گردے کی بیماریوں کا علاج: نائٹرک آکسائیڈ (NO) گردوں کے افعال کو خود سے کیسے منظم کرتا ہے؟

مزید معلومات کے لیے:ali.ma@wecistanche.com

حصہ Ⅰ: گردے کے ضابطے اور کارڈیو میٹابولک صحت میں نائٹرک آکسائیڈ سگنلنگ

میٹیاس کارلسٹروم

قلبی امراض کا پھیلاؤ، بشمول ہائی بلڈ پریشر، اور میٹابولک عوارض جیسے کہ ٹائپ 2 ذیابیطس mellitus (T2DM)، دنیا بھر میں بڑھ رہا ہے۔ یہ عوارض قریب سے ترقی اور ترقی کے ساتھ مل کر ہیںگردے کی بیماری، جو مریضوں کی بیماری اور اموات میں نمایاں اضافہ کرتا ہے۔ اس کے نتیجے میں معاشرتی معاشی بوجھ بہت زیادہ ہے اور بنیادی پیتھو فزیولوجیکل میکانزم کی مزید تفہیم کی فوری طور پر ضرورت ہے تاکہ ناول کی روک تھام اور علاج سے متعلق غذائیت اور فارماسولوجیکل حکمت عملیوں کی ترقی کو قابل بنایا جاسکے۔ دیگردہ، قلبی اور میٹابولک فینوٹائپس (یعنی،گردے کی بیماری، دل کی بیماری، اور T2DM) آپس میں جڑے ہوئے ہیں، جو تجویز کرتے ہیں کہ عوارض کی یہ سہ رخی مشترکہ بنیادی پیتھولوجیکل میکانزم کا اشتراک کرتی ہے۔ ان خرابیوں کی صحیح وجوہات، اعضاء کے نظام کے درمیان تعاملات، اور پیچیدہ پیتھو فزیولوجیکل میکانزم (زبانیں) جو بیماری کے آغاز، دیکھ بھال، اور بڑھنے کا سبب بنتے ہیں پیچیدہ ہیں اور پوری طرح سے سمجھ میں نہیں آتے۔

cistanche پاؤڈر صحت کے فوائد اور گردے کی بیماری کے لیے Cistanche کے لیے کلک کریں۔

ممکنہ میکانزم جو ترقی میں حصہ ڈال سکتے ہیں۔گردے کی بیماریدل کی بیماری، اور T2DM میں ہائپرگلیسیمیا، تبدیل شدہ لپڈ میٹابولزم، کم درجے کی سوزش، رینن-انجیوٹینسن-الڈوسٹیرون سسٹم (RAAS) کی زیادہ سرگرمی، ہمدرد اعصابی سرگرمی میں اضافہ، اور تبدیل شدہ مائیکرو بائیوٹا3-6 شامل ہیں۔ اس کے علاوہ، متعدد مطالعات نے NADPH آکسیڈیز سے ماخوذ اور مائٹوکونڈریا سے ماخوذ ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی بڑھتی ہوئی نسل اور آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کرنے کے ساتھ مل کر کافی شراکت کی تجویز پیش کی ہے۔نائٹرک آکسائڈ(NO) بایو ایکٹیویٹی اور اینڈوتھیلیل dysfunction7-1۔ نہیں (نائٹرک آکسائڈ) ایک قلیل المدتی ڈائیٹومک سگنلنگ مالیکیول ہے جس پر متعدد اثرات مرتب ہوتے ہیں۔گردہ، قلبی اور میٹابولک افعال، بشمول کی ماڈیولیشنگردوںآٹو ریگولیشن، نلی نما سیال اور الیکٹرولائٹ ٹرانسپورٹ، ویسکولر ٹون، بلڈ پریشر، پلیٹلیٹ ایگریگیشن، امیون سیل ایکٹیویشن، انسولین-گلوکوز ہومیوسٹاسس، اور مائٹوکونڈریل فنکشن۔ کلاسیکی نظریہ یہ ہے۔نائٹرک آکسائڈسنتھیس (NOS) سسٹم اینڈوجینس NO کا بنیادی ذریعہ ہیں۔ (نائٹرک آکسائڈ)تشکیل تاہم، ایک متبادل راستہ موجود ہے جس کے تحت NO کے قیاس شدہ غیر آکسیکرن مصنوعات (نائٹرک آکسائڈ)، یعنی، غیر نامیاتی نائٹریٹ اور نائٹریٹ، NO اور دیگر قریبی متعلقہ بایو ایکٹیو نائٹروجن آکسائیڈ پرجاتیوں-1 بنانے کے لیے سلسلہ وار کمی سے گزرتے ہیں۔

NO کا اہم کردار (نائٹرک آکسائڈ)کے ضابطے میںگردہ، صحت اور بیماری میں قلبی اور میٹابولک افعال نے NO کو علاج کے طریقے سے ماڈیول کرنے کے طریقوں کی شناخت میں کافی دلچسپی پیدا کی ہے۔ (نائٹرک آکسائڈ)حیاتیاتی سرگرمی اس جائزے میں، میں NO کے جسمانی کردار پر بحث کرتا ہوں۔ (نائٹرک آکسائڈ)براہ راست اور بالواسطہ اثرات جن کے ذریعے یہ مالیکیول متاثر ہوتا ہے۔گردہفنکشن، اور کارڈیومیٹابولک پیچیدگیوں کے ساتھ اس کا تعلق۔ میں NO کو بحال کرنے کے لیے نئے طریقوں کو بھی اجاگر کرتا ہوں۔ (نائٹرک آکسائڈ)متبادل نائٹریٹ-نائٹریٹ-NO پر توجہ مرکوز کے ساتھ NOS کی کمی کے دوران ہومیوسٹاسس (نائٹرک آکسائڈ)پاتھ وے، جسے غذائی مقدار کے ذریعے بڑھایا جا سکتا ہے، خاص طور پر سبز پتوں والی سبزیاں کھانے سے۔

گردے کے کام کو منظم اور بہتر بنائیں: نائٹرک آکسائیڈ (NO) اور cistanche

کلاسیکی نمبر (نائٹرک آکسائڈ)ترکیب نظام

نہیں (نائٹرک آکسائڈ)تین مختلف NOS سسٹمز (FIG.1)1-1 کے ذریعے پورے جسم میں متعدد خلیات کے ذریعے endogenously تیار کیا جاتا ہے۔ نیورونل NOS (nNOS؛ NOS1 کے نام سے بھی جانا جاتا ہے) اور endothelial NOS (eNOS؛ NOS3 کے نام سے بھی جانا جاتا ہے) کو جزوی طور پر ظاہر کیا جاتا ہے، جب کہ inducible NOS (iNOS؛ NOS2 کے نام سے بھی جانا جاتا ہے) بنیادی طور پر سوزش کے حالات سے منسلک ہوتا ہے6,17.L-Arginine، سالماتی آکسیجن، NADPH اور tetrahydrobiopterin (BH) یکساں طور پر اہم ذیلی یا شریک عوامل ہیں جو NO کی مساوی نسل کا باعث بنتے ہیں۔ (نائٹرک آکسائڈ)اور L-citrulline18,19۔ اینڈوتھیلیم میں، eNOS سے ماخوذ NO (نائٹرک آکسائڈ)خون کے بہاؤ کے ریگولیشن اور اینڈوتھیلیل سالمیت کی بحالی میں مرکزی کردار ہے۔ eNOS اور nNOS کی سرگرمی کو انٹرا سیلولر کیلشیم کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے، جو کیلموڈولن کو متحرک کرتا ہے۔ بدلے میں، کیلموڈولن NOS انزائم کی سرگرمی کو جوڑتا اور بڑھاتا ہے۔ اس عمل کے نتیجے میں NO (نائٹرک آکسائڈ)گھلنشیل گیانیلیٹ سائکلیس (sGC) کی ثالثی ایکٹیویشن اور سائکلک GMP (cGMP) کی بڑھتی ہوئی تشکیل، جو cGMP پر منحصر پروٹین کنیز کو چالو کرتی ہے۔ یہ NO-sGC-cGMP سگنلنگ پاتھ وے NO کے بہت سے اثرات میں ثالثی کرتا ہے۔ (نائٹرک آکسائڈ)قلبی، بی، اور میٹابولک افعال پر حیاتیاتی سرگرمی20۔ تاہم، دیگر بائیو ایکٹیو نائٹروجن آکسائیڈ پرجاتیوں جو NO کے رد عمل سے بنتی ہیں۔ (نائٹرک آکسائڈ)سی جی ایم پی سگنلنگ21-23 (تصویر 1) سے آزاد، پروٹین کی ترجمہ کے بعد کی تبدیلیوں سمیت دیگر اہم فزیولوجیکل سگنل لنگ پاتھ ویز کو آمادہ کر سکتا ہے۔ ان بایو ایکٹیو نائٹروجن آکسائیڈ پرجاتیوں میں موبائل نائٹروسیل ہیم (ہیم-NO) شامل ہیں (نائٹرک آکسائڈ))2، ڈائنائٹروسائلرون کمپلیکس²5، ایس نائٹروسوتھیولس،nآئٹروجن ڈائی آکسائیڈ（NO） 7، dinitrogen trioxide، nitrosopersulfides8، nitroxyl، اور peroxynitrite3. NO کا آکسیکرن (نائٹرک آکسائڈ)زیادہ مستحکم anions بنانے کے لیے نائٹریٹ اور نائٹریٹ بھی زیادہ فاصلہ NO فراہم کرتا ہے۔ (نائٹرک آکسائڈ)- حیاتیاتی سرگرمی کی طرح۔

NOS کو مترجم کے بعد کی پیچیدہ ترامیم کے ذریعے بھی ماڈیول کیا جاتا ہے، بشمول مختلف سائٹس پر ایکیلیشن، نائٹروسیلیشن، فاسفوریلیشن، ایسٹیلیشن، گلائکوسیلیشن اور گلوٹاتھیونیلیشن کے ساتھ ساتھ پروٹین-پروٹین کے تعامل اور ذیلی سیلولر لوکلائزیشن کے ضابطے کے ذریعے، جو ان کی انزیمیٹک سرگرمی کو بڑھا یا گھٹا سکتا ہے۔ {2}}۔ ویسکولیچر میں nNOS اور eNOS سرگرمی میں شدید تبدیلیاں اورگردہبنیادی طور پر بعد از ترجمے کے طریقہ کار کے ذریعے ماڈیول کیا جاتا ہے، جبکہ NOS ترکیب میں دائمی تبدیلیوں کو تبدیل شدہ eNOS یا nNOS ٹرانسکرپشن اور ترجمہ183435 کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ آئی این او ایس کو چالو کرنا سوزش کے عمل سے وابستہ ہے اور NO کی نمایاں طور پر اعلی سطح کی طرف جاتا ہے۔ (نائٹرک آکسائڈ)ان کے مقابلے میں جو دوسرے NOS isoforms کی تشکیلاتی ایکٹیویشن سے تیار ہوتے ہیں۔ NO میں نتیجے میں شدید اضافہ (نائٹرک آکسائڈ)بیکٹیریا، وائرس اور فنگی کے خلاف فائدہ مند antimicrobial اثرات رکھتے ہیں۔ تاہم، iNOS کی شمولیت قلبی، میٹابولک، اور میں دائمی کم درجے کی سوزش سے بھی وابستہ ہے۔گردہ عوارض*.

تشکیلاتی NOS نظاموں کو عام طور پر endogenous NO کا بنیادی ذریعہ سمجھا جاتا ہے۔ (نائٹرک آکسائڈ)عام، صحت مند حالات میں پیداوار اور سگنلنگ، لیکن اکثر پیتھولوجیکل حالات میں غیر فعال ہوتے ہیں بشمول قلبی عوارض اوردائمی گردہبیماری(CKD)7,8۔ یہ dysfunction کم NO کے ساتھ منسلک ہے (نائٹرک آکسائڈ)حیاتیاتی سرگرمی وہ میکانزم جو NO کو کم کرنے میں تعاون کرتے ہیں۔ (نائٹرک آکسائڈ)تشکیل اور سمجھوتہ شدہ سگنلنگ ملٹی فیکٹوریل ہیں اور اس میں NOS اظہار کی کمی، سبسٹریٹ کی محدود دستیابی، NOS کی انکپلنگ، endogenous NOS inhibitors کی بلند سطح جیسے غیر متناسب dimethylarginine اور آکسیڈیٹیو تناؤ کی حالتوں میں سمجھوتہ شدہ سگنلنگ شامل ہیں۔ sGC（Fe² سے Fe plus ) میں، جو اسے NO9,9 کے ذریعے ایکٹیویشن کے لیے غیر حساس بناتا ہے۔

تصویر 1|NoS کا راستہ اور قلبی، گردوں اور میٹابولک افعال پر No کے ممکنہ اثرات۔

نائٹرک آکسائڈ(NO) endogenously تین مختلف نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس (NOS) isoforms کے ذریعے تشکیل دیا جاتا ہے: نیورونل NOS (nNOS)، inducible (iNOS) اور endothelial NOS (eNOS)۔ ان انزائمز کی سرگرمی آکسیجن پر منحصر ہے اور اس کے لیے l-arginine اور کئی کو-عوامل (calmodulin، nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)، tetrahydrobiopterin (BH4)، flavin adenine dinucleotide (FAD) اور flavin monocleotide (FAD) کی ضرورت ہوتی ہے۔ نہیں (نائٹرک آکسائڈ)گھلنشیل guanylyl cyclase (sGC) کی کم ہیم سائٹ (Fe2 plus ) سے منسلک ہوتا ہے، جو اس انزائم کو چالو کرتا ہے، جس کے نتیجے میں GTP سے دوسرے میسنجر سائیکلک GMP (cGMP) کی تشکیل ہوتی ہے۔ نہیں (نائٹرک آکسائڈ)ایک قلیل المدتی مالیکیول ہے جو خون اور بافتوں میں آکسائڈائز ہو کر نائٹریٹ (NO3−)، نائٹریٹ (NO2−) اور دیگر بایو ایکٹیو نائٹروجن پرجاتیوں کو تشکیل دیتا ہے۔ نہیں (نائٹرک آکسائڈ)بایو ایکٹیویٹی کو قلبی نظام میں متعدد سازگار اثرات سے منسلک کیا گیا ہے،گردوںاور میٹابولک نظام، بنیادی طور پر سی جی ایم پی پر منحصر میکانزم کے ذریعے، حالانکہ سی جی ایم پی سے آزاد میکانزم کی بھی اطلاع دی گئی ہے۔ یہ میکانزم ملٹی فیکٹوریل ہیں اور ان میں پروٹین فنکشن اور مدافعتی خلیوں کی ماڈیولیشن، انجیوٹینسن II (Ang II) سگنلنگ میں کمی، آکسیڈیٹیو تناؤ، اور ہمدرد اعصابی سرگرمی، اور مائٹوکونڈریل فنکشن کی ماڈیولیشن شامل ہے۔ GFR، گلوومرولر فلٹریشن کی شرح.

NOS isoforms کے گردے کا اظہار

میں تینوں NOSisoforms اور sGC کے اظہار کی اطلاع دی گئی ہے۔گردہ، اگرچہ انسانی اور جانوروں کے مطالعے سے ڈیٹا کا موازنہ کرتے وقت نیفران کے ساتھ اظہار کی سطح کے بارے میں کچھ تضادات موجود ہیں۔ مزید یہ کہ، nNOS اور iNOS40,41 کے الگ الگ قسمیں ان کی سرگرمی اور کام کو متاثر کر سکتی ہیں۔ میکولا ڈینسا میں، اسپلائس ویریئنٹس (a, , اور y isoforms) کے بارے میں بتایا گیا ہے کہ وہ nNOS کے کام پر کافی اثر ڈالتے ہیں، اس طرح رینن کے سراو اور آٹو ریگولیٹری میکانزم کو ماڈیول کرتے ہیں۔

میکولا ڈینسا میں nNOS اور eNOS کا اظہارگردہvasculature مسلسل دستاویزی کیا گیا ہے؛ کچھ لیکن تمام مطالعات نے بھی نلی نما اپکلا خلیوں میں eNOS اظہار کی اطلاع نہیں دی ہے۔ عام طور پر، صحت مند انسانگردہٹشو کے نمونے، این این او ایس پروٹین اور ایم آر این اے ایکسپریشن کا پتہ نیفران کے بیشتر حصوں میں پایا گیا، جس میں میکولا ڈینسا، پرکسیمل ٹیوبول، ہینلے کے لوپ کا موٹا چڑھنے والا اعضاء (TAL)، ڈسٹل ٹیوبول اور جمع کرنے والی نالی شامل ہیں۔ ای این او ایس کا اظہار صرف اینڈوتھیلیم میں کیا گیا تھا اور آئی این او ایس کا کسی بھی آزمائشی حصے میں پتہ نہیں چلا۔ NOS کا اظہار، جس کی تصدیق انزائم ایکٹیویٹی اسٹڈیز کے ذریعے کی گئی تھی، عام طور پر پرانتستا میں میڈولا کے مقابلے میں زیادہ پایا گیا تھا۔ ہیومن پروٹین اٹلس کا ڈیٹا ان نتائج کی تائید کرتا ہے، جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ nNOS کا اظہار cortical tubules میں ہوتا ہے لیکن glomeruli میں نہیں اور eNOS کا اظہار glomeruli میں ہوتا ہے لیکن tubules میں نہیں۔ مزید یہ کہ آئی این او ایس کا اظہار نلیوں میں کم سطح پر ہوتا ہے لیکن گلوومیرولی میں نہیں۔ آئی این او ایس اظہار کا صحت مند ہونے میں فعال کردار ہے یا نہیں۔گردہمتنازعہ ہے، لیکن شواہد کا ایک کافی حصہ سوزش سے منسلک پیتھولوجیکل حالات کے دوران iNOS کے اظہار اور سرگرمی کو ظاہر کرتا ہے، جیسے اسکیمیا-ریپرفیوژن انجری (IRI)4، ureteral obstruction4، lipopolysaccharide-induced endotoxemia یا sepsis، اور CKD47,48

نائٹریٹ-نائٹریٹ-NO (نائٹرک آکسائڈ)راستہ

دیگر ریڈیکلز اور منتقلی دھاتوں کے ساتھ ریڈوکس رد عمل، جیسے ہیم پروٹین میں، تیزی سے NO کو میٹابولائز کرتا ہے۔ (نائٹرک آکسائڈ)(t ~0۔ جیسا کہ یہ anions بنیادی طور پر کی طرف سے excreted کر رہے ہیںگردے، ایک 24- گھنٹے کی مدت کے دوران ان کے کل پیشاب کے اخراج کا مجموعہ (NOx کہا جاتا ہے) اکثر پورے جسم کی NOS سرگرمی کا اندازہ لگانے کے لیے استعمال کیا جاتا ہے۔ تاہم، گردش کرنے والے نائٹریٹ اور نائٹریٹ کو بھی بائیو ایکٹیو NO میں تبدیل کیا جا سکتا ہے۔ (نائٹرک آکسائڈ)اینڈوجینس سیریل کمی کے ذریعے پرجاتیوں، یعنی نائٹریٹ-نائٹریٹ-NO (نائٹرک آکسائڈ)راستہ1-13 (تصویر 2)۔

مزید برآں، غذا کی مقدار نائٹریٹ اور نائٹریٹ کے باڈی پول میں کافی حصہ ڈالتی ہے-5۔ انجسٹڈ نائٹریٹ جو گردش میں داخل ہوتا ہے اسے لعاب کے غدود کے ذریعے فعال طور پر لیا جاتا ہے اور پھر تھوک میں مرتکز اور خارج ہوتا ہے (اس عمل کو نائٹریٹ کی انٹروسیلیوری گردش کہا جاتا ہے)45۔ جمع ہونے والے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ زبانی گہا میں کامنسل بیکٹیریا نائٹریٹ کی نائٹریٹ میں کمی کے پہلے مرحلے میں اہم کردار ادا کرتے ہیں34۔ تیزابی گیسٹرک ماحول میں، نگل لیا گیا نائٹریٹ تیزی سے پروٹونیٹ ہوتا ہے اور غیر انزیمیٹک طور پر NO بناتا ہے۔ (نائٹرک آکسائڈ)اور نائٹروجن کی دوسری انواع جن میں نائٹروسیٹنگ اور نائٹریٹنگ خصوصیات ہیں7۔ تاہم، زیادہ تر نگل لیا گیا نائٹریٹ/نائٹریٹ معدے کے نظام میں تیزی سے اور مؤثر طریقے سے دوبارہ جذب ہوتا ہے اور گردش میں داخل ہوتا ہے جہاں کئی غیر انزیمیٹک (ڈی آکسی ہیموگلوبن، آکسیمیوگلوبن) اور انزیمیٹک نظام (xanthine oxidoreductase (XOR)، mitochondrial کمپلیکس، اور لیوکونڈریل کمپلیکس۔ نائٹریٹ کو NO تک کم کریں۔ (نائٹرک آکسائڈ) 859. نائٹریٹ اور نائٹریٹ نہ صرف کلاسیکی NO-sGC-cGMP پاتھ وے کے ذریعے سگنل دے سکتے ہیں بلکہ نائٹریشن اور نائٹروس (yl) ایکشن میکانزم کے ذریعے بھی جو sGC-cGMP سگنلنگ (FIG.3) سے آزادانہ طور پر دیگر بائیو ایکٹیو نائٹروجن پرجاتیوں کے ذریعے ثالثی کر سکتے ہیں۔ . یہ بائیو ایکٹیو نائٹروجن انواع پروٹین، لپڈز، نیوکلیوسائیڈز، دھاتوں، اور ٹرانزٹ گردش/ٹرانسنیٹروسیلیشن میں ترمیم کے ذریعے مختلف سیلولر افعال کو متاثر کر سکتی ہیں۔

NOS پر منحصر NO کے برعکس (نائٹرک آکسائڈ)نسل، نائٹریٹ-نائٹریٹ-NO (نائٹرک آکسائڈ)پاتھ وے آکسیجن سے آزاد ہے اور کم آکسیجن تناؤ (یعنی ہائپوکسیا اور اسکیمیا) اور کم پی ایچ- کی حالتوں کے دوران ممکن ہے۔ اس اثر کی وضاحت زیادہ تیزابیت والے حالات میں پروٹونیشن کے ذریعے نائٹریٹ کی زیادہ موثر غیر انزیمیٹک کمی سے کی جا سکتی ہے۔ ہائپوکسک حالات کے دوران، انزائمز کی بڑھتی ہوئی سرگرمی جیسے کہ XOR اور ڈیوکسی ہیموگلوبن کی تشکیل بھی NO کی بایو ایکٹیویٹی میں اضافہ کرتی ہے۔ (نائٹرک آکسائڈ)نائٹریٹ، اور ممکنہ طور پر نائٹریٹ کو NO تک کم کرنے میں سہولت فراہم کرکے (نائٹرک آکسائڈ) 34. تاہم، نائٹریٹ اور نائٹریٹ سے ماخوذ بایو ایکٹیو پرجاتیوں کی طرف سے اشارہ بھی انسانوں میں نارموکسیا کے دوران ہوتا ہے، جیسا کہ بالترتیب نائٹریٹ اور نائٹریٹ کے ساتھ علاج کے بعد بلڈ پریشر میں کمی اور واسوڈیلیٹیشن سے ظاہر ہوتا ہے (ذیل میں مزید بحث کی گئی ہے)۔

تصویر 2|بائیو ایکٹیو نمبر کی نسل (نائٹرک آکسائڈ)ستنداریوں میں نائٹرک آکسائڈ(NO) کو کلاسیکی طور پر NO سنتھیس (NOS) پاتھ وے کے ذریعے بننے کے لیے دیکھا جاتا ہے لیکن یہ ایک بنیادی طور پر مختلف میکانزم، نائٹریٹ (NO3−)-نائٹریٹ (NO2−)-NO پاتھ وے کے ذریعے بھی تیار کیا جا سکتا ہے۔ عام آکسیجن تناؤ اور پی ایچ، NO اور دیگر بایو ایکٹیو نائٹروجن پرجاتیوں کے حالات کے دوران خون اور بافتوں میں غیر نامیاتی نائٹریٹ اور نائٹریٹ بنانے کے لیے آکسائڈائز کیا جاتا ہے۔ گردش کرنے والے NO3− اور NO2− کو غیر انزیمیٹک اور انزیمیٹک نظاموں کے ذریعے NO اور دیگر بایو ایکٹیو نائٹروجن پرجاتیوں میں واپس لایا جا سکتا ہے۔ کم آکسیجن تناؤ (یعنی اسکیمیا اور ہائپوکسیا) اور تیزابیت والے حالات کے دوران NO نسل کا یہ متبادل راستہ خاص اہمیت کا حامل ہے۔ NOS سے ماخوذ NO3− کے علاوہ، جو NO کے آکسیڈیشن کے بعد بنتا ہے، غذائی غیر نامیاتی نائٹریٹ جسم میں اس anion کے پول میں ایک بڑا حصہ دار ہے۔ خاص طور پر سبز پتوں والی سبزیاں اور چقندر میں غیر نامیاتی نائٹریٹ کی مقدار زیادہ ہوتی ہے۔ عام زبانی بیکٹیریا NO3− سے NO2− کی کمی کے لیے اہم ہیں، جب کہ NO2− کو NO میں تبدیل کرنا معدے کے تیزابی ماحول اور غیر انزیمیٹک اور انزیمیٹک نظاموں کے نتیجے میں گردش میں ہوتا ہے (مثال کے طور پر، deoxyhemoglobin (deoxy) -Hb)، deoxymyoglobin (deoxy-Mb)، xanthine oxidoreductase (XOR) اور مائٹوکونڈریل کمپلیکس)۔ eNOS، اپکلا NOS؛ iNOS، inducible NOD؛ این این او ایس، نیورونل این او ایس۔

تصویر 3|بایو ایکٹیو نائٹروجن پرجاتیوں کے ذریعے سی جی ایم پی آزاد سگنلنگ۔ دینائٹرک آکسائڈسنتھیس (NOS) سسٹمز اور نائٹریٹ (NO3−) اور نائٹریٹ (NO2−کی سیریل کمی نائٹرک آکسائیڈ (NO•) اور دیگر بائیو ایکٹیو نائٹروجن پرجاتیوں کی تشکیل کا باعث بنتی ہے۔ یہ انواع سائکلک GMP سے آزاد نائٹریشن یا نائٹروسیشن/نائٹروسیلیشن رد عمل سے گزر سکتی ہیں۔ (cGMP) پروٹینز، لپڈز، نیوکلیوسائیڈز اور دھاتوں کو سگنلنگ اور ان میں ترمیم کرنے کے ساتھ ساتھ نقل حرفی کی حوصلہ افزائی کرتا ہے، جو جین کے اظہار، رسیپٹر سگنلنگ، انزائم کی سرگرمی اور مائٹوکونڈریل فنکشن کو تبدیل کر سکتا ہے اور اینٹی آکسیڈینٹ، اینٹی انفلامیٹری، اینٹی فائبروٹک اور انوٹروپک، ڈی اینٹروپک، پیچیدہ اثرات کو ظاہر کرتا ہے۔ ؛ eNOS، اپکلا NOS؛ ہیم-NO، نائٹروسیل-ہیم؛ iNOS، inducible NOS؛ N2O3، dinitrogen trioxide؛ nNOS، نیورونل NOS؛ NO2•، نائٹروجن ڈائی آکسائیڈ ONOO−، peroxynitrite؛ SNO، S-nitrosothiols.

NO کا کردار (نائٹرک آکسائڈ)رینل آٹو ریگولیشن میں

گردوںخون کے بہاؤ اور گلوومیریولر فلٹریشن ریٹ (GFR) کو مختلف حالتوں کے باوجود نسبتاً مستقل برقرار رکھنے کے لیے خود کار طریقے سے کام کرنے والے میکانزم مل کر کام کرتے ہیں۔گردوںایک وسیع رینج (80-180mmHg) سے زیادہ پرفیوژن پریشر۔ یہ طریقہ کار barotrauma5 کو روکنے کے لیے اہم ہیں۔

Myogenicresponse اور tubuloglomerular feedback Autoregulation بڑی حد تک myogenic ردعمل، macula densa-derived tubuloglomerular feedback (TGF)، اور ان کے تعاملات 5 کے ذریعے ثالثی کرتا ہے۔ دونوں میکانزم لیٹ پری گلومیرولر ٹون کو بنیادی طور پر ایفیرینٹ آرٹیریولر قطر میں تبدیلیوں کے ذریعے ریگولیٹ کرتے ہیں، جو اثر کرنے والی جگہ ہے۔ مزید برآں، afferent arterioles کے لہجے اور سنکچن کو کئی endogenous vasoactive مادوں کے ارتکاز اور تعامل سے ماڈیول کیا جاتا ہے، بشمول NO (نائٹرک آکسائڈ)، انجیوٹینسن II(Ang II)، اور اڈینوسین، juxtaglomerular اپریٹس کے اندر، نیز ہمدرد اعصابی نظام کی سرگرمی کے ذریعے-7۔

میکانزم جو مائیوجینک اور ٹی جی ایف ردعمل اور صحت، ہائی بلڈ پریشر میں ان کے پیچیدہ تعاملات میں حصہ ڈالتے ہیں،گردے کی بیماری، اور ذیابیطس، NO میں تبدیلیاں شامل ہیں۔ (نائٹرک آکسائڈ)اور ROS سگنلنگ۔ myogenic TGF نیز ان کا تعامل جدید ردعمل ہے اور NOS سے ماخوذ NO۔ (نائٹرک آکسائڈ). غیر منتخب اور منتخب NOS روکنے والوں کے اثراتگردوںآٹو ریگولیشن، مائیوجینک اور ٹی جی ایف ردعمل کے ذریعے ثالثی، مختلف تجرباتی ماڈلز میں تشخیص کی گئی ہے۔ چوہے میںگردےvivo میں، ابتدائی اضافہ میںگردوںپرفیوژن پریشر میں اضافے کے بعد پہلے 5s کے دوران عروقی مزاحمت، جو کہ مایوجینک ردعمل سے مطابقت رکھتی ہے، کو غیر منتخب NOS روکنا48 کی ترتیب میں بہت بڑھا چڑھا کر پیش کیا گیا۔ تاہم، پرفیوژن پریشر میں اضافے کے بعد بعد کے مرحلے (5-25 s) میں NOS کی روک تھام کا کوئی بڑا اثر نہیں دیکھا گیا، TGF ردعمل کے مطابق۔ Vivo میں چوہوں کے بارے میں ایک اور تحقیق نے یہ ظاہر کیا کہ NOS کی روک تھام نے عروقی کنڈکٹنس کو کم کیا اور مائیوجینک ردعمل کو بڑھایا، جیسا کہ عروقی داخلے کے حصول میں زیادہ اچانک کمی (مایوجینک ردعمل کے مطابق خطے میں) اور تعدد پر داخلے کی تیز تر رجعت سے ظاہر ہوتا ہے۔ مزید یہ کہ میکولا ڈینسا میں nNOS کی منتخب روکنا کافی واسکانسٹرکشن کو آمادہ نہیں کرتا تھا لیکن اس نے مایوجینک ردعمل کو ممکن بنایا تھا، جو دو خودکار ردعمل کے درمیان تعامل کی تجویز کرتا ہے۔ چوہا ہائیڈرونفروٹک میںگردہتیاریاں، جن میں فنکشنل TGE کی کمی ہوتی ہے، NOS کی روک تھام کا اثر arteriole قطر (یعنی myogenic ردعمل) میں دباؤ سے پیدا ہونے والی تبدیلیوں پر نہیں ہوتا تھا۔ الگ تھلگ اور پرفیوزڈ سنگل آرٹیریلز کا استعمال کرتے ہوئے سابق ویوو تجربات، eNOS ناک آؤٹ چوہوں اور جنگلی قسم کے کنٹرول* سے برتنوں کے درمیان بڑھے ہوئے پرفیوژن پریشر (یعنی مایوجینک ردعمل) کے بعد آرٹیریولر ردعمل میں کوئی فرق نہیں دکھایا گیا۔ وٹرو بلڈ پرفیوزڈ جوکسٹیمڈولری نیفرون تیاریوں کا استعمال کرتے ہوئے ایک اور مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ این این او ایس کی روک تھام نے پرفیوژن پریشر میں اضافے کے لئے آرٹیریولر آٹو ریگولیٹری ردعمل کو بڑھایا۔

یہ نتائج واضح طور پر NOS سے ماخوذ NO کے ایک اہم کردار کی نشاندہی کرتے ہیں۔ (نائٹرک آکسائڈ)میںگردوںخود مختاری تجرباتی ترتیب کے لحاظ سے مختلف نتائج کی وجہ سے myogenic ردعمل کو ماڈیول کرنے میں eNOS بمقابلہ nNOS کی شراکت پر بحث کی جاتی ہے۔ تاہم، دستیاب ڈیٹا میکولا ڈینسا nNOS سے ماخوذ NO کے اہم کردار کی حمایت کرتا ہے۔ (نائٹرک آکسائڈ)مایوجینک ردعمل کی رفتار اور طاقت کو کم کرنے میں۔ عین مطابق سیلولر ایونٹس جن کے ذریعے NO (نائٹرک آکسائڈ)myogenic ردعمل کے دوران afferent arteriolar vascular ہموار پٹھوں کے خلیوں کے سنکچن کو کم کرتا ہے نامکمل طور پر سمجھا جاتا ہے۔ NO، cGMP یا اس کا ٹارگٹ پروٹین کناز G(PKG؛ جسے PRKG1 بھی کہا جاتا ہے) اور سائکلک اڈینوسین مونو فاسفیٹ یا پروٹین کناز A Ca2² سگنلنگ یا حساسیت کو کم کر سکتا ہے، اور اس طرح ایک سے زیادہ میکانزم کے ذریعے اعتدال پسند آرٹیریولر ٹونز73، مثال کے طور پر، آپریٹیڈ وول کو روک کر کیلشیم چینلز یا عارضی ریسیپٹر ممکنہ کیٹیشن چینلز، بڑے کنڈکٹنس کیلشیم ایکٹیویٹڈ پوٹاشیم چینلز کو چالو کرکے، ADP-ribosyl cyclase سرگرمی کو دبا کر اور اس طرح ryanodine ریسیپٹر-ثالثی Ca2* موبلائزیشن یا NO-ثالثی تعامل اور/یا scaveng کے ذریعے ROS.

TGF میکانزم بڑے پیمانے پر میکولا ڈینسا پر بڑھے ہوئے نلی نما سوڈیم کلورائد کے بوجھ سے چالو ہوتے ہیں، جو apical Na'-Kt-2Cl-cotransporter (NKCC2؛ جسے SLC12A1 بھی کہا جاتا ہے) کی سرگرمی کو بڑھاتا ہے اور اس کے نتیجے میں دوسرے نلی نما ٹرانسپورٹرز , ATP نسل اور/یا میٹابولزم اور اڈینوسین کی تشکیل کا باعث بنتا ہے۔ ملحقہ عروقی ہموار پٹھوں کے خلیات پر اڈینوسین A,(REFS3,74) اور/یا purinergic P,(REF7) ریسیپٹرز کے نتیجے میں ایکٹیویشن کیلشیم پر منحصر سگنلنگ اور ایفیرینٹ آرٹیریل 76(FIG.4) کے سکڑنے کو متحرک کرتا ہے۔ دستیاب شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ این این او ایس کا زیادہ تر اظہار میکولا ڈینس سیلز میں ہوتا ہے اور ٹی جی ایف کے ضابطے میں اور کم از کم حجم ہومیوسٹاسس کے قلیل مدتی ضابطے میں اس کا عملی کردار ہوتا ہے۔ ابتدائی Vivo میں، چوہوں میں مائکروپنکچر کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ NOSin the macula densa کی مقامی فارماسولوجیکل روکنا گلوومیرولر کیپلیری پریشر میں کمی کے ساتھ منسلک تھا، جو کہ ایک حساس اور مبالغہ آمیز TGF ردعمل کی نشاندہی کرتا ہے۔ NOS کی روک تھام کے بعد گلوومرولر کیپلیری پریشر میں اس کمی کو NKCC2 بلاکر فیروزمائڈ کے بیک وقت نلی نما انتظامیہ کے ذریعہ ختم کردیا گیا تھا۔ مختلف طریقوں کا استعمال کرتے ہوئے بعد کے مطالعے (مثال کے طور پر، ایکس ویوو ڈبل مائکروپرفیوژن JGA تیاری اور ٹرانسجینک nNOS ناک آؤٹ چوہوں0) نے مزید ثبوت فراہم کیے کہ nNOS TGF ردعمل کو کم کرتا ہے۔ میکولا ڈینسا میں سمجھوتہ شدہ nNOS فنکشن ہائی بلڈ پریشر میں ملوث ہے،گردہبیماریاور ذیابیطس 81۔ ابتدائی تجرباتی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ بے ساختہ ہائی بلڈ پریشر والے چوہوں اور چوہوں کے میلان ہائی بلڈ پریشر کے تناؤ میں غیر معمولی nNOS کام ہوتا ہے اور nNOS کی دائمی روک تھام نے TGF کی حساسیت میں اضافہ کیا، GFR اور نمک اور پانی کے اخراج کو کم کیا اور اس کے نتیجے میں ہائی بلڈ پریشر میں اضافہ ہوا۔ اگرچہ nNOS کا اظہار انسان میں ہوتا ہے۔گردہ3، اس کے فعال کردار کے دورانگردوںصحت اور بیماری میں خود مختاری اب بھی ایک بڑی حد تک غیر دریافت شدہ فیلڈ ہے۔

مجموعی طور پر، عروقی اور نلی نما میکانزم کے درمیان تعاملات کی جسمانی اہمیتگردہپراسرار رہتا ہے. یہ تعاملات افرینٹ آرٹیریلز کے واسوموٹر ٹون کے مثبت اور منفی ماڈیولرز کے توازن سے متاثر ہوتے ہیں، جو میکولا ڈینسا اور نلی نما خلیات کے ذریعے پیدا کیے جا سکتے ہیں۔ نہیں (نائٹرک آکسائڈ)اثراتگردوںmyogenic ردعمل اور TGF کے ساتھ ساتھ ان کے تعاملات، لیکن NO کا بنیادی ذریعہ (نائٹرک آکسائڈ)نسل اب بھی بحث ہے.

میڈولری خون کا بہاؤ اور پریشر نیٹریوریسسگردہmedulla cortical arterioles اور juxtamedullary nephrons کے vasa recta capillary system سے پرفیوز ہوتا ہے۔ میڈولری خون کے بہاؤ کی پیمائش کارٹیکل خون کے بہاؤ کی پیمائش سے کافی زیادہ پیچیدہ ہے، جو مختلف مطالعات اور پرجاتیوں میں میڈولری آٹو ریگولیشن کی کارکردگی کے حوالے سے متغیر نتائج کی جزوی طور پر وضاحت کر سکتی ہے۔ اترتے ہوئے واسا ریکٹا کنٹریکٹائل پیریسیٹس سے گھرا ہوا ہے جو ایک مایوجینک ردعمل پیدا کرسکتا ہے۔ مختلف diameters کے انسانی بیرونی medullary descending vasa recta میں مختلف خودکار ردعمل کو بیان کیا گیا ہے۔ بڑے قطر والے حصوں میں، لومینل پریشر میں اضافے کے جواب میں سنکچن دیکھی گئی، جبکہ NO (نائٹرک آکسائڈ)چھوٹے قطر والے افراد میں نمایاں تبدیلی دیکھی گئی۔ اسی مطالعہ نے Ang II کے جواب میں نزول vasa recta کے ارتکاز پر منحصر رکاوٹ کو ظاہر کیا۔ NOS روکنا بھی ایک الگ تھلگ چوہے کے نزول واسا ریکٹا کے سنکچن کو دلانے کے لئے دکھایا گیا ہے۔ اس vasoconstriction کو NO کے ذریعے تبدیل کیا جا سکتا ہے۔ (نائٹرک آکسائڈ)ڈونر یا NOX inhibitor یا superoxide dismutase mimetic87 کا استعمال کرتے ہوئے آکسیڈیٹیو تناؤ کی فارماسولوجیکل روکنا۔

پیراکرین ایجنٹس بشمول NO (نائٹرک آکسائڈ), prostaglandins، اور ATP کو میڈولری آٹو ریگولیٹری اور پریشر نیٹریوریٹک ردعمل کو ماڈیول کرنے کی تجویز دی گئی ہے۔ چوہوں کے جوکسٹامیڈولری نیفرون کی تیاریوں میں، میکولا ڈینسا این این او ایس کی روک تھام نے پرفیوژن پریشر 1,889 میں اضافے کے جواب میں ایفیرینٹ آرٹیریولر میوجینک سنکچن میں نمایاں اضافہ کیا۔ اس کے برعکس، NO کا محرک (نائٹرک آکسائڈ)ان نیفران کی تیاریوں میں پیداوار نے خودکار ریگولیٹری ردعمل کو کم کر کے کارٹیکل ریڈیل شریان اور ایفیرینٹ آرٹیریولز کے دباؤ سے متاثرہ سنکچن کو کم کر دیا۔

کے درمیان تعامل کے حوالے سے دو اہم مفروضے موجود ہیں۔گردوںآٹوریگولیشن اور پریشر نیٹریوریسس میں اضافہ کے جواب میںگردوںدماغی خون کے بہاؤ کی موثر آٹو ریگولیشن کی موجودگی یا غیر موجودگی میں کارٹیکل خون کے بہاؤ کے بہترین خود کار طریقے سے پرفیوژن پریشر۔ ان مفروضوں کے درمیان بڑا فرق ثالثی کرنے والے عنصر اور بنیادی تبدیلی کی نسبتی اہمیت سے متعلق ہے۔گردوںکور ٹیکل نمبر (نائٹرک آکسائڈ)نسل بمقابلہ میڈولری خون کے بہاؤ میں بنیادی تبدیلی۔ عام طور پر، natriuretic ردعمل کی ڈھال میں اضافہ ہواگردوںپرفیوژن پریشر NOS کی روک تھام سے کم ہوتا ہے۔ مزید یہ کہ، RAAS کی سرگرمی میں اضافہ، ہمدرد اعصابی سرگرمی اور ROS کی ضرورت سے زیادہ تشکیل، خاص طور پرگردہmedulla، دباؤ natriuresis کو روک سکتا ہے.

غیر معمولی نمبر (نائٹرک آکسائڈ)ہومیوسٹاسس Ang I اور ROS میں اضافے کے ساتھ مل کر اور غیر معمولیگردوںہائی بلڈ پریشر کے تجرباتی ماڈلز میں آٹو ریگولیشن (یا تو بڑھتی ہوئی سرگرمی جو ہائپر ٹینشن میں حصہ ڈالتی ہے یا دائمی حالت میں سرگرمی میں کمی) کو ہائی بلڈ پریشر کے تجرباتی ماڈلز میں ظاہر کیا گیا ہے (مثال کے طور پر، بے ساختہ ہائی بلڈ پریشر چوہا، میلان ہائی بلڈ پریشر چوہا، دہل نمک حساس چوہا، گولڈ بلٹ رینوواسکولر ہائی بلڈ پریشر، II-حوصلہ افزائی ہائی بلڈ پریشر، DOCA-نمک ہائی بلڈ پریشر، براؤن ناروے چوہا)، CKD (مثال کے طور پر، کمگردوںبڑے پیمانے پر ماڈل) اور T2DM (مثال کے طور پر، موٹے زکر ذیابیطس چوہا اور دائمی زیادہ چربی والی خوراک)۔ ایک ساتھ، یہ مطالعہ تجویز کرتے ہیں کہ اضافہ ہواگردوںآٹو ریگولیشن (خاص طور پر TGF) ہائی بلڈ پریشر کی نشوونما میں حصہ ڈال سکتا ہے ، جبکہ کمی واقع ہوئی ہے۔گردوںآٹو ریگولیشن ہائی بلڈ پریشر سے متاثرہ اور ذیابیطس سے متاثرہ نیفروپیتھیس دونوں کا باعث بن سکتا ہے۔

تصویر 4|نمبر کے اثرات (نائٹرک آکسائڈ)نیفران میں سوڈیم ٹرانسپورٹرز پر۔

نائٹرک آکسائڈ(NO) کو عام طور پر نیفران کے ساتھ ساتھ نلی نما سوڈیم کے دوبارہ جذب کو روکنے کے لیے سمجھا جاتا ہے۔ تاہم، مختلف تجرباتی ترتیبات (vivo بمقابلہ ex vivo یا in vitro) اور مختلف پرجاتیوں میں شدید اور دائمی حالات میں مختلف نتائج حاصل کیے گئے ہیں۔ مزید یہ کہ NO کے اثرات (نائٹرک آکسائڈ)نلی نما سوڈیم پر (Na plus ) ہینڈلنگ ہارمونل سرگرمی پر منحصر دکھائی دیتی ہے، خاص طور پر renin-angiotensin-aldosterone نظام کے ساتھ تعامل کے ذریعے۔ proximal tubule میں، neuronal NO (نائٹرک آکسائڈ)سنتھیس (nNOS) اور اینڈوتھیلیل NOS (eNOS) سے ماخوذ NO کو بیسولیٹرل سوڈیم پوٹاشیم پمپ (Na plus/K plus-ATPase) اور اپیکل سوڈیم/ہائیڈروجن ایکسچینجر 3 (NHE3) کو روکنے کے ساتھ ساتھ ماڈیول کرنے کی اطلاع دی گئی ہے۔ بیسولٹرل Na پلس /HCO3− cotransporter کی سرگرمی۔ Henle کے لوپ کے موٹے چڑھتے ہوئے اعضاء (TAL) میں، eNOS سے ماخوذ NO (نائٹرک آکسائڈ)NHE3 کو روکتا ہے اور apical Na plus -K پلس -2Cl− cotransporter (NKCC2) کو بھی روک سکتا ہے۔ eNOS سے ماخوذ NO میکولا ڈینسا خلیوں میں NKCC2 کو بھی روکتا ہے۔ میکولا ڈینسا میں این این او ایس کی ایکٹیویشن اڈینوسین ٹرائی فاسفیٹ (اے ٹی پی) اور اڈینوسین (اے ڈی او) کے ذریعے ثالثی کی جانے والی پیراکرائن سگنلنگ کو روک سکتی ہے، جو purinergic P2 اور/یا اڈینوسین A1 ریسیپٹرز کے ایکٹیویشن کے بعد ٹیوبولوگلومیرولر فیڈ بیک میکانزم کا حصہ بنتی ہے afferent arteriole. nNOS اظہار کا مظاہرہ ڈسٹل ٹیوب میں کیا گیا ہے لیکن NO کے ممکنہ اثرات (نائٹرک آکسائڈ)نیفرون کے اس حصے میں مخصوص ٹرانسپورٹرز پر (مثال کے طور پر، Na plus /Cl− cotransporter) فی الحال واضح نہیں ہیں۔ آخر میں، ڈکٹ سیلز کو جمع کرنے میں، nNOS سے ماخوذ NO (نائٹرک آکسائڈ)اپکلا سوڈیم چینل (ENaC) کو روک سکتا ہے۔

حصہ Ⅱ کے لیے یہاں کلک کریں۔