ریڑھ کی ہڈی کے عضلاتی ایٹروفی کے لیے تھراپی کی نشوونما: عضلاتی ڈسٹروفیز اور نیوروڈیجینریٹو عوارض کے لیے نقطہ نظر حصہ 8

پٹھوں سے چلنے والی حکمت عملی

SMA میں پٹھوں کی خود مختار بیماری کے میکانزم بیماری کے دوران میں حصہ لے سکتے ہیں، خاص طور پر SMA قسم 2 اور 3 مریضوں میں بعد کے مراحل میں [50]۔ بالغ ایس ایم اے چوہوں اور مریضوں میں ایس ایم این کی سطح پٹھوں اور دیگر ٹشوز بہت کم ہیں [50، 138]۔

پٹھوں کی خودمختاری کی بیماریاں اعصابی نظام اور پٹھوں کے بافتوں کے عارضے ہیں جن میں کئی قسم کے حالات شامل ہیں، جیسے کہ ایک سے زیادہ سکلیروسیس، امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس، مائیسٹینیا اور دیگر۔ یہ عوارض نہ صرف پٹھوں کی نقل و حرکت کو متاثر کرتے ہیں بلکہ علمی فعل پر بھی منفی اثر ڈال سکتے ہیں۔

تاہم، ایک مثبت رویہ پٹھوں کی خود مختاری کی خرابی اور یادداشت پر مثبت اثر ڈال سکتا ہے۔ سب سے پہلے، تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ مثبت رویہ بیماری کی شدت اور مدت کو کم کر سکتا ہے۔ جب مریض ان بیماریوں کا فعال طور پر مقابلہ کرتے ہیں، تو وہ علاج اور صحت یابی کو قبول کرنے کے لیے زیادہ تیار ہوتے ہیں، جس سے بحالی کے عمل کو تیز کرنے میں مدد ملتی ہے۔ اس کے علاوہ، مثبت رویہ مریضوں کی بیماری کے بارے میں بے چینی اور ڈپریشن کو کم کر سکتا ہے، جس سے یادداشت اور علمی افعال کو نقصان پہنچتا ہے۔

اس کے علاوہ، طرز زندگی میں ایڈجسٹمنٹ بھی فائدہ مند ہو سکتی ہے۔ مناسب جسمانی ورزش پٹھوں کی حالت کو بہتر بنا سکتی ہے، اور خون کی گردش اور آکسیجن کی فراہمی کو فروغ دیتی ہے، جو دماغ کے علمی افعال کو فروغ دینے میں مدد کرتی ہے۔ اس کے علاوہ، ایک صحت مند غذا ایک اہم عنصر ہے. غذائیت سے بھرپور غذائیں وٹامنز اور منرلز کی بڑی مقدار فراہم کر سکتی ہیں، جو جسم کی قوت مدافعت اور مزاحمت کو بہتر بنانے میں مدد دے سکتی ہیں، جس سے دیگر بیماریوں کا خطرہ کم ہوتا ہے۔

ایک مثبت ذہنیت اور صحت مند طرز زندگی کی مدد سے، پٹھوں کی خود مختاری کے عارضے میں مبتلا افراد زیادہ جوش اور توانائی کے ساتھ زندگی گزار سکتے ہیں۔ اگرچہ یہ بیماریاں ناگزیر ہیں، لیکن صحت مند طرز زندگی ان کے ہم پر منفی اثرات کو کم کرنے میں مدد کر سکتا ہے اور یادداشت اور علمی افعال کو بہتر بنانے میں بہت آگے جا سکتا ہے۔ اس لیے ہمیں پرامید رہنا چاہیے، چیلنجز کا سامنا کرنا چاہیے اور ہر ممکن حد تک صحت مند زندگی گزارنے کی کوشش کرنی چاہیے اور مثبت ترقی کی سمت بڑھنا چاہیے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche deserticola نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے، کیونکہ Cistanche deserticola نیورو ٹرانسمیٹر کے توازن کو بھی کنٹرول کر سکتا ہے، جیسے کہ acetylcholine کی سطح میں اضافہ اور ترقی کے عوامل۔ یہ مادے یادداشت اور سیکھنے کے لیے بہت اہم ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche deserticola خون کے بہاؤ کو بھی بہتر بنا سکتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو فروغ دے سکتا ہے، جو اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ دماغ کو کافی غذائی اجزاء اور توانائی ملے، اس طرح دماغی قوت اور برداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

قلیل مدتی میموری کو بہتر بنانے کے لیے Know پر کلک کریں۔

پٹھوں کے بڑے پیمانے پر ہونے والے نقصان کو روکنے کے لیے، myostatin inhibition کو ایک آپشن کے طور پر تجویز کیا گیا ہے کیونکہ یہ خفیہ نمو/تفرقی عنصر کنکال کے پٹھوں کے ریشے کی نشوونما اور سائز کے منفی ریگولیٹر کے طور پر کام کرتا ہے [169, 191, 332]۔

Myostatin کی سرگرمی کو عام طور پر follistatin اور myostatin propeptide [118] سے روکا جاتا ہے۔ شدید SMA کے ماڈلز میں myostatin کی روک تھام کے ساتھ پہلے مطالعہ نے اہم اثرات نہیں دکھائے[248, 284]۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ ایس ایم اے کی ہلکی شکلوں کے ماؤس ماڈلز میں مایوسٹیٹن کی روک تھام کے اثرات زیادہ مضبوط تھے۔ خاص طور پر، بیماری کے بعد کے مراحل میں، ایسا لگتا ہے کہ myostatinhibition کا موٹر فنکشن اور بقا کے ساتھ ساتھ پٹھوں اور ہڈیوں کی ایٹروفی پر مثبت اثر پڑتا ہے [86,179, 331]۔

SRK-015/Apitegromap ایک منتخب مونوکلونل اینٹی باڈی ہے جو myostatin کو روکتا ہے [86, 236]۔ فی الحال یہ 57 ٹائپ 2 اور ٹائپ 3 SMA مریضوں کے لیے فیز 2 TOPAZ اسٹڈی میں زیرِ تفتیش ہے جو پہلے ہی نوسینرسن (ایمبولیٹری کوہورٹ؛ 2–20 ملی گرام/کلوگرام) حاصل کر چکے ہیں۔

غیر ایمبولیٹری کوہورٹ (20 ملی گرام/کلوگرام) میں، اس نے مونو تھراپی کے طور پر اور نوسینرسن کے ساتھ مل کر تجربہ کیا ہے۔ اسی لائن کے ساتھ، ٹروپونن ایکٹیویٹر ریلڈیسمیٹیو (CK-2127107) کو پٹھوں کی خرابی اور نقصان کا ایک اور ماڈیولیٹر سمجھا جاتا ہے۔ پٹھوں کی طاقت. یہ مالیکیول ٹراپونن کمپلیکس سے کیلشیم کے اخراج کو سست کرکے کام کرتا ہے اور اس طرح کیلشیم کے لیے سرکومیری ردعمل کو حساس بناتا ہے [130]، جس کے نتیجے میں سنکچن میں اضافہ ہوتا ہے۔

سب سے اہم بات یہ ہے کہ یہ اعصابی محرک [9] پر کنکال کے پٹھوں کی قوت – تعدد ردعمل کو بڑھاتا ہے۔ Reldesemtiv کا مطالعہ دو گروہوں میں ڈبل بلائنڈ، بے ترتیب، پلیسبو کنٹرولڈ، فیز 2 اسٹڈی (NCT02644668) میں کیا گیا ہے۔ Reldesemtiv کی ایک خوراک کے زبانی استعمال کو اچھی طرح سے برداشت کیا گیا ہے۔ آیا یہ علاج موٹر فنکشن کو بھی بہتر بناتا ہے اس کی تحقیق فی الحال SMA مریضوں کے بڑے گروپوں کے ساتھ کی جاتی ہے [258]۔

انسانی انسولین نما گروتھ فیکٹر 1 (IGF1)، جس نے پہلے ہی SMA کے لیے ماؤس ماڈلز میں نیورو پروٹیکٹو صلاحیت ظاہر کی ہے، اس کا تجربہ SMARD1/DSMA1 ماؤس ماڈلز (Nmd2J ماؤس) میں بھی کیا گیا تھا۔ Nmd2J چوہے IGF-1-کمی والے ہیں اور گیسٹروکنیمیئس پٹھوں اور ڈایافرام میں IGF-1 رسیپٹر کی اپ گریجولیشن کو ظاہر کرتے ہیں، جو ریڑھ کی ہڈی میں نہیں دیکھا جاتا ہے [159]۔

Te IGF-1 کی کمی کو انسانی pegylatedIGF-1 کے فارماسولوجیکل استعمال سے پورا کیا جا سکتا ہے۔ یہ بیرونی ایپلی کیشن ڈایافرام میں پٹھوں کے فائبر کی تفریق کو معمول پر لاتا ہے اور گیسٹروکنیمیئس پٹھوں میں جزوی ریسکیو کا باعث بنتا ہے [159]۔ بدقسمتی سے، PEG-IGF-1 کا معاوضہ اثر ایٹروفی کا مقابلہ نہیں کر سکا۔ Nmd2J چوہوں [159] میں IGF-1 کے علاج سے سیل باڈی اور motoneurons کے محور کا نقصان کم نہیں ہوتا ہے۔

Oligonucleotide اور SMA سے آگے دیگر نیوروڈیجینریٹیو اور پٹھوں کی خرابی کے لیے جین کے علاج

زیادہ تر اولیگونوکلیوٹائڈ علاج جین کی خاموشی اور ٹرانسکرپشن اور اسپلائس ماڈیولیشن پر توجہ مرکوز کرتے ہیں۔ چونکہ oligonucleotides عام طور پر اپنے ہدف کے مالیکیولز کے ساتھ تکمیلی بنیاد کی جوڑی کے ذریعے تعامل کرتے ہیں، اس لیے جین کے لیے مخصوص لیڈ کمپاؤنڈز ہدف جین کی بنیادی ترتیب سے اخذ کیے جا سکتے ہیں۔

حیاتیاتی دستیابی میں اضافے کے لیے بھی تبدیلیاں، جیسے کہ پلازما جھلی کو صحیح طریقے سے گزرنا اور نیوکلیز کے خلاف مزاحمت میں اضافہ ممکن ہے اور کامیابی کے ساتھ متعارف کرایا گیا ہے [182]۔

اس کے علاوہ، بائیو انفارمیٹکس ٹولز قابل اہداف کے ممکنہ اثرات سے بچنے کی اجازت دیتے ہیں۔ انفرادی علاج کے لیے ASO ایپلی کیشنز کے لحاظ سے، یہ بھی ممکن ہے کہ مخصوص ایللیس جیسے کہ سنگل نیوکلیوٹائیڈ پولیمورفیزم (SNPs) یا توسیع شدہ ریپیٹ پر مشتمل اتپریورتی ٹرانسکرپٹس جو کہ نادر بیماریوں کا سبب بنتے ہیں، میں مریض کے مخصوص سلسلے کو نشانہ بنانا بھی ممکن ہے۔ یہ روایتی اسکریننگ کے مقابلے میں ایک فائدہ کے طور پر ظاہر ہوتا ہے۔ مخصوص سیلولر ٹارگٹ میکانزم پر اثرات پر مبنی چھوٹے مالیکیولز۔

اگرچہ چھوٹے مالیکیولز بھی سیسٹیمیٹک ایپلی کیشن کا فائدہ اٹھاتے ہیں، لیکن انہیں عام طور پر وسیع زہریلے تجزیوں اور کیمیائی اصلاح کی ضرورت ہوتی ہے تاکہ ہدف سے باہر کے اثرات کو کم کیا جاسکے۔ ASOs کو RNase H- قابل ASOs اور steric block ASOs میں RNase H سرگرمی کے بغیر درجہ بندی کیا جاتا ہے۔

سٹرک بلاک اولیگونوکلیوٹائڈس ٹرانسکرپٹ آر این اے – آر این اے اور/یا آر این اے – پروٹین کے تعاملات اور ٹارگٹ ٹرانسکرپٹ [250] کے اندر ماسک مخصوص ترتیب میں مداخلت کر سکتے ہیں۔ یہ زیادہ تر اخراج (exon skipping) یا مخصوص exon(s) (exoninclusion) کو برقرار رکھنے کے لیے متبادل splicing کی ماڈیولیشن کے لیے استعمال ہوتے ہیں۔ ان صورتوں میں، oligonucleotide 'ماسک' اسپلائسنگ سگنل کو اسپلیسیوسم میں پوشیدہ تبدیل کرتا ہے۔

یہ بالآخر SMN2 exon 7 برقرار رکھنے [277] کے لیے الگ الگ واقعات میں تبدیلی کا باعث بنتا ہے۔ مندرجہ ذیل میں، ہم SMA سے آگے نیوروڈیجینریٹیو اور پٹھوں کے عوارض میں موجودہ ASO ایپلی کیشنز کا ایک جائزہ پیش کریں گے۔

امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS) میں ASO کے علاج امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس ایک مہلک موٹونیرون ڈس آرڈر ہے، بنیادی طور پر بالغوں کے آغاز کے ساتھ۔ ALS کیسز میں سے 10% خاندانی (fALS) ہوتے ہیں، جب کہ بقیہ کیسز کو واضح خاندانی تاریخ کے بغیر ''چھٹپٹ'' (sALS) سمجھا جاتا ہے[150]۔ توسیع شدہ جینیاتی تجزیوں نے ALS کی مونوجنیٹک شکلوں کے لیے تمام بڑے جینز دریافت کیے [42]۔

تاہم، اس سوال کے بارے میں کہ متعلقہ تغیرات متعلقہ جین کی مصنوعات کے کام کو کیسے متاثر کرتے ہیں، تقریباً تمام معاملات میں مناسب جواب نہیں دیا گیا ہے۔ جینیاتی طور پر مبنی علاج کی حکمت عملیوں کی ترقی پر اس کے نتائج ہیں۔ اگر اس طرح کے تغیرات فنکشن (LOF) کے نقصان کا سبب بنتے ہیں، تو اس فنکشن کو دوبارہ قائم کرنے کے لیے متعلقہ طریقوں کو ڈیزائن کرنے کی ضرورت ہے۔

گین آف فنکشن (GOF) اتپریورتنوں کے لیے تبدیل شدہ جین اور اس کی مصنوعات کی ناکہ بندی/روکنے کی ضرورت ہوگی۔ تاہم، جینیاتی طور پر تبدیل شدہ اظہار کی کمی غیر متاثرہ ایلیل کے اظہار کو بھی متاثر کرتی ہے۔ ALS کی خاندانی شکلوں کے لیے بیان کردہ زیادہ تر تغیرات غالب وراثت کے نمونوں کو ظاہر کرتے ہیں اور GOF میکانزم جیسے پروٹین کی مجموعی یا تبدیل شدہ پروٹین کی خصوصیات کو متاثر کرتے ہیں جو ضروری سیلولر عمل کو متاثر کرتے ہیں [290 ]

تاہم، اس بات کا ثبوت موجود ہے کہ GOF اور LOF کچھ ALS کی وجہ سے جین کی تبدیلیوں میں ایک ساتھ آتے ہیں جیسے C9ORF72 [278, 290] کی اندرونی توسیع۔ اس صورت حال کو پھر ایسی حکمت عملیوں کی ضرورت ہوتی ہے جو صرف متغیرات اور نقل کو متاثر کرتی ہیں۔ یہاں ہم SOD1، C9ORF72، اور FUS اور geneticALS موڈیفائر کے معاملات میں ASO کی درخواست کی مثال دیں گے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com