیسرائیڈ کے جمع ہونے میں اضافہ ہوتا ہے۔ اکیتا اور OVE26 چوہوں میں، جو کہ ٹائپ 1 ذیابیطس mellitus کے جینیاتی ماؤس ماڈل ہیں، FXR، SHP، PPAR، اور PPARδ کے اظہار کی سطح WT کے مقابلے میں گردوں میں کم ہو جاتی ہے۔ اس کے برعکس، ٹرائگلیسرائیڈ اور کولیسٹرول کی سطح اور SREBP-1c اور ChREBP کا اظہار، جو فیٹی ایسڈ کی ترکیب کو بڑھاتا ہے، 29 میں اضافہ ہوتا ہے۔

جگر میں، SREBP-1c اور ChREBP کے منفی ریگولیٹر اور PPAR سرگرمی کے ایک مثبت ریگولیٹر کے طور پر FXR کی اہمیت کا مطالعہ کیا گیا ہے۔ FXR کو ٹرائگلیسرائیڈ اور کولیسٹرول کی سطح کو کم کرنے میں اس کے کردار کے لیے بھی دریافت کیا گیا ہے۔

FXR agonists (GW4064 اور CA) زیادہ چکنائی والی خوراک (HFD) کی حوصلہ افزائی والے چوہوں کے گردوں میں SREBP-1 کے بڑھتے ہوئے اظہار کو روکتے ہیں، جو خوراک کی وجہ سے موٹاپے اور انسولین کے خلاف مزاحمت کا نمونہ ہے۔ اس کے علاوہ، GW4064 یا CA کے ساتھ db/db چوہوں کا علاج SREBP-1 اور منافع بخش نشوونما کے عوامل کے اظہار کو کم کرتا ہے، بشمول TGF، کنیکٹیو ٹشو گروتھ فیکٹر (CTGF)، اور پلازمینوجن ایکٹیویٹر انحیبیٹر-1 ( PAI-1)32۔ Visfatin (جسے پہلے سے B-سیل بڑھانے والا عنصر بھی کہا جاتا ہے) ایک adipocytokine ہے جو visceral adipocytes کے ذریعے چھپایا جاتا ہے اور DN کے روگجنن میں شامل ہے۔ FXR agonist (GW4064) کا علاج TGF/SMAD سگنلنگ اور سوزش کے ردعمل کو کم کرتا ہے جس سے ہائی گلوکوز سے متاثرہ انسانی میسنجیل سیلز میں ویزفاٹین کے بڑھتے ہوئے اظہار کو روکتا ہے۔

DN میں FXR کے اہم کردار کا تعین کرنے کے لیے، Wang XX et al. اسٹریپٹوزوٹوسن حوصلہ افزائی نیفروپیتھی مزاحم C57BL/6 FXR KO اور نیفروپیتھی کے لیے حساس DBA/2 J چوہوں کا تقابلی مطالعہ کیا گیا۔ DN ماڈل میں، FXR کی کمی گردے کی چوٹ کو تیز کرتی ہے، اور FXR ایگونسٹ انتظامیہ پروٹینوریا، گلوومیرولوسکلروسیس، اور ٹیوبلو انٹرسٹیشل فائبروسس کو کم کرکے اور لپڈ میٹابولزم کو منظم کرکے، خاص طور پر SREBPs7 کے اظہار کو کم کرکے چوٹ کو کم کرتی ہے۔ اس کے علاوہ، اسی گروپ نے DBA/2 J چوہوں میں RNA کی ترتیب کو اسٹریپٹوزوٹوسن سے متاثر ہائپرگلیسیمیا کے ساتھ انجام دیا جب ان چوہوں کا FXR ایگونسٹ OCA، TGR5 ایگونسٹ INT-777، یا ڈوئل ایگونسٹ INT-767 سے علاج کیا گیا۔ نتیجتاً، انہوں نے پایا کہ OCA لیپوجینیسیس کے راستے کو منظم کرتا ہے، اور INT-777 مائٹوکونڈریل بائیو جینیسس سے متعلق جینز کو ماڈیول کرتا ہے۔ INT-767 ان اثرات کا مجموعہ دکھاتا ہے۔ INT-767 DN کو متعدد راستوں سے روکتا ہے، بشمول AMPK-SIRT1-PGC1 -SIRT3-ERR سگنلنگ کی حوصلہ افزائی، جو mitochondrial FAO سے متعلق جینز کے اظہار کو منظم کرتا ہے اور کولیسٹرول میٹابولزم کی سرگرمی کو روکتا ہے۔ اس کے علاوہ، غذا سے متاثر موٹاپے کے ماؤس ماڈل میں، FXR/TGR5 ڈوئل ایگونسٹ گردے کے بائل ایسڈز کی ساخت کو تبدیل کرکے، ان کے جمع ہونے کو کم کرکے، اور گردے میں ٹرائگلیسرائیڈ اور سیرامائیڈ کی سطح کو کم کرکے غذا سے متاثرہ گردے کی بیماری کو دباتا ہے۔ تاہم، یہ دوہری ایگونسٹ اثر FXR73 کی غیر موجودگی میں برقرار TGR5 کے ذریعے FXR کی عدم موجودگی کی تلافی نہیں کر سکتا۔

UPLC‒MS/MS اپروچ کا استعمال کرتے ہوئے، بائل ایسڈز اور ذیابیطس کے خطرے کی ساخت کے درمیان ارتباط پر ایک ہمہ گیر مطالعہ نے پایا کہ غیر مربوط بنیادی بائل ایسڈز ذیابیطس کے خطرے میں کمی سے وابستہ ہیں۔ اس کے برعکس، کنججیٹڈ پرائمری بائل ایسڈ کا تعلق ذیابیطس کے بڑھتے ہوئے خطرے سے ہے74۔ DN میں بائل ایسڈ کی ساخت کے اثر پر ایک اور تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ QiDiTangShen granules، ذیابیطس کے گردے کی بیماری کے علاج کے لیے ایک روایتی چینی جڑی بوٹیوں کی دوا، بائل ایسڈ اور گٹ مائکرو بائیوٹا کی ترکیب کو تبدیل کرتی ہے۔ وہ پیشاب کے البومین کے اخراج کو بھی کم کرتے ہیں اور db/db چوہوں میں گردے کی پیتھولوجیکل چوٹ کو کم کرتے ہیں۔ تاہم، QiDiTangShen گرینولز براہ راست FXR اظہار75 میں شامل نہیں ہیں۔

DN کے روگجنن میں خرابی سے متعلق ER سگنلنگ کی اہمیت پر ایک مطالعہ نے DN کے خلاف کیمیکل چیپیرون ٹورورسوڈوکسائکولک ایسڈ (TUDCA) کے علاج کے اثر کا اندازہ لگایا ہے۔ TUDCA FXR کو چالو کرتا ہے اور FXR پر منحصر جینوں کے اظہار کی حوصلہ افزائی کرتا ہے، بشمول سائٹوکائن سگنلنگ 3 (SOCS3) اور dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1) کو دبانے والا، اس طرح DN ماؤس ماڈل میں گلوومیرولر اور ٹیوبلو انٹرسٹیشل نقصان کو بہتر بناتا ہے۔ لہذا، TUDCA اور renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) کی روک تھام کے مشترکہ اثر کو DN76 والے مریضوں کے علاج کے لیے کلینیکل اسٹڈیز کا نشانہ بنایا جانا چاہیے۔ تاہم، اس مطالعہ میں، TUDCA کی طرف سے FXR ایکٹیویشن نے Shp کے اظہار میں کوئی تبدیلی نہیں دکھائی، جو کہ ایک مشہور FXR ٹارگٹ جین ہے۔ پچھلے مطالعات سے یہ بھی انکشاف ہوا ہے کہ TUDCA علاج پرائمری ماؤس ہیپاٹوسائٹس 77,78 میں Shp اور Bsep اظہار کو متاثر نہیں کرتا ہے۔ میٹفارمین سے علاج شدہ ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں کے ڈیٹا کے میٹاجینومک اور میٹابولومک تجزیوں کے مطابق، آنتوں میں بائل ایسڈ گلائکورسوڈیوکسوئکولک ایسڈ (GUDCA) اور TUDCA کی سطح بڑھ جاتی ہے۔ آنتوں کے لیے مخصوص FXR KO چوہوں پر مشتمل تجربات میں، GUDCA اور TUDCA آنتوں کے FXR79 کے endogenous مخالف ہیں۔ TUDCA کے بطور FXR agonist یا antagonist کے کردار اور بائل ایسڈ پروفائل، FXR سرگرمی، اور گردوں کی بیماری کے ضابطے کے درمیان ارتباط پر مزید مطالعات کی جانی چاہیے۔

پوسٹ ٹرانسپلانٹ ذیابیطس میلیتس ٹھوس اعضاء کی پیوند کاری کے بعد ایک عام میٹابولک پیچیدگی ہے، جو بنیادی طور پر عام امیونوسوپریسی دوائیوں، جیسے کیلسینورین انحیبیٹرز، خاص طور پر ٹیکرولیمس (FK506) کے عالمی استعمال کے نتیجے میں ہوتی ہے۔ Tacrolimus-حوصلہ افزائی dysglycemia FXR اظہار اور گلوکوز کی مقدار کو روکتا ہے اور گلوکونیوجینیسیس کو اکساتا ہے۔ اس کے برعکس، GW4064 یا FXR اوور ایکسپریشن گلوکونیوجینیسیس کو دباتا ہے اور HK-2 خلیوں میں PEPCK اور GLUT2 کے اظہار اور چوہوں 80 میں گردے کو منظم کرکے گلوکوز کے اخراج کو فروغ دیتا ہے۔ تاہم، گردے کے گلوکوز میٹابولزم کے ضابطے میں FXR کے کردار اور طریقہ کار پر مزید مطالعات کی جانی چاہیے۔

معاون سروس:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

واٹس ایپ٪ 2ftel٪3a٪7b٪7b0٪7d٪7d

دکان:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop