اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک اینٹی باڈی ایسوسی ایٹڈ گلومیرولونفرائٹس ہائیڈرالازین کے ساتھ پیچیدہ علاج

مزید معلومات کے لیے:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello، Andrew S. Bomback، Satoru Kudos، Ibrahim Batal، M. Barry Stokes1، Pietro A. Canetta، Jay Radhakrishnan، Gerald B. Appel، Vivette D. D'Agati1، اور Glen S Markowitz.

1 ڈپارٹمنٹ آف پیتھالوجی، کولمبیا یونیورسٹی ارونگ میڈیکل سینٹر، نیویارک، نیویارک، امریکہ؛

2 ڈویژن آف نیفرولوجی، شعبہ طب، کولمبیا یونیورسٹی ارونگ میڈیکل سینٹر، نیویارک، نیویارک، USA

خلاصہ

ہائیڈرالازین، ہائی بلڈ پریشر اور دل کی ناکامی کے لیے ایک وسیع پیمانے پر استعمال ہونے والی تھراپی، آٹو امیون بیماری کو جنم دے سکتی ہے، بشمول اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک اینٹی باڈی سے وابستہ گلوومیرولونفرائٹس (ANCA-GN)۔ ہم نے ANCA-GN کے 80 کیسوں کی نشاندہی کی جو ہائیڈرالازین کے ساتھ علاج میں پیچیدگیاں پیدا کرتے ہیں، جو کہ 2006 اور 2019 کے درمیان تشخیص شدہ ANCA-GN کے 4.3 فیصد (80/1858 بایپسیز) کا حصہ ہیں۔ تین چوتھائی سے زیادہ مریض کم از کم ہائیڈرالازین پر تھے۔ ایک سال، تقریباً 250 mg/day کی اوسط روزانہ خوراک کے ساتھ۔ANCA ٹیسٹنگ سے p-ANCA/myeloperoxidase-ANCA سیروپازیٹیٹی 98 فیصد کا پتہ چلا، جس میں 39 فیصد ڈوئل p-ANCA myeloperoxidase-ANCA اور cANCA/اینٹی پروٹینیز کے ساتھ شامل ہیں {{21} }}ANCA مثبتیت، اکثر اینٹی نیوکلیئر اینٹی باڈی (89 فیصد)، اینٹی ہسٹون اینٹی باڈی (98 فیصد)، اور ہائپوکمپلیمینٹیمیا (58 فیصد) کے ساتھ ہوتی ہے۔ گردے کی بایپسی نے پرائمری ANCA-GN کی طرح نیکروٹائزنگ اور کریسنٹک گلوومیرولونفرائٹس کا انکشاف کیا، لیکن نمایاں طور پر کم کثرت سے pauci-immune (77 بمقابلہ 100 فیصد) اور زیادہ عام طور پر میسنجیئل ہائپر سیلولرٹی (30 بمقابلہ 5 فیصد)، الیکٹران کے گھنے ذخائر (62 فیصد) سے وابستہ ہیں۔ بمقابلہ 20 فیصد )، اور اینڈوتھیلیل ٹیوبوروٹیکولر انکلوژن (11 ys,0 فیصد)؛ تمام اہم اختلافات. فالو اپ پر، 51 میں سے 42 مریضوں کو شامل کیا گیا۔

امیونوسوپریشن: 19 کے مشترکہ اختتامی پوائنٹس تک پہنچ گئے۔گردہناکامییا موت اور 32 کا مطلب آخری فالو اپ میں 1.49 mg/dL تھا۔ اس طرح، ہائیڈرالازین سے وابستہ ANCA-GN اکثر لیوپس ورم گردہ سے مشابہہ ہلکے مدافعتی پیچیدہ گلوومیرولونفرائٹس کی اوورلیپنگ کلینیکل اور پیتھولوجیکل خصوصیات کو ظاہر کرتا ہے۔ ہائیڈرالازین اور امیونوسوپریشن کے بند ہونے کے ساتھ، نتائج بنیادی ANCA-GN کی طرح ہوتے ہیں۔

سیستانچ گردے کے کام کو بہتر بنا سکتا ہے۔

کچھ دوائیوں کے ساتھ علاج یا ان کی نمائش سے آٹو اینٹی باڈیز اور کلینیکل آٹو امیون بیماریوں کو متاثر کیا جا سکتا ہے۔گردےبشمول امیون کمپلیکس میڈیٹیڈ یا آٹو امیون گلوومیرولونفرائٹس (GN) اور جھلیوں والی گلوومیرولوپیتھی۔ اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک اینٹی باڈی (ANCA) سے وابستہ ویسکولائٹس (AAV) سے وابستہ ادویات میں شامل ہیں پروپیلتھیوراسل، لیوامیسول کے ساتھ ملاوٹ شدہ کوکین، ٹیومر نیکروسس فیکٹر-ایکس انحیبیٹرز، اور ہائیڈرالازین۔

Hydralazine، ایک آرٹیریل vasodilator، بڑے پیمانے پر ایک اینٹی ہائپر ٹینشن ایجنٹ کے طور پر اور دل کی ناکامی کے انتظام میں استعمال ہوتا ہے۔ منشیات کی حوصلہ افزائی سے خود بخود قوت مدافعت، بشمول منشیات کی حوصلہ افزائی AAV اور منشیات کی حوصلہ افزائی lupus، ہائیڈرلازین کے استعمال کی ایک طویل عرصے سے تسلیم شدہ ممکنہ پیچیدگی ہے۔ منشیات سے متاثرہ لیوپس ہائیڈرلازین حاصل کرنے والے 59 فیصد سے 10 فیصد مریضوں میں پایا جاتا ہے اور اس کی خصوصیت اینٹی نیوکلیئر آٹو اینٹی باڈیز (ANAs) اور اینٹی ہسٹون اینٹی باڈیز اور علامات جن میں myalgias، بخار اور سیروسائٹس شامل ہیں۔ گردوں کی شمولیت غیر معمولی ہے۔ AAV ایک نایاب پیچیدگی کے ساتھ، ظاہر ہوتا ہے<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

ہائیڈرالازین سے وابستہ AAV کے کلینیکل کورس پر تیزی سے ترقی پسند GN کا غلبہ ہے۔ غیر معمولی بیماری، بشمول پلمونری شمولیت، نایاب ہے. ہائی ٹائٹر MPO-ANCA کے علاوہ، سیرولوجک تشخیص عام طور پر مثبت ANA اور اینٹی ہسٹون آٹوانٹی باڈیز اور ہائپوکمپلیمینیمیا کو ظاہر کرتی ہے۔ بایپسی سے ثابت شدہ ہائیڈرالازین سے وابستہ ANCA-GN کی وضاحتیں زیادہ تر کیس رپورٹس اور چھوٹے کیس سیریز تک محدود ہیں۔ جو کہ پاؤسی امیون نیکروٹائزنگ اور کریسنٹک جی این کو ظاہر کرتا ہے۔ تاہم، ہسٹولوجک، امیونو فلوروسینس (IF)، اور الٹراسٹرکچرل فائنڈنگز کی منظم اور تفصیلی وضاحت کے ساتھ ساتھ بنیادی ANCA-GN سے موازنہ اور طویل مدتی فالو اپ پر رپورٹس کا فقدان ہے۔ یہاں، ہم 80 مریضوں کی اطلاع دیتے ہیں جن کی تشخیص اے این سی اے-جی این کے ساتھ ہوئی ہے جبکہ ہائیڈرالازین پر، سب سے بڑاگردہبائیوپسی سیریز آج تک، کلینیکل پیتھولوجک نتائج اور طویل مدتی فالو اپ کی تفصیلی وضاحت فراہم کرتی ہے۔ ہم کلیدی طبی اور پیتھولوجک خصوصیات کا پرائمری ANCA-GN کے کنٹرول گروپ سے بھی موازنہ کرتے ہیں۔

طریقے

تمام مقامیگردہکولمبیا یونیورسٹی رینل پیتھالوجی لیبارٹری میں 2006 سے 2019 تک ANCA سے وابستہ GN کی تشخیص کے ساتھ بایپسیوں کا جائزہ لیا گیا تھا جو ہائیڈرالازین سے پہلے کی رینل بایپسی کے ساتھ علاج کی تاریخ کے لیے تھے۔ شمولیت کے معیار میں شامل ہیں:(i)نیکروٹائزنگ اور کریسنٹک GN کی نمایاں روشنی خوردبینی نتائج؛ (ii) ANCA سیروپوزیٹیٹی؛ اور (i) ہائیڈرالازین کے ساتھ علاج کی تاریخ۔ اخراج کے معیار میں AAV کی معلوم تاریخ، نظامی lupus erythematosus، یا ہائیڈرلازین کے ساتھ علاج سے پہلے کسی اور آٹومیمون/کنیکٹیو ٹشو کی بیماری شامل تھی، ہائیڈرلازین کے ساتھ علاج کا آغاز صرف شدید کے ساتھ ابتدائی پیشکش کے وقتگردہچوٹ، اور AAV (بشمول پروپیلتھیوراسل، کوکین، یا اینٹی ٹیومر نیکروسس فیکٹر-2 تھراپی) کے ساتھ وابستہ دیگر دوائیوں کی معروف نمائش۔ 2016 سے لگاتار پچھتر بایپسی جو پرائمری ANCA-GN دکھاتی ہیں، دستاویز کی غیر موجودگی میں

Cistanche علاج کر سکتے ہیںگردہبیماری

ہائیڈرالازین کے ساتھ علاج کی تاریخ کو منتخب ابتدائی طبی اور آبادیاتی خصوصیات کے ساتھ ساتھ پیتھولوجک نتائج کے موازنہ گروپ کے طور پر استعمال کیا گیا تھا۔ ہائیڈرالازین، پروپیلتھیوراسل، کوکین، یا اینٹی ٹیومر نیکروسس فیکٹر-2 کے دستاویزی نمائش والے مریضوں کی بایپسی۔ تھراپی کو موازنہ گروپ سے خارج کر دیا گیا تھا، جیسا کہ اوورلیپنگ سیرولوجک یا اینٹی گلوومیریلر بیسمنٹ میمبرین نیفرائٹس کے IF ثبوت کے ساتھ بایپسی کیا گیا تھا۔

تمامگردہلائٹ مائیکروسکوپی، IF، اور الیکٹران مائکروسکوپی کے لیے معیاری تکنیکوں کے مطابق بایپسیوں پر کارروائی کی گئی اور گردوں کے پیتھالوجسٹ کے 1 میں سے 6 کی طرف سے تشریح کی گئی۔ IF کے لیے،3-μm منجمد حصوں کو فلوروسین آئسوتھیوسائنیٹ کنجوگیٹڈ خرگوش اینٹی ہیومن IgG, IgM, IgA, C3, Clq, اور K اور 入 لائٹ چین（Dako) سے داغ دیا گیا تھا۔

جمع کرانے والے نیفرالوجسٹ نے درج ذیل معلومات فراہم کی: مریض کی آبادی، طبی تاریخ، ایکسٹرا رینل اے اے وی کے نظامی نتائج، ہائیڈرلازین کے استعمال کی مدت، ہائیڈرالازین کی روزانہ کی خوراکگردہ biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 سیلز/ہائی پاور فیلڈ)، اینٹی نیوکلیئر اینٹی باڈی، اینٹی ہسٹون اینٹی باڈیز، ڈبل سٹرینڈڈ ڈی این اے اینٹی باڈیز، سیرم کمپلیمنٹس، اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک اینٹی باڈیز، لیوپس اینٹی کوگولنٹ، اور اینٹی کارڈیولپین اینٹی باڈیز۔ اس کے علاوہ، سیرم کریٹینائن کے بار بار سیرولوجک ٹیسٹنگ، اور علاج کی قسم کے بارے میں فالو اپ معلومات حاصل کی گئیں۔

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 فیصد ),3)؛ (vii) عروقی سکلیروسیس کی ڈگری (پیمانہ، 0-3)؛ (vi) ایک ساتھ موجود بیماری کے عمل کی موجودگی؛ (ix) IF داغ کی شدت (پیمانہ،{{) 3}} جمع );(x) الیکٹران کے گھنے ذخائر کی موجودگی اور مقام؛ اور (xi) endothelial tubuloreticular inclusions کی موجودگی یا عدم موجودگی۔ ہسٹوپیتھولوجک درجہ بندی برڈن ایٹ ال کے ذریعہ بیان کردہ اسکیم کے مطابق تفویض کی گئی تھی۔ Pauci-immune کی تعریف تمام مدافعتی ری ایکٹنٹس کے لیے 1 پلس سے کم یا اس کے برابر شدت کے داغ کے طور پر کی گئی تھی، شدت کے پیمانے پر 0 سے 3 پلس تک درجہ بندی کی گئی تھی۔

مریضوں کے لیے بنیادی خصوصیات کو وضاحتی طور پر پیش کیا گیا، جس میں متواتر متغیرات کے لیے اوسط ± SD اور زمرہ وارانہ متغیرات کے لیے فیصد۔ ہم نے ہائیڈرالازین سے وابستہ ANCA GN والے مریضوں کے درمیان ابتدائی طبی اور بایپسی پیرامیٹرز کا موازنہ کیا اور پرائمری ANCA سے وابستہ GN کے ساتھ ایک موازنہ گروپ کا استعمال کرتے ہوئے مسلسل متغیرات کے لیے ایک 2- نمونہ Wilcoxon rank-sum(Mann-Whitney) ٹیسٹ کا استعمال کیا اور فشر کے عین مطابق۔ واضح متغیر کے لئے ٹیسٹ. STATA ورژن 12.1 (StataCorp) کا استعمال کرتے ہوئے تجزیے کیے گئے۔

اس مطالعہ کو کولمبیا یونیورسٹی ارونگ میڈیکل سینٹر کے ادارہ جاتی جائزہ بورڈ نے منظور کیا تھا۔

نتائج

ہم نے 80 مریضوں کی نشاندہی کی جنہوں نے گردے کی بایپسی سے ثابت شدہ ANCA-GN تیار کیا، جن میں سے سبھی پریزنٹیشن سے پہلے ہائیڈرلازین لے رہے تھے، جو کہ ہماری پریکٹس میں 2006 اور 2019 کے درمیان تشخیص شدہ تمام ANCA-GN کا 4.3 فیصد (80/1858 بایپسیز) ہیں۔ بائیوپسی کے وقت کلینیکل ڈیٹا ٹیبل 1 میں فراہم کیا گیا ہے۔ اوسط عمر 69 سال تھی، اور 61 فیصد مریض خواتین تھیں۔ گروہ نے خود کو 69 فیصد سفید، 16 فیصد سیاہ اور 6 فیصد لاطینی کے طور پر شناخت کیا۔ ہائیڈرالازین کے استعمال کی مدت سے پہلےگردہبائیوپسی 47 مریضوں (59 فیصد) کے لیے دستیاب تھی جن میں وقت کی لمبائی تھی۔<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">7 میں 60 ماہ (15 فیصد)۔ کے وقت ہائیڈرالازین کی روزانہ خوراکگردہبائیوپسی 30 مریضوں سے دستیاب تھی، جس کا اوسط 254 ± 88 mg/d تھا۔

بایپسی کے وقت سیرم کریٹینائن کی اوسط مقدار 4.3 ملی گرام فی ڈی ایل تھی۔ پریزنٹیشن میں تیرہ مریض (16 فیصد او) ڈائیلاسز پر منحصر تھے۔ اوسط پروٹینوریا 2.6 g/d یا g/g بذریعہ 24-گھنٹہ جمع کرنے یا اسپاٹ پیشاب پروٹین سے کریٹینائن تناسب تھا۔ ANA اور ڈبل پھنسے ہوئے DNA اینٹی باڈیز کا بالترتیب 89 فیصد (74 میں سے 66) اور 45 فیصد (49 میں سے 22) ٹیسٹ شدہ مریضوں میں پایا گیا۔ تقریباً تمام مریضوں میں اینٹی ہسٹون اینٹی باڈی کا پتہ چلا (46 میں سے 45 [98 فیصد])۔ Hypocomplementemia 58 فیصد (66 میں سے 38) مریضوں میں موجود تھا، بشمول 28 افسردہ C3 کے ساتھ اور C4،8 صرف افسردہ C3 کے ساتھ، اور 2 صرف افسردہ C4 کے ساتھ۔ Lupus anticoagulant اور anticardiolipin antibodies کا بالترتیب 10 میں سے 5 (50 فیصد) اور 1l میں سے 16 (69 فیصد o) مریضوں میں پتہ چلا۔ تمام مریض ANCA مثبت تھے۔ خاص طور پر، 47 مریض (59 فیصد) صرف p-ANCA اور/یا MPO اینٹی باڈی کے لیے مثبت تھے، 31 (39 فیصد 6) دوہری ANCA مثبت تھے، اور 2 (2.5 فیصد) c-ANCA اور/یا پروٹینیز 3 کے لیے مثبت تھے۔ PR3) صرف اینٹی باڈی۔ تمام مریضوں کو اینٹی گلوومیرولر بیسمنٹ میمبرین اینٹی باڈیز کے لیے منفی ٹیسٹ کیا گیا تھا۔ گردے کی بایپسی کے وقت، 14 مریضوں (18 فیصد) نے پلمونری ملوث ہونے کے طبی اور/یا ریڈیولوجک ثبوت (بشمول 5 ہیموپٹیسس کے ساتھ) کے دستاویزی ثبوت پیش کیے تھے، 3 (3.8 فیصد) کی جلد پر خارش تھی، اور 2 (2.5 فیصد) کو طبی تھا۔ ویسکولائٹس کے ذریعہ اوپری ایئر وے کی نالی کے ملوث ہونے کا ثبوت۔

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>11 بایپسیوں میں 50 فیصد (14 فیصد)۔ انٹرسٹیشل فبروسس اور ٹیوبلر ایٹروفی کی مجموعی اوسط ڈگری 32 فیصد تھی، یعنی بیچوالا سوزش 1.6 (گریڈ 0–3)، اور آرٹیروسکلروسیس کا مطلب 1.9 (گریڈ 0–3) تھا۔ نیکروٹائزنگ آرٹیرائٹس صرف 3 بایڈپسی (3.8 فیصد) میں دیکھی گئی۔ نیکروٹائزنگ اور کریسنٹک جی این کے نتائج کو 15 بایپسیز (19 فیصد) میں ذیابیطس گلوومیرولوسکلروسیس کے پس منظر میں ہونے والی تبدیلیوں پر لگایا گیا تھا۔

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >1þ شدت کا داغ (پیمانہ، 0–3þ) کم از کم ایک مدافعتی ری ایکٹنٹ کے لیے، بشمول IgG (18 کا 16 [89 فیصد]؛ اوسط شدت، 1.9 0.9)، IgM (18 کا 16) [89 فیصد]؛ اوسط شدت، 1.6 ± 0.7)، IgA (4 کا 18 [22 فیصد]؛ اوسط شدت، 1.8 ± 1.1)، C3 (18 کا 18 [1{{3{{38]) }}}}0 فیصد]؛ اوسط شدت، 1.7 0.7)، یا C1 (18 کا 5 [28 فیصد]؛ مطلب کی شدت، 1.4 ± 0.6) (شکل 1c)۔ زیادہ تر IgG غالب یا codominant تھے۔ 80 بایپسیوں میں سے کسی نے بھی اینٹی گلوومیرولی بیسمنٹ میمبرین نیفرائٹس کے مخصوص آئی جی جی کے لیے فل ہاؤس سٹیننگ یا لکیری گلوومیرولر بیسمنٹ میمبرین سٹیننگ نہیں دکھایا۔ پانچ بایپسیز (6.3 فیصد) نے IgG کے لیے دانے دار امیون قسم کے داغ دکھائے اور ٹیوبولوئنٹرسٹیٹل اور/یا ویسکولر کمپارٹمنٹس شامل ہیں، جن میں سے کسی کو بھی pauci-immune کے طور پر درجہ بندی نہیں کیا گیا تھا۔

الیکٹران مائکروسکوپی 74 بایپسیوں میں کی گئی تھی، جن میں سے 46 (62 فیصد) میں قابل شناخت الیکٹران کے گھنے ذخائر تھے۔ Mesangial ذخائر سب سے زیادہ بار بار تھے (61 فیصد [74 کا 45]) اور قطعاتی سے عالمی (شکل 1d) تک تھے۔ Subendothelial (28 فیصد [74 کا 21]) اور subepithelial (18 فیصد [74 کا 13]) ذخائر کم عام تھے اور ہمیشہ الگ الگ ہوتے تھے۔ 62 pauci-immune biopsies میں سے، الیکٹران مائکروسکوپی 55 میں کی گئی اور 23 (42 فیصد) میں قابل شناخت مدافعتی ذخائر کو دکھایا گیا۔ Endothelial tubuloreticular inclusions.

ہم نے ہائیڈرالازین سے وابستہ ANCA-GN کی کلینیکل اور پیتھولوجک خصوصیات کا موازنہ ایک سال سے لگاتار 75 بایپسیوں کے ساتھ کیا جس کی تشخیص بنیادی ANCA-GN کے طور پر کی گئی تھی۔ عمر اور جنس کی تقسیم میں کوئی خاص فرق نہیں تھا (ٹیبل 3)۔ بنیادی ANCA-GN کے مقابلے میں، ہائیڈرلازین سے وابستہ ANCA-GN والے مریضوں میں ANA مثبتیت کی نمایاں طور پر زیادہ شرح تھی (89 فیصد بمقابلہ 19 فیصد؛ P < {{10}}۔{19}}{="" {26}}1)="" اور="" ہائپوکمپلیمینیمیا="" (58="" فیصد="" بمقابلہ="" 9.3="" فیصد؛="" p="">< 0۔{45}}01)،="" دوہری="" anca="" مثبت="" ہونے="" کا="" امکان="" زیادہ="" تھا="" (39="" فیصد="" بمقابلہ="" 3="" فیصد؛="" p="">< 0.001)،="" اور="" صرف="" c-anca/pr3="" اینٹی="" باڈی="" (2.5="" فیصد="" بمقابلہ="" 29="" فیصد؛="" p=""><0.001) کے="" مثبت="" ہونے="" کا="" امکان="" کم="" تھا۔="" برڈن="" ایٹ="" ال="" کے="" مطابق،="" بنیادی="" anca-gn="" کے="" مقابلے="" میں،="" hydralazine="" سے="" وابستہ="" anca-gn="" اکثر="" فوکل="" کلاس="" اور="" کم="" اکثر="" اسکلیروٹک="" کلاس="" تھا۔="" درجہ="" بندی="" کا="" نظام۔8="" ہائیڈرالازین="" (30="" فیصد="" بمقابلہ="" 5.3="" فیصد؛="" پی=""><0.001) کے="" مریضوں="" میں="" میسنجیئل="" ہائپر="" سیلولرٹی="" زیادہ="" عام="" تھی۔="" اینڈوکاپیلری="" پھیلاؤ="" اور="" جھلیوں="" کی="" خصوصیات="" شاذ="" و="" نادر="" ہی="" تھیں="" لیکن="" زیادہ="" عام="" بھی="" تھیں۔="" تاہم،="" یہ="" شماریاتی="" اہمیت="" تک="" نہیں="" پہنچی="" (بالترتیب="" 7.5="" فیصد="" بمقابلہ="" 1.3="" فیصد="" [p="0.06]" اور="" 2.5="" فیصد="" بمقابلہ="" 0="" فیصد="" [p="0.2])۔" ہائیڈرلازین="" پر="" مریضوں="" کی="" بایپسی="" if="" (78="" فیصد="" بمقابلہ="" 100="" فیصد="" ;p)="" کی="" طرف="" سے="" کم="" کثرت="" سے="" پاوچی="" مدافعتی=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

فالو اپ ڈیٹا (ٹیبل 4) 51 مریضوں (64 فیصد) سے دستیاب تھا، جس کی درمیانی مدت 15.2 ماہ تھی۔ Hydralazine تمام مریضوں میں بند کر دیا گیا تھا۔ بیالیس نے انڈکشن امیونوسوپریسی تھراپی حاصل کی، جس میں 41 میں کورٹیکوسٹیرائڈز (80 فیصد)، 13 میں سائکلو فاسفمائڈ (26 فیصد)، 29 میں ریتوکسیماب (57 فیصد)، 9 میں پلازما فیریسس (18 فیصد) اور 2 (3) فیصد میں مائکوفینولیٹ موفیٹیل شامل ہیں۔ .خاص طور پر، 42 مریضوں میں سے جنہوں نے امیونوسوپریشن حاصل کیا، 27 کو رٹکسیماب ملا، 11 کو سائکلو فاسفمائیڈ، 2 کو دونوں ایجنٹ ملے، اور 2 کو 2 ایجنٹوں میں سے کوئی بھی نہیں ملا۔ آٹھ مریضوں (16 فیصد) نے دیکھ بھال کی تھراپی حاصل کی، بشمول 6 (12 فیصد) میں ایزاتھیوپرین اور 2 (3.9 فیصد) میں مائکوفینولیٹ موفٹیل۔ فالو اپ کی مدت کے دوران۔ 14 مریض (27 فیصد) آخری مرحلے تک پہنچ گئے۔گردہبیماری(ESKD)، اور 11 (21 فیصد) کی میعاد ختم ہوگئی، بشمول 6 جو موت سے پہلے ESKD تک پہنچ گئے۔ اس طرح، 51 میں سے 19 مریض (37 فیصد) موت کے مشترکہ اختتامی نقطہ یا ESKD تک پہنچ گئے۔ باقی 32 مریضوں میں، فالو اپ کے اختتام پر اوسط سیرم کریٹینائن 1.49 (حد، 1{11}}.97)mg/dl تھا۔ بار بار ٹیسٹ کرنے پر، جو ہائیڈرالازین کے ساتھ علاج بند کرنے کے بعد، دستیاب اعداد و شمار کے ساتھ 16 میں سے 11 مریضوں (69 فیصد) میں ANA مثبت تھا اور 9 میں سے 2 مریضوں (22 فیصد) میں ہائپوکمپلیمینیمیا تھا۔ 30 مریضوں میں سے سولہ (53 فیصد) آخری فالو اپ کے وقت ANCA مثبت رہے، جس میں 237 (25-1144) دنوں کے فالو اپ کی درمیانی (رینج)، بشمول 14 p-ANCA اور/یا MPO اینٹی باڈی مثبتیت اور 2 دوہری ANCA مثبتیت کے ساتھ۔ انڈکشن امیونوسوپریشن حاصل نہ کرنے والے 9 مریضوں میں، 3 (33 فیصد) موت کے مشترکہ اختتامی نقطہ یا ESKD تک پہنچ گئے۔ بقیہ مریضوں میں 1.5 mg/dl (حد، 1.3-5.0 mg/d) کی میڈین کریٹینائن تھی، جن میں سے سبھی کی بایپسی تھی جسے برڈن کلاس 2 (یعنی فوکل بیماری) کے طور پر درجہ بندی کیا گیا تھا۔

بحث

ہم ہائیڈرالازین سے وابستہ اے این سی اے جی این کی سب سے بڑی سیریز کی اطلاع دیتے ہیں، بشمول کلینکل پریزنٹیشن، کڈنی بایپسی کے نتائج، اور کلینیکل فالو اپ۔ مطالعہ کی مدت کے دوران ہماری پریکٹس میں تشخیص کیے گئے تمام ANCA-GN کا 4.3 فیصد یہ کیسز تھے۔ ہائیڈرالازین سے وابستہ ANCA-GN والے مریضوں کی اوسط عمر 69 سال تھی، خواتین کی معمولی برتری (61 فیصد)، اکثر سفید فام (68 فیصد) تھی، اور تیزی سے ترقی پذیر GN کے ساتھ پیش کیا جاتا تھا۔ غیر معمولی شمولیت غیر معمولی تھی، 18 فیصد مریضوں میں پلمونری ملوث ہونے کے ثبوت کے ساتھ۔ ANCA-GN کی معمول کی شکل کے برعکس، hydralazine سے وابستہ ANCA-GN والے مریض اکثر ANA مثبت اور hypocomplementemia ہوتے تھے۔ ANCA ٹیسٹنگ نے 98 فیصد میں p-ANCA/ MPO-ANCA سیروپازیٹیوٹی کا انکشاف کیا، بشمول 39 فیصد دوہری p-ANCA/MPO-ANCA اور c-ANCA/PR3-ANCA مثبتیت کے ساتھ؛ الگ تھلگ c-ANCA/PR3-ANCA مثبتیت بہت کم تھی (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

ہائیڈرالازین سے وابستہ اے این سی اے-جی این میں اینٹی ہسٹون اینٹی باڈیز کا تقریباً عالمگیر پتہ لگانے سے پتہ چلتا ہے کہ ہائیڈرالازین-حوصلہ افزائی لیوپس کے ساتھ اوورلیپ ہونا۔ تمام صورتوں میں، غالب روشنی خوردبین نتائج نیکروٹائزنگ اور کریسنٹک GN تھے۔ ANCA-GN کی معمول کی شکل کے مقابلے میں، تاہم، یہ بایپسی کم کثرت سے پاوچی مدافعتی تھی (78 فیصد بمقابلہ 100 فیصد؛ P < 0۔{2{="" {21}}}}01)،="" اور="" زیادہ="" کثرت="" سے="" میسنجیئل="" ہائپر="" سیلولرٹی="" (30="" فیصد="" بمقابلہ="" 5="" فیصد؛="" p=""><0.001)، قابل="" شناخت="" الیکٹران="" کے="" گھنے="" ذخائر="" (62="" فیصد="" بمقابلہ="" 20="" فیصد؛="" p=""><0.001)، اور="" اینڈوتھیلیل="" ٹیوبوروٹیکولر="" شامل="" (11="" فیصد="" بمقابلہ="" 0="" فیصد؛="" p="" ¼="" 0.005)۔="" دیگر="" مثبت="" آٹومیون="" سیرولوجیز="" کے="" تناظر="" میں،="" یہ="" نتائج="" انٹرنیشنل="" سوسائٹی="" آف="" نیفروولوجی/رینل="" پیتھولوجی="" سوسائٹی="" کلاس="" i/ii="" lupus="" nephritis="" کے="" ساتھ="" ساتھ="" anca-gn="" کی="" تجویز="" کرتے="" ہیں۔="" غیر="" معمولی="" معاملات="" میں="" ہلکے="" سیگمنٹل="" اینڈوکپلیری="" پھیلاؤ="" (7="" فیصد،="" لیوپس="" نیفرائٹس="" کلاس="" iii="" کے="" مشابہ)="" یا="" جھلی="" دار="" (3="" فیصد،="" لیوپس="" نیفرائٹس="" کلاس="" v="" کے="" مشابہ)="" کی="" خصوصیات="" بھی="" دکھائی="" گئیں۔="" تاہم،="" تمام="" صورتوں="" میں،="" نیکروسس="" اور="" ہلال="" کی="" تشکیل="" کی="" ڈگری="" (i)="" اینڈوکاپیلری="" پھیلاؤ="" کی="" ڈگری="" اور="" (ii)="" سبنڈوتھیلیل="" مدافعتی="" ذخائر="" کے="" بوجھ="" کے="" تناسب="" سے="" باہر="" تھی،="" تمام="" صورتوں="" میں="" اے="" این="" سی="" اے="" کے="" لیے="" روگجنک="" کردار="" کے="" حق="" میں="" بحث="" کرتے="" ہوئے۔="" ہم="" نے="" اس="" سے="" قبل="" ایسے="" ہی="" نتائج="" دیکھے="" ہیں="" جو="" نادر="" مریضوں="" میں="" ہائیڈرلازین="" حاصل="" نہیں="" کر="" رہے="" تھے،="" لیکن="" لیوپس="" ورم="" گردہ="" اور="" بایپسی="" کے="" ساتھ="" نمایاں="" نیکروسس="" اور="" کریسنٹ="" کی="" تشکیل="" کے="">

ہائیڈرالازین کو بند کرنے کے علاوہ، 51 میں سے 42 مریضوں (82 فیصد) نے انڈکشن امیونوسوپریشن حاصل کیا، جس میں کورٹیکوسٹیرائیڈز (80 فیصد)، سائکلو فاسفمائیڈ (26 فیصد)، ریتوکسیماب (57 فیصد)، پلازما فیریسس (18 فیصد) اور مائکوفینولٹ موفیلیل (3 فیصد) شامل ہیں۔ . نتائج بنیادی ANCA-GN کی طرح تھے، 37 فیصد مریض ESKD یا موت کے مشترکہ اختتامی نقطہ پر پہنچ گئے۔ مثال کے طور پر، حال ہی میں مکمل شدہ PEXIVAS مطالعہ میں، تقریباً 30 فیصد مضامین میں کسی بھی وجہ یا ESKD سے موت واقع ہوئی ہے، 10، اور RITUXIVAS مطالعہ میں، جس نے ANCA-GN کے مریضوں کو اسی طرح کی شدید پریزنٹیشنز کے ساتھ اندراج کیا جیسا کہ ہمارے ساتھی، اموات 1 سال میں 20 فیصد تک پہنچ گیا۔11 بقیہ 63 فیصد (51 میں سے 32) مریضوں میں، نتائج سازگار تھے، اوسط سیرم کریٹینائن 1.49 mg/dl کے فالو اپ کے اختتام پر۔ زیادہ تر مریضوں میں سازگار نتائج کی جزوی طور پر برڈن کی درجہ بندی کے ذریعے "فوکل" کے طور پر درجہ بندی کی گئی بایپسیوں کی اہمیت سے وضاحت کی جا سکتی ہے۔ ہماری سیریز میں ہائیڈرلازین کے بند ہونے کے باوجود مستقل ANCA مثبتیت کی نسبتاً زیادہ شرح (53 فیصد [16/30])، ہائیڈرلازین سے وابستہ ANCA-GN کے انتظام میں امیونوسوپریشن کی اہمیت کو واضح کرتی ہے۔

Cistancheکے لیے اچھا ہےگردہفنکشن

ہماری سیریز کے تین چوتھائی سے زیادہ مریض کم از کم 1 سال سے ہائیڈرلازین پر تھے، بایوپسی کے وقت تقریباً 250 mg/d کی اوسط روزانہ خوراک کے ساتھ۔ 2009 کے لٹریچر ریویو میں ہائیڈرلازین اے اے وی کی 68 رپورٹس کی نشاندہی کی گئی، جس میں ہائیڈرلازین کی خوراک 50 سے 200 ملی گرام فی ڈی اور علاج کی مدت 1 سے 14 سال تک تھی۔ تشخیص کے وقت 36 سے 324 جی کی خوراک۔

ہائیڈرالازین حوصلہ افزائی آٹومیونٹی کے طریقہ کار پر متعدد مفروضے ہیں۔ ایم پی او اور پی آر 3 اینٹیجنز کے اظہار میں ہائیڈرالازین کی حوصلہ افزائی ایپی جینیٹک سائیلنسنگ کے نتیجے میں اضافہ ہوسکتا ہے۔ ANCA vasculitis کے مریضوں میں، MPO اور PRTN3 جینز (بالترتیب MPO اور PR3 کو انکوڈنگ کرتے ہوئے) معافی اور صحت مند کنٹرول میں مریضوں کے مقابلے میں پیریفرل نیوٹروفیلز میں ایپی جینیٹک ڈس ریگولیشن کے نتیجے میں زیادہ متاثر ہوتے ہیں۔ اور ANCA ویسکولائٹس کے مریضوں کے نیوٹروفیلز میں MPO JMJD3 ڈیمیتھلیس کی بڑھتی ہوئی سطح اور RUNX3 کی EZH2 کی بھرتی میں ناکامی کی وجہ سے، جو H3K27me3 میتھیلیشن کے لیے ذمہ دار ہے۔ methyltransferase.16 یہ پراپرٹی PR3 اور MPO کی ایپی جینیٹک سائیلنسنگ کو ریورس کرکے AAV کو فروغ دے سکتی ہے۔ منشیات کے تحول کی متغیر شرحیں ہائیڈرالازین کے سست ایسٹیلیٹروں میں بیماری کے حساسیت کو بھی فروغ دے سکتی ہیں۔ 3 ہائیڈرالازین کو N-acetyltransferase 2 انزائم کے ذریعے میٹابولائز کیا جاتا ہے، جو کہ انتہائی کثیر المثل ہے، جس میں عام آبادی کا تقریباً 50 فیصد سست ایسٹیلیٹر ہیں۔ N-acetyl transferase 2 سست ایسٹیلیٹر کی حیثیت ہائیڈرالازین کی سطح میں اضافے کی پیش گوئی کرتی ہے، جو افادیت میں اضافہ اور ممکنہ طور پر منفی اثرات کا باعث بن سکتی ہے، جیسے کہ AAV.17 اگرچہ ہمارا کام بیماری کے بنیادی میکانزم پر توجہ نہیں دیتا، یہ قابل ذکر ہے کہ ANCA سیروپوزیٹیٹی برقرار ہے۔ ہمارے مریضوں کے ایک نمایاں فیصد میں منشیات کی واپسی کے بعد، اور یہ کہ، بنیادی ANCA-GN کی طرح، ہائیڈرالازین سے وابستہ ANCA-GN کے مریض امیونوسوپریسی تھراپی سے فائدہ اٹھاتے نظر آتے ہیں۔ ہائیڈرالازین سے وابستہ ANCA-GN کے خطرے کے عوامل کا تعین کرنے کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔

اس مطالعہ میں کئی حدود ہیں۔ ہائیڈرلازین کی نمائش سے متعلق ڈیٹا صرف مریضوں کے ذیلی سیٹ سے دستیاب تھا اور ڈاکٹر کے چارٹ کے جائزے کے مریض کی یاد پر مبنی تھا، لیکن فارمیسی کے ریکارڈ کے ذریعے نہیں۔ رپورٹنگ کی عدم یکسانیت کی وجہ سے، ہم MPO اور PR3 اینٹی باڈی ٹائٹرز کو یکساں طور پر رپورٹ یا اندازہ نہیں کر سکے۔ ہم اس بات کا بھی یقین نہیں کر سکتے کہ ہماری فائلوں میں ANCA-GN کے اضافی کیسز ہائیڈرلازین ایکسپو-یقین سے وابستہ نہیں تھے، لیکن یہ کہ یہ معلومات ہمیں نہیں پہنچائی گئی تھیں۔ مطالعہ کے ڈیزائن کی سابقہ ​​نوعیت کی وجہ سے، مختلف مدافعتی علاج کی نسبتی افادیت کا اندازہ نہیں لگایا جا سکا۔ آخر میں، کیونکہ 51 میں سے صرف 8 مضامین نے مینٹیننس تھراپی حاصل کی، اس لیے مینٹیننس تھراپی کے کردار کا اندازہ نہیں لگایا جا سکا۔ اس گروپ میں مینٹیننس تھراپی کا غیر معمولی استعمال اور مجموعی نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ کچھ مریضوں میں ہائیڈرالازین کی واپسی اور امیونوسوپریشن کا محدود انڈکشن کورس کافی ہو سکتا ہے۔

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 ملی گرام/ڈی

حوالہ جات

1 ہوگن جے جے، مارکووٹز جی ایس، رادھا کرشنن جے۔ ڈرگ انڈسڈ گلومیرولر بیماری: مدافعتی ثالثی چوٹ۔ کلین جے ایم سوک نیفرول۔ 2015؛ 10:1300-1310۔

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et al. رمیٹی سندشوت کے لیے اینٹی ٹی این ایف الفا تھراپی کے دوران گلوومیرولونفرائٹس کی نشوونما۔ نیفرول ڈائل ٹرانسپلانٹ۔ 2005؛ 20:1400-1406۔

3. Pendergraft WF، Niles JL. ٹروجن ہارس: اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک آٹوانٹی باڈی (ANCA) ویسکولائٹس سے وابستہ منشیات کے مجرم۔ Curr Opin Rheumatol. 2014؛ 26:42–49۔

4. Hess E. منشیات سے متعلق lupus. این انگل جے میڈ۔ 1988؛ 318:1460–1462۔

5. یوکوگاوا این، ویوینو ایف بی۔ Hydralazine-حوصلہ افزائی آٹومیمون بیماری: idiopathic lupus اور ANCA- مثبت ویسکولائٹس کے مقابلے. موڈ ریمیٹول۔ 2009؛ 19:338–347۔

6. کمار بی، اسٹراؤس جے، سوی ایم، وغیرہ۔ ہائیڈرالازین سے وابستہ ویسکولائٹس: منشیات سے متاثرہ لیوپس اور ویسکولائٹس کی اوورلیپنگ خصوصیات۔ سیمین آرتھرائٹس ریم۔ 2018؛ 48:283–287۔

7. Choi HK، Merkel PA، Walker AM، Niles JL۔ منشیات سے وابستہ اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک اینٹی باڈی پازیٹو ویسکولائٹس: اینٹی مائیلوپرو آکسیڈیز اینٹی باڈیز کے اعلی ٹائٹرز والے مریضوں میں پھیلاؤ۔ آرتھرائٹس ریم۔ 2000؛ 43:405–413۔

8. Berden AE، Ferrario F، Hagen EC، et al. اے این سی اے سے وابستہ گلوومیرولونفرائٹس کی ہسٹوپیتھولوجک درجہ بندی۔ جے ایم سوک نیفرول۔ 2010؛ 21:1628-1636۔

9. نصر ایس ایچ، ڈی اگاتی وی ڈی، پارک ایچ، وغیرہ۔ اینٹی نیوٹروفیل سائٹوپلاسمک اینٹی باڈی سیرپوزیٹیٹی کے ساتھ نیکروٹائزنگ اور کریسنٹک لیوپس نیفرائٹس۔ کلین جے ایم سوک نیفرول۔ 2008؛ 3:682–690۔

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. شدید ANCA سے وابستہ ویسکولائٹس میں پلازما کا تبادلہ اور گلوکوکورٹیکائیڈز۔ این انگل جے میڈ۔ 2020؛ 382:622–631۔

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. یورپی ویسکولائٹس اسٹڈی گروپ۔ ANCA سے وابستہ رینل ویسکولائٹس میں Rituximab بمقابلہ cyclophosphamide۔ این انگل جے میڈ۔ 2010؛ 363:211–220۔

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, et al. Hydralazine-Induced ANCA منسلک ویسکولائٹس (AAV) پلمونری رینل سنڈروم (PRS) کے ساتھ پیش کرتا ہے: ادب کے جائزے کے ساتھ ایک کیس رپورٹ۔ Curr Cardiol Rev. 2021؛ 17: 173–178۔

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazine-Induced ANCA-Positive pauci immune glomerulonephritis: ایک کیس رپورٹ اور ادب کا جائزہ۔ رین فیل۔ 2009؛ 31:745-748۔

14. جینیٹ جے سی، ناچمن پی ایچ۔ ANCA glomerulonephritis اور vasculitis. کلین جے ایم سوک نیفرول۔ 2017؛ 12:1680-1691۔

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, et al. اے این سی اے ویسکولائٹس والے انسانوں میں آٹو اینٹیجن جینوں کے غیر معمولی اپ گریجولیشن کے لئے ایپی جینیٹک بنیاد۔ جے کلین انویسٹ۔ 2010؛ 120:3209–3219۔

16. سنگھ V، شرما P، Capalash N. DNA methyltransferase-1 inhibitors as epigenetic treatment for cancer. کرر کینسر کے منشیات کے اہداف۔ 2013؛ 13:379–399۔

17. کولنز KS، Raviele ALJ، Elchynski AL، et al. جینی ٹائپ گائیڈڈ ہائیڈرالازین تھراپی۔ ایم جے نیفرول۔ 2020؛ 51:764–776۔